RO119343B1 - Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh - Google Patents
Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh Download PDFInfo
- Publication number
- RO119343B1 RO119343B1 RO96-01143A RO9601143A RO119343B1 RO 119343 B1 RO119343 B1 RO 119343B1 RO 9601143 A RO9601143 A RO 9601143A RO 119343 B1 RO119343 B1 RO 119343B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- cetrorelix
- salt
- peptide
- lhrh
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 title description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 title description 2
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 18
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 12
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims abstract description 4
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims abstract description 4
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims abstract description 3
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims abstract description 3
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical group C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims description 5
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 claims description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 9
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 7
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 7
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 7
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 description 5
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 description 5
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 description 5
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 4
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 4
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 4
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 2
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 chlorine hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 1
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine o sare slab solubilă a unui analog de LHRH, ales dintre cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide sau A-75998, cu diametrul particulelor de sare cuprins între 5 şi 200 mium. ŕ
Description
Invenția se referă la o compoziție farmaceutică, ce conține o sare slab solubilă a unui analog de LHRH, utilă în tratamentul tumorilor dependente de hormonul sexual și al endometriozei.
Este cunoscut faptul că, în terapie, peptidele pot fi utilizate fără riscuri și cu eficiență ridicată din punct de vedere biologic numai prin injecții parenterale, în timp ce, dacă sunt administrate oral, ele sunt distruse prin degradare enzimatică; în cazul aplicării nazale se absoarbe un procent mic din doza folosită, iar în cazul aplicării dermale, nu există nici o absorbție.
Peptidele au o viață foarte scurtă în organism, de aceea administrarea parenterală a medicamentelor conținând peptide, de exemplu, a analogilor de LHRH, cum ar fi așanumiții superagoniști și antagoniști LHRH, trebuie efectuată zilnic pentru a inhiba LH și FSH, în cazul ambelor grupe de substanțe.
Rezultatul, la bărbați, este reducerea secreției de testosteron, iar la femei, este reducerea secreției de oestradiol sub o valoare prestabilită, definită în mod specific. Pentru această metodă, se utilizează termenul de castrare chimică.
Prin analogi de LHRH se înțelege atât superagoniști, cum arfi cetrorelix (INN), antidă (INN) sau ganirelix (INN). Goserelina și sinteza goserelinei se descrie în Drugs of the Future 5(4), (1980), p. 191. Buserelina și sinteza buserelinei se descrie în Drugs of the Future, 4 (3), (1979), p. 173 și Drugs ofToday, 21, (305), (1985).
Decapeptil și sinteza decapeptilului se descriu în Drugs of the Future 3, (9), (1978), pag. 645. Leuprolida și sinteza leuprolidei este prezentată în Drugs of the Future 7 (12), (1982), pag. 883.
Azalina B este descrisă la pag. 13-26 - Thie State of the Art (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B. Lunenfeld, V. Insler.
Nu au lipsit încercările de elaborare a procedeelor care să folosească analogi de LHRH cu acțiune prelungită în formulări având un efect de intensificare a eliberării. De exemplu, GB 2052258 descrie o formulare care conține analogii de LHRH sub formă de injecții cu eliberare prelungită, conținând peptidă în formă de săruri de zinc, ulei de susan și stearat de aluminiu.
Diferența dintre superagoniști și antagoniști constă în faptul că, în cazul superagoniștilor, un mecanism de reacție inversă duce la efectul care în primele săptămâni de terapie este asociat cu o secreție ridicată de hormoni, așa numita explozie, care trebuie compensată cu o medicație suplimentară. în schimb, în cazul antagoniștilor dintre care unul este centrorelix (INN), efectul farmacologic apare imediat și nu există acea explozie. Reducerea de durată a nivelului formonului sexual în sânge este terapia standard în tratamentul paliativ al carcinomului de prostată și al carcinomului mamar, pentru reducerea creșterii tumorii în cazul tumorilor dependente de hormonii sexuali și, de asemenea, reprezintă un tratament curativ în endometrioză. Din punct de vedere chimic, superagoniștii LHRH și antagoniștii sunt nona- sau decapeptide.
Un antagonist LHRH care este eficient în metoda de mai sus este cetrorelixul, o decapeptidă care are următoarea secvență de amino acid:
Ac-DNal-DPCI-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.
