DE4342092A1 - Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung - Google Patents
Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur HerstellungInfo
- Publication number
- DE4342092A1 DE4342092A1 DE4342092A DE4342092A DE4342092A1 DE 4342092 A1 DE4342092 A1 DE 4342092A1 DE 4342092 A DE4342092 A DE 4342092A DE 4342092 A DE4342092 A DE 4342092A DE 4342092 A1 DE4342092 A1 DE 4342092A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- cetrorelix
- embonate
- peptide
- injection
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung betrifft langwirkende Injektionssuspensionen,
die therapeutische wirksame Peptide als physiologisch
verträgliche, röntgenamorphe Salze geringer Löslichkeit
enthalten sowie ein Verfahren zur Herstellung.
Peptide sind therapeutisch oft nur nach parenteraler
Injektion sicher und mit hoher Bioverfügbarkeit anwendbar,
da sie nach oraler Gabe durch enzymatischen Abbau zerstört
werden, nasal ebenfalls häufig nur wenige Prozent der
applizierten Dosis resorbiert werden und dermal gar keine
Resorption erfolgt.
Da Peptide im Organismus nur eine geringe Halbwertszeit
besitzen, muß die parenterale Gabe von peptidischen
Arzneimitteln, z. B. LHRH-Analogen, wie den sogenannten
Superagonisten und LHRH-Antagonisten täglich erfolgen, um
den gewünschten Effekt zu erzielen, der bei beiden
Substanzen in der Suppression von LH und FSH besteht.
In der Folge wird bei Männern die Produktion von
Testosteron und bei Frauen die Produktion von Estradiol
unter einen bestimmten Sollwert gesenkt.
Man spricht von chemischer Kastration.
Unter LHRH-Analogen versteht man sowohl Superagonisten wie
beispielsweise Goserelin (INN) oder Triptorelin (INN),
als auch Antagonisten, wie beispielsweise Antide (INN) oder
Ganirelix (INN).
Es hat nicht an Versuchen gefehlt, lang wirkendende LHRH-
Analoge in Formulierungen zu verarbeiten, die einen Depot-
Effekt aufweisen. So beschreibt beispielsweise GB 2 052 258
eine Formulierung, die LHRH-Analoge in Depot-Injektions
formen aus dem Zinksalz des Peptids, Sesamöl und
Aluminiumstearat enthält. Der Unterschied zwischen
Superagonisten und Antagonisten besteht darin, daß im Falle
der Superagonisten eine Feedback Mechanismus zur Wirkung
führt, der in den ersten Wochen der Therapie mit einer
unerwünscht hohen Hormonliberation verbunden ist, dem
sogenannten Flair up, dem mit Zusatzmedikamenten
entgegengewirkt werden muß. Im Fall der Antagonisten
dagegen, zu denen das Cetrorelix (INN) gehört, tritt der
pharmakologische Effekt sofort auf, es gibt kein Flair up.
Die dauerhafte Senkung der Blutspiegel der Sexualhormone
ist eine Standardtherapie in der palliativen Behandlung des
Prostatakarzinoms und des Mammakarzinoms zur Reduzierung
des Tumorwachstums bei sexualhormonabhängigen Tumoren sowie
eine kurative Therapie bei Endometriose. Die LHRH-
Superagonisten und die Antagonisten sind chemisch Nona-
oder Dekapeptide.
Ein in obiger Indikation wirksamer LHRH-Antagonist ist
Cetrorelix, ein Dekapeptid der Aminosäuresequenz Ac-DNal-
DpCl-Phe-DTrp-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. Das
Dekapeptid selber ist instabil und nicht kristallisierbar.
Synthese und pharmakologische Eigenschaften sind in
EP 299 402 beschrieben. Als physiologisch verträgliches
Salz wurde das Cetrorelixacetat identifiziert. In
präklinischen und klinischen Studien zeigte sich, daß die
wäßrige Lösung des Cetrorelixacetates täglich appliziert
werden mußte, um den Hormonspiegel an Testosteron bzw.
Estradiol bis zur nächsten Injektion im nötigen