JPH0314829A - 生体吸収性ポリエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、手術用縫合糸、徐放性薬剤の基材（マトリッ
クス）や骨折治療用接骨プレート等の医療用具として使
用される生体吸収性ポリエステルの製造方法に関する。

より詳細には、未反応モノマーや低分子量の揮発性或分
が殆ど残存していない生体吸収性ポリエステル、すなわ
ち、グリコール酸系重合体、乳酸系重合体およびグリコ
ール酸乳酸共重合体の製造方法に関する． 〔従来の技術〕 生体吸収性ポリエステルは、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ＋
およびＲ，は、水素またはメチル基を示す）で表される
繰り返し構造単位において、Ｒ，およびＲ２が水素であ
る比率が８０〜１００χであり、メチル基である比率が
０〜２０％であるグリコール酸系重合体と、Ｒ，および
Ｒｚが水素である比率が０〜８０χであり、メチル基で
ある比率が２０〜１０ｏｚである乳酸系重合体とに区分
される。

前者のグリコール酸系重合体は加水分解性および生体吸
収性を有し、高分子量のものは繊維状に加工されて縫合
糸やガーゼ等の無菌外科手術用材として用いられている
．既に、グリコール酸系重合体を用いた手術用縫合糸が
、アメリカのＡＣＣ社やエチコン社からそれぞれＤｅκ
ｏｎ　（グリコール酸構造１００モル％）およびＶｉｃ
ｒｉ１　（グリコール酸構造８５〜９０モル％，乳酸構
造モル１０〜１５モル％）の商品名で市販されている． また、乳酸系重合体は、興味ある生体吸収性材料であり
、生体内で非酵素的にグリコール酸や乳酸に加水分解さ
れ、代謝経路により最終的には炭酸ガスと水となり体外
へ放出されてしまう。

特に、乳酸一グリコール酸共重合体および乳酸単独重合
体は加工性や溶媒に対する溶解性に優れているため、ペ
レット、針状、フィルム状、微小球状等に加工されて、
体内埋め込み用または静脈注射用の徐放性薬剤のマトリ
ンクスとして使用されている。また、特に高分子量の乳
酸単独重合体は、棒状またはプレート状に加工されて、
骨折治療用の生体吸収性接骨プレートとして使用されよ
うとしている。

従来、生体吸収性ポリエステルを製造する方法としては
、グリコリドまたはラクチドを三フフ化アンチモンや塩
化第一スズ等の触媒の存在下に重合させる方法が知られ
ている．しかし、この方法では、使用する触媒が有毒で
あるため使用上問題があった．このため、触媒の毒性問
題を解消する製造方法が提案されており、例えば、無毒
性安定剤としてアメリカの食品薬品局（ＦＤＡ：ｆｏｏ
ｄ　ａｎｄｄｒｕｇ　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）
で認可されているオクタン酸第一スズを触媒として使用
する方法も知られている（”ボリマー”（ＰＯＬＹＭＥ
Ｒ）　Ｖｏ１．２０，（Ｉ９７９）１４５９頁）． その後、生体吸収性ポリエステルの製造方法は、各種の
方法が提案されている． すなわち、グリコール酸系重合体の製造に関しては、例
えば、■特公昭６２−３１７３６号公報では、グリコリ
ドに対し０．０１〜０．０５重量％のオクタン酸第一ス
ズ、およびオクタン酸第一スズに対し０．５〜２．８重
量倍の炭素数１２〜１８の中で偶数個の炭素を有する一
価の直鎖状飽和脂肪アルコールの存在下で、１６０〜１
８０　’Ｃの温度でグリコリドを重合させることを特徴
とするポリグリコール酸の製造方法、また■特開昭６３
−１７９２９号公報では、グリコリドに対し０．００１
〜０．００５重量％のオクタン酸第一スズを用い、グリ
コリドに対し０．１１〜０．２２モル％の炭素数１０〜
１８を有する直鎖脂肪族の一価アルコールを用いて、２
２０〜２５０゜Ｃの温度条件下で重合させることを特徴
とする固有粘度０．８５〜１．１を有するポリグリコー
ル酸の製造方法等が提案されている． 一方、乳酸系重合体の製造法に関しては、例えば、特開
昭６２−６４８２４号公報で、乳酸構造２５〜１００モ
ル％およびグリコール酸構造Ｏ〜７５モル％を含有し、
固有粘度４以下（クロロホルムまたはジオキサンに溶し
たＩｇ／１００ｍ溶液）を有する低分子量で不均一性の
乳酸−グリコール酸共重合物およびその製造方法が提案
されている．この特開昭６２−６４８２４号公報に開示
された製造方法は、具体例として、触媒に０．２重量％
のオクタン酸第一スズを用い、含水ｄ一乳酸の存在下、
ラクチドとグリコリドとを１６０゜Ｃで重合させ所望の
共重合物を得る方法が記載されている． 以上のように、生体吸収性ポリエステルの製造に関して
は、各種の方法が知られているが、一般に、これらの方
法で生体吸収性ポリエステルを製造した場合、原料とし
て使用したラクチドおよび／またはグリコリドが未反応
のモノマーとして、重合体中に２〜数２残存するのを避
けることができない．また、重合中に副反応により生じ
た比較的低沸点の不純物、鎖状や環状のオリゴマー等の
低分子量揮発物が重合体中に残存することも知られてい
る． 本発明者らの知見によれば、グリコール酸系重合体の場
合、生戒した重合体中に未反応グリコリドや低分子Ｉｌ
ｌ発物が数％残存すると、これらの残存戒分は、グリコ
ール酸系重合体を用いて縫合糸を製造する紡糸工程にお
いて、ノズルから押し出された重合体フィラメント中で
揮発して気泡を発生する．その結果、これらの気泡によ
り、紡糸中に糸切れが多発し、また、得られる糸も強度
や加水分解性にバラツキを生じ易く好ましくないことが
わかっている。