Sinteza ei și proprietățile ei farmacologice sunt descrise în EP 299402. Acetatul de cetrorelix a fost identificat ca fiind sarea acceptabilă din punct de vedere fiziologic. în studiile preclinice și clinice, s-a constatat că soluția apoasă de acetat de cetrorelix trebuie să fie administrată zilnic pentru a reduce nivelul de testosteron sau oestradiol până la o concentrație dorită, până la injecția următoare. Durata acțiunii nu poate fi mărită după atingerea unui prag deși o aplicare săptămânală în locul aplicării zilnice ar fi deja un pas înainte pentru pacienți bolnavi cronici și nespitalizați.
RO 119343 Β1
Utilizarea analogilor de LHRH care constă în administrarea soluțiilor de săruri solubile 50 în apă, ca soluție pentru injecții sau administrarea nazală sub formă de picături pentru nas a acetatului de buserelină (Suprefact nasal) sau a acetatului de nafarelină, în prezent, se vinde numai în SUA. Așa cum s-a descris mai sus, este greu ca aceste forme de dozare să fie utilizate în mod frecvent. Injecțiile pot fi făcute numai de către metic, iar picăturile pentru nas trebuie utilizate de mai multe ori pe zi. Ambele forme de dozare se pretează puțin pentru 55 tratamentul bolilor cronice.
DE-OS 4223282.1 descrie prepararea unei formulări cu eliberare prelungită din embonat de cetrorelic prin microîncapsulare. Implanturile sunt forme de administrare care au intervale mai lungi de utilizare. De exemplu, dacă se face implantul unui cilindu, sub piele, a unui copolimer poli(acid lactic-acid glicolic), care conține acetat de goserelină, acesta 60 poate scădea, în mod eficient, nivelul de testosteron (depozit Zoladex). Injecția lunară a unei suspensii de particule biologic degradabile care conține ca substanță activă acetatul de leuprorelină scade, de asemenea, nivelul de hormoni sexuali din sânge în această perioadă (Enantone MonatsdepotR).
Ambele forme de eliberare prelungită sunt descrise în brevetele și cererile de brevet 65 care urmează. Se arată mai jos și dezavantajele acestora, pe lângă avantajul intervalelor între administrări.
EP 0058481 descrie compoziția și prepararea de implanturi comercializate sub denumirea comercială Zoladex*. Dezavantajul formei de dozare constă din procedeul scump de confecționare a cilindrilor, utilizând mașini de extrudere speciale și mașini de ambalare, care 70 introduc cilindrii în seringi concepute în mod special cu canule extrem de groase. Forma cilindrului - diametrul de 1 mm și lungimea de câțiva mm - provoacă dureri mari și hematoame, când sunt implantate în corpul pacientului. Este de dorit o formă de dozare mai puțin dureroasă.
EP 0052510 descrie compoziția și prepararea de microparticule, de exemplu, cu ace- 75 tat de nafarelină. în prezența hidrocarburilor cu clor, substanța activă este încorporată în copolimeri poli (acid lactic, acid glicolic). Utilizarea hidrocarburilor clorate nu se poate evita în această compoziție, deoarece polimerii utilizați, care prezintă performanța de biodegradare in vivo, se dizolvă numai în acestea.
Conținutul ridicat de solvent rezidual din forma de dozare, preparată în acest mod 80 este de aproximativ = 1000 ppm și este de un dezavantaj. Conform cunoștințelor mai recente, hidrocarburile clorurate sunt carcinogenice, conținutul de solvent rezidual în materii prime și în medicamente este limitat la sub 50 ppm conform propunerii curente pentru European pharmacopeia (Pharm Europe, voi. 4, nr. 1, martie 1992). Procedeul mai are ca dezavantaj: cantitatea de substanță activă care este de fapt încorporată în microcapsule 85 este mică, datorită pierderilor de peptidă din faza apoasă.
