AT403348B - Verfahren zur herstellung von mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren material - Google Patents

Verfahren zur herstellung von mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren material Download PDF

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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung zur stetigen und kontrollierten Freisetzung von medikamentösen Peptidsubstanzen in Form von Mikrokugeln aus einem biologisch abbau- baren polymeren Material, welches die medikamentöse Substanz enthält. Das Verfahren besteht darin, dass man zunächst ein wasserlösliches Peptid oder Peptidsalz in ein wasserunlösliches Peptid bzw. Peptidsalz überführt, worauf man das Peptid bzw. das Peptidsalz in einer Lösung eines biologisch abbaubaren polymeren Materials suspendiert, die Suspension in eine Emulsion vom Typ   ÖI-in-Wasser   überführt und die Mikrokugeln aus dem biologisch abbaubaren Polymer isoliert, nachdem man die   ÖI-in-Wasser-Emulsion   in einen Überschuss eines wässrigen Mediums übergeführt hat. 



   Nach dem Stand der Technik wurden bisher verschiedene Lösungen zur Herstellung von Zubereitungen zur stetigen und kontrollierten Freisetzung von medikamentösen Substanzen vorgeschlagen, wobei biolo- gisch abbaubare Implantate, Mikroverkapseln oder biologisch abbaubare poröse Matrices hergestellt wur- den, die beispielsweise als Mikrokugeln oder Mikroteilchen mit unterschiedlichen Abmessungen erhalten wurden. In diesem Zusammenhang ist auf die EP-A-0052510 (Mikroverkapselung durch Phasentrennung von wasserlöslichen Medikamenten) und auf die EP-A-0058481 oder die US-A-3976071 (Herstellung von Implantaten oder von biologisch abbaubaren porösen Matrices, hauptsächlich auf der Basis von Polylacti- den oder Copolylactid-Glycoliden) hinzuweisen.

   Bei diesen Verfahren wird das als Träger verwendete biologisch abbaubare Polymer oder Copolymer zunächst in einem organischen Lösungsmittel gelöst, worauf die medikamentöse Substanz selbst gelöst wird, wenn sie benötigt wird. 



   Andere Verfahren, nach denen ebenfalls Mikrokapseln oder Mikrokugeln erhalten werden, machen von Emulsionsmethoden Gebrauch, deren wichtigste Stufe darin besteht, dass eine Emulsion vom Typ Öl-in- Wasser aus einer organischen Lösung des polymeren Materials und einer wässrigen Lösung des Peptids hergestellt wird (vergl. die US-A-4384975, 3891570, 4389330, 3737337, 4652441 oder die   WO-90/13361).   In jedem Fall war man gezwungen, komplizierte und schwer beherrschbare Methoden zu entwickeln, um Verluste an den leicht wasserlöslichen aktiven Peptidsubstanzen möglichst klein zu halten, z.B. durch eine doppelte Emulgierung. 



   Bei einem Verfahren, bei dem die Bildung einer Emulsion vom Typ Öl-in-Wasser und die anschliessende Überführung in ein wässriges Medium angewendet wird, ermöglicht die Erfindung überraschenderweise eine erfolgreiche Überwindung der Nachteile des Standes der Technik. 



   Indem zunächst ein wasserlösliches Peptid oder Peptidderivat in ein wasserunlösliches Peptid bzw. 



  Peptidsalz überführt wird, zeigt die Erfindung der Fachwelt einen neuartigen Weg, um die relativen Löslichkeiten der verwendeten Substanzen, insbesondere der Lösungsmittel und "Nicht-Lösungsmittel", mit Vorteil auszunutzen. 



   Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass a) ein wasserlösliches Peptid oder Peptidsalz in ein wasserunlösliches Peptid bzw. Peptidsalz überführt wird ; b) das wasserunlösliche Peptid bzw. Peptidsalz in einer organischen, das biologisch abbaubare polyme- re Material in gelöstem Zustand enthaltenden Lösung suspendiert wird; c) die organische Suspension in einem wässrigen Medium, welches die zusammenhängende Phase der erhaltenen Emulsion bildet, dispergiert wird; d) die Emulsion in einen Überschuss eines wässrigen Mediums überführt wird und die hierbei erhaltenen 
Mikrokugeln schliesslich von der flüssigen Phase abgetrennt werden. 



