DE4342092B4 - Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung - Google Patents

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Abstract

Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung, enthaltend ein Embonatsalz eines LHRH-Analogen, wobei der Partikeldurchmesser der Salzteilchen überwiegend zwischen 80 und 125 um liegt and es sich bei dem LHRH-Analogen um Cetrorelix, Antarelix, Ganirelix, Antide handelt, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Injektionssuspension mit langanhaltender Wirkung vorliegt and keine biologisch abbaubaren Polymere oder Fette enthält.

Description

  • Die Erfindung betrifft langwirkende Injektionssuspensionen, die therapeutische wirksame Peptide als physiologisch verträgliche, röntgenamorphe Salze geringer Löslichkeit enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung.
  • Peptide sind therapeutisch oft nur nach parenteraler Injektion sicher und mit hoher Bioverfügbarkeit anwendbar, da sie nach oraler Gabe durch enzymatischen Abbau zerstört werden, nasal ebenfalls häufig nur wenige Prozent der applizierten Dosis resorbiert werden und dermal gar keine Resorption erfolgt.
  • Da Peptide im Organismus nur eine geringe Halbwertszeit besitzen, muß die parenterale Gabe von peptidischen Arzneimitteln, z.B. LHRH-Analogen, wie den sogenannten Superagonisten und LHRH-Antagonisten täglich erfolgen, um den gewünschten Effekt zu erzielen, der bei beiden Substanzen in der Suppression von LH und FSH besteht.
  • In der Folge wird bei Männern die Produktion von Testosteron und bei Frauen die Produktion von Estradiol unter einen bestimmten Sollwert gesenkt.
  • Man spricht von chemischer Kastration.
  • Unter LHRH-Analogen versteht man sowohl Superagonisten wie beispielsweise Goserelin (INN) oder Triptorelin (INN), als auch Antagonisten, wie beispielsweise Antide (INN) oder Ganirelix (INN).
  • Es hat nicht an Versuchen gefehlt, lang wirkendende LHRH-Analoge in Formulierungen zu verarbeiten, die einen Depot-Effekt aufweisen. So beschreibt beispielsweise GB 2 052 258 eine Formulierung, die LHRH-Analoge in Depot-Injektionsformen aus dem Zinksalz des Peptids, Sesamöl und Aluminiumstearat enthält. Der Unterschied zwischen Superagonisten und Antagonisten besteht darin, daß im Falle der Superagonisten eine Feedback Mechanismus zur Wirkung führt, der in den ersten Wochen der Therapie mit einer unerwünscht hohen Hormonliberation verbunden ist, dem sogenannten Flair up, dem mit Zusatzmedikamenten entgegengewirkt werden muß. Im Fall der Antagonisten dagegen, zu denen das Cetrorelix (INN) gehört, tritt der pharmakologische Effekt sofort auf, es gibt kein Flair up. Die dauerhafte Senkung der Blutspiegel der Sexualhormone ist eine Standardtherapie in der palliativen Behandlung des Prostatakarzinoms und des Mammakarzinoms zur Reduzierung des Tumorwachstums bei sexualhormonabhängigen Tumoren sowie eine kurative Therapie bei Endometriose. Die LHRH-Superagonisten und die Antagonisten sind chemisch Nona- oder Dekapeptide.
  • Ein in obiger Indikation wirksamer LHRH-Antagonist ist Cetrorelix, ein Dekapeptid der Aminosäuresequenz Ac-DNal-DpCl-Phe-DTrp-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. Das Dekapeptid selber ist instabil und nicht kristallisierbar. Synthese und pharmakologische Eigenschaften sind in EP 299 402 beschrieben. Als physiologisch verträgliches Salz wurde das Cetrorelixacetat identifiziert. In präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, daß die wässrige Lösung des Cetrorelixacetates täglich appliziert werden mußte, um den Hormonspiegel an Testosteron bzw. Estradiol bis zur nächsten Injektion im nötigen Maße zu senken. Eine Verlängerung der Applikationsintervalle war auch mit überproportional hohen Dosen nicht möglich, wobei für die chronisch Kranken und nicht hospitalisierten Patienten bereits ein einwöchiges statt tägliches Applikationsintervall ein Fortschritt wäre.
