FI106925B - Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106925B
FI106925B FI923321A FI923321A FI106925B FI 106925 B FI106925 B FI 106925B FI 923321 A FI923321 A FI 923321A FI 923321 A FI923321 A FI 923321A FI 106925 B FI106925 B FI 106925B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
water
emulsion
peptide
lactic acid
microspheres
Prior art date
Application number
FI923321A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI923321L (fi
FI923321A0 (fi
Inventor
Piero Orsolini
Frederic Heimgartner
Original Assignee
Asta Medica Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Asta Medica Ag filed Critical Asta Medica Ag
Publication of FI923321A0 publication Critical patent/FI923321A0/fi
Publication of FI923321L publication Critical patent/FI923321L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106925B publication Critical patent/FI106925B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 106925
MENETELMÄ KOOSTUMUKSEN VALMISTAMISEKSI
Tämän keksinnön kohteena on patenttivaatimuksen 1 johdanto-osan mukainen menetelmä kaavan (I): Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-5 Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I), jossa R3 on D-Pal tai D-Trp, mukaisen koostumuksen valmistamiseksi.
Tähän päivään mennessä on ehdotettu erilaisia liuoksia koostumusten valmistamiseksi, jotka kykenevät vapauttamaan lääkeaineita pitkittyneesti ja kontrolloidusti käyttäen biologisesti hajoavien implanttien, 10 mikrokapseloinnin tai esimerkiksi erisuuruisten mikropalloina tai mikrohiukkasina saatujen, biologisesti hajoavien huokoisten matriisien valmistusta hyödyksi. Tässä suhteessa voidaan mainita patentti EP-A-0052510 vesiliuokoisten lääkeaineiden mikrokapseloimiseksi erottamalla faasit ja patentit EP-A-0058481 tai US-A-3976071 implanttien tai biologisesti hajoavien 15 huokoisten matriisien valmistamiseksi, jotka perustuvat pääasiallisesti polylaktidiin tai sekapolylaktidi-glykolidiin. Näissä menetelmissä liuotetaan alustana käytetty biologisesti hajoava polymeeri tai sekapolymeeri ensin ja tarvittaessa lääkeaine sinänsä orgaaniseen liuottimeen.
Muissa menetelmissä, jotka kykenevät myös tuottamaan 20 mikrokapseleita tai mikropalloja, käytetään emulgointimenetelmiä, jolloin tällaisten menetelmien tärkein vaihe on öljy-veteen -tyyppisen emulsion !·: saaminen polymeeriaineen ja peptidin vesiliuoksesta - katso patentit US-A- 4384975, 3891570, 4389330, 3737337, 4652441 tai WO-90/13361. Joka i i tapauksessa alan ammattilaiset joutuvat kuitenkin pakosta kehittämään 25 menetelmiä, jotka ovat monimutkaisia ja vaikeita kontrolloida erittäin • · vesiliukoisten aktiivisten peptidiaineiden häviön vähentämiseksi mahdolli-simman suuressa määrin, jolloin esimerkkinä menetelmistä on kaksoisemul-' gointi.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä vesiliukoinen peptidisuola ’ 30 muutetaan veteenliukenemattomaksi peptidisuolaksi, sitten mainittu c · » peptidisuola suspendoidaan biologisesti hajoavan polymeeriaineen liuokseen, : mainittu suspensio muutetaan öljy-veteen-tyyppiseksi emulsioksi ja öljy-veteen- emulsio siirretään vesipitoisen väliaineen ylimäärään, minkä jälkeen lopuksi biologisesti hajoavasta polymeeristä valmistetut mikropallot eristetään, i '" 35 Menetelmässä muodostetaan öljy-veteen-tyyppinen emulsio ja sitten siirretään se vesipitoiseen väliaineeseen, keksintö tekee mahdollisesti vastoin 2 106925 kaikkia odotuksia välttämään edullisesti tähän mennessä tunnettujen menetelmien puutteet.
Edellä esitetyn mukaisesti keksinnössä muutetaan ensin vesiliukoinen peptidi tai peptidijohdannainen veteenliukenemattomaksi peptidiksi tai 5 peptidisuolaksi, jolloin se tekee mahdolliseksi alan ammattilaisille hyötyä aivan uusin keinoin käytettävien aineosien ja erityisesti käytettävien liuottimien ja "ei-liuottimien" suhteellisista liukoisuuksista.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle tunnusomaiset piirteet on esitetty patenttivaatimuksissa.
10 Kaavan (I) mukaiset peptidit on määritelty LHRH-analogeina; niitä voidaan käyttää edullisesti hormoneista riippuvaisten häiriöiden hoitoon. Ellei toisin määritetä kaavan (I) määrittelemillä aminohapoilla on L-konfiguraatio. D-Nal esittää D-3-(2-naftyyli)alaniinia ja D-Pal esittää D-3-(3-pyridyyli)alaniinia.
Koostumus on biologisesti hajoavasta polymeeriaineesta 15 valmistettujen mikropallojen muodossa, jotka sisältävät kaavan (I) mukaisen peptidin veteenliukenemattoman suolan. Tämä koostumus, joka sisältää esimerkiksi 5 paino-% veteenliukenematonta suolaa, voi toteuttaa mainitun peptidin pitkittyneen vapautumisen useiden päivien ajan sen jälkeen, kun se on annettu ihmiselle tai eläimelle ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti.
20 Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukainen vesiliukoinen peptidisuola muutetaan :' “· veteenliukenemattomaksi peptidisuolaksi, jonka vesiliukoisuus on 0,1 mg/ml tai :\\ enemmän 25°C:n lämpötilassa; b) mainittu veteenliukenematon peptidisuola suspendoidaan :·.¥; 25 orgaaniseen väliaineeseen, joka sisältää biologisesti hajoavan polymeeriaineen • · .·. : liuenneessa tilassa; c) mainittu orgaaninen suspensio dispergoidaan vesipitoiseen • · väliaineeseen, jolloin muodostuu tulokseksi saadun emulsion keskeytymätön . faasi; »· I · » 30 d) mainittu emulsio siirretään vesipitoisen väliaineen ylimäärään ja lopuksi näin saadut mikropallot erotetaan nestefaasista.
?*·.· Menetelmän ensimmäinen vaihe käsittää vesiliukoisen peptidisuolan muuttamisen veteenliukenemattomaksi peptidisuolaksi tavanomaisin teknisin keinoin. Termillä "vesiliukoinen" tarkoitetaan peptidisuolaa, jonka vesiliukoisuus • "35 on 0,1 mg/ml tai enemmän 25 °C:n lämpötilassa, edullisesti se on 1,0 mg/ml tai enemmän.
3 106925
Termillä "veteenliukenematon" tarkoitetaan peptidisuolaa, jonka vesiliukoisuus on 0,1 mg/ml tai vähemmän 25 °C:n lämpötilassa. Peptidisuolat, kuten pamoaatti, tannaatti, stearaatti tai palmitaatti täyttävät tämän määritelmän.
5 Mitä tulee biologisesti hajoavaan polymeeriaineeseen, yleisimmin käytettyjä ovat polymeerit, kuten polylaktidi, poiyglykolidi tai maitohapon ja glykolihapon sekapolymeeri.
Edullisten polymeeriaineiden joukosta tulisi mainita maotohapon ja glykolihapon sekapolymeerit (PLGA) ja erityisesti L- tai D,L-maitohapon 10 sekapolymeerit, jotka sisältävät 45 - 90 % (mooli-%) maitohappoyksiköitä ja vastaavasti 55-10 % (mooli-%) glykolihappoyksiköitä.
Mitä tulee polymeeriainetta varten valittuun liuottimeen, voidaan käyttää orgaanista liuotinta, kuten esimerkiksi metyleenikloridia, mutta joka tapauksessa liuottimen täytyy olla valitun peptidin tai peptidisuolan "ei-liuotin".
15 Keksinnön mukaisesti kun mainittu peptidi tai suola on suspendoitu polymeeriaineen orgaaniseen liuokseen, tämä liuos lisätään etukäteen määrättyyn määrään vesipitoista väliainetta, yleisimmin veteen, joka on täydennetty sopivalla pinta-aktiivisella aineella. Kohde muodostaa nopeasti öljy-veteen -tyyppisen homogeenisen emulsion, jolloin mainittu vesipitoinen väliaine 20 tuottaa keskeytymättömän faasin. On otettava huomioon erilaisia tekijöitä valmistettaessa tällaista emulsiota, joka puolestaan vaikuttaa menetelmän :: tuloksena saatavien mikropallojen kokoon tai rakenteeseen. Yksi tekijöistä, joka • « :.- ; täytyy ottaa huomioon, on nopeus, jolla orgaaninen liuos lisätään vesipitoiseen väliaineeseen; toinen voi olla lämpötila tai lisäksi sekoittamisnopeus tai :* ·': 25 dispersioenergia (ultraäänikäsittely), jolloin viimeksi mainittu parametri vaikuttaa • · erityisesti lopullisten mikropallojen kokoon. Alan ammattimiehet osaavat valita • · emulgointimenetelmät ja olosuhteet, jotka ovat sopivia aiotun tarkoituksen • » · saavuttamiseksi.
Valmistettaessa mainittua emulsiota, voi osoittautua edulliseksi ··· · ’,/30 muuntaa toistensa kanssa kosketuksessa olevien faasien tilavuussuhdetta, . · c ·;·* erityisesti voi olla edullista vähentää orgaanisen faasin alkuperäistä tilavuutta :*·.· suhteessa vesipitoisen faasin tilavuuteen. Joissakin tapauksissa käytettävien orgaanisten liuottimien, esimerkiksi metyleenikloridin, haihtuvuuden vuoksi, sekoittamisen aikana itsestään ilmenevä haihtuminen voi osoittautua jo riittä-35 väksi; joissakin tapauksissa tätä toivottavaa ilmiötä voidaan kiihdyttää ' < · ·' käyttämällä osittaista haihdutusta alennetussa paineessa.
4 106925
Kun orgaaninen-vesipitoinen emulsio on stabiloitunut, se siirretään vesipitoisen väliaineen, yleisimmin veden, ylimäärään. Tämän toimenpiteen tarkoitus on lisätä emulsiossa muodostuvien, kehittymässä olevien mikropallojen kovettumista poistamalla vielä mainittujen pallojen sisällä olevaa 5 orgaanista liuotinta. Tämä toimenpiteen tarkoitus on myös samanaikaisesti poistaa pinta-aktiivisen aineen jäämät, joita voi olla jäljellä polymeerirakenteessa sen lopullisen kovettumisvaiheen aikana. On huomattava, että vesi on sekä biologisesti hajoavan polymeeriaineen, kuten esimerkiksi PLGA:n ja mikropallojen sisään vangitun peptidisuolan "ei-liuotin". 10 Tämä tilanne on erityisen suotuisa jäljelle jääneen polymeeriliuottimen, kuten esimerkiksi CHaC^m, välttämätöntä poistamista varten.
Kun mainittu emulsio on siirretty vesipitoisen väliaineen ylimäärään, kovetetut mikropallot kerätään talteen tavanomaisin keinoin, esimerkiksi sentrifugoimalla, suodattamalla tai seisotusmenetelmän avulla. Sama pätee 15 pesu-, puhdistus- ja kuivaustoimenpiteisiin.
Yksi keksinnön eduista on, että se tekee mahdolliseksi tuottaa mikropalloja, joiden kokoa voidaan tarkasti kontrolloida, jolloin tämä kontrollointi tapahtuu pääasiassa emulsion valmistusvaiheen aikana (esimerkiksi sekoitus-nopeus). Toinen etu on, että voidaan saavuttaa erityisen suuri peptidipitoisuus, 20 joka on 5, 10 tai 20 paino-% tai jopa suurempi riippuen olosuhteista. Lisäksi peptidi- tai peptidisuolan lisäyksen saanto on erityisen suuri; tämä johtuu pääasiallisesti valitun peptidin muuttumisesta vesiliuokoisesta johdannaisesta : ‘ : veteenliukenemattomaksi johdannaiseksi, kuten esimerkiksi suolaksi.
Keksinnön menetelmän mukaisesti edellä mainituista aineosista 25 saadut mikropallot steriloidaan tarkoituksenmukaisesti ja käytetään sitten • « : suspensioiden valmistamiseksi, jolloin suspensiot annetaan potilaalle • · · ''.S ruuansulatuskanavan ulkopuolisesta esimerkiksi ruiskuttamalla lihaksensisäi-• · sesti tai ihonalaisesti.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Näissä esimerkeissä « · < · · ] * 30 käytetyt aineet ja toimintaolosuhteet eivät rajoita keksintöä millään tavoin.
Esimerkki 1 ;*..i Muutettiin 3 g kaavan
Ac-D-Nal-D-pCI-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 mukaisen LHRH-analogin asetaattia vastaavaksi pamoaatiksi tavanomaisin i 35 teknisin keinoin ja käsiteltiin se siten, että saatiin hiukkasia, joiden :keskimääräinen hiukkaskoko oli noin 10 mikronia.
5 106925
Sitten 0,317 g mainittua pamoaattia suspendoitiin 20 ml:aan Ch^C^a ja mainittu suspensio lisättiin 20 ml:aan CH2Cl2:a, joka sisälsi 1,683 g D,L-maitohapon ja glykolihapon liuotettua sekapoiymeeria (PLGA; 75 : 25, mooli-% /sisäinen viskositeetti 0,82 HFIPissa). Seos valmistettiin huoneenlämpötilassa 5 sekoittaen, jolloin saatiin suspensio, joka oli täydellisesti homogeeninen.
Tulokseksi saatu suspensio kaadettiin sitten yhtenä annoksena 500 ml:aan vettä, joka sisälsi 0,075 % liuennutta metoksiselluloosaa ja seoksen sekoittamista jatkettiin noin 90 minuutin ajan huoneenlämpötilassa (sekoittamisnopeus 900 rpm). Emulsion kehittymistä seurattiin säännöllisin vä-10 liajoin, keskimäärin joka 30 minuutti, ottamalla näyte ja tutkimalla saadut mikropallot mikroskoopilla.
Kun sekoittaminen oli päättynyt (mikropallojen koon vähenemisen stabiloituminen), mainittu emulsio siirrettiin yhtenä annoksena 2 !:aan vettä, jota oli pidetty noin 10°C:n lämpötilassa, samalla sekoittaen seosta, kunnes se oli 15 homogeeninen.
PLGA:sta valmistetut mikropallot eristettiin reaktioseoksesta ja puhdistettiin peräkkäin sentrifugoimalla ja vuorotellen vesipesujen kanssa ja lopuksi ne suodatettiin ja kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatiin talteen 1,61 g PLGA-mikropalloja (saanto 80 %), jotka sisälsivät enemmän kuin 94 % 20 hiukkasia, joiden halkaisija oli pienempi kuin 100 mikronia (maksimi 55 - 85 mikronia).
:··: Analyysi (kiinteän PLGA:n liukeneminen, peptidin uuttaminen ja : * ♦.: määritys HPLC:n avulla) osoittaa, että mikropallojen pamoaattipitoisuus on 9,05 % (teoreettisesti 10 %).
25 Näin saadut mikropallot saatettiin sitten steriloitaviksi gammasäteiden ]·.*: avulla ja suspendoitiin sopivaan steriiliin vaikuttamattomaan perusaineeseen. In • · · !..* vivo -kokeet (urospuolisten rottien veren testosteronipitoisuuden määrittäminen) * vahvistivat aktiivisen aineen säännöllisen vapautumisen.
Esimerkki 2 ; ‘ 30 Käytettiin täsmälleen samaa menetelmää kuin esimerkissä 1 käyttäen • · · 0,634 g:aa LHRH-analogin pamoaattia 1,366 g:aan PLGA:ta (75 :25).
: PLGA-mikropallot: 1,70 g (saanto 85 %).
, Pamoaattipitoisuus: 18,3 % (teoreettisesti 20 %).
_' i' Näin saadut mikropallot saatettiin sitten steriloitaviksi gammasäteiden : '· 35 avulla ja suspendoitiin sopivaan vaikuttamattomaan perusaineeseen. In vivo -kokeet (analogin pitoisuus urospuolisten rottien veren seerumissa) vahvistavat e 106925 aktiivisen aineen biologisesti merkittävän määrän säännöllisen vapautumisen vähintään 24 päivän ajan.
Aika Peptidin määrittäminen (päivää) (ng/ml) 5 0 + 3tuntia 47,1 1 48,9 2 52,2 3 46,9 6 50,4 10 8 40,1 10 42,1 14 29,8 16 33,5 20 33,0 15 24 25,6 Nämä tulokset vahvistettiin lisäksi analyysein, jotka toteutettiin käyttäen koe-eläimiä, jotka lopetettiin 30. päivänä; kivesten painon häviö vähintään 80 %, rakkularauhasen painon häviö vähintään 90 %.
Esimerkki 3 20 Käytettiin täsmälleen samaa menetelmää kuin esimerkissä 1, mutta käyttäen peptidiä, jolla on kaava; : · ·: Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
:' ·.: Samanlaiset tulokset saatiin muuttamalla sen asetaattisuola • ’ · 1: vastaavaksi pamoaatiksi ja saattamalla jälkimmäinen samanlaiseen jatkokäsit- :\1;25 telyyn.
• · • · • · » ♦ · « « « • · 1 « · « ♦ c < « » · • · • · · • »»

Claims (5)

7 106925
1. Menetelmä kaavan (I): Ac-D-Nal-D-pCIPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 (I), jossa R3 on D-Pal tai D-Trp, mukaisen koostumuksen 5 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (I) mukainen vesiliukoinen peptidisuola muutetaan veteenliukenemattomaksi peptidisuolaksi, jonka vesiliukoisuus on 0,1 mg/ml tai enemmän 25°C:n lämpötilassa; b) mainittu veteenliukenematon peptidisuola suspendoidaan 10 orgaaniseen väliaineeseen, joka sisältää biologisesti hajoavan polymeeriaineen liuenneessa tilassa; c) mainittu orgaaninen suspensio dispergoidaan vesipitoiseen väliaineeseen, jolloin muodostuu tulokseksi saadun emulsion keskeytymätön faasi; 15 d) mainittu emulsio siirretään vesipitoisen väliaineen ylimäärään ja lopuksi näin saadut mikropallot erotetaan nestefaasista.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ennen öljy-veteen-emulsion siirtoa vesipitoisen väliaineen ylimäärään toteutetaan orgaanisen liuottimen osittainen haihduttaminen, jolloin muodostuu 20 öljyfaasi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ·'"· että veteenliukenematon peptidisuola on pamoaatti, tannaatti, stearaatti tai palmitaatti.
4. Yhden patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että biologisesti hajoava polymeeriaine on polylaktidi, !·.1: polyglykolidi tai maitohapon ja glykolihapon sekapolymeeri.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, • · 1 että maitohapon ja glykolihapon sekapolymeeri on L- tai D,L-maitohapon sekapolymeeri, joka sisältää 45 - 90 % (mooli-%) maitohappoyksiköitä ja 30 vastaavasti 55 -10 % (mooli-%) glykolihappoyksiköitä. • < ·« · · • · « « · · 106925
FI923321A 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi FI106925B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
CH217891 1991-07-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI923321A0 FI923321A0 (fi) 1992-07-21
FI923321L FI923321L (fi) 1993-01-23
FI106925B true FI106925B (fi) 2001-05-15

Family

ID=4227716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923320A FI105318B (fi) 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä mikropallojen valmistamiseksi biologisesti hajoavasta polymeeriaineesta
FI923321A FI106925B (fi) 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923320A FI105318B (fi) 1991-07-22 1992-07-21 Menetelmä mikropallojen valmistamiseksi biologisesti hajoavasta polymeeriaineesta

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (fi)
JP (2) JP3600252B2 (fi)
KR (1) KR930702018A (fi)
CN (1) CN1054543C (fi)
AT (2) AT408609B (fi)
AU (2) AU651711B2 (fi)
BE (2) BE1005697A5 (fi)
BR (1) BR9205375A (fi)
CA (2) CA2074322C (fi)
CH (2) CH683149A5 (fi)
CZ (1) CZ287585B6 (fi)
DE (3) DE9219084U1 (fi)
DK (2) DK176219B1 (fi)
EE (1) EE03014B1 (fi)
ES (2) ES2037621B1 (fi)
FI (2) FI105318B (fi)
FR (2) FR2680109B1 (fi)
GB (2) GB2257909B (fi)
GR (2) GR1001446B (fi)
HR (1) HRP920229A2 (fi)
HU (1) HU218203B (fi)
IE (2) IE71199B1 (fi)
IL (2) IL102591A (fi)
IT (2) IT1259892B (fi)
LU (2) LU88150A1 (fi)
MX (1) MX9204268A (fi)
NL (2) NL194576C (fi)
NO (2) NO304136B1 (fi)
NZ (1) NZ243643A (fi)
PH (1) PH31564A (fi)
PL (1) PL169387B1 (fi)
PT (2) PT100712B (fi)
RU (1) RU2103994C1 (fi)
SE (2) SE512670C2 (fi)
SI (1) SI9200152B (fi)
SK (1) SK280612B6 (fi)
TW (1) TW260610B (fi)
UA (1) UA35569C2 (fi)
WO (1) WO1993001802A1 (fi)
ZA (2) ZA925485B (fi)

Families Citing this family (120)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
JP2944419B2 (ja) 1993-05-10 1999-09-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
DE69632684T2 (de) 1995-06-27 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
TW577759B (en) * 1997-04-18 2004-03-01 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions in the form of microcapsules or implants and the process for their preparation
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
WO1999047543A2 (en) * 1998-03-18 1999-09-23 University Technology Corporation Sustained-release composition including amorphous polymer
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
AU4964699A (en) * 1998-07-23 2000-02-14 Biomeasure Incorporated Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
EP1044683A1 (en) 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) * 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
ES2292634T3 (es) 2000-12-21 2008-03-16 Alrise Biosystems Gmbh Procedimiento de transicion de fase inducida para la produccion de microparticulas que contienen agentes hidrofilos activos.
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
WO2003026611A2 (en) * 2001-09-26 2003-04-03 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
US7601688B2 (en) 2002-06-13 2009-10-13 Biocon Limited Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
CA2509755A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
PT2246360E (pt) 2003-01-28 2012-08-31 Ironwood Pharmaceuticals Inc Composições para o tratamento de desordens gastrointestinais
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AU2004218369A1 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Pr Pharmaceuticals Oxytocin controlled release formulations and methods of using same
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
EP1682537B1 (en) 2003-11-05 2012-03-28 SARcode Bioscience Inc. Modulators of cellular adhesion
US7872095B2 (en) 2004-07-19 2011-01-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1838305A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-03 Richard H. Matthews Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
PT1881823E (pt) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares
BRPI0612071A2 (pt) * 2005-06-14 2010-10-19 Baxter Int formulações farmacêuticas para minimizar interações entre fármacos
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
AR058591A1 (es) 2005-12-22 2008-02-13 Novartis Ag Formulacion de liberacion sostenida que comprende octreotida y dos o mas polimeros de polilactido-coglicolido
WO2007089739A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-09 Stryker Corporation Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5419169B2 (ja) * 2007-06-06 2014-02-19 デビオファーム リサーチ アンド マニュファクチャリング ソシエテ アノニム 微小粒子で構成される徐放性医薬組成物
CN101939023B (zh) 2007-10-16 2016-08-03 百康有限公司 可经口给药的固体药物组合物及其方法
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
US8728528B2 (en) 2007-12-20 2014-05-20 Evonik Corporation Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
US20090258069A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-15 John Burnier Delivery of LFA-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
KR102118478B1 (ko) 2009-03-09 2020-06-04 바스프 에이에스 지방산 오일 혼합물 및 계면활성제를 포함하는 조성물, 및 이의 방법 및 용도
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
AU2010335077A1 (en) 2009-12-23 2012-06-14 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa Combination composition useful for treating cardiovascular diseases
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2579319T3 (es) 2011-05-04 2016-08-09 Balance Therapeutics, Inc. Derivados de pentilenotetrazol
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
WO2013150384A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for psoriasis, and methods and uses thereof
DK2833740T3 (da) 2012-04-04 2017-01-02 Pronova Biopharma Norge As Sammensætninger omfattende omega-3-fedtsyrer og D-vitamin til acne vulgaris og/eller eksem og fremgangsmåder og anvendelser deraf
DK2851085T3 (da) * 2012-05-14 2019-09-09 Teijin Ltd Proteinsammensætning steriliseret ved stråling
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AR094941A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Olaf Hustvedt Svein Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y métodos para usarla
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
CN115025079A (zh) 2015-04-28 2022-09-09 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
EP3402804A1 (en) 2016-01-11 2018-11-21 Synergy Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
AU2018341389A1 (en) 2017-09-26 2020-04-23 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique
SG11202005007VA (en) 2017-12-06 2020-06-29 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (fi) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH672887A5 (fi) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
JP2582186B2 (ja) * 1989-05-04 1997-02-19 サウザン リサーチ インスティチュート カプセル封じ法及びその製品
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH681425A5 (fi) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH679207A5 (fi) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2043692A (en) 1993-01-28
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
FI923321L (fi) 1993-01-23
IE922366A1 (en) 1993-01-27
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
SI9200152A (en) 1993-03-31
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
GR1002548B (el) 1997-01-28
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
DK93892D0 (da) 1992-07-21
PL298504A1 (en) 1994-01-10
PT100713A (pt) 1993-08-31
ZA925485B (en) 1993-04-28
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
NL9201310A (nl) 1993-02-16
PH31564A (en) 1998-11-03
AU2043792A (en) 1993-01-28
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
PT100712A (pt) 1993-10-29
NL194576B (nl) 2002-04-02
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
AT403348B (de) 1998-01-26
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
ATA148892A (de) 2001-06-15
NO922885L (no) 1993-01-25
SI9200152B (sl) 1998-06-30
AU652844B2 (en) 1994-09-08
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
CA2074320C (en) 1999-04-06
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
DK93992A (da) 1993-01-23
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
FI923320L (fi) 1993-01-23
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
EE03014B1 (et) 1997-08-15
IE69967B1 (en) 1996-10-16
NL194577C (nl) 2002-08-05
MX9204268A (es) 1994-03-31
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
DK176218B1 (da) 2007-02-26
DK93892A (da) 1993-01-23
AU651711B2 (en) 1994-07-28
GB2257909A (en) 1993-01-27
US5637568A (en) 1997-06-10
ZA925486B (en) 1993-04-28
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
SE9202213L (sv) 1993-01-23
GB2257973B (en) 1996-02-28
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
NO304057B1 (no) 1998-10-19
NO922886L (no) 1993-01-25
IL102590A (en) 1997-07-13
HU218203B (hu) 2000-06-28
GB2257909B (en) 1996-01-10
PT100713B (pt) 1999-07-30
IL102591A (en) 1997-06-10
NO304136B1 (no) 1998-11-02
DK176219B1 (da) 2007-02-26
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
HUT64234A (en) 1993-12-28
BR9205375A (pt) 1994-03-08
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
ATA148992A (de) 1997-06-15
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
KR930702018A (ko) 1993-09-08
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
CA2074322C (en) 2003-04-08
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
GR1001446B (el) 1993-12-30
IL102591A0 (en) 1993-01-14
NL9201309A (nl) 1993-02-16
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
SE9202212L (sv) 1993-01-23
NO922885D0 (no) 1992-07-21
DK93992D0 (da) 1992-07-21
PT100712B (pt) 1999-07-30
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
AT408609B (de) 2002-01-25
GB2257973A (en) 1993-01-27
CN1054543C (zh) 2000-07-19
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
CN1070344A (zh) 1993-03-31
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
GR920100323A (el) 1993-05-24
NL194577B (nl) 2002-04-02
NO922886D0 (no) 1992-07-21
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
NZ243643A (en) 1993-10-26
US5445832A (en) 1995-08-29
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
IT1259891B (it) 1996-03-28
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
TW260610B (fi) 1995-10-21
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
SK38293A3 (en) 1993-08-11
NL194576C (nl) 2002-08-05
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
IL102590A0 (en) 1993-01-14
IE71199B1 (en) 1997-02-12
IT1259892B (it) 1996-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106925B (fi) Menetelmä koostumuksen valmistamiseksi
US4675189A (en) Microencapsulation of water soluble active polypeptides
EP0052510B2 (en) Microencapsulation of water soluble polypeptides
HK1001470A1 (en) Microencapsulation of water-soluble drugs
JP3346789B2 (ja) 持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法
JPS6143119A (ja) マイクロカプセルおよびそれらの製法ならびに注射組成物

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT

MA Patent expired