   Erfindungsgemäss wird der Ausdruck "medikamentöse Peptidsubstanz" in erster Linie zur Kennzeich- nung eines natürlichen oder synthetischen Polypeptids verwendet, das physiologisch aktiv ist und das 3 bis 45 Aminosäuren enthält. Der Bereich der Polypeptide, die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung behandelt werden können, ist sehr umfangreich und umfasst insbesondere Oxytocin, Vasopressin, Cortico- trophin, Calcitonin, den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF), Prolactin, Inhibitin, Interferon, Somatostatin, Insulin, Glucagon, den auriculären natriuretischen Faktor (auricular natriuretic factor) (ANF), Endorphin, einen Renin-Inhibitor, Lutropin-freisetzendes Hormon   ((luteinizing   hormone-releasinghormone) (LHRH), Wachstumshormon-freisetzendes Hormon (growth hormone releasing hormone) (GHRH), Peptid T oder eines ihrer synthetischen Analogen oder Homologen.

   



   Vorzugsweise sind Polypeptide, wie LHRH oder Somatostatin bzw. eines ihrer synthetischen Homolo- gen oder Analogen zu erwähnen, wie 

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   D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,   D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2,   D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2,   
 EMI2.1 
   AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,   
 EMI2.2 
 oder   (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR',   (R' bedeutet eine niedere Alkylgruppe). 



   Diese Liste ist jedoch nicht erschöpfend. 



   Die erste Stufe des Verfahrens besteht darin, dass man in an sich bekannter Weise ein wasserlösliches Peptid oder Peptidsalz in ein wasserunlösliches Peptid bzw. Peptidsalz überführt. Unter "wasserlöslich" versteht man ein Peptid oder Peptidderivat mit einer Wasserlöslichkeit von 0,1 mg/ml bei 25 "C, vorzugsweise von 1,0   mg/ml.   



    Unter "wasserunlöslich" versteht man ein Peptid oder Peptidderivat mit einer Wasserlöslichkeit von @   0,1   mg/ml   bei 25 c Peptidsalze, wie das Pamoat (Embonat), Tannat, Stearat oder Palmitat fallen unter diese Definition. 



   Als biologisch abbaubares polymeres Material werden am häufigsten Polymere, wie z.B. Polylactide,   Polyglycolide,   Copolymere aus Milchsäure und Glycolsäure, Polyester, wie Polyalkylenfumarate oder -succmate oder Polyorthoester, Polyacetale oder Polyanhydride, verwendet. 



   Unter den bevorzugten polymeren Materialien sind zur erwähnen die Copolymeren aus Milchsäure und Glycolsäure (PLGA), insbesondere die Copolymeren aus L- oder D,L-Milchsäure, die 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glycolsäureeinheiten enthalten. 



   Zu erwähnen sind in diesem Zusammenhang auch verschiedene Polyalkylenfumarate oder-succinate, insbesondere das Poly-1,4-butylensuccinat, das Poly-2,3-butylensuccinat, das poly-1,4-butylenfumarat oder das   Poly-2,3-butylenfumarat.   Diese Polymere können leicht nach Literaturvorschriften hergestellt oder von Spezialfirmen bezogen werden. 



   Als Lösungsmittel für das polymere Material kann man ein organisches Lösungsmittel, wie Methylen- chlorid, verwenden, wobei aber das Lösungsmittel in jedem Fall ein "Nichtlösungsmittel" für das gewählte Peptid oder Peptidsalz sein muss. 



   Sobald das Peptid oder Peptidsalz in der organischen Lösung des polymeren Materials suspendiert ist, wird diese Lösung erfindungsgemäss in eine vorbestimmte Menge eines wässrigen Mediums, im allgemeinen Wasser, das mit einem geeigneten Tensid versetzt ist, eingebracht. Dadurch soll schnell eine homogene Emulsion vom Typ   ÖI-in-Wasser   gebildet werden, wobei das wässrige Medium die zusammenhängende Phase bildet. Bei der Herstellung einer solchen Emulsion sind verschiedene Faktoren zu berücksichtigen, die die Grösse oder die Struktur der erhaltenen Mikrokugeln bestimmen.