  • Stand der Technik bei der Anwendung von LHRH Analogen ist die tägliche Applikation der Lösung wasserlöslicher Salze als Injektionslösung oder die mehrfach tägliche nasale Anwendung von Buserelinacetat als Nasentropfen (Suprefact nasal) oder von dem bisher nur in der USA im Handel befindlichen Nafarelinacetat als Nasentropfen. Wie vorhergehend beschrieben, bringen diese Arzneiformen für den Patienten die Notwendigkeit der häufigen Anwendung mit sich. Injektionen können lediglich vom Arzt verabreicht werden, die Nasentropfen müssen mehrmals täglich angewendet werden. Beide Arzneiformen sind schlecht geeignet für die Behandlung chronischer Erkrankungen.
  • Die Herstellung einer Depot-Formulierung von Cetrorelix-Embonat durch Microverkapselung ist in DE-OS 42 23 282.1 beschrieben. Arzneiformen mit längeren Anwendungsintervallen sind Implantate. So kann monatlich ein Goserelinacetat enthaltender Zylinder aus einem biologisch abbaubaren Poly(Milchsäure-glykolsäure)-Copoloymeren implantiert unter die Haut den Testosteronspiegel effektiv senken (Zoladexdepot). Die monatliche Injektion einer Suspension von biologisch abbaubaren Polymerpartikeln, die den Wirkstoff Leuproelinacetat enthält, senkt den Sexualhormonblutspiegel gleichfalls effektiv über diese Zeit (Enantone Monatsdepot).
  • Beide Depotformen sind in den folgenden Patenten bzw. Patentanmeldungen beschrieben. Ihre offensichtlichen Nachteile neben dem Vorteil der langen Applikationsintervalle werden im Folgenden dargestellt:
    EP 0058481 beschreibt die Zusammensetzung und die Herstellung der unter dem Warenzeichen Zoladex® im Handel befindlichen Implantate. Der Nachteil der Darreichungsform liegt in dem teuren Verfahren zur Herstellung der Zylinder durch die speziell benötigten Extrusionsmaschinen und die Verpackungsmaschinen, die die Zylinder in extra konstruierte Spritzen mit extrem dicken Kanülen einsetzen. Die Gestalt des Zylinders mit 1 mm Durchmesser und mehreren mm Länge führt bei der Implantation beim Patienten zu starken Schmerzen und Hämatomen. Eine weniger schmerzhafte Darreichungssform ist wünschenswert.
  • EP 0052510 beschreibt die Zusammensetzung und Herstellung von Mikropartikeln mit beispielsweise Nafarelinacetat. In Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen wird der Wirkstoff in Poly(milchsäuren, glykolsäure)copolymere inkorporiert. Die Verwendung der chlorierten Kohlenwasserstoffe ist bei dieser Zusammensetzung unvermeidbar, da die eingesetzten Polymere mit dem in vivo nötigen Biodegradationsverhalten sich nur darin lösen. Nachteilig sind die hohen Restlösemittelgehalte in den derart hergestellten Arzneiform von = 1000 ppm. Nach neueren Erkenntnissen sind chlorierte Kohlenwasserstoffe kanzerogen, der Restlösemittelgehalt in Rohstoffen und Arzneimitteln wird nach dem aktuellen Vorschlag für das Europäische Arzneibuch heute mit < 50 ppm limitiert (Pharm Europa, Vol 4, No. 1, March 1992). Das Verfahren hat im weiteren den Nachteil, daß die Ausbeute an Wirkstoff, der tatsächlich in Mikrokapseln inkorporiert ist, klein ist durch Verluste von Peptid in der Wasserphase, die in dem Verfahren unverzichtbar ist.
  • Die Senkung der Restlösemittelgehalte unter diesen Grenzwert, der für die Arzneimittelsicherheit anzustreben ist, ist, wenn überhaupt, nur mit aufwendigen Nachbehandlungsmethoden möglich. So hat die Firma Syntex ein Verfahren angemeldet zur Restlösemittelreduktion mit unterkritischem CO2 angemeldet.
