DE3781133T2 - Herstellung von polymilchsaeure und copolymeren daraus. - Google Patents

Herstellung von polymilchsaeure und copolymeren daraus.

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DE3781133T2 DE8787202432T DE3781133T DE3781133T2 DE 3781133 T2 DE3781133 T2 DE 3781133T2 DE 8787202432 T DE8787202432 T DE 8787202432T DE 3781133 T DE3781133 T DE 3781133T DE 3781133 T2 DE3781133 T2 DE 3781133T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Polymilchsäure oder Copolymeren von Polymilchsäure, insbesondere Copolymeren von Milchsäure und Glykolsäure. Polymilchsäure kann erhalten werden durch Polykondensation von Milchsäure, wobei ein Polymer mit einem verhältnismäßig niederen Molekulargewicht unter Abspaltung von Wasser erhalten wird. Auf ähnliche Weise wird ein Copolymer mit niederem Molekulargewicht erhalten durch Kondensieren eines Gemisches von Milchsäure und Glykolsäure. In den meisten Fällen sind diese Polymere nicht für zahlreiche Anwendungen verwendbar, und sind insbesondere nicht verwendbar für die Anwendung als ein biologisch abbaubares Polder.
  • Polymilchsäure mit einem höherem Molekulargewicht kann praktisch ausschließlich erhalten werden durch Zersetzung der obgenannten niedermolekularen Polymilchsäure durch thermische Behandlung, wobei eine stabile Verbindung, welche aus zwei Milchsäureresten der Formel:
  • besteht, erhalten wird. Eine hochmolekulare Polymilchsäure kann erhalten werden durch Polymerisation dieser Verbindung (I), genannt Lactid, sofern diese Ausgangsverbindung keinerlei Verunreinigungen enthält, welche den Verlauf der Polymerisation stören.
  • Die Literatur empfiehlt daher die Umkristallisierung dieser Ausgangssubstanz mindestens einmal und vorzugsweise mehrmals.
  • Eine solche Umkristallisation führt jedoch zu beträchtlichen Verlusten an Lactid. Wenn das Lactid durch thermische Zersetzung einer, durch Polykondensation von L-Milchsäure oder D-Milchsäure erhaltenen Polymilchsäure hergestellt wurde, bleiben die Verluste noch immer auf die normalen Verluste beschränkt, welche bei der Umkristallisation praktisch nicht verhindert werden können.
  • Die Verluste werden jedoch dramatisch, wenn ein Lactid durch thermische Zersetzung einer Polymilchsäure hergestellt wurde, welche durch Polykondensation von D,L-Milchsäure (rac-Milchsäure) erhalten wurde. Der Grund dafür besteht darin, daß die thermische Zersetzung ein Lactid erzeugt, welches aus einem Gemisch von DL-Lactid, LL-Lactid und DD-Lactid besteht. Als zufällige Kettenzersetzung würden 50% bzw. 25 und 25% erwartet; infolge sterischer Wirkungen und/oder Razemisierung erweisen sich diese Werte jedoch in der Praxis als etwas verschieden, und ein Wert von etwa 40% DL-, 30% LL- und 30% DD-Lactid wird im allgemeinen gefunden. Es scheint nun, daß die Löslichkeit des DL-Lactides mehrfach größer ist als die Löslichkeit des Gemisches von LL-Lactid und DD-Lactid. Das DL- Lactid kristallisiert nicht aus, wenn die beiden anderen Isomeren zugegen sind. Etwa die Hälfte des für die Polymerisation zur Verfügung stehenden Lactids wird daher bei der Umkristallisierung des Lactids (Gemisch) aus D,L-Milchsäure verloren.
  • Es wurde nun ein Verfahren für die Herstellung von hochmolekularer Polymilchsäure oder Copolymeren gefunden, bei welchem die Ausbeute an Lactid, welches für die Polymerisation zur Verfügung steht, und damit die Ausbeute an Endpolymer beträchtlich erhöht und in vielen Fällen sogar verdoppelt ist.