Reducerea conținutului de solvent rezidual sub această valoare limită, pentru a utiliza medicamentul fără riscuri, este posibilă numai cu o post-tratare laborioasă. De exemplu, Syntex a depus o cerere de brevet pentru un procedeu pentru reducerea solventului rezidual cu CO2 subcritic. 90
DE 4023134 aplică un procedeu de încorporare a peptidei, cum se descrie mai sus, în polimeri biodegradabili de tipul copolimerilor poli-(acid lactic, acid glicolic). în conformitate cu această cerere de brevet, se utilizează o sare de peptidă insolubilă în apă, în locul încorporării sării de acetat de peptidă în poliester, pentru a reduce pierderile mari de substanță activă în acest procedeu. Sărurile de peptidă citate ca fiind insolubile în apă sunt pamoații, 95 tanațit-Siearații-și palmitații. Așa cum s-a menționat mai sus, procedeul are dezavantajul că trebuie să se utilizeze hidrocarburi cancerigene și conțin clormetan sau cloroform drept solvenți reziduali inacceptabile din punct de vedere fiziologic.
RO 119343 Β1
EP 145240 conține alte căi de încorporare a sărurilor de peptidă solubile în apă. întrun procedeu complicat, substanța activă este încorporată cu pierderi importante în randamentul de obținere a substanței active, pornind de la soluțiile de substanțe active apoase la copolimeri poli(acid lactic, acizi glicolici) biologic degradabili prin intermediul unor emulsii multiple, existând din nou și dezavantajul utilizării de hidrocarburi clorurate.
Conform EP 505966, acetatul de buserelină este înglobat în copolimeri poli(acid lactic, acid glicolic) prin uscare cu pulverizare a unei soluții de substanță activă-polimer conținând hidrocarburi clorurate. Acest procedeu are și el dezavantajul utilizării hidrocarburilor clorurate cancerigene ca solvenți.
Când se utilizează hidrocarburi clorurate, dezavantajul nu constă numai în cantitățile ridicate de solvent rezidual din medicamente, ci, din punct de vedere ecologic, utilizarea acestor solvenți, în sine, creează probleme de organizare și depunere a hidrocarburilor clorurate la locul de fabricație și riscurile pentru angajați.
Conform WO 9214449, peptide ușor solubile, cum ar fi hormonii de creștere, sunt încorporați, de exemplu, în acid lauric prin amestecarea substanței active cu acid lauric, topirea și măcinarea după răcire a amestecului în particule de 100 pm. US 5137669 prezintă forme de eliberare prelungită pentru agoniști LHRH pentru a injecta aceste particule ca suspensii pentru eliberarea întârziată a substanței active. Un factor comun pentru ambele formulări este că ele necesită materialele de suport pentru punerea în libertatre o perioadă mai îndelungată de timp a substanței active și preparatele injectabile se obțin numai printr-un procedeu laborios. Până acum, a fost imposibil să se dovedească toleranța depunerilor grase, siguranța lor și punerea în libertate reproductibilă a substanței active. în cazul încorporării în grăsime, pot apărea efecte secundare, în locul de aplicare, în sensul că încapsularea nu poate fi tolerată într-un tratament cu durată de câțiva ani.
Pentru mesilatul de bromocriptină, o substanță activă care este foarte greu de preparat în forme de eliberare pe termen lung, DE 3430852 sintetizează un poliester nou, de exemplu, un poliolester al glucozei cu acid lactic și acid glicolic pentru a realiza forma dorită de eliberare a substanței active.
în acest caz, testele toxicologice pentru a prepara o formă cu eliberare în timp au fost costisitoare, iar acest obiectiv nu ar fi putut să se realizeze printr-o formă de dozare mai ieftină și mai simplă.
Se utilizează, în mod frecvent, în formulările farmaceutice, acid embonic (acid 4,4'metilenbis(3-hidroxi-2-naftenic) pentru a formula săruri cu capacitate mică de dizolvare a medicamentelor. Aceste săruri cu posibilitate slabă de dizolvare rămân în corp un timp mai îndelungat și dau medicamentului un efect de eliberare prelungit (Rompps Chemie-Lexicon, Stuttgart, 1976, pag. 1007).
în mod surprinzător, s-a găsit că formularea din invenție, conform revendicării 1, duce la o prelungire neașteptată a acțiunii și la o eficiență îmbunătățită, fără utilizarea polimerilor sau grăsimilor biologic degradabile. Nu numai că s-a prelungit durata acțiunii, măsurată prin durata împiedicării formării de hormoni, dar creșterea tumorii a fost și ea oprită, într-o măsură mai mult decât proporțională.