  • DE 40 23 134 A1 wendet ein ähnliches Inkorporierungsverfahren eines Peptides wie oben beschrieben in biologisch abbaubare Polymere vom Typ der Poly(milchsäure, glykolsäure)copolymere an, wobei nach dieser Anmeldung statt der Inkorporierung des Peptidacetatsalzes in den Polyester zur Reduzierung der bei diesen Verfahren großen Wirkstoffverluste ein wasserunlösliches Peptidsalz eingesetzt wird. Als wasserunlösliche Peptidsalze werden Pamoate, Tannate, Stearate und Palmitate genannt. Das Verfahren hat, wie bereits geschildert, den Nachteil des zwingenden Einsatzes von kanzerogenen Kohlenwasserstoffen und die Problematik physiologisch unakzeptabler Restlösungsmittelgehalte an Dichlormethan oder Chloroform.
  • Andere Ausführungen der Inkorporierung wiederum wasserlöslicher Peptidsalze enthält EP 145240 . In einem komplizierten Prozeß wird über multiple Emulsionen der Wirkstoff mit deutlichen Ausbeuteverlusten aus wäßrigen Wirkstofflösung in biologisch abbaubare Poly(milchsäuren, glykolsäuren)copolymere inkorpiert, wobei wieder die nachteiligen chlorierten Kohlenwasserstoffe verwendet werden.
  • Nach EP 505 966 wird Buserelinacetat über die Sprühtrocknung einer chlorierten Kohlenwaserstoffe enthaltenden Wirkstoff-Polymerlösung in Poly(milchsäure, glykolsäure)copolymere eingebettet wird. Dieses Verfahren hat wiederum den Nachteil der Verwendung der kanzerogenen Chlorkohlenwasserstoffe als Lösemittel.
  • Bei der Verwendung von Chlorkohlenwasserstoffen sind nicht nur die hohen Restlösemittelmengen in der Arzneiform von Nachteil, sondern unter ökologischen Gesichtspunkten die Verwendung dieser Lösemittel an sich, die Entsorgungprobleme für die chlorierten Kohlenwasserstoffe aus dem Herstellbetrieb und Gefahren für die Mitarbeiter mit sich bringen.
  • Nach WO 9214449 werden leichtlösliche Peptide wie Wachstumshormone in z.B. Laurinsäure inkorporiert durch Mischen von Wirkstoff mit Laurinsäure, Aufschmelzen und Vermahlen der Mischung auf 100 μm Teilchen nach der Abkühlung. US 5137669 stellt in gleicher Weise mit Cholesterol und Cholesterolderivaten Depotformen für LHRH-Agonisten her, mit dem Ziel der Injektion dieser Paritkel als Suspensionen zur verzögerten Wirkstoffabgabe. Beiden Zubereitungen ist gemeinsam, daß sie die Trägermaterialien für die längere Wirkstoffabgabe benötigen und nur in einem aufwendigen Prozeß injizierbare Präparate erhalten. Die Verträglichkeit der Fettdepots, ihre Zuverlässigkeit und die reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffes konnte bisher nicht nachgewiesen werden. Im Falle von Fetteinbettungen kann es an der Applikationsstelle zu Nebenwirkungen in Form von Einkapselungen führen, die bei einer chronischen und über mehrere Jahre dauernden Behandlung nicht tolerierbar sind.
  • Für Bromocriptinmesilat, einen sehr schwer retardierbaren Wirkstoff, wurde nach DE 3430852 ein neuer Polyerster als Polyolester von z.B. Glukose mit Milchsäure und Glykolsäure synthetisiert, um das gewünschte Wirkstofffreisetzungsprofil zu erreichen. In diesem Fall mußte eine umfangreich und teure Entwicklung und toxikologische Prüfung durchgeführt werden, um eine Depotform herzustellen mit ausreichender Wirkdauer, da offensichtlich keine einfachere und billigere Arzneiform das gleiche Ziel erreichen konnte.