  • Es ist eines der Ziele der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polymilchsäure oder Copolymere von Polymilchsäure durch Polymerisieren des Lactids gemäß der Formel I, gegebenenfalls in Gegenwart von anderen Poly- oder Monomeren zu beschaffen, wobei dieses Lactid I erhalten wird durch Polykondensation von L-, D- oder D,L-Milchsäure, gefolgt von der Zersetzung der derart erhaltenen niedermolekularen Polymilchsäure, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß das rohe Lactid in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, welches unter den gegebenen Bedingungen flüssig ist und welches nicht mischbar ist mit Wasser, und diese Lösung sodann mit Wasser, in welchem eine basische Substanz gelöst ist, welche nicht oder nur sehr spärlich löslich ist in dem organischen Lösungsmittel, extrahiert wird, worauf das Lactid aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert und (gegebenenfalls nach weiterer Reinigung) für die Polymerisation oder Copolymerisation zu einer hochmolekularen Polymilchsäure oder einem Copolymer davon verwendet wird.
  • Überraschenderweise entfernt diese Extraktionsmethode gemäß der Erfindung genau jene Verunreinigungen, welche in dem rohen Lactid gemäß Formel I auftreten und welche offensichtlich den Verlauf der Polymerisation beeinflussen und in einer Weise oder der anderen die Kettenlänge beeinträchtigen, ohne daß große Verluste in Bezug auf das für die Polymerisation verwendbare und zur Verfügung stehende Lactid erzeugt werden.
  • Ein zweites Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung eines Verfahrens für die Herstellung eines Lactids der Formel I durch Polykondensation von L-, D- oder D,L-Milchsäure, gefolgt von der Zersetzung der derart erhaltenen niedermolekularen Polymilchsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß das derart erhaltene rohe Lactid in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, welches nicht oder praktisch nicht mischbar ist mit Wasser, und diese Lösung sodann mit Wasser extrahiert wird, in welchem eine basische Substanz gelöst ist, welche nicht löslich oder nur spärlich löslich ist in diesem organischen Lösungsmittel, worauf das Lactid aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert wird.
  • Grundsätzlich ist es möglich, als organisches Lösungsmittel alle organischen Verbindungen zu verwenden, welche unter den gegebenen Reaktionsbedingungen fähig sind, eine flüssige Phase zu bilden, welche nicht mit Wasser mischbar ist und in welcher das rohe Lactid gemäß Formel I löslich ist. Vorzugsweise werden organische Lösungsmittel ausgewählt, welche Wasser gar nicht auflösen oder Wasser nur bis zu einem sehr beschränkten Ausmaß lösen.
  • Außerdem wird aus praktischen Gründen der Vorzug jenen organischen Flüssigkeiten gegeben, welche einen Siedepunkt zwischen etwa 35ºC und 150ºC unter atmosphärischen Bedingungen aufweisen und deren Dichte sich von derjenigen der wäßrigen Phase in solchem Maß unterscheidet, daß eine gute Phasentrennung auf Grund des Unterschiedes in der Dichte möglich ist.
  • Organische Lösungsmittel, welche bevorzugt geeignet sind zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind Dichlor- und Trichlormethan, Alkylacetate, wie Aethyl-, Propyl- und n-Butylacetat, Aether, wie Diethyläther, Ketone, wie Methyläthylketon und Methylisobutylketon, und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Tolul und o-, m- oder p-Xylol.
  • Ausgezeichnet geeignet sind die Lösungsmittel Dichlormethan und Aethylacetat.
  • Als basische Substanzen, welche in der waßrigen Phase auf zulösen sind, eignen sich grundsätzlich alle jene Basen, welche in dem obgenannten organischen Lösungsmittel unlöslich oder nur sehr spärlich löslich sind. Im allgemeinen werden wasserlösliche Hydroxide, Karbonate und Hydrogenkarbonate von Alkalimetallen und Erdalkalimetallen, wie Natriumhydroxid, Natriumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Bariumhydroxid und Kalziumhydroxid bevorzugt.
