JPS61236820A - 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 - Google Patents
低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体Info
- Publication number
- JPS61236820A JPS61236820A JP7983985A JP7983985A JPS61236820A JP S61236820 A JPS61236820 A JP S61236820A JP 7983985 A JP7983985 A JP 7983985A JP 7983985 A JP7983985 A JP 7983985A JP S61236820 A JPS61236820 A JP S61236820A
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- Japan
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- lactic acid
- copolymer
- glycolic acid
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- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
［工業上の利用分野］
本発明は、医薬や農薬の薬効を最大限に高めるとともに
その副作用を軽減するための医薬や農薬の徐放性担体と
して、あるいは医療用材料などとして有用な低分子量グ
リコール酸−乳酸共重合体およびその製造方法に間する
。
その副作用を軽減するための医薬や農薬の徐放性担体と
して、あるいは医療用材料などとして有用な低分子量グ
リコール酸−乳酸共重合体およびその製造方法に間する
。
［従来の技術］
グリコール酸および乳酸は自然界に広く分布し、動植物
に対して無害である。その重合体は一般に、それぞれグ
リコール酸、乳酸の環状二量体であるグリコリドおよび
ラクチドの開環重合によって合成されている。これらの
ポリグリコリドとポリラクチドあるいは共重合体（グリ
コリド−ラクチド共重合体）は水の存在下で加水分解を
受け、また生体内でも非酵素的に加水分解を受ける。そ
の分解産物は正常な代謝経路に入り、体外に゛排泄され
てしまう。従って、これら゛の重合体は生体内分解吸収
性の合成材料であるため、医用材料として注目されてい
る。
に対して無害である。その重合体は一般に、それぞれグ
リコール酸、乳酸の環状二量体であるグリコリドおよび
ラクチドの開環重合によって合成されている。これらの
ポリグリコリドとポリラクチドあるいは共重合体（グリ
コリド−ラクチド共重合体）は水の存在下で加水分解を
受け、また生体内でも非酵素的に加水分解を受ける。そ
の分解産物は正常な代謝経路に入り、体外に゛排泄され
てしまう。従って、これら゛の重合体は生体内分解吸収
性の合成材料であるため、医用材料として注目されてい
る。
現在までに、これらの重合体が臨床応用されているのは
吸収性縫合糸のみであるが、研究段階としては医薬の徐
放性担体あるいは、骨プレートや癒着防止材などとして
の外科用吸収性材料がある。
吸収性縫合糸のみであるが、研究段階としては医薬の徐
放性担体あるいは、骨プレートや癒着防止材などとして
の外科用吸収性材料がある。
外科用吸収性材料には優れた機械的性質が要求される場
合が多いが、医薬の徐放性担体としては機械的特性より
もむしろ加水分解特性が重要となる。
合が多いが、医薬の徐放性担体としては機械的特性より
もむしろ加水分解特性が重要となる。
加水分解特性を制御する方法には、材料の分子量、結晶
性あるいは組成などを変える方法、例えば、グリコリド
−ラクチド共重合体のグリコリドとラクチドの組成比を
適当に変える方法がある。
性あるいは組成などを変える方法、例えば、グリコリド
−ラクチド共重合体のグリコリドとラクチドの組成比を
適当に変える方法がある。
ポリグリコリドは高結晶性であるため、低分子量でも有
機溶媒に対する溶解性が悪く、トリフロロ酢酸やヘキサ
フロロイソプロパツールなどの特種な溶媒にしか溶解し
ない。従ってそれを用いる徐放性薬剤等の製造には大き
な制限が生じる。ポリラクチドの場合、光学活性なし一
体は結晶性であり、光学非活性な、ＤＬ一体は非品性で
ある。いずれの場合もそれらを溶解する有機溶媒にはク
ロロホルム、トルエン、アセトンなど多種類が存在する