  • Die Embonsäure (4,4'-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthasäure) wird in der Galenik gern eingesetzt, um schwerlösliche Salze von Arzneistoffen zu formulieren. Diese schwerlöslichen Salze verweilen daher länger im Körper und ermöglichen eine Depotwirkung des Arzneimittels. (Römpps Chemie-Lexikon, Stuttgart 1976, S. 1007)
  • Überraschenderweise wurde mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ohne Einsatz biologisch abbaubarer Polymere oder Fette eine unerwartete Wirkdauerverlängerung und Wirkungsverbesserung gefunden. Es verlängerte sich nicht nur die Wirkdauer, gemessen durch die Zeitdauer der Hormonsupppression, sondern darüberhinaus ließ sich beobachten, daß das Tumorwachstum überproportional unterdrückt wurde.
  • Die experimentelle Durchführung erfolgte nach folgender Versuchsvorschrift:
  • Hemmende Wirkung am DMBA(7,12-Dimethylbenz[a]-antracen)induzierten Mammacarcinom der Sprague-Dawley-Ratte
  • Methode:
  • Weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (Tierdiät: Altromin R, Wasser ad libitum) werden im Alter von 50 Tagen 20 mg 7,12-Dimethylbenz[a]-antracen in 1 ml Olivenöl gelöst mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Das Auftreten der Tumore wird durch wöchtenliches Abtasten der Tiere verfolgt. Etwa 90% der Tiere entwickeln zwischen dem 35. und 70. Tag nach der Induktion Tumore, die sich für einen Therapieversuch eignen.
  • Das Tumorgewicht wurde nach der Methode von Druckrey, H., Steinhoff, D., Nakayama, M., Preussmann, R., Anger, K. (1963), Experimentelle Beiträge zum Dosis-Problem in der Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endoxan, Dtsch. Med. Wschr. 88: 651, bestimmt.
  • Die Methode wurde durch Vergleich der durch Palpation bestimmten Tumorgewichte mit den durch direkte Wägung bestimmten Tumorgewichten (nach dem Herausschneiden der Tumoren) validiert.
  • Der Korrelationskoeffizient betrug 0,98. Nachdem die Gesamtmasse der Tumoren etwa 1 g erreicht hatte, wurden die Tiere randomisiert und je 7 Tiere auf Kontroll- und Behandlungsgruppe aufgeteilt.
  • Die Behandlung begann unmittelbar danach durch subcutane Injektion der Testsubstanzen.
  • Der hormonelle Status der Tiere wurde mittels eines vaginalen Zellabstrichs, der mit Methylenblau gefärbt wurde, bestimmt und gemäß Jones TC, Mohr U, Hunt RD, (1972): The genital system, in: Monographs on pathology of laboratory animals sponsered by the international life science institute (Springer, NY, London) ausgewertet.
  • Die Versuchsergebnisse finden sich in 1 dargestellt.
  • Die Kurve des Tumorgewichts für die unbehandelten Kontrolltiere zeigt eine ungehemmte Zunahme.
  • Die Kurven 1 (*) und 2(θ) zeigen die Behandlung mit Cetrorelix-Acetat in zwei unterschiedlichen Trägern.
  • Die ausgezogene Kurve 3 zeigt die drastische Abnahme des Tumorgewichts nach Behandlung mit Embonat.
  • Da hier nur die Behandlung mit einer Einzeldosis erfolgte, wächst der Tumor weiter, da die Behandlung mit einer Einzeldosis nicht geeignet ist, sämtliche Tumorzellen abzutöten.
  • Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung handelt es sich um ein röntgenamorphes Präzipitat des Dekapeptides Cetrorelix als Embonsäuresalz. Die wäßrige Suspension dieses Präzipitates in gegebenenfalls isotonisierende Zusätze enthalten kann, zeigte im Tiermodell eine deutliche Wirkverlängerung gegenüber der wäßrigen Lösung des Peptides Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Wirkdauer etwa gleich lang war wie die einer Injektionssuspension, die das Peptidembonatpräzipitat in einem biologisch abbaubaren Polymer als Poly(milchsäuren, glykolsäuren)copolymer enthielt. Dieses Ergebnis war besonders deshalb unerwartet, da wie oben dargelegt, bisher nur sehr aufwendige Depotarzneiformen, die den Wirkstoff meistens in biologisch abbaubaren Polymeren enthalten, eine ausreichend lange Wirkdauer besitzen.