また、乳酸系重合体の場合、重合体中に残存する未反応
グリコリドやラクチドおよび低分子量揮発物は、重合体
の保存安定性や加工性劣化の原因となるばかりか、この
重合体を徐放性薬剤のマトリックスとして用いると、体
内における薬物放出が非連続的になり、特に初期に多量
の薬物を放出してしまう初期バースト現象が起こりやす
い。また、高分子量乳酸系重合体を用いて接骨プレート
を威形する場合、未反応七ノマーや不純物が多く残存し
ていると、戒形した接骨プレートの強度を低下させてし
まう． このように生体吸収性ポリエステルに未反応モノマーや
低分子量揮発物が残存すると種々の問題を引き起こす。

しかしながら、これらの含有量の少ない生体吸収性ポリ
エステルの製造方法について未だ満足な方法が提案され
ていない。

紡糸に適する高分子量のグリコール酸系重合体は、ヘキ
サフルオ口イソプ口パノール（ＩＩＰＩＰ）等の一部の
高価な溶媒には溶解するが、一Ｍの工業的に使用される
溶媒には不溶である。そのため、未反応モノマーや低分
子量揮発物の含有量を低減させるのに、再沈澱法のよう
な精製法を適用することは工業的に有利ではない。その
ため、抽出法、例えば、酢酸エチル等の溶媒を用いる抽
出により残存モノマーを除去する方法を考えることがで
きる。しかし、この方法でも、工程が煩雑になる上に重
合体中の残存した抽出溶媒等の除去に問題が残り、工業
的には好ましくない． 米国特許３５６５８６９号公報には、ポリグリコール酸
の小片を高温の不活性ガスと接触させることにより、ボ
リマー中の残存七ノマーや低分子量揮発物を除く方法が
開示されている．しかし、本発明者らがこの公報に記載
の方法を追試したところ、この方法ではボリマーが固体
状であるためモノマー等の揮発物を効果的に除去するこ
とができず、残存七ノマー量を２％以下にするのに数十
時間以上を要し、その間にポリマーが分解して分子量の
低下をきたすことがわかった。

また、乳酸系重合体については、前記特開昭６２−６４
８２４号公報に、重合終了後に生成重合物を再沈澱法に
より精製する方法が開示されている．この方法では、生
或重合物をクロロホルム等の良溶媒に溶解し、メタノー
ル等の貧溶媒中に投入して不溶性の重合体のみを沈澱さ
せ、可溶性のモノマーを除く方法である．しかし、この
方法では、工程が煩雑になるうえに、該重合体の収率が
低下し工業的には好ましくない。

また、長期間にわたり連続的に薬物を放出すべき徐放性
薬剤マトリックスとして用いる重合体は多分散性である
ことが望まれている（前記特開昭６２−６４８２４号公
報）。しかし、再沈澱法によるｔ＃製を行った場合、比
較的分子量の低い重合体が溶媒に溶解して除かれてしま
うので、不溶解物として得られる重合体は分子量分布が
狭くなり多分散性が損なわれるため、前記マトリックス
用としては好ましくないことになる． そして、再沈澱法のなによりも致命的な問題点は、再沈
澱法では精製に有機溶媒を用いるので、有機溶媒が重合
体中に残存することが避けらないことである。

したがって、再沈澱により精製した生体吸収性ポリエス
テルは、医療用として用いることが困難である。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の課題は、上記のような従来公知の生体吸収性ポ
リエステルの製造方法の問題点を解消する改善された生
体吸収性ポリエステルの製造方法を提供することである
． 詳しくは、例えば、手術用縫合糸や徐放性戒形薬剤とし
て有用なグリコール酸系重合体、および徐放性戒形薬剤
や骨折治療用接骨プレート等の医療用具に適用される乳
酸系重合体からなる生体吸収性ポリエステルについて、
残存モノマーや低分子量揮発物の残存量の少ない生体吸
収性ポリエステルを製造する方法を提供することである
．〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは、上記課題につき鋭意検討を重ねた．その
結果、重合反応物を重合反応の途中または終了後に特定
の温度で、特定の減圧条件下に保てば、重合体の品質を
損なうことなく残存モノマーや低分子量揮発物を効果的
に除去できることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、グリコリドおよび／またはラクチ
ドの重合反応により一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ
８は、水素またはメチル基を示す）で表される繰り返し
構造単位を有してなる生体吸収性ポリエステルを製造す
るに際して、重合反応後半ないし反応終了後において、
該重合体を溶融状態に保ちながら反応系内の圧力を減圧
して処理することを特徴とする生体吸収性ボリエステル
の製造方法である．この方法において、反応系内の圧力
を５　ｓｍｏｇ以下に減圧したり、反応系内の圧力を減
圧にし、かつ溶融状態の重合体に不活性気体を通気させ
たり、または反応系内の圧力を５ｍｍＨｇ以下に減圧し
、かつ熔融状態の重合体に不活性気体を通気させること
により本発明を好ましく実施することができる． また、生体吸収性ポリエステルが、一般式（Ｉ）で表さ
れる繰り返し構造単位において、Ｒ．およびＲｔが水素
である比率が８０〜１０ｏｚ、メチル基である比率がＯ
〜２０Ｘであるグリコール酸系重合体では、反応後半の
温度を該重合体の融点から　２５０゜Ｃの範囲に保ち、
また、生体吸収性ポリエステルが、一般式（Ｉ）で表さ
れる繰り返し構造単位において、Ｒ，およびＲｔが水素
である比率が０〜８０′＆、メチル基である比率が２０
〜ＩＯＯＸである乳酸系重合体では反応後半の温度を該
重合体のガラス転移点からガラス転移点＋２００゜Ｃの
範囲に保って本発明の方法を好ましく実施できる． このような方法により、未反応モノマーおよび低分子量
揮発物の残存量が２１以下である生体吸収性ポリエステ
ルを製造することができる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される繰り返し構造単位
において、Ｒ，およびＲ２がメチル基である乳酸構造は
Ｌ一体であってもＤ一体であってもよく、また、Ｌ一体
、Ｄ一体のいずれか一方のみである必要はなく、両者が
任意の割合で混合されていてもよい。