   Einer dieser zu berücksichtigenden    Faktoren ist die Zugabegeschwindigkeit der organischen Lösung zum wässrigen Medium ; anderer kann   die Temperatur, die Rührgeschwindigkeit oder die Dispergierenergie (Ultraschallbehandlung) sein, wobei besonders der zuletzt erwähnte Parameter die Grösse der erhaltenen Mikrokugeln beeinflusst. Es liegt im 

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 Ermessen des Durchschnittsfachmanns, geeignete Verfahren und Bedingungen für die Emulgierung auszuwählen. 



   Bei der Herstellung der Emulsion kann es vorteilhaft sein, das Volumenverhältnis zwischen den miteinander in Berührung stehenden Phasen zu modifizieren, insbesondere das Ausgangsvolumen der organischen Phase im Vergleich zu dem der wässrigen Phase zu vermindern. In einigen Fällen kann aufgrund der Flüchtigkeit der verwendeten organischen Lösungsmittel (z. B. Methylenchlorid) bereits die beim Rühren spontan auftretende Verdampfung ausreichend sein; in anderen Fällen kann diese erwünschte Erscheinung dadurch beschleunigt werden, dass man eine partielle Verdampfung unter vermindertem Druck vornimmt
Sobald sich die organisch-wässrige Emulsion stabilisiert hat, wird sie in einen Überschuss eines wässrigen Mediums, im allgemeinen Wasser, übergeführt.

   Durch diese Massnahme soll die Härtung der in der Emulsion "embryonal" gebildeten Mikrokugeln intensiviert werden, indem das noch innerhalb der Mikrokugeln befindliche organische Lösungsmittel extrahiert wird. Mit dieser Massnahme wird gleichzeitig auch bezweckt, dass Spurenmengen des Tensids, die etwa während der Aushärtungsphase in der Masse des Materials verblieben sind, entfernt werden. Es ist auch darauf hinzuweisen, dass Wasser sowohl für das biologisch abbaubare polymere Material, z. B. für PLGA, als auch für das in den Mikrokugeln festgehaltene Peptidsalz ein "Nicht-Lösungsmittel" ist. Diese Situation ist besonders günstig für die erforderliche Extraktion des restlichen Lösungsmittels für das Polymer, z. B. von   CH2CI2.   



   Nachdem die Emulsion in einen Überschuss des wässrigen Mediums übergeführt worden ist, werden die gehärteten Mikrokugeln in an sich bekannter Weise gesammelt, beispielsweise durch Zentrifugieren, Filtrieren oder Absitzen durch Schwerkraft. Das gleiche gilt für die Wasch-, Reinigungs- und Trocknungsschritte. 



   Einer der Vorteile des Verfahrens gemäss der Erfindung besteht darin, dass man Mikrokugeln mit genau einstellbarer Grösse erhält, wobei diese Einstellung hauptsächlich während der Herstellung der Emulsion erfolgt. (z. B. durch die Rührgeschwindigkeit). Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass eine besonders hohe Beladung mit Peptid erreicht werden kann, die 5, 10 oder 20   Gew.-%   oder sogar noch höher sein kann, was von den Bedingungen abhängt. Weiterhin ist die Ausbeute beim Einbau des Peptids oder Peptidsalzes   besonders hoch ; beruht hauptsächlich auf der vorhergehenden Umwandlung des Peptids aus einem   wasserlöslichen Derivat in ein wasserunlösliches Derivat, z. B. in ein Salz. 



   Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung aus den vorstehend angegebenen Bestandteilen erhaltenen Mikrokugeln werden, nachdem sie in geeigneter Weise sterilisiert wurden, zur Herstellung von Suspensionen für die parenterale Verabreichung, z. B. durch intramuskuläre oder subcutane Injektion, verwendet. 



   Die Erfindung ist durch die nachstehenden Beispiele erläutert. Die in diesen Beispielen angewendeten Substanzen und Betriebsbedingungen sollen die Erfindung nicht beschränken. 