  • Dieser Befund war auch aus dem Grund überraschend, da nach J.Pharm Pharmavol. 47, 878-883 (1985), Phyrimetamin, ein 2,4 Diaminopyrimidinderivat, nach subkutaner Injektion bei Mäusen im Vergleich zu seinem Embonsäuresalz keinen Unterschied im pharmakokinetischen Verhalten, Plasmaspiegelverlauf und AUC zeigte. Ebenso hatte nach oraler Gabe Imipramin·HCl keinen Unterschied zu Imipraminembonat gezeigt (Indian Journal of Physiology and Pharmacology 25, (4), 331-338 (1989). Kristalline Injektionssuspensionen von nicht peptidischen Arzneistoffen wie Prednisolon oder Triamcinolon sind als Depotform bekannt, ebenso die kristalline Insulinzinksuspension bei der Behandlung des Diabetes. Insulin besteht aus 51 Aminosäuren. Diese letztgenannten Formen sind alle kristallin, während die erfindungsgemäße Darreichungsform nach der röntgendiffraktometrischen Analyse amorph ist.
  • Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Formulierung liegt zwischen 80 μm und 125 μm. Ein Cetrorelix-Embonat mit einer Teilchengröße unter 20 μm zeigte einen schlechteren Retard-Effekt als die erfindungsgemäße Formulierung. Ebenso zeigte ein Cetrorelix-Embonat mit einer Teilchengröße von mehr als 125 μm einen schlechteren Retard-Effekt als die erfindungsgemäße Formulierung.
    •
  • Beispiel 1
  • Im äquimolaren Verhältnis von Peptid (berechnet als freie Base) zu Embonsäure werden eine wäßrige, Alkali im Überschuß enthaltende Lösung von Embonsäure mit der essigsauren Cetrorelixacetatlösung vereinigt, wobei die Embonsäure als gelbe Kristalle präzipiert. Bei Zugabe von verdünnter Natronlauge bis pH 7-7,5 löst sich die Embonsäure und fällt mit dem Dekapeptid als weißes Cetrorelixembonatsalz der molaren Zusammensetzung Peptid: Embonsäure 2:1 (Mol/Mol) aus Der Niederschlag wird abfiltriert, mit H2O gewaschen und getrocknet.
  • Beispiel 2
  • Cetrorelixacetat und Embonsäure werden äquimolar in Dimethylacetat gelöst und die Lösung in Wasser getropft. Der weiße Niederschlag des Cetrorelixembonates Peptid: Embonssäure 2:1 (Mol/Mol) wird abfiltriert und getrocknet.
  • Beispiel 3
  • Cetrorelixacetat und Embonsäure werden im Molverhältnis 1:1,6 in einem Gemisch aus Dimethylacetamid und gegebenenfalls Wasser gelöst und die Lösung in Wasser getropft. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Der erhaltene Niederschlag wird mit 70% Ethanol angeteigt, bei 35°C getrocknet und durch ein Sieb mit der Maschenweite 80 bis 125 μm gesiebt.
  • Beispiel 4
  • Zur wässrig ethanolischen Lösung des Peptidacetates wird die alkalische Embonatlösung im Molverhältnis Peptid: Embonsäure 2:1 zugegeben. Der weiße Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag wird mit 50%igem Ethanol befeuchtet, im Vakuumtrockenschrank getrocknet und gesiebt. Das weiße Produkt enthält das 2:1 Peptidembonatsalz (Mol/Mol).
  • Beispiel 5
  • Zur wässrig-ethanolischen Lösung des Peptidacetates wird die alkalische Embonatlösung im Molverhältnis Peptid: Embonsäure 1:1,6 zugegeben. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet. Der getrocknente Niederschlag wird mit 50%igem Ethanol befeuchtet, im Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet und gesiebt. Das gelbe Produkt enthält das 2:1 Peptidembonatsalz (Mol/Mol) neben dem Überschuß gelber Embonsäure.