。従フて、徐放性薬剤等の製造には適している。ところ
が、低分子量体においても分解速度は低く、比較的速や
かな医薬の放出が望まれる場合は問題がある。それに反
し、共重合体の場合は分子量と組成を変えることによっ
て溶解性も、分解性も大幅に制御することが可能となる
。
機溶媒に対する溶解性が悪く、トリフロロ酢酸やヘキサ
フロロイソプロパツールなどの特種な溶媒にしか溶解し
ない。従ってそれを用いる徐放性薬剤等の製造には大き
な制限が生じる。ポリラクチドの場合、光学活性なし一
体は結晶性であり、光学非活性な、ＤＬ一体は非品性で
ある。いずれの場合もそれらを溶解する有機溶媒にはク
ロロホルム、トルエン、アセトンなど多種類が存在する
。従フて、徐放性薬剤等の製造には適している。ところ
が、低分子量体においても分解速度は低く、比較的速や
かな医薬の放出が望まれる場合は問題がある。それに反
し、共重合体の場合は分子量と組成を変えることによっ
て溶解性も、分解性も大幅に制御することが可能となる
。
これまで共重合体としては、グリコリドとラクチドの共
重合体が知られており、その製造方法には、特開昭４８
−４８７１７および特開昭５３−１４５８９９がある。
重合体が知られており、その製造方法には、特開昭４８
−４８７１７および特開昭５３−１４５８９９がある。
これらの特許は、グリコリドとラクチドの開環重合によ
りグリコリド−ラクチド共重合体を得るものである。こ
の開環重合による共重合体の製造法は、分子量２万以上
の高分子量の共重合体を得るには非常に優れた方法であ
るが、重合にはオクチル酸スズとかトリフロロアンチモ
ン等の開環重合触媒が必要でありその結果として、得ら
れた共重合体の中には触媒が存在する。この除去は、溶
解−沈澱精製法によってもきわめて困難である。さらに
、分子量２万以下の低分子量共重合体を得ようとしても
、グリコリドとラクチドの共重合反応比が大きく異なる
ので、（グリコリドの反応性比γ（Ｊ＝２．８に対して
ラクチドの反応性比γ１＝ ０．２． Ｄ、に、ＧＩＬ
ＤＩＮＧ ＡＮＤ Ａ、Ｍ、ＲＥＥＤ、ＰＯＬＹＭＥＲ
２０，１４５９，１９７９） 、短時間の重合では仕込
み組成に対する得られた共重合体の組成が大きく異なる
。さらに、短時間の重合では重合収率がきわめて低くて
不経済であるのみでなく、分子量２万以下の低分子量の
共重合体は非常に得にくい。
りグリコリド−ラクチド共重合体を得るものである。こ
の開環重合による共重合体の製造法は、分子量２万以上
の高分子量の共重合体を得るには非常に優れた方法であ
るが、重合にはオクチル酸スズとかトリフロロアンチモ
ン等の開環重合触媒が必要でありその結果として、得ら
れた共重合体の中には触媒が存在する。この除去は、溶
解−沈澱精製法によってもきわめて困難である。さらに
、分子量２万以下の低分子量共重合体を得ようとしても
、グリコリドとラクチドの共重合反応比が大きく異なる
ので、（グリコリドの反応性比γ（Ｊ＝２．８に対して
ラクチドの反応性比γ１＝ ０．２． Ｄ、に、ＧＩＬ
ＤＩＮＧ ＡＮＤ Ａ、Ｍ、ＲＥＥＤ、ＰＯＬＹＭＥＲ
２０，１４５９，１９７９） 、短時間の重合では仕込
み組成に対する得られた共重合体の組成が大きく異なる
。さらに、短時間の重合では重合収率がきわめて低くて
不経済であるのみでなく、分子量２万以下の低分子量の
共重合体は非常に得にくい。
これらに対して、米国特許第２，３６３．５１１号（１
９４４年１１月１４日）（改良グリコリド樹脂）では乳
酸とグリコール酸との混合物の脱水反応による樹脂の製
造法について提示されてはいるが、反応時間が短かいう
えに減圧度が１５ｍｍＨｇまでであるため、詳細な記述
はないが、分子量が４０００までの低分子量共重合体し
か得られない。
９４４年１１月１４日）（改良グリコリド樹脂）では乳
酸とグリコール酸との混合物の脱水反応による樹脂の製
造法について提示されてはいるが、反応時間が短かいう
えに減圧度が１５ｍｍＨｇまでであるため、詳細な記述
はないが、分子量が４０００までの低分子量共重合体し
か得られない。
［発明が解決しようとする問題点］
上述したように、生体内分解吸収性高分子材料を薬剤徐
放性担体などの医用材料として用いるために、微量であ
っても生体にとって有害である有機金属触媒を全く含有
せず、また、従来、グリコリド−ラクチド共重合体では
得られなかった２万以下の低分子量共重合体を提供する
ことにある。
放性担体などの医用材料として用いるために、微量であ
っても生体にとって有害である有機金属触媒を全く含有
せず、また、従来、グリコリド−ラクチド共重合体では
得られなかった２万以下の低分子量共重合体を提供する