Formulările invenției pot fi utilizate și ca agoniști LHRH, de exemplu, la leuprolidă, buserelină, goserelină și triptorelină. Formulările din invenție mai pot fi folosite la antagoniști de bombesină, antagoniști de somatostatină și analogi de GHRH.
Problema pe care o rezolvă invenția este de a realiza o compoziție farmaceutică, ce conține o sare slab solubilă a unui analog de LHRH, în care diametrul particulelor de care este cuprins între 5 și 200 μ.
RO 119343 Β1
Compoziția farmaceutica, conform invenției, înlătură dezavantajele de mai sus, prin aceea că aceasta cuprinde un analog de LHRH ales din cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide sau A-75998, agenți de izotonifiere și nu conține polimeri biodegradabili sau grăsimi.
Prin aplicarea invenției, se obțin următoarele avantaje:
- durata de acțiune a medicamentului a crescut; 150
- șarjele sunt mai uniforme;
- variațiile calității medicamentului preparat cu compoziția din invenție sunt reduse.
Invenția se referă la o compoziție cu acțiune prelungită, pentru injecții, care conține peptide terapeutic active, sub formă de săruri amorfe și cristaline, cu solubilitate redusă.
Modul de lucru experimental a fost realizat conform următorului procedeu. 155
Efect de inhibiție asupra cancerului mamar indus de DMBA (7,12-dimetilbenz/a/-antracen) la șobolani Spraque-Dawley.
Metodă:
Șobolani femele Sprague-Dawley cu vârsta de 50 zile (dieta animalelor: Altromin R, apă la discreție) se trateazuă cu 20 mg de 7,12-dimetilbenz/a/-antracen pe cale orală dizol- 160 vat în 1 ml de ulei de măsiline utilizând un tub stomacal. Apariția tumorii este monitorizată prin palparea săptămânală a animalelor. Circa 90% din animale dezvoltă tumori între ziua a 35-a și ziua 70-a după inducerea adecvată pentru încercarea experimentală.
Greutatea tumorii a fost determinată utilizând metoda lui Druckrey, H., Steinhoff, D., Nakayama, M., preussmann, R., Anger, K. (1983). 165 “Experimentelle Beitrăge zum Dosis-Problem in der Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endoxan (Contribuții experimentale la problema de dozare în chemoterapia cancerului și la modul de acțiune a endoxanului), Dtsch. Med. Wschr. 88; 651.
Metoda a fost validată prin compararea greutăților tumorii determinate prin palpare și greutățile tumorii determinate prin cântărire (după excizia tumorii). 170
Coeficientul de corelare a fost de 0,98. După ce greutățile totale ale tumorilor au ajuns la cca 1 g, animalele au fost triate și câte 7 animale au fost repartizate pentru control și pentru grupa de tratament. Tratamentul a început imediat după aceea, prin injecție subcutanată a substanțelor de testare.
f
Starea hormonală a animalelor a fost determinată cu ajutorul colorării cu albastru de 175 metilen a celulei vaginale și evaluată conform Jones, T.C., Mohr, U, Hunt, R.D. (1972): The genital system, în: Monographs on pathology of laboratory animals, sponsorizat de Internațional Life Science Institute (Springer, N.Y., London).
Compoziția invenției este un precipitat amorf la raze X, a decapeptidei de cetrorelix ca sare a acidului embonic. Suspensia apoasă a acestu precipitat care poate conține, even- 180 tual, aditivi izotonifianți, prezintă o acțiune prelungită clară a acțiunii într-un model de animal, în comparație cu soluția apoasă a peptidei. S-a găsit, în mod surprinzător, că durata acțiunii a fost aproximativ aceeași cu cea a unei suspensii de injecție, care conținea precipitatul de embonat de peptidă, într-un polimer biologic degradabil cum ar fi copolimeri de poli(acid lactic, acid glicolic). Acest rezultat a fost deosebit de neașteptat, deoarece, așa cum s-a arătat 185 mai sus, numai forme de dozare cu eliberare prelungită preparate în mod foarte laborios, care în general conțin substanța activă în polimeri biodegradabili, au prezentat până acum o durată a acțiunii suficient de lungă.
Această descoperire a fost, de asemenea, surprinzătoare, deoarece conform cu J.