本発明において、反応生戊物を重合反応の後半に、溶融
状態に保持し、かつ反応系内の圧力を常圧より徐々に減
圧させて最終的には約５　ｍｓＨｇ以下に保持すれば、
生体吸収性ポリエステル中の未反応モノマーおよび低分
子量の揮発物の残存量を２２以下にすることができる． ここで、本発明の方法において、重合反応後半とは、好
ましくは、反応により生戒するボリマーの固有粘度が少
なくとも所望の固有粘度の９０％以上に達した後のこと
をいう．従って、本発明の方法における保温・脱気操作
の開始時期は重合温度、触媒量、分子ｔｉｌ１節剤量に
よって適宜決定されグリコール酸系重合体である場合、
ポリマーの固有粘度は少なくとも０．９以上に達した後
が好ましい．固有粘度が０．９以上に達しないうちに保
温・脱気操作を開始すると、重合終了後に得られる重合
体は、熔融紡糸や延伸が不可能かまたは著しく困難であ
り、たとえ紡糸が可能であったとしても得られるフィラ
メントの強度は低く、縫合糸用途には適さない。

この場合の固有粘度は、例えば、重合体をフェノール（
Ｉ０重量部）とトリクロ口フェノール（７重量部）の混
合溶媒に溶解し（濃度０．５ｇ／ｄ１）、ウベローデ粘
度計を用いて３０±０．０５゜Ｃで測定されるものであ
る。

乳酸系重合体である場合、その好ましい固有粘度範囲は
、その用途によって異なる。例えば、高強度が要求され
る接骨用プレートやネジ等に使用される乳酸系重合体、
とくに乳酸単独重合体は、少なくとも３．０以上の固有
粘度が必要である．また、例えば、徐放性薬剤のマトリ
ックス用として好適な、乳酸−グリコール酸共重合体で
は、グリコール酸構造が４０〜６０モル％である場合、
固有粘度は０．１〜１．０程度が好ましく、特に０．４
〜０．６の範囲が好ましい。

この場合の乳酸系重合体の固有帖度ηは、例えば、濃度
０．５ｇ／ａのクロロホルム溶液を調製し、ウヘローデ
型粘度計を用いて２５±０．０５゜Ｃで測定されるもの
である． また、本発明の方法において、溶融状態を保つとは重合
体の融点またはガラス転移点以上の温度通常５０℃以上
で少なくとも重合反応により生戊した重合体が流動性を
示すに足りる充分な温度で溶融状態を保持することを言
う．したがって、重合反応生戒物を溶融状態に保つため
には、生体吸収性ポリエステルがグリコール酸系重合体
である場合、その融点（例えば、乳酸構造を２０モルχ
含む重合体では１８０　’Ｃ付近、またポリグリコール
酸系では２３０゜Ｃ）以上、すなわち、１８０゜Ｃ以上
の温度で処理する。

また、上限の温度はグリコール酸系重合体の熱分解温度
３００’Ｃ以下であればよい。一般的には、２７０℃以
下、好ましくは２５０　’Ｃ以下であり、最も好ましい
温度範囲は２２０〜２４０　”Ｃの範囲である．また、
生体吸収性ポリエステルが乳酸系重合体である場合、重
合体のガラス転移点である５０〜６０゜Ｃ以上であれば
よい。少ない触媒量にて短時間で所望の重合体を得るに
は、１６０゜Ｃ以上が好ましい。ただし、本発明の方法
においては、重合後半には生戒重合体のガラス転移点か
らガラス転移点＋２００゜Ｃの温度範囲に保温する。

本発明の方法で使用するグリコリドおよびラクチドは、
それぞれグリコール酸および乳酸の脱水重縮合反応、お
よびそれに続く熱分解反応により容易に調製される環状
二量体である。ラクチドには、ロー乳酸の環状二量体で
あるＤ−ラクチド、Ｌ一乳酸の環状二量体であるし−ラ
クチド、Ｄ一乳酸とし−乳酸とが環状二量化したメソラ
クチド、およびＤ−ラクチドとＬ−ラクチドとのラセξ
混合物であるＯＬ−ラクチドがある．本発明ではいずれ
のラクチドも用いることができる。

グリコリドやラクチドの重合に使用する触媒には、この
重合反応に触媒作用を奏する触媒が公知のものを含め広
く使用できる．適当な触媒として例えば、塩化亜鉛、四
塩化チタン、塩化鉄、三フッ化ホウ素エーテル諸体、塩
化アルミニウム、三フフ化アンチモン、酸化鉛等の主と
して多価金属を含む化合物が挙げられ、中でもスズ化合
物または亜鉛化合物が好ましく使用される。スズ化合物
の中ではオクタン酸第一スズが特に好ましい。

次に本発明の生体吸収性ポリエステルの製造方法を説明
する． 本発明の生体吸収性ポリエステルを製造するには、前記
の原料モノマーの使用量は、目的の生体吸収性ポリエス
テルの乳酸構造とグリコール酸構造の比率によりその使
用量を決定する．グリコール酸系重合体、すなわち、一
般式（Ｉ）で表される繰り返し構造単位において、Ｒお
よびＲ８が水素である比率が８０−１００％であり、メ
チル基である比率がＯ〜２０χであるグリコール酸系重
合体を製造する場合は、およそグリコリド８０〜１００
モルχとラクチド０〜２０モル２を使用するが、重合体
組成と未反応モノマー量により適宜調整する。

また、乳酸系重合体、すなわち、一般式（Ｉ）で表され
る繰り返し構造単位において、Ｒ１およびＲ２が水素で
ある比率がＯ〜８０！であり、メチル基である比率が２
０〜ｌ００χである乳酸系重合体を製造する場合は、お
よそグリコリド０〜８０モルχとラクチド２０〜ｌ００
モルＸを使用し、同様に重合体組成と未反応モノマー量
により適宜調整する。　まず、本発明に係わる生体吸収
性ポリエステルの中で固有粘度０．９以上のグリコール
酸系重合体は、好ましくは溶融状態での塊状重合により
調製される。その際、分子！調節剤または連鎖増大剤と
して、アルコール類やオキシ酸等を併用する方法も知ら
れており、ラウリルアルコール、乳酸、グリコール酸等
を用いることができる。

重合温度は、原則的にはモノマーであるグリコリドやラ
クチドの融点以上であればよいが、少ない触媒量にて短
時間で所望の重合体を得るには、１６０　’Ｃ以上が好
ましい．ただし、本発明の方法では、少なくとも重合反
応後半には生戊重合体の融点以上２５０以下に保温する
ことが望ましい．。

温度が生威重合体の融点未満であると、重合反応系が固
化するため、未反応モノマーや低分子量物質がほとんど
揮発しないばかりか、伝熱不良や蓄熱により反応条件の
不均一化がおこり、従って得られる重合体は物性にバラ
ッキを生し易く紡糸には適さない．また、温度が２５０
゜Ｃを越えると生成重合体の分解が起こるので好ましく
ない．特に２２０〜２４０　’Ｃの範囲が好ましい。

さらに、本発明の方法においては、重合反応後半を上記
温度範囲に保つとともに、反応容器内を５＋ｎ＋Ｈｇ以
下の減圧状態に保つ必要があり、特に、３ａ＋ｉＨｇ以
下とすることが好ましい。

減圧状態が５ｍｍＨｇを越えると、本発明にかかわる温
度範囲に反応系を保っても未反応モノマーとくにグリコ
リドを除くことが困難である．また、本発明の方法にお
いては、重合反応後半の保温・減圧操作の際、反応物内
に反応に不活性な気体を通じることによる、いわゆる、
ガスバブリングを行うことが更に好ましい。不活性な気
体として、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等が挙げ
られる．好ましくは窒素を用いる。

すなわち、本発明の方法においては、グリコリドおよび
／またはラクチドの重合の際、重合反応後半に重合系を
融点以上の溶融状態にて減圧下におくことにより重合体
中の残存モノマーや低分子Ｉｌｌ！発物を効果的に除去
し、紡糸に適する均質なグリコール酸系重合体を製造す
ることを骨子としている。

ついで、本発明にかかる生体吸収性ポリエステルの中の
乳酸系重合体も好ましくは溶融状態での塊状重合により
調製される．その際、グリコール酸系重合体の場合と同
様に必要に応じて分子量調節剤または連鎖増大剤として
、ラウリルアルコール、乳酸、グリコール酸等のアルコ
ール類やオキシ酸等を併用することができる． 重合温度は、グリコール酸系重合体の場合と同様に原則
的にはモノマーであるグリコリドやラクチドの融点以上
であればよいが、少ない触媒量にて短時間で所望の重合
体を得るには、１６０゜Ｃ以上が好ましい．ただし、乳
酸系重合体の場合には、重合反応後半には生或重合体の
ガラス転移点からガラス転移点＋２００゜Ｃの温度範囲
に保温するのが望ましい。乳酸一グリコール酸共重合体
および乳酸系重合体のガラス転移点は、重合体中のグリ
コール酸構造と乳酸構造の組戒比によって若干異なるも
のの、およそ５０〜６０゜Ｃ付近である。

重合・処理温度が生成重合体のガラス転移点未満である
と重合反応系が高粘度となるか、または固化するため、
未反応モノマーおよび低沸点不純物がほとんど揮発せず
、目的の重合体からこれらの残存量を低減させることが
困難である。また、温度がガラス転移点＋２００　’Ｃ
を越えると生戒重合体の分解が起こるので好ましくない
．好ましくは１２０〜２４０　”Ｃの範囲であり、特に
、Ｌ一体またはＤ体のラクチドのどちらか一方のみを、
単独重合または８０％以上の＆ｌ戒でグリコリドと共重
合させる場合には１８０〜２４０゜Ｃの範囲が好ましい
．また、乳酸系重合体の場合も、重合反応後半に上記温
度範囲を保つとともに、反応容器内を５１！ＩＨｇ以下
の減圧状態に保つ必要があり、特に３ｍｍＨｇ以下とす
ることが好ましい． 減圧状態が５ｍｍｌｇ以下でないと、処理温度が上記の
温度範囲内であっても未反応モノマー、とくにグリコリ
ドを除くことが困難である．従って、得られる重合体に
は未反応七ノマーが多く残存するため、物性や加水分解
性および加工性にバラッキを生しやすく好ましくない． また、重合反応後半の保温・減圧操作の際、反応物内に
反応に不活性な窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の
気体を通し、ガスバブリングを行うこともグリコール酸
系重合体の場合と同様に好ましい． 本発明者らの知見によれば、グリコール酸系重合体中の
残存グリコリドは揮発しにくいため、これを効果的に除
去するには５ｍｍＨｇ以下の減圧条件下においても少な
くとも１８０゜Ｃ以上の温度を必要とする．しかし、驚
くべきことにグリコリドとラクチドとの共重合において
は、共重合反応性が低いラクチドが重合後半において系
中に多く残存するためか、５ｍｍＨｇ以下の減圧条件に
て該共重合体のガラス転移点以上に保てば、効果的にグ
リコリド、ラクチドの未反応モノマーを除去することが
可能であった． また、本発明の方法によれば、生戒重合体中の未反応モ
ノマーおよび揮発性低沸点不純物は効果的に除去される
．しかしながら、分子量の低い鎖状オリゴマーは除去さ
れないので、生或重合体の分子量分布を狭めることはな
い． 保温・脱気操作に必要とする時間は、グリコール酸系重
合体、乳酸系重合体いずれの場合も、共重合体＆！ｌ戒
、保温温度、減圧度によって異なる。

例えば、グリコール酸，単独重合体の合戒を、２２０〜
２４０゜Ｃ，減圧度５ｓｍＨｇ以下で実施する場合、１
０〜６０分間程度で充分である．保温温度を２４０　’
Ｃ以上で実施すればさらに脱モノマー効果は向上し、処
理時間の短縮が可能となるが、あまり高温に保つとボリ
マーの分解が起きやすくなるため好ましくない．また、
２２０″Ｃ以下の温度では脱七ノマーに長時間を要する
．減圧度をあげ、真空度を高く保てば処理時間はさらに
短縮できる． ［実施例］ 次に、本発明を実施例を示してさらに具体的に説明する
。なお、実施例中の物性値その他は以下の方法で測定し
た。

四宜払度 グリコール酸系重合体はフェノール（Ｉ０重量部）とト
リクロロフェノール（７重量部）の混合溶媒を用い、乳
酸系重合体はクロロホルムを溶媒に用い、夫々濃度０．
５ｇ／ａの溶液を調製し、ウベローデ粘度計を用いて、
３０±０．０５゜Ｃで溶液の落下所要時間を測定した． 次式により固有粘度を算出した。

η＝ｉｎ　（ｔ＋　／　Ｔｏ　）　／　ＣＴｏ−ブラン
ク測定時間 ？．＝測定時間 Ｃ＝溶液濃度（０．５） 共ｌ金生証虞 グリコール酸系重合体はへキサフルオロイソプロパノー
ル（ＨＦＩＰ）　１％溶液をｙ４製し、少量の重水素化
クロロホルムおよびテトラメチルシランを添加し、また
乳酸系重合体は重水素化クロロホルムの１％溶液を調製
し、少量のテトラメチルシランを添加して、’Ｈ−ＮＭ
Ｒスペクトルを測定した。

グリコール酸構造のメチレン水素と乳酸構造のメチル水
素のピーク強度比により両者のモル分率を算出した． 残寺ｊシ：Ｌ二量 グリコール酸系重合体はへキサフルオロイソプ口パノー
ル（ＩＩＦＩＰ）に溶解し、また乳酸系重合体はクロロ
ホルムに溶解して、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）ガ
スクロマトグラフィー（カラム：シリ：２　７０Ｖ−２
１０　ｉ　２ｍ　Ｘ　３ｍｍφ、カラム温度＝１４０℃
）により測定した． 狙五目度拭駄 通常の強度試験機を用いて、試料長１０ｃｍ、クロスへ
・ソドスピード１００ｍ一／分にてフィラメントの切断
強度を測定した． 分３』ｕ１を 重合体をクロロホルムに溶解し、ゲル　パーミエイシッ
ン　ク口マトグラフィ（ＧＰＣ）を用いて重量平均分子
量（Ｍｗ）および数平均分子量（Ｍｎ）を測定した．両
者の比（Ｍｗ／Ｍｎ）により重合体の分子量分布を評価
した． 実施例ｌ グリコリド（融点　８３．５〜８４，５゜Ｃ）　　２Ｋ
ｇを肉厚のステンレス容器に挿入し、オクタン酸第一ス
ズ０．０６ｇのトルエン溶液１０ｄと、ラウリルアルコ
ール５．４ｇとを容器中へ添加し、真空で２時間脱気し
た後、窒素ガスで置換した． この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら２３０〜２３
５℃で２時間加熱した．その後温度をそのまま保ちなが
ら、排気管およびガラス製受器を介して真空ポンプによ
り徐々に脱気し、反応容器内を最終的に３　ｍｍＨｇま
で減圧にした．脱気開始から１時間後、モノマーや低分
子量揮発物の留出がなくなったので、容器内を窒素置換
し、容器下部から重合体を紐状に抜出してペレット化し
た．得られたポリグリコール酸は、着色がほとんどなく
、固有粘度は１．００であった．また残存モノマー量は
０．８χであった． このポリグリコール酸ペレットを通常の熔融押出機を用
いて、押出圧力１００Ｋｇ／ｃｍ”　、温度２４５゜Ｃ
で熔融紡糸したところ、糸切れもほとんどなく順調な紡
糸が可能であった．その後１２０゜Ｃで４倍延伸した結
果、引張強度７．８ｇ／デニールの良好なマルチフィラ
メントを得た． 実施例２ 重合後半の保温・減圧操作の際に、反応容器下部から毛
細管を通じて窒素ガスを反応物中にパブリングしたこと
以外は実施例１と同様に重合、抜出しを行った． 得られたポリグリコール酸は、着色がほとんどなく、固
有粘度は１．０２であった。また残存モノマー量は０．
３％であった． 実施例３ 実施例ｌと同様にグリコリドを２時間重合させた後、温
度を２４０゜Ｃに上げ、反応容器内を５　ｍｍｏｇまで
減圧にした．１時間後、実施例ｌと同様に重合体をペレ
ット化した． 得られたポリグリコール酸は、やや褐色に着色しており
、固有粘度は０．９８であった．また残存モノマー量は
０．９％であった． 実施例４ グリコリド（融点８３．５〜８４．５゜Ｃ）（２２．２
モル）２５８０ｇおよびＬ−ラクチド（融点９７．０　
〜９８．５゜Ｃ）（２．９モル）４２０ｇを肉厚のステ
ンレス容器に挿入し、オクタン酸第一スズ０．　１８ｇ
のトルエン溶液１ｏ−と、ラウリルアルコール９．０ｇ
とを容器中へ添加し、真空で２時間脱気した後、窒素ガ
スで１１０した。この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しつ
つ２２０℃で２時間加熱した．温度をそのまま保ちなが
ら、排気管およびガラス製受器を介して真空ポンプによ
り徐々に脱気し反応容器内を３　ｓｓＨｇまで減圧にし
た．脱気開始から１時間後、モノマーや低分子量揮発物
の留出がなくなったので、容器内を窒素直換し、容器下
部からポリマーを紐状に抜出してペレット化した． 得られた重合体は、透明でほとんど着色がなく、固有粘
度は０．９９であった。また、共重合体中の乳酸構造は
１１．４モルχであり、残存グリコリド量及び残存ラク
チド量はそれぞれ０．６２及び０．３ｚであった。

この重合体は、実施例１で得られた重合体と同様に順調
に紡糸・延伸することができ、引張強度７．２ｇ／デニ
ールの良好なマルチフィラメントを得た． 比較例１ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を３時
間とした以外は実施例ｌと同し方法で重合を行った．重
合後、容器下部から重合体を紐状に抜出す際、重合体中
に気泡が発生してワイヤー切れを起こしたためペレット
化が困難であり、ペレット収率は実施例ｌよりおよそ２
０ｚ低下した。

得られたポリグリコール酸の固有粘度は０．９３であっ
た．また残存モノマー量は６．９％であった。

この重合体の熔融紡糸を実施例ｌと同様の方法で試みた
が、フィラメント中に気泡が発生したため、紡糸中に糸
切れが多発した。また、延伸後に得られたフィラメント
の引張強度は６．２ｇ／デニールであった． 比較例２ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を２６０℃に保っ
た以外は実施例１と同様に重合を行った．得られたポリ
グリコール酸は濃褐色に着色しており、固有粘度は０．
８３で、紡糸には不適当であった。

比較例３ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を１８０゜Ｃに保
った以外は実施例ｌと同様に重合を行った。

重合後半に反応物が固化したため、重合終了後反応生底
物を粉砕した． 得られたボリグリコール酸は白色であった．固有粘度は
０．９３から０．９８までばらついた．また、残存モノ
マー量も２．１〜５．９ｚまでばらついた．この重合体
は比較例１と同様に、紡糸、延伸が困難であった． 比較例４ 重合後半の脱気・減圧操作の際、減圧度を７一Ｈｇに保
った以外は実施例ｌと同様に重合を行った．得られたボ
リグリコール酸の残存モノマー量は２．３χであった． 実施例５ ｄ−ラクチド２００５ｇ　（Ｉ３．９モル）と、グリコ
リド１４５２ｇ　（Ｉ２．５モル）とを、攪拌機を備え
た肉厚の円筒型ステンレス製重合容器へ装入し、オクタ
ン酸第一スズ０．０１重量％とｄ一乳酸０．４重量％と
を容器中へ添加し、真空（Ｉ〜５　ｍｓＨＯで２時間脱
気した後窒素ガスで置換した。

この混合物を窒素雰囲気下で撹拌しながらマントルヒー
ターを用いて２２０゜Ｃで２時間加熱した．その後温度
を１６０　’Ｃまで下げ、排気管およびガラス製受器を
介して真空ポンプにより徐々に脱気し、反応容器内を最
終的に３　ｍｍＨｇまで減圧にした．脱気開始から１時
間後、モノマーや低分子量揮発物の留出がなくなったの
で、容器内を窒素置換し、容器下部から重合体を紐状に
抜出してペレタイザーに導きペレット化した． 得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固有
粘度は０．５１であった．分子量分布は４．８７と広く
、徐放性薬剤用の基材として極めて適していた。共重合
体中のグリコール酸構造と乳酸構造のモル比は４Ｂ／５
２であった。また残存グリコリドは０．６＄，残存ラク
チドは０．７χであった．実施例６ 重合後半の保温・減圧操作の際に、反応容器下部から毛
細管を通じて窒素ガスを反応物中にパブリングしたこと
以外は実施例５と同様に重合、抜出しを行った。

得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固有
粘度は０．５２であった。共重合体中のグリコール酸構
造と乳酸構造のモル比は４Ｂ／５２であった。また残存
グリコリドは０．３χ、残存ラクチドは０．５ズであっ
た． 比較例５ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を３時
間とした以外は実施例５と同じ方法で重合を行った． 得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固有
粘度は０．４９であった．共重合体中のグリコール酸構
造と乳酸構造のモル比は４７／５３であった．また残存
グリコリドは２．ＩＬ残存ラクチドは５．１χであった
。

比較例６ 比較例５で得られた共重合体をジクロロメタンに溶解し
（濃度ｌＯχ）、つづいてこの溶液をメタノール中に投
入した．沈澱した重合体を濾過により回収した．濾液（
廃液）をガスクロマトグラフィーおよび■−ＮＭＲスペ
クトルで分析したところ、未反応モノマー（ラクチドや
グリコリド）の他に低分子量共重合体（オリゴマー）が
ｌＩ１１認された一方、回収した共重合体は室温で２４
時間減圧乾ｔｌｌ　（３ｍｍｌｇ）　Ｌた．この共重合
体をヘキサフルオ口イソブ口パノールに溶解してガスク
ロマトグラフィー分析を行ったところ、数％のジクロロ
メタンとメタノールが検出された．共重合体をさらに５
０℃で２４時間減圧乾燥したが、やはり共重合体中には
数百〜数千ｐｐ一のジクロロメタンおよびメタノ一ルが
残存していた．また、得られた共重合体の分子量分布は
２．４４であり、実施例５の共重合体より明らかに狭か
った． 比較例７ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を２６０゜Ｃに保
った以外は実施例５と同様に重合を行った．得られた共
重合体は濃褐色に着色しており、固有粘度は０．３９に
低下していた． 比較例８ 重合後半の脱気・減圧操作の際、温度を４５゜Ｃに保っ
た以外は実施例５と同様に重合を行った．重合後半に反
応物の粘度が高くなり撹拌不能となった．重合終了後反
応生成物を粉砕した。

得られた共重合体は、着色がほとんどなく透明で、固有
粘度は０．４６であった．共重合体中のグリコール酸構
造と乳酸構造のモル比は４７／５３であった．また残存
グリコリドは２．６χ、残存ラクチドは６．３χであっ
た． 比較例９ 重合後半の脱気・減圧操作の際、減圧度を７　ｍｓＨｇ
に保った以外は実施例５と同様に重合を行った． 重合後、容器下部から重合体を紐状に抜出す際重合体中
に気泡が発生してワイヤー切れを起こしたためベレット
化が困難であった． 得られた共重合体の残存グリコリドは２、４χ、残存ラ
クチドは５．５％であった。

実施例７ ｌ−ラクチド２３２ｇ　（Ｉ．６モル）と、グリコリド
４５ｇ　（０．４モル冫とを、攪拌機を備えた肉厚の円
筒型ステンレス製重合容器へ装入し、オクタン酸第一ス
ズ０．０１５重量％を容器中へ添加し、真空で２時間脱
気した後窒素ガスで置換した。

この混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながらオイルバスを
用いて１２０　’Ｃで５３時間加熱した．その後温度を
１８０゜Ｃまで上げ、排気管およびガラス製受器を介し
て真空ポンプにより徐々に脱気し反応容器内を３　ｍｍ
Ｈｇまで減圧にした．減圧度を保ちながら反応容器下部
から毛細管を通じて窒素ガスを反応物中にパブリングし
た，脱気開始から２時間後、モノマーや低分子量揮発物
の留出がなくなったので、容器内を窒素置換し、容器下
部からポリマーを紐状に抜出してペレット化した． 得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は２．０８
であり、分子量分布は３．８４であった．共重合体中の
グリコール酸構造と乳酸構造のモル比は２ｌ／７９であ
った．また、残存グリコリド量及び残存ラクチド量はそ
れぞれ０．０χおよび０．９χであった．比較例１０ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を５５
時間とした以外は実施例７と同じ方法で重合を行った。

得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は１．６２
であった．共重合体中のグリコール酸構造と乳酸構造の
モル比は２２／７８であった．また、残存グリコリド量
及び残存ラクチド量はそれぞれ１．９％及び２５．７％
であった． 比較例ｌ１ 比較例１０で得られた共重合体を比較例６と同様に再沈
澱精製を行い、室温で２４時間減圧乾燥（３ｓｓＨｇ）
　Ｌた．回収した共重合体中には数％の再沈ＲｆＪ媒が
残存しており、また共重合体の分子量分布は１．７５で
あった． 実施例９ ｉ−ラクチド２１６ｇ　（Ｉ．５モル）を、撹拌機を備
えた肉厚の円筒型ステンレス製重合容器へ装入しオクタ
ン酸第一スズ０．００３重量％およびラウリルアルコー
ル０．　０５重量％とを容器中へ添加し、真空で２時間
脱気した後窒素ガスで置換した．この混合物を窒素雰囲
気下で攪拌しながらオイルバスを用いて２００″Ｃで１
８時間加熱した。温度をそのままに保ち、排気管および
ガラス製受器を介して真空ポンプにより徐々に脱気し反
応容器内を３　ｍｓ＋Ｈｇまで減圧にした．減圧度を保
ちながら反応容器下部から毛細管を通じて窒素ガスを反
応物中にパブリングした．脱気開始から２時間後、七ノ
マーや低分子量揮発物の留出がなくなったので、容器内
を窒素置換し、容器下部からポリマーを紐状に抜出して
ペレット化した． 得られた共重合体は白色の固体で、固有粘度は１．９６
であり、分子量分布は２．３７であった。また、残存ラ
クチド量は０．７２であった． 比較例ｌ２ 重合後半の減圧・脱気操作を行わずに、重合時間を２０
時間とした以外は実施例９と同じ方法で重合を行った． 得られた重合体は白色の固体で、固有粘度は１．６７で
あった．また、残存ラクチド量は１７．０％であった。

比較例ｌ３ 比較例ｌ２で得られた重合体を比較例６と同様に再沈澱
精製を行った．回収した重合体の分子量分布は２．０８
であった． 〔発明の効果〕 以上の実施例からも明らかなように、本発明により、未
反応モノマーおよび低分子量揮発物の含有量の少ない生
体吸収性ポリエステルを簡便な方法で製造することがで
きる． 生体吸収性ポリエステルの中でも、固有粘度が０．９以
上であり、かつ、残存するモノマーや低分子量揮発物が
２％未満であるグリコール酸系重合体を比較的簡便な方
法で製造することができる．得られたグリコール酸系重
合体は糸切れを起こすことなく良好に紡糸・延伸するこ
とが可能であり、高強度のフィラメントを与える． さらに、残存七ノマーや低分子量物質が少ないので、保
存安定性に優れているばかりか、吸収性縫合糸としての
加水分解性、強度保持性のバラツキが小さくなる．この
効果は該重合体の使用用途の性格上極めて重要である． また、本発明の方法によるグリコール酸系重合体の生体
吸収性ポリエステルは、重合反応系が一度溶融状態を経
るため、生戒重合体は均質となり、従って紡糸・延伸工
程の安定化が望めることとなり工業的に有利となる。

また、本発明の方法により得られる乳酸系重合体である
生体吸収性ポリエステルは残存七ノマー量が少ないので
、加工性や保存安定性に優れているばかりか、該重合体
を徐放性薬剤のマトリノクスとして用いる場合、投与初
期に多量の薬物を放出してしまうバースト現象を起こさ
ない．その上、その分子量分布が広く、多分散性である
ため、長期間にわたる連続的な薬物放出が必要となる徐
放性薬剤マトリンクス用として特に好ましい。

さらに、本発明の方法により得られた生体吸収性ポリエ
ステルは、人体に有害な有機溶媒が全く残存していない
ので、この点から医療用としての使用用途に制約がなく
、本発明の重要な利点である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）グリコリドおよび／またはラクチドの反応により、
   一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は、水素またはメチル基を
   示す）で表される繰り返し構造単位を有する生体吸収性
   ポリエステルを製造するに際して、重合反応後半ないし
   反応終了後において、該重合体を溶融状態に保ちながら
   反応系内の圧力を減圧して処理することを特徴とする生
   体吸収性ポリエステルの製造方法。 ２）請求項１記載の方法において、反応系内の圧力を５
   ｍｍＨｇ以下に減圧することを特徴とする方法。 ３）請求項１記載の方法において、反応系内の圧力を減
   圧にし、かつ溶融状態の重合体に不活性気体を通気させ
   ることを特徴とする方法。 ４）請求項１記載の方法において、反応系内の圧力を５
   ｍｍＨｇ以下に減圧し、かつ溶融状態の重合体に不活性
   気体を通気させることを特徴とする方法。 ５）請求項１記載の方法において、生体吸収性ポリエス
   テルが、一般式（ I ）で表される繰り返し構造単位に
   おいて、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素である比率が８０〜
   １００％、メチル基である比率が０〜２０％であるグリ
   コール酸系重合体であることを特徴とする方法。 ６）請求項１記載の方法において、生体吸収性ポリエス
   テルが、一般式（ I ）で表される繰り返し構造単位に
   おいて、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素である比率が０〜８
   ０％、メチル基である比率が２０〜１００％である乳酸
   系重合体であることを特徴とする方法。 ７）請求項５記載の方法において、反応後半の温度を該
   重合体の融点から２５０℃の範囲に保つことを特徴とす
   る方法。 ８）請求項６記載の方法において、反応後半の温度を該
   重合体のガラス転移点からガラス転移点＋２００℃の範
   囲に保つことを特徴とする方法。