  • Versuche zur Wirkdauer im Tier:
  • Suspensionen der Präzipitate wurden männlichen Ratten subkutan in der Dosis 0,5 mg Cetrorelix/kg Körpergewicht appliziert und nach der Applikation als Maß für den Effekt des Peptides der Testosteronplasmaspiegel bestimmt. Die Wirkung des Cetrorelix besteht in der Senkung des Testosteronspiegels. Als Referenz wurde eine Injektionssuspension mitgeprüft, die nach DE 4023134 A1 hergestellt wurde und das Peptidembonat in Polymilchsäure, glykoolsäure)copolymeren enthielt. Die Wirkdauer einer nicht retardierten Cetrorelix Darreichungsform wurde über die Prüfung der wäßrigen Lösung des Cetrorelixacetates bestimmt.
  • 3 zeigt den Testosteronspiegelverlauf über 300 h, der an mänlichen Ratten nach Application der wäßrigen Lösung des Cetrorelixacetates (D-20761) resultierte. Der Effekt der Testosteronsupprenssion ist 6 h nach der Applikaiton erreicht. Die Suppression unter 1 ng/ml bleibt bei zwei Tieren 24 h, bei drei weiteren Tieren bis 48 h oder zwei Tagen nachweisbar.
  • 2 zeigt den Testosterornspiegel über 300 h an vier Tieren (Nr. 11-14) nach Applikation der gleichen Dosis Cetrorelix als Suspension des Cetrorelixembonates (D-20762) ohne viskose Zusätze, die entsprechend Beispiel 1 (D-20762) hergestellt wurde. Die Testosteronosuppression ist ebenfalls 6 h nach der Applikation erreicht, die Spiegel steigen bei einem Tier nach 192 h (acht Tagen) über 1 ng/ml, bei den drei weiteren Tieren hält er bis zum neunten Tag sicher an.
  • 4 zeigt die Testosteronspiegel über 350 h an vier Tieren (Nr. 31-34) nach Applikation der gleichen Dosis Cetrorelix als Suspensison des Cetrorelixembonates (D-20762) als Mikropartikel, die entsprechend oben zitiertem DE 4023134 A1 hergestellt wurde. Die Testosteronsuppression ist ebenfalls 6 h nach der Applikation erreicht, die Spiegel steigen bei zwei Tieren nach ca. 150 h (sechs Tagen) über 1 ng/ml, bei den weiteren zwei Tieren bleibt die Suppression bis zum Versuchsabruch erhalten.
  • 5 zeigt den Testosteronspiegelverlauf von mit erfindungsgemäßen Embonat (Korngröße: 80μm-125μm) behandelten Ratten.
  • Im Vergleich der 2-4 gegenüber der 5 fällt der durch die erfindungsgemäße Formulierung erzielte Vorteil sofort auf.

Claims (8)

  1. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung, enthaltend ein Embonatsalz eines LHRH-Analogen, wobei der Partikeldurchmesser der Salzteilchen überwiegend zwischen 80 und 125 um liegt and es sich bei dem LHRH-Analogen um Cetrorelix, Antarelix, Ganirelix, Antide handelt, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer Injektionssuspension mit langanhaltender Wirkung vorliegt and keine biologisch abbaubaren Polymere oder Fette enthält.
  2. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem LHRH-Analogen um Cetrorelix handelt.
  3. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Embonatsalz um ein röntgenamorphes Präzipitat von Cetrorelix mit Embonsäure handelt.
  4. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Präzipitat von Cetrorelixembonat ein Peptid-Embonsäure-Molverhältnis von 2:1 (Mol/Mol) aufweist.
  5. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form einer wässrigen Suspension des Präzipitats/Salzes vorliegt.
  6. Pharmazeutische Retard-Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin isotonisierende Zusätze enthält.
  7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Retard-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine alkalische Embonatlösung zu einer wässrigen ethanolischen Lösung des Peptids Cetrorelixacetat in einem Molverhältnis Peptid:Embonsäure 2:1 oder 1:1,6 gibt, (b) das Präzipitat abfiltriert and trocknet, (c) das getrocknete Präzipitat mit 50%igem Ethanol anfeuchtet, in einem Vakuumtrockenschrank trocknet und siebt; (d) das Präzipitat unter Bildung einer Injektionssuspension mit langanhaltender Wirkung suspendiert.
  8. Verwendung eines LHRH-Analogen ausgewählt aus Cetrorelix, Antarelix, Ganirelix, Antide zur Herstellung einer pharmazeutischen Retard-Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7.
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SK667-96A SK284980B6 (sk) 1993-12-09 1994-11-25 Farmaceutická kompozícia obsahujúca zle rozpustnú soľ LHRH analógu
JP7515921A JPH09509145A (ja) 1993-12-09 1994-11-25 長時間活性な注射用懸濁液及びその製造方法
UA96072646A UA44722C2 (uk) 1993-12-09 1994-11-25 Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону
PL94314913A PL186929B1 (pl) 1993-12-09 1994-11-25 Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania
ES95903282T ES2251715T3 (es) 1993-12-09 1994-11-25 Suspensiones inyectables de efecto prolongado de un analogo de lhrh y un procedimiento para su preparacion.
AU12199/95A AU677748B2 (en) 1993-12-09 1994-11-25 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
CNB021593949A CN1248732C (zh) 1993-12-09 1994-11-25 包含韩蛙皮素类似物的双羟萘酸盐的药物组合物
EE9600061A EE03224B1 (et) 1993-12-09 1994-11-25 Prolongeeritud toimega süstesuspensioonid ja nende valmistamismeetod
DK95903282T DK0732934T3 (da) 1993-12-09 1994-11-25 Langtidsvirkende injektionssuspensioner af en LHRH-analog samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse
CNB941944050A CN1136916C (zh) 1993-12-09 1994-11-25 长效注射用混悬液及其制备方法
SI9430478T SI0732934T1 (sl) 1993-12-09 1994-11-25 Dolgo delujoce injekcijske suspenzije LHRH analoga in postopek njihove izdelave
DE69434553T DE69434553T2 (de) 1993-12-09 1994-11-25 Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung
HU9601584A HU217081B (hu) 1993-12-09 1994-11-25 LHRH analógok gyengén oldható sói, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a sók alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására
RU96115021/14A RU2152222C1 (ru) 1993-12-09 1994-11-25 Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат
CA002178592A CA2178592C (en) 1993-12-09 1994-11-25 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
CZ19961420A CZ291025B6 (cs) 1993-12-09 1994-11-25 Farmaceutická kompozice
EP95903282A EP0732934B1 (de) 1993-12-09 1994-11-25 Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung
SK5090-2005A SK284981B6 (sk) 1993-12-09 1994-11-25 Farmaceutická kompozícia obsahujúca zle rozpustnú soľ antagonistu bombesínu
AT95903282T ATE310530T1 (de) 1993-12-09 1994-11-25 Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh- analogen und ein verfahren für ihre herstellung
KR1019960702947A KR100344330B1 (ko) 1993-12-09 1994-11-25 지속성주사현탁제
BR9408272A BR9408272A (pt) 1993-12-09 1994-11-25 Suspensões de injeção de longa atuação e um processo para sua preparação
PCT/EP1994/003904 WO1995015767A1 (en) 1993-12-09 1994-11-25 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
RO96-01143A RO119343B1 (ro) 1993-12-09 1994-11-25 Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh
EG77194A EG20787A (en) 1993-12-09 1994-12-07 Long acting injection suspensions and process for their preparation
ZA949798A ZA949798B (en) 1993-12-09 1994-12-08 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation.
YU72194A RS49511B (sr) 1993-12-09 1994-12-08 Injekcione suspenzije sa produženim dejstvom i postupak za proizvodnju istih
HR940978A HRP940978B1 (en) 1993-12-09 1994-12-08 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
MYPI94003276A MY119896A (en) 1993-12-09 1994-12-08 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation.