ことにある。
この低分子量性のために、材料の柔軟性および溶解性が
改善され、生体内分解性も高くなる。
改善され、生体内分解性も高くなる。
［問題点を解決するための手段および作用コ本発明者ら
は、以上のような背景により従来までの材料の問題点を
克服すべく鋭意検討した結果、 勘反応条件を選定すれ
ば触媒を全く用いずにグリコール酸と乳酸の混合物を直
接脱水縮合させるだけで、分子量が４，０００〜２０，
０００のグリコール酸−乳酸共重合体が得られることを
見いだし、本発明に到達したものである。
は、以上のような背景により従来までの材料の問題点を
克服すべく鋭意検討した結果、 勘反応条件を選定すれ
ば触媒を全く用いずにグリコール酸と乳酸の混合物を直
接脱水縮合させるだけで、分子量が４，０００〜２０，
０００のグリコール酸−乳酸共重合体が得られることを
見いだし、本発明に到達したものである。
すなわち、本発明は、゛分子量が４．０００〜２ｏ、ｏ
ｏｏ、分子末端が水酸基とカルボキシル基であり、その
共重合体中のグリコール酸と乳酸組成比がグリコール酸
１〜９９重量部と乳酸９９〜１重量部であるようなグリ
コール酸−乳酸共重合体組成物とその製造法に関する。
ｏｏ、分子末端が水酸基とカルボキシル基であり、その
共重合体中のグリコール酸と乳酸組成比がグリコール酸
１〜９９重量部と乳酸９９〜１重量部であるようなグリ
コール酸−乳酸共重合体組成物とその製造法に関する。
本発明において出発モノマーとして使用されるグリコー
ル酸は市販の７０％水溶液のもので十分である。また、
乳酸には市販の９０％Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸あるいはり、
Ｌ−乳酸などが用いられる。
ル酸は市販の７０％水溶液のもので十分である。また、
乳酸には市販の９０％Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸あるいはり、
Ｌ−乳酸などが用いられる。
これらは、乳酸のエステルとか塩からも得ることができ
る。
る。
グリコール酸−乳酸共重合体合成のための縮合反応は、
所定の割合で混合したグリコール酸と乳酸を攪拌しなが
ら窒素とかアルゴンのような不活性ガス雰囲気中、いか
なる触媒も添加せずに連続。
所定の割合で混合したグリコール酸と乳酸を攪拌しなが
ら窒素とかアルゴンのような不活性ガス雰囲気中、いか
なる触媒も添加せずに連続。
的あるいは段階的に加熱して行う。それと同時に、その
重合容器内の圧力を連続的あるいは段階的に降下させて
縮合水を留出させる。最終的に容器温度を２２０〜２６
０℃、圧力を１０ ｍｍＨｇ以下の条件下に保って重縮
合反応を完結させる。分子量が４，０００の以下の共重
合体を得る場合には縮合温度が２２０℃以下、圧力が１
０ ｍｍＨｇより高くてもよい。一方、最終の縮合温度
が２６０℃を越えると、生成する共重合体は暗褐色を呈
するばかりでなく、解重合が優勢となって、２量体のグ
リコリドとかラクチドも留出してくる。
重合容器内の圧力を連続的あるいは段階的に降下させて
縮合水を留出させる。最終的に容器温度を２２０〜２６
０℃、圧力を１０ ｍｍＨｇ以下の条件下に保って重縮
合反応を完結させる。分子量が４，０００の以下の共重
合体を得る場合には縮合温度が２２０℃以下、圧力が１
０ ｍｍＨｇより高くてもよい。一方、最終の縮合温度
が２６０℃を越えると、生成する共重合体は暗褐色を呈
するばかりでなく、解重合が優勢となって、２量体のグ
リコリドとかラクチドも留出してくる。
本発明の製造方法によれば、分子量が４，０００〜２０
，０００の範囲で種種の組成をもつ共重合体が容易に得
られる。この範囲の分子量をもっ共重合体のガラス転移
温度は一１０〜４５℃である。
，０００の範囲で種種の組成をもつ共重合体が容易に得
られる。この範囲の分子量をもっ共重合体のガラス転移
温度は一１０〜４５℃である。
従ってそれらが生体内で使用される場合、体温で充分柔
軟となり、周囲の生体組織を損傷することがなく、好ま
しい。また、目的の形状にも成形しやすい。
軟となり、周囲の生体組織を損傷することがなく、好ま
しい。また、目的の形状にも成形しやすい。
一般にポリグリコリドとかポリラクチドの加水分解速度
は分子量に大きく依存し、分子量が低いほど加水分解に
要する時間が短く°なる。また、同一分子量で比較した
場合、ポリラクチドよりもポリグリコリドのほうが加水
分解速度ははるかに早い。さらに、共重合体の場合、グ
リコリドの組成が大であるほど分解の要する時間は短く
なる。従って、徐放性薬剤担体のような医用材料として