  Beispiel 1 
3 g des Acetats von D-Trp6-LHRH mit der Formel:   (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2   wurden nach üblichen Arbeitsweisen in das entsprechende Pamoat übergeführt. Nach der Zerkleinerung liegt dieses Salz in Form von Mikroteilchen mit einer amorphen Struktur und einer durchschnittlichen Teilchengrösse von etwa 10 m vor. Die Löslichkeit in Wasser bei 40 C ist geringer als 0,025 mg/ml. 



   0,280 g des Pamoats von D-Trp6-LHRH wurden dann in 20 ml CH2CI2 suspendiert, und die Suspension wurde zu 20 ml   CH2CI2   gegeben, die 1,720 g gelöstes Copolymer aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (PLGA) im Molverhältnis 75 :25 enthielt (Grenzviskosität 0,82 in HFIP). Das Gemisch wurde bei Raumtemperaturen unter Rühren hergestellt, wobei eine vollkommen homogene Suspension erhalten wurde. 



   Die erhaltene Suspension wurde dann auf einmal in 500 ml Wasser gegossen, in dem 0,075 % Methoxycellulose gelöst waren, und das Gemisch wurde etwa 90 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt (Rührgeschwindigkeit: 900   U/min).   Die Entwickung der Emulsion wurde in regelmässigen Zeitabständen, durchschnittlich alle 30 Minuten, überwacht, indem eine Probe entnommen wurde und die erhaltenen Mikrokugeln unter einem Mikroskop betrachtet wurden. 



   Nach Beendigung des Rührens (Stabilisierung der Zerkleinerung der Mikrokugeln) wird die Emulsion auf einmal in zwei Liter Wasser übergeführt, das auf etwa 10 c gehalten wird, während das Gemisch bis zur Homogenisierung gerührt wird. 



   Die PLGA-Mikrokugeln wurden aus dem Reaktionsgemisch isoliert und abwechselnd durch Zentrifugieren und Waschen mit H20gereinigt, schliesslich filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Es wurden auf diese Weise 1,25 g PlGA-Mikrokugeln gesammelt (Ausbeute: 63 %), wobei mehr als 96 % der Teilchen 

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 einen Durchmesser von weniger als 100um hatten (Maximum bei   55-85u.m).   



   Die Analyse (Auflösung der festen PLGA, Extraktion und Bestimmung des Peptids durch HPLC) zeigt,   dass die Mikrokugeln mit 9,05 Gew. -% D-Trp6-LHRH beladen sind (theoretische Menge : %).   



   Die so erhaltenen Mikrokugeln wurden anschliessend mit Gammastrahlen sterilisiert und in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. Versuche in vivo (Bestimmung des Blut-Testosteron-Spiegels in männlichen Ratten) zeigten, dass der Wirkstoff über mindestens 21 Tage gleichmässig freigegeben wurde, wobei ab dem vierten Tag (Injektion am Tag Null) ein Zusammenbruch des Testosterons-Spiegels auf Werte festgestellt wurde, die typisch für kastrierte Tiere waren. 
 EMI4.1 
 
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  Zeit <SEP> (Tage) <SEP> TESTOSTERON <SEP> (ng/ml)
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<tb> 
<tb> 
<tb> 18 <SEP> 1,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 21 <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 25 <SEP> 2,0
<tb> 
 Beispiel 2 
Es wurde genau wie nach Beispiel 1 mit 0,560 g D-TrP6-LHRL auf 1,440 g PLGA (Molverhältnis 75 :25) gearbeitet. 



   Es wurden 1,49 g PLGA-Mikrokugeln gesammelt (Ausbeute: 75   %),   wobei mehr als 90 % der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 100um hatten. 



    Beladung: 16 Gew. -% (theoretischer Wert : %)   Beispiel 3 
Es wuwrde genau wie nach Beispiel 1 mit 0,140 g D-Trp6-LHRH-Pamoat auf 0,860 g Poly-1,4Butylensuccinat (Grenzviskosität in HFIP etwa 0.35 ) gearbeitet. 



   Die erhaltene organisch-wässrige Emulsion wurde auf einmal in 500 ml Wasser gegossen, und das erhaltene Gemisch wurde anschliessend zentrifugiert, mehrmals mit H20 gewaschen, filtriert und schliesslich unter vermindertem Druck getrocknet, wobei 0,52 g (Ausbeute: 52 %) Polysuccinat-Mikrokugeln erhalten wurden. 



    Beladung : 2,87 Gew. -% (theoretischer Wert : %)   Beispiel 4 
Es wurde zunächst das Acetat eines Analogen von Somatostatin mit der Formel: 
 EMI4.2 
 nach üblichen Arbeitsweisen in das entsprechende Pamoat umgewandelt, wobei Teilchen mit einer Durchschnittsgrösse von etwa   10um   erhalten wurden. 



   0,266 g dieses Pamoats und 1,734 g PLGA (Molverhältnis 75 :25) wurden dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 verarbeitet. Nach dem Eingiessen der organisch-wässrigen Emulsion in 2 Liter H20 bei 10 c Homogenisieren, Zentrifugieren sowie nach den gleichen Folgebehandlungen wie vorstehend angegeben, wurden 1,23 g (Ausbeute 62 %) PLGA-Mikrokugeln erhalten, von denen mehr als 98 % der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 10 m hatten (Maximum bei   40-65um).   



   Beladung : 8,7 Gew. -% (theoretischer Wert : 10 %) 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 Beispiel 5 
Es wurde genau wie nach Beispiel 4 mit 0,532 g des Pamoats des Somatostatin-Analogen auf 1,468 g PLGA (Molverhältnis 75 :25 gearbeitet. 



   Es wurden 1,21 g   PLGA-Mikrokugeln   erhalten (Ausbeute 60 %). 



    Beladung : 17,5 Gew. -% (theoretischer Wert : %).   



   Die so erhaltenen Mikrokugeln wurden mit Gammastrahlen sterilisiert und in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. Versuche in vivo (Bestimmung des Blutserumspiegels des Somatostatin-Analogen bei Ratten, die am Tag Null eine Injektion erhalten hatten) bestätigten, dass eine nachweisbare Menge des Wirkstoffs über einen Zeitraum von 20 Tagen kontrolliert freigesetzt wurden (intramuskuläre Injektion).

   
 EMI5.1 
 
<tb> Zeit <SEP> (Tage) <SEP> Peptidbestimmung <SEP> (nglml)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0 <SEP> + <SEP> 3 <SEP> h <SEP> 64,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 15,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 10,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 3 <SEP> 5,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 6 <SEP> 3,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 8 <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 2,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 1,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 1,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 1,5
<tb> 
 Beispiel 6 
3 g des Acetats eines LHRH-Analogen der Formel:   Ac-D-Nal-D-pCI-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2   wurden nach den üblichen Methoden in das entsprechende Pamoat umgewandelt und so behandelt, dass Teilchen mit einer Durchschnittsgrösse von etwa 10 m erhalten wurden. 



   0,317 g dieses Pamoats und 1,683 g PLGA (Molverhältnis 75 :25) wurden dann nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 behandelt, wobei 1,61 g (Ausbeute: 80 %) PLGA-Mikrokugeln erhalten wurden, von denen mehr als 94 % der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 100um hatten (Maximum bei   55-85um).   



    Beladung: 9,05 Gew. -% (theoretischer Wert : %).   



  Beispiel 7 
Es wurde genau wie nach Beispiel 6 mit 0,634 g des Pamoats des LHRH-Analogen auf 1,366 g PLGA (Molverhältnis 75 :25) gearbeitet. 



   Es wurden 1,70 g PLGA-Mikrokugeln erhalten (Ausbeute: 85 %). 



    Die Beladung betrug 18,3 % (theoretischer Wert : %).   



   Die so erhaltenen Mikrokugeln wurden anschliessend mit Gammastrahlen sterilisiert und in einem geeigneten sterilen Träger suspendiert. Versuche in vivo (Bestimmung des Blutserumspiegels des Analogen in männlichen Ratten) bestätigten, dass eine biologisch signifikante Menge Wirkstoff über mindestens 24 Tage gleichmässig freigesetzt wurde.