IL11192894A IL111928A (en) 1993-12-09 1994-12-08 Long acting poorly soluble salts of peptides and pharmaceutical compositions containing them
TW083111531A TW327176B (en) 1993-12-09 1994-12-21 Long-acting injection suspension composition
NO19961877A NO318984B1 (no) 1993-12-09 1996-05-09 Farmasoytisk preparat omfattende et lite opploslig salt av en LHRH analog samt anvendelse av et lite opploslig salt av en LHRH analog
FI962354A FI116121B (fi) 1993-12-09 1996-06-06 Menetelmä LHRH-analogin embonaattisuolakoostumuksen valmistamiseksi
US08/661,017 US5773032A (en) 1993-12-09 1996-06-10 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation
LVP-96-226A LV11596B (en) 1993-12-09 1996-07-09 Long-acting injection susoensions and a process for their preparation
HK04106711A HK1063746A1 (en) 1993-12-09 2004-09-07 Long-acting injection suspensions and a process for their preparation

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
UA44722C2 (uk) * 1993-12-09 2002-03-15 Аста Медіка Акціенгезельшафт Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
DE10040700A1 (de) * 2000-08-17 2002-02-28 Asta Medica Ag Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung
AU2002221139A1 (en) * 2000-12-15 2002-06-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof
TWI332407B (en) 2001-06-29 2010-11-01 Takeda Chemical Industries Ltd Controlled release composition and method of producting the same
US7098305B2 (en) 2001-09-06 2006-08-29 Ardana Bioscience Limited Sustained release of microcrystalline peptide suspensions
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
MX2009006653A (es) 2006-12-18 2009-07-02 Takeda Pharmaceutical Composicion de liberacion prolongada y metodo para producirla.
CN102665401A (zh) * 2009-11-16 2012-09-12 益普生制药股份有限公司 黑皮质素受体配体的药物组合物
CN102504018A (zh) * 2011-10-28 2012-06-20 沈阳药科大学 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂
US10793536B2 (en) 2016-03-29 2020-10-06 Shanghai Synergy Pharmaceutical Sciences Co., Ltd Vortioxetine pamoic acid salt and crystal form thereof
CN108969478A (zh) * 2018-08-29 2018-12-11 江南大学 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法
CN110003195B (zh) * 2019-05-21 2020-05-26 湖北中医药大学 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用
CN112569340A (zh) * 2020-12-31 2021-03-30 苏州素仕生物科技有限公司 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU464087A3 (ru) * 1971-06-26 1975-03-15 Институт Фармакологии Сероно Сда (Фирма) Способ получени суспензии гонадотропинов
DE2625843A1 (de) * 1975-06-12 1976-12-23 Schally Andrew Victor Neue peptide, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3822459A1 (de) * 1987-09-21 1989-03-30 Bpd Biopharm Dev Ltd Wasserunloesliche polypeptide
DE4223282A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Debio Rech Pharma Sa Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2647677B1 (fr) * 1989-05-31 1991-09-27 Roussel Uclaf Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines
CH679207A5 (de) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU464087A3 (ru) * 1971-06-26 1975-03-15 Институт Фармакологии Сероно Сда (Фирма) Способ получени суспензии гонадотропинов
DE2625843A1 (de) * 1975-06-12 1976-12-23 Schally Andrew Victor Neue peptide, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE3822459A1 (de) * 1987-09-21 1989-03-30 Bpd Biopharm Dev Ltd Wasserunloesliche polypeptide
DE4223282A1 (de) * 1991-07-22 1993-01-28 Debio Rech Pharma Sa Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
DK0732934T3 (da) 2006-03-27
SK66796A3 (en) 1997-08-06
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RO119343B1 (ro) 2004-08-30
IL111928A0 (en) 1995-03-15
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EG20787A (en) 2000-02-29
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HRP940978B1 (en) 2006-08-31
IL111928A (en) 1999-11-30
AU677748B2 (en) 1997-05-01
DE4342092A1 (de) 1995-06-14
RS49511B (sr) 2006-10-27
HU9601584D0 (en) 1996-08-28
HU217081B (hu) 1999-11-29
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HRP940978A2 (en) 1997-02-28
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NZ277239A (en) 1997-03-24
NO961877L (no) 1996-05-09
RU2152222C1 (ru) 2000-07-10
ATE310530T1 (de) 2005-12-15
CN1136779A (zh) 1996-11-27
HK1063746A1 (en) 2005-01-14
CN1248732C (zh) 2006-04-05
ZA949798B (en) 1995-08-18
CN1136916C (zh) 2004-02-04
LV11596A (lv) 1996-12-20
AU1219995A (en) 1995-06-27
EE03224B1 (et) 1999-10-15
EP0732934B1 (de) 2005-11-23

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