使用する場合、速やかに分解するという意味からも分子
量の高くない共重合体が望まれる。遅効性農薬用にも同
様のことが期待される。
は分子量に大きく依存し、分子量が低いほど加水分解に
要する時間が短く°なる。また、同一分子量で比較した
場合、ポリラクチドよりもポリグリコリドのほうが加水
分解速度ははるかに早い。さらに、共重合体の場合、グ
リコリドの組成が大であるほど分解の要する時間は短く
なる。従って、徐放性薬剤担体のような医用材料として
使用する場合、速やかに分解するという意味からも分子
量の高くない共重合体が望まれる。遅効性農薬用にも同
様のことが期待される。
［発明の効果］
本発明により得られるグリコール酸−乳酸共重合体は、
無触媒下で重合しているので、共重合体の分子鎖末端は
水酸基とカルボシル基のみであるため、医用材料として
使用する場合、全く安全であるのみでなく、グリコリド
−ラクチド共重合体の製造方法に比べてきわめて、経済
的である。従って、分解速度の大きい薬剤徐放性担体と
して充分に臨床応用が可能となる。
無触媒下で重合しているので、共重合体の分子鎖末端は
水酸基とカルボシル基のみであるため、医用材料として
使用する場合、全く安全であるのみでなく、グリコリド
−ラクチド共重合体の製造方法に比べてきわめて、経済
的である。従って、分解速度の大きい薬剤徐放性担体と
して充分に臨床応用が可能となる。
［実施例］
冷却器、温度計、テフロン製攪拌器および窒素ガス導入
キャピラリーを備えた５００ｍ１の３つロフラスコに市
販のグリコール酸（７０％水溶液）４とＬ−乳酸（９０
％水溶液）を第１の表に示す割合で仕込み、窒素ガスを
吹き込みながら１６０℃で６時間脱水縮合させた後、ア
スピレータ−にて徐徐に２０ ｍｍＨｇまで減圧し、さ
らに２時間脱水縮合を行った。その後、さらに温度を徐
徐に高め、かつ圧力を徐徐に下げて最終的に２２０℃の
温度、２ｍｍＨｇの圧力で１−２時間線合反応を行った
。
キャピラリーを備えた５００ｍ１の３つロフラスコに市
販のグリコール酸（７０％水溶液）４とＬ−乳酸（９０
％水溶液）を第１の表に示す割合で仕込み、窒素ガスを
吹き込みながら１６０℃で６時間脱水縮合させた後、ア
スピレータ−にて徐徐に２０ ｍｍＨｇまで減圧し、さ
らに２時間脱水縮合を行った。その後、さらに温度を徐
徐に高め、かつ圧力を徐徐に下げて最終的に２２０℃の
温度、２ｍｍＨｇの圧力で１−２時間線合反応を行った
。
結果を第１表に示す。
［比較例］
グリコール酸およびＬ−乳酸から合成したグリコリドお
よびラクチドを１：１０モル比でオクチル酸スズとラウ
リルアルコール（モノマーに対して０．０３ｗｔ％、０
．０１ｗｔ％）を用いることにより、ｌＯ４ｍｍＨｇの
圧力にて２００℃で所定時間重合を行った。結果を第２
表に示す。第２表に示すように、短時間の重合でも、収
率はきわめて低い。その上分子量は２万以上であり、か
つ精製後でも多量のＳｎが検出された。
よびラクチドを１：１０モル比でオクチル酸スズとラウ
リルアルコール（モノマーに対して０．０３ｗｔ％、０
．０１ｗｔ％）を用いることにより、ｌＯ４ｍｍＨｇの
圧力にて２００℃で所定時間重合を行った。結果を第２
表に示す。第２表に示すように、短時間の重合でも、収
率はきわめて低い。その上分子量は２万以上であり、か
つ精製後でも多量のＳｎが検出された。
第 ２ 表
グーン ショワ干ユワ
代表取締役 玄 丞捧
Claims (1)
- １ グリコール酸と乳酸との混合物を無触媒下で加熱、
減圧することにより脱水重縮合させて得られる分子量４
，０００〜２０，０００の範囲にある低分子量グリコー
ル酸−乳酸共重合体およびその製造方法
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7983985A JPS61236820A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7983985A JPS61236820A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61236820A true JPS61236820A (ja) | 1986-10-22 |
Family