  • Schwachbasische Pufferlösungen von beispielsweise Natriumhydrogenkarbonat oder Dinatriumhydrogenphosphat können ebenfalls auf befriedigende Weise verwendet werden.
  • Die Menge an basischer Substanz in der Wasserphase ist nicht kritisch, doch werden sehr gute Resultate erhalten, wenn die Anzahl Basenäquivalente in der Wasserphase etwa gleich 2 zu etwa 6 mal der Menge an Base beträgt, welche notwendig ist, um dieselbe Menge rohes Lactid mit der Base Natriumisopropanolat (0,1 molare Lösung von Natriumisopropanolat in Isopropanol) zu titrieren, bis die Farbe umschlägt gemäß dem ausführlicher unter "Titration" beschriebenen Vorgehen.
  • Die Temperatur, bei welcher die Extraktion gemäß der Erfindung durchgeführt wird, ist ebenfalls nicht kritisch, doch muß die Temperatur selbstverständlich nicht so hoch sein, daß das in der organischen Flüssigkeit gelöste rohe Lactid sich zersetzt (oder hydrolisiert). Ausgezeichnete Resultate werden bei Zimmertemperatur erhalten, doch sind auch niedrigere oder höhere Temperaturen möglich.
  • Eine weitere Verbesserung der Reinigung des Lactids kann auch erhalten werden durch Auflösen eines inerten Salzes, z. B. Natriumchlorid oder Natriumsulfat, in einer hohen Konzentration in der wäßrigen Phase. Gute Resultate werden erhalten durch anfängliches Schütteln oder Rühren der Lactidlösung mit einer fast gesättigten Lösung des Salzes in Wasser und Wiederholung davon nach Zusatz (einer Lösung) der basischen Substanz.
  • Das durch die Extraktionsmethode gemäß der Erfindung gereinigte Lactid wird sodann auf übliche Weise polymerisiert (gegebenenfalls in Gegenwart eines anderen Monomers oder Polymers), um die gewünschte hochmolekulare Polymilchsäure oder ein Copolymer von Polymilchsäure zu bilden.
  • Insbesondere die hochmolekulare Polymilchsäure und das Copolymer mit Glykolsäure, welche aus einem Lactid, bestehend aus einem Gemisch von DD-, LL- und einem bedeutendem Prozentsatz an DL-Lactid, zeigen klare strukturelle Unterschiede im Vergleich zur hochmolekularen Polymilchsäure oder dem Copolymer, erhalten nach Umkristallisierung des rohren Lactidgemisches. Dieser Unterschied in der Struktur wird der proportional größeren Anzahl an Paaren von zwei aufeinander folgenden Milchsäureeinheiten zugeschrieben, welche die SD- oder DL-Sequenz aufweisen. Diese Unterschiede in der Struktur können durch einfache physikalisch-chemische Methoden nachgewiesen werden, z. B. ¹³C-NMR.
  • Die hochmolekulare Polymilchsäure, und insbesondere das Copolymer von Milchsäure und Glykolsäure, werden vorzugsweise in der Pharmazie und Medizin als biologisch abbaubare Polymere verwendet. So finden Fäden aus Polymilchsäure oder Copolymeren davon Anwendung als chirurgische Nähfäden. In der Pharmazie werden Polymilchsäure und Copolymere von Milchsäure und Glykolsäure insbesondere als Träger für die regulierte Freisetzung von Medikamenten verwendet. Beispielsweise wird in dieser Beziehung auf das US-Patent Nr. 3,773,919 (Boswell) verwiesen.
    • Titration
  • 1-3 g Milchsäure wird genau auf 0,01 g eingewogen und in 25-50 ml Aceton, das über einem Molekularsieb getrocknet wurde, gelöst. Nach Zusatz einiger Tropfen Bromthymolblau in Aceton (60 ml in 20 ml) wird die Titration mit einer 0,1 M Lösung von Natriumisopropanolat in Isopropanol durchgeführt, bis die Farbe auf blau umschlägt und mindestens 30 Sekunden blau oder blaugrün bleibt. Der Verbrauch in mmol an Isopropanolat pro kg Lactid wird daraufhin als "Basenverbrauch" bezeichnet und in Milliäquivalenten pro kg des Lactids ausgedrückt.