   

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
<tb> Zeit <SEP> (Tage) <SEP> Peptidbestimmung <SEP> (ng/ml)
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 0+3h <SEP> 47,1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 1 <SEP> 48,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 2 <SEP> 52,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 3 <SEP> 46,9
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 6 <SEP> 50,4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> 8 <SEP> 40,1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 10 <SEP> 42,1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 14 <SEP> 29,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 16 <SEP> 33,5
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 20 <SEP> 33,0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 24 <SEP> 25,6
<tb> 
 
 EMI6.2 
   wurden. Der Gewichtsverlust der Hoden betrug mindestens 80 %, der Gewichtsverlust der Samenbläschen wurden. Der Gewichtsverlust der Hoden betrug mindestens der Gewichtsverlust der samenblächen   betrug mindestens 90 %. 



  Beispiel 8 
Es wurde genau wie nach Beispiel 1 mit 0,05 g des Pamoats von Lachs-Calcitonin und 1,0 g des Copolymers aus D,L-Milchsäure und Glycolsäure (Molverhältnis 50 :50) gearbeitet. Anhand von üblichen Versuchen in vivo konnte festgestellt werden, dass der Wirkstoff über einen Zeitraum von etwa 8 Tagen kontrolliert freigesetzt wurde.

Claims (9)

  1. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung einer Zubereitung zur stetigen und geregelten Freisetzung von medikamentö- sen Peptidsubstanzen, die in Form von Mikrokugeln aus einem biologisch abbaubaren polymeren Material vorliegt, welches die medikamentöse Substanz enthält, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein wasserlösliches Peptid oder Peptidsalz in ein wasserunlösliches Peptid bzw. Peptidsalz überführt wird; b) das wasserunlösliche Peptid bzw. Peptidsalz in einer organischen, das biologisch abbaubare polymere Material im gelösten Zustand enthaltenden Lösung suspendiert wird; c) die organische Suspension in einem wässrigen Medium, welches die zusammenhängende Phase der erhaltenen Emulsion bildet, dispergiert wird; d) die Emulsion in einen Überschuss des wässrigen Mediums überführt wird und die hierbei erhaltenen Mikrokugeln schliesslich von der flüssigen Phase abgetrennt werden.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass vor der Überführung der Emulsion in einen Überschuss des wässrigen Mediums eine partielle Verdampfung des die Ölphase bildenden organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die medikamentöse Peptidsub- stanz ein natürliches oder synthetisches Polypeptid mit 3 bis 45 Aminosäuren darstellt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die medikamentöse Substanz aus Oxytocin, Vasopressin, Corticotrophin, Calcitonin, epidermalem Wachstumsfaktor (EGF), Prolactin, Inhibitin, Interferon, Somatostatin, Insulin, Glucagon, auriculären natriuretischem Faktor (ANF), Endorphin, einem Renin-Inhibitor, Lutropin-freisetzendem Hormon (LHRH), Wachstumshormon-freiset- zendem Hormon (GHRH), Peptid T oder einem ihrer synthetischen Analogen oder Homologen ausge- wählt ist.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die medikamentöse Substanz LHRH oder Somatostatin oder eines ihrer synthetischen Analogen oder Homologen, ausge- wählt aus <Desc/Clms Page number 7> D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH, D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2, EMI7.1 AcPhe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2, AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, EMI7.2 (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR' , EMI7.3 R ist eine niedere Alkylgruppe) darstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das wasserunlösliche Peptidsalz ein Pamoat, ein Tannat, ein Stearat oder ein Palmitat darstellt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das biologisch abbauba- re polymere Material ein Polylactid, ein Polyglycolid, ein Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure, einen Polyester, z. B. ein Polyalkylenfumarat oder-succinat oder einen Polyorthoester, ein Polyacetal oder ein Polyanhydrid darstellt
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Copolymer aus Milchsäure und Glycolsäure ein Copolymer aus L- oder D,L-Milchsäure mit 45 bis 90 Mol-% Milchsäureeinheiten und 55 bis 10 Mol-% Glycolsäureeinheiten darstellt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyalkylenfumarat oder-succinat ein Poly-1,4-butylensuccinat, ein Poly-2,3-butylensuccmat, ein Poly-1,4-butylenfumarat oder ein Poly-2,3- butylenfumarat darstellt.
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