Pharm. Pharmavol. 47, 878-883 (1985), pirimetamina, un derivat al 2,4-diaminopirimidinei, 190 nu a arătat nici o diferență în comparație cu sarea acidului embonic în ceea ce privește comportarea farmacocinetică, cursul nivelului în plalsmă și AUC după injecție subcutanată la șoareci.
RO 119343 Β1 în mod similar, imipramina HCI nu a arătat nici o diferență față de embonatul de imipramină după administrarea orală (Indian Journal of Physiology and Pharmacology 25, (4), 331-338 (1989). Suspensii cristaline pentru injecții ale unor substanțe medicinale, fără peptide, cum ar fi prednisolon sau triamcinolon, se cunosc în forme de eliberare cu efect prelungit, ca în cazul suspensiilor de insulina de zinc cristalină, utilizată pentru tratarea diabetului. Insulina are 51 de amino acizi. Aceștia din urmă sunt toți în stare cristalină, pe când analizele difractometrice cu raze X arată că forma de dozare a invenției este amorfă. Mărimea particulelor formulării din invenție se află între 5 pm și 200 pm. Un embonat de cetrorelix cu o mărime a particulelor de sub 5 pm prezintă un efect de eliberare prelungită inferior celui al formulării din invenție. în mod similar, un embonat de cetrorelix cu o mărime a particulelor peste 200 pm prezintă un efect de eliberare prelungită, mai mic decât cel din formularea conform invenției.
».
în continuare, se prezintă 5 exemple de realizare a invenției în legătură cu fig. 1...5, care reprezintă:
- fig.1, rezultatele experimentale. Curba greutății tumorii pentru animalele de control netratate, care prezintă o creștere neinhibată. Curbele 1 (*) și 2 (0) prezintă tratamentul cu acetat de cetrorelix în două substanțe purtătoare diferite. Curba prelungită 3 arată reducerea puternică a greutății tumorii după tratamentul cu embonat.
Dat fiind că tratamentul, în acest caz, a fost numai cu o singură doză, tumora continuă să crească din cauză că tratamentul cu o singură doză nu este suficient pentru a distruge toate celulele tumorii.
-fig.2 prezintă nivelul de testosteron pe parcursul a 300 h la patru animale (nr. 11-14) după aplicarea aceleiași doze de cetrorelix, sub formă de suspensie de embonat de cetrorelix (D-20762). Suprimarea testosteronului se realizează, de asemenea, la 6 h după aplicare, nivelele cresc peste 1 ng/ml la un animal după 192 h (opt zile), la celelalte trei animale el continuă până în a noua zi.
-fig.4 prezintă nivelul de testosteron pe parcursul a 350 h la patru animale (Nr. 3134), după aplicarea aceleiași doze de cetrorelix, sub formă de suspensie de embonat de cetrorelix (D-20762) ca microparticule, preparate conform DE 4023134 A1, citat mai sus. Suprimarea testosteronului s-a realizat la 6 h după aplicare, nivelele au crescut la peste 1 ng/ml la două animale după aproximativ 150h (șase zile), la celelalte două animale suprimarea a durat până la finalul testului.
-fig.5 prezintă evoluția nivelului de testosteron la șobolanii tratați cu embonat, conform invenției (dimensiunea particulei: 80 pm-125 pm).
Compararea fig.2 - 4 cu fig.5 evidențiază avantajul formulării conform invenției.
Exemplul 1. într-un raport echimolar de peptidă (calculată ca bază liberă) și acid embonic, se combină o soluție apoasă de acid embonic, conținând alcalii în exces, cu soluția de acetat de cetrorelix, acidul embonic precipitând sub formă de cristale galbene. La adăugarea de soluție diluată de hidroxid de sodiu până la pH 7-7,5, acidul embonic se dizolvă și precipită cu decapeptidă sub formă de sare apoasă de embonat de cetrorelix, care are compoziția molară peptidă: acid embonic 2:1 (Mol/Mol). Precipitatul este separat prin filtrare, spălare cu H2O și uscat.
Exemplul 2. Acidul de cetrorelix și acidul embonic se dizolvă în proporții echimolare, în dimetilacetamidă și soluția este picurată în apă. Precipitatul alb de peptidă de embonat de cetrorelix: acid embonic 2:1 (Mol/Mol) se filtrează și se usucă.