ID=13701373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7983985A Pending JPS61236820A (ja) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | 低分子量グリコ−ル酸−乳酸共重合体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61236820A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0314829A (ja) * | 1988-11-07 | 1991-01-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 生体吸収性ポリエステルの製造方法 |
| US5286842A (en) * | 1991-07-01 | 1994-02-15 | Mitsubishi Kasei Corporation | Process for producing a biodegradable polymer |
| JPH09221542A (ja) * | 1995-10-31 | 1997-08-26 | Nippon Shokubai Co Ltd | 脂肪族ポリエステルの製造方法 |
| US5700344A (en) * | 1993-10-15 | 1997-12-23 | H. B. Fuller Licensing & Financing Inc. | Biodegradable/compostable hot melt adhesives comprising polyester of lactic acid |
| WO1999019378A1 (fr) * | 1997-10-13 | 1999-04-22 | Kureha Kagaku Kogyo K.K. | Procedes de production d'acide polyhydroxy carboxylique et de glycolide |
| US7070795B1 (en) | 1997-06-30 | 2006-07-04 | Monsanto Company | Particles containing agricultural active ingredients |
| US7153523B2 (en) | 2001-12-26 | 2006-12-26 | Mitsui Chemicals, Inc. | Biologically absorbable polyhydroxycarboxylic acid and production method thereof |
| CN106519201A (zh) * | 2016-07-05 | 2017-03-22 | 江苏德赛化纤有限公司 | 一种高流动亲水共聚酯的制备方法 |
-
1985
- 1985-04-15 JP JP7983985A patent/JPS61236820A/ja active Pending
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPH0314829A (ja) * | 1988-11-07 | 1991-01-23 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 生体吸収性ポリエステルの製造方法 |
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| US5700344A (en) * | 1993-10-15 | 1997-12-23 | H. B. Fuller Licensing & Financing Inc. | Biodegradable/compostable hot melt adhesives comprising polyester of lactic acid |
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| JPH09221542A (ja) * | 1995-10-31 | 1997-08-26 | Nippon Shokubai Co Ltd | 脂肪族ポリエステルの製造方法 |
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| US7452546B2 (en) | 1997-06-30 | 2008-11-18 | Monsanto Technology Llc | Particles containing agricultural active ingredients |
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