  • Der derart bestimmte "Basenverbrauch" dient als Maß für die Menge an basischer Substanz, welche in der wäßrigen Phase verwendet wird, wenn die Extraktionsmethode gemäß der Erfindung angewandt wird.
    • Beispiel 1 1. Lactid aus rac-Milchsäure
  • Ein Gemisch von 3,295 g 90%-iger rac-Milchsäure und 16,4 g Zinkpulver wurde auf etwa 200ºC unter Rühren und Abdestillieren von Wasser erhitzt. Dann wurde der Druck allmählich auf etwa 5 mbar unter ständigem Erhitzen reduziert. Nach dem eine 1. Fraktion gesammelt worden war, wurden 1,621 g Milchsäure als Hauptfraktion gesammelt. Beim Titrieren wie oben beschrieben betrug der Basenverbrauch des derart hergestellten Lactids 380 meq per kg.
    • 2. Zusammensetzung des Lactids
  • Das Lactid wurde gaschromatographisch analysiert. Zu diesem Zweck wurde eine beschickte Säule von 1,7 m verwendet. Die Beschickung bestand aus 4% OV 225 auf Chromosorb W-AW-DMCS, 80-100 mesh, und die Säulentemperatur betrug 140ºC. Zwei Hauptspitzen wurden im Chromatogramm des ungereinigten Lactids, hergestellt aus rac-Milchsäure, gefunden, Retentionszeiten von 255 bzw. 362 sec. Unter Verwendung von unter anderem den Resultaten der Massenspektrometrieanalyse wird angenommen, daß die erste Spitze das Trans-Lactid (DL-Lactid) darstellt und die zweite Spitze das Cis-Lactid (DD und/oder LL) darstellt. Etwa 40:60 wird immer für das gegenseitige Verhältnis der intergierten Signale gefunden. Es wird angenommen, daß dieses Verhältnis auch dem Gewichtsverhältnis entspricht, welche einander sehr ähnlich sind, praktisch dasselbe Signal pro Gewichtseinheit im Flammenionisierungsdetektor ergeben. Die Menge an Trans-Lactid war nach der einmaligen Umkristallisierung aus Aethylacetat, z. B. im Verhältnis 1 g Lactid/ml Aethylacetat, bereits auf wenige Prozent gefallen.
    • 3. Extraktion
  • Eine Lösung von 31,3 g des ungereinigten Lactids in 100 ml Dichlormethan wurde während 1 Minute bei 22ºC mit einer Lösung von 40 g Natriumchlorid in 150 ml Wasser geschüttelt.
  • Eine Lösung von 4,74 g Natriumhydrogenkarbonat in 70 ml Wasser wurde sodann zugesetzt (das Verhältnis der Anzahl an Milliäquivalenten von Base und Basenverbrauch pro kg Lactid, im folgenden als f bezeichnet, betrug 4,7) und das Gemisch wurde während weiteren 2 Minuten geschüttelt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und durch Filterpapier filtriert. Das Dichlormethan wurde sodann unter vermindertem Druck, zum Schluß etwa 5 mbar, abdestilliert, wobei die Temperatur des Gemisches nicht über etwa 25ºC anstieg. Der Rückstand wog 26,8 g. Die Sublimierung bei einem Druck von etwa 5 mbar erzeugte aus diesem Rückstand 23,8 g gereinigtes Lactid (76% des Ausgangsgewichtes). In einer Kontrolltitration des derart gereinigten Lactids wurde ein Basenverbrauch von nur 3,2 meq pro kg Lactid gefunden.
    • 4. Polymerisation
  • Nach Zusatz einer 5%-igen Lösung von 4,0 mg Stannooctanoat in Toluol wurden 20 g des derart erhaltenen Lactids in einem Glasrohr, welches bei etwa 1 mbar versiegelt worden war, während 17 Stunden in einem Ofen mit Luftumwälzung auf 160ºC erhitzt, wobei das Gemisch während der ersten 20 Minuten durch langsame Drehung des Rohres um eine Achse senkrecht zu der Längsachse gerührt wurde. Die relative Viscosität des derart erhaltenen Polymers (d. h. das Verhältnis der Ausflußzeiten einer Lösung des Polymers in Chloroform, Konzentration 0,500 g pro 100 ml, und von Chloroform allein, beide bei einer Temperatur von 30,0ºC) betrug 1,78. Um die Ausflußzeiten zu bestimmen wurde ein KPG-Ubbelode-Viscometer mit Oc Kapillare, Durchmesser 0,46 mm, verwendet.
    • 5. Copolymerisation
  • Ein Gemisch von 12,06 g des gleichen Lactids und 7,94 g Glykolid (molares Verhältnis 55/45) wurde auf dieselbe Weise wie unter 4. beschrieben polymerisiert; die relative Viscosität des erhaltenen Copolymers betrug 1,66.
    • Beispiel 2
  • 3,31 g des ungereinigten Lactids aus Beispiel 1 wurde auf die in 1.3. beschriebene Weise extrahiert, jedoch mit einer Lösung von 180 mg Natriumkarbonat (f = 2,7) anstelle von Natriumhydrogenkarbonat. Der Rückstand, 2,91 g (88% des anfänglichen Gewichts), wies einen Basenverbrauch von nur 3,0 meq pro kg Lactid nach Sublimation auf.
  • In einem weiteren ähnlichen Test wurden, ausgehend von 3,33 g Lactid und 180 mg Natriumkarbonat, 2,97 g Rückstand (89%) erhalten mit einem Basenverbrauch nach Sublimation von 3,4 meq pro kg.
    • Beispiel 3
  • Das ungereinigte Lactid aus Beispiel 1 (3,32 g) wurde auf die unten beschriebene Weise extrahiert mit einer Lösung von 144 mg Natriumhydroxid (f = 2,8) anstelle von Natriumhydrogenkarbonat. Der Verdampfungsrückstand wog 2,58 g (78% des Ausgangsgewichtes), und der Basenverbrauch des sublimierten Lactids betrug nur 8,4 meq pro kg.
    • Beispiel 4
  • Das ungereinigte Lactid aus Beispiel 1 wurde auf dieselbe Weise wie unten beschrieben extrahiert (f = 2,9), jedoch ausgehend von einer Lösung von 2,54 g Lactid in 10 ml Aethylacetat anstelle von Dichlormethan. Nach Verdampfung des Aethylacetats wog der Rückstand 2,05 g (81%) und es wurde ein Basenverbrauch von nur 3,1 meq pro kg für das sublimierte Lactid gefunden.
    • Beispiel 5
  • Eine Lösung von 60,96 g ungereinigtes Lactid, erhalten in derselben Weise wie im Beispiel 1, in 200 ml Dichlormethan wurde mit einer Natriumchloridlösung gerührt. Eine Lösung von 11,72 g Natriumhydrogenkarbonat in Wasser (f = 6,0) wurde sodann unter Rühren im Laufe von 1/2 Minuten zugesetzt und schließlich wurde das Rühren während weiteren 2 Minuten fortgesetzt.
  • Das Dichlormethan wurde abdestilliert unter vorsichtigem Erhitzen bei einem Druck von etwa 0,85 bar. Die Destillation bei einem Druck von etwa 5 mbar erzeugte sodann 31,27 g Lactid (51,3% des ursprünglichen Gewichts), für welches ein Basenverbrauch von nur 5,7 meq pro kg Lactid gefunden wurde.
    • Beispiel 6
  • 293,2 g ungereinigtes Lactid wurden aus 500,2 g 90% L-Milchsäure und 2,50 g Zinkpulver auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1 erhalten; der Basenverbrauch betrug 548 meq pro kg Lactid. In der gaschromatographischen Analyse wurde ein Verhältnis von 7,4% Trans- und 92,6% Cis-Lactid gefunden.
  • Extraktion. Eine Lösung von 3,00 g des ungereinigten Lactids in Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 405 mg Natriumhydrogenkarbonat in Wasser (f = 2,9) auf dieselbe Weise in Beispiel 1 beschrieben extrahiert. Der Rückstand wog 2,46 g, 82% des ursprünglichen Gewichte. Nach Sublimation wurden 2,32 g Lactid (77%) erhalten, und der Basenverbrauch war auf 3,0 meq pro kg Lactid gesunken.
    • Beispiel 7
  • Eine Lösung von 60,00 g ungereinigtem Lactid, erhalten wie in Beispiel 6 beschrieben, in Dichlormethan wurde mit einer Lösung von 8,09 g Natriumhydrogenkarbonat (f = 2,9) extrahiert. Das Produkt wurde bei einem Druck von etwa 5 mbar destilliert, und der Siedepunkt betrug etwa 115ºC. Das Destillat wog 45,79 g, 76,3% des ursprünglichen Gewichts. Der Basenverbrauch war auf den sehr niedrigen Wert von 2,3 meq pro kg gesunken. In der gaschromatographischen Analyse wurde ein Verhältnis von 8,5% Trans- zu 91,5% Cis-Lactid gefunden.
  • Polymerisierung. Das gereinigte Lactid wurde während 17 Stunden bei 160ºC in der in Beispiel 1.4. beschriebenen Weise polymerisiert; die relative Viscosität des Polymers betrug 2,87. In einem zweiten Versuch wurde das gereinigte Lactid während 6 Stunden bei 190ºC polymerisiert; die relative Viscosität des Endproduktes war nun niedriger, nämlich 1,62.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von Polymilchsäure oder Copolymeren von Polymilchsäure durch Polymerisation des Lactides der Formel I:
gegebenenfalls in Gegenwart von anderen Polymeren oder Monomeren, wobei das Lactid der Formel I erhalten wird durch Polykondensation von L-, D- oder D,L-Milchsäure gefolgt von der Zersetzung der derart erhaltenen niedermolekularen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß das rohe Lactid I in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, welches unter den gegebenen Bedingungen flüssig ist und welches mit Wasser nicht mischbar ist, und diese Lösung sodann mit Wasser extrahiert wird, in welchem eine basische Substanz gelöst ist, welche schlecht löslich oder unlöslich ist in diesem organischen Lösungsmittel, worauf das Lactid aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert und (gegebenenfalls nach weiterer Reinigung) für die Polymerisation oder Copolymerisation zu der hochmolekularen Polymilchsäure oder einem Copolymer davon verwendet wird.
2. Verfahren zur Herstellung des Lactids der Formel I durch Polykondensation von L-, D- oder D,L-Milchsäure, gefolgt von der Zersetzung der derart erhaltenen niedermolekularen Polymilchsäure zum rohen Lactid der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß das erhaltene rohe Lactid in einem organischen Lösungsmittel gelöst wird, welches nicht mit Wasser mischbar ist, und diese Lösung sodann mit Wasser extraktiert wird, in welcher eine basische Substanz gelöst ist, welche schlecht löslich oder unlöslich in diesem organischen Lösungsmittel ist, worauf das Lactid aus der organischen Lösungsmittelschicht isoliert wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Extraktion mit Wasser durchgeführt wird, in welchem eine Menge der basischen Substanz gelöst ist, welche etwa 2 bis etwa 6 mal der Menge an Base, ausgedrückt in Äquivalenten entspricht, die notwendig ist, um eine gleiche Menge an rohem Lactid mit Natrium- isopropanolat gemäß der in der Beschreibung spezifizierten Methode zu titrieren.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das rohe Lactid in Dichlormethan oder Aethylacetat gelöst wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Patentansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein inertes Salz zu einer hohen Konzentration in der wäßrigen Phase gelöst wird.
6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß Natriumchlorid oder Natriumsulfat als das inerte Salz verwendet wird.
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