Exemplul 3. Se dizolvă cetrorelic și acid embonic într-un raport molar de 1:1,6 într-un amestec de dimetil acetamidă și, eventual, apă și soluția se picură în apă. Precipitatul galben se separă prin filtrare și se usucă. Precipitatul obținut este amestecat cu 70% etanol, se usucă la 35°C și se sitează printr-o sită cu dimensiunea ochiurilor de 80 până la 125 pm.
RO 119343 Β1
Exemplul 4. Soluția de embonat alcalin se adaugă la soluția etanolică de acetat de peptidă, într-un raport molar peptidă: acid embonic de 2:1. Precipitatul alb se separă prin filtrare și se usucă. Precipitatul uscat este umezit cu 50% etanol, se usucă într-o cameră de 245 uscare în vid și se sitează. Produsul alb conține sarea de embonat de peptidă 2:1 (Mol/Mol).
Exemplul 5. Soluția de embonat alcalin se adaugă la soluția apoasă etanolică de acetat de peptidă într-un raport molar peptidă: acid embonic 1:1,6. Precipitatul galben este filtrat și uscat. Precipitatul uscat se umezește cu 50% etanol, se usucă într-o cameră de uscare sub vid la 35°C și se sitează. Produsul galben conține sarea de embonat de peptidă 2:1 250 (Mol/Mol) în plus față de excesul de acid embonic.
Test asupra duratei de acțiune la animal.
Se aplică, subcutanat, suspensii de precipitat, la șobolani masculi, în doza de 0,5 mg cetrorelix/kg corp și se determină efectul peptidei asupra nivelului de testosteron din plasmă. Efectul cetrorelix-ului constă în reducerea nivelului de testosteron. Ca referință, s-a testat și 255 o injecție de suspensie, preparată conform DE 4023134 A1 și care a conținut embonatul de peptidă în copolimeri poli(acid lactic, acid glicolic). Durata acțiunii formei de dozare cu punere în libertate neprelungită de cetrorelix a fost determinată prin examinarea soluției apoase de acetat de cetrorelix.
Claims (6)
1. Compoziție farmaceutică, cu o sare slab solubilă a unui analog de LHRH, în care diametrul particulelor de sare este cuprins între 5 și 200 pm, caracterizată prin aceea că aceasta cuprinde un analog de LHRH ales dintre cetrorelix, antarelix, ganirelix, antide sau 265 A-75998, agenți de izotonifiere și nu conține polimeri biodegradabili sau grăsimi.
2. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că diametrul particulelor de sare este cuprins între 10 și 150 pm.
3. Compoziție farmaceutică, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că diametrul particulelor de sare este cuprins între 20 și 125 pm. 270
4. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1...3, caracterizată prin aceea că sarea slab solubilă este o sare a acidului embonic.
5. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1...4, caracterizată prin aceea că este sub formă de suspensie injectabilă, cu durată lungă de acțiune.
6. Compoziție farmaceutică, conform cu oricare dintre revendicările 1...5, caracteri- 275 zată prin aceea că se administrează în tratamentul tumorilor dependente de hormonul sexual și al endometriozei.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| PCT/EP1994/003904 WO1995015767A1 (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO119343B1 true RO119343B1 (ro) | 2004-08-30 |
Family
ID=25931926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO96-01143A RO119343B1 (ro) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732934B1 (ro) |
| JP (1) | JPH09509145A (ro) |
| CN (2) | CN1136916C (ro) |
| AT (1) | ATE310530T1 (ro) |
| AU (1) | AU677748B2 (ro) |
| BR (1) | BR9408272A (ro) |
| CZ (1) | CZ291025B6 (ro) |
| DE (1) | DE4342092B4 (ro) |
| DK (1) | DK0732934T3 (ro) |
| EE (1) | EE03224B1 (ro) |
| EG (1) | EG20787A (ro) |
| ES (1) | ES2251715T3 (ro) |
| FI (1) | FI116121B (ro) |
| HR (1) | HRP940978B1 (ro) |
| HU (1) | HU217081B (ro) |
| IL (1) | IL111928A (ro) |
| LV (1) | LV11596B (ro) |
| NO (1) | NO318984B1 (ro) |
| NZ (1) | NZ277239A (ro) |
| PL (1) | PL186929B1 (ro) |
| RO (1) | RO119343B1 (ro) |
| RS (1) | RS49511B (ro) |
| RU (1) | RU2152222C1 (ro) |
| SK (2) | SK284981B6 (ro) |
| WO (1) | WO1995015767A1 (ro) |
| ZA (1) | ZA949798B (ro) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| UA44722C2 (uk) * | 1993-12-09 | 2002-03-15 | Аста Медіка Акціенгезельшафт | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2002047722A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
| AR034641A1 (es) * | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NO347209B1 (no) | 2006-12-18 | 2023-07-03 | Takeda Pharmaceutical | Sammensetning med forlenget frigjøring og fremgangsmåte for å produsere det samme |
| US9314509B2 (en) | 2009-11-16 | 2016-04-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
| CN102504018A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 沈阳药科大学 | 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂 |
| WO2017167180A1 (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 |
| CN108969478A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-11 | 江南大学 | 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法 |
| CN110003195B (zh) * | 2019-05-21 | 2020-05-26 | 湖北中医药大学 | 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用 |
| EP4206191B1 (en) * | 2020-08-26 | 2025-12-17 | Shanghai Aurora Biotechnology Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof |
| CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852422A (en) * | 1971-06-26 | 1974-12-03 | Serono Ist Farm | Long-active gonadotropins |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| FR2647677B1 (fr) * | 1989-05-31 | 1991-09-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
| CH679207A5 (ro) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-12-09 DE DE4342092A patent/DE4342092B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-25 HU HU9601584A patent/HU217081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 NZ NZ277239A patent/NZ277239A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 ES ES95903282T patent/ES2251715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 WO PCT/EP1994/003904 patent/WO1995015767A1/en not_active Ceased
- 1994-11-25 RU RU96115021/14A patent/RU2152222C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 CN CNB941944050A patent/CN1136916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 RO RO96-01143A patent/RO119343B1/ro unknown
- 1994-11-25 SK SK5090-2005A patent/SK284981B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 JP JP7515921A patent/JPH09509145A/ja not_active Ceased
- 1994-11-25 DK DK95903282T patent/DK0732934T3/da active
- 1994-11-25 CZ CZ19961420A patent/CZ291025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 EP EP95903282A patent/EP0732934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 CN CNB021593949A patent/CN1248732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 EE EE9600061A patent/EE03224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AT AT95903282T patent/ATE310530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 BR BR9408272A patent/BR9408272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 SK SK667-96A patent/SK284980B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 PL PL94314913A patent/PL186929B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AU AU12199/95A patent/AU677748B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 EG EG77194A patent/EG20787A/xx active
- 1994-12-08 HR HR940978A patent/HRP940978B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 RS YU72194A patent/RS49511B/sr unknown
- 1994-12-08 IL IL11192894A patent/IL111928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 ZA ZA949798A patent/ZA949798B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-09 NO NO19961877A patent/NO318984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 FI FI962354A patent/FI116121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 LV LVP-96-226A patent/LV11596B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2178592C (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| RO119343B1 (ro) | Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh | |
| CA2198917C (en) | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions | |
| KR101795643B1 (ko) | 전립선암 치료용 조성물 | |
| FI116196B (fi) | Menetelmä jatkuvasti vapauttavan valmisteen tuottamiseksi | |
| RU2398588C2 (ru) | Комбинация, содержащая n-(3-метокси-5-метилпиразин-2-ил)-2-(4-[1,3,4-оксадиазол-2-ил]фенил)пиридин-3-сульфонамид и lhrh-аналог и/или бифосфонат | |
| JP2020506232A (ja) | ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）拮抗薬の長期放出のための組成物および方法 | |
| HU225691B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| SK70499A3 (en) | Heptapeptide analogue, pharmaceutical composition contaning the same, process for the preparation of heptapeptide analogue and its use, process for the preparation of the pharmaceutical composition contaning said analogue | |
| CA2474613A1 (en) | Sustained release drug formulations containing a carrier peptide | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| HK1063746B (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| US6630120B1 (en) | Agents to increase the uptake of pharmaceuticals and diagnostic substances into solid tumors | |
| AU2019220627A1 (en) | Fibroblast growth factor analogs and uses thereof | |
| HK1169597A (en) | Composition for the treatment of prostate cancer | |
| HK1076058A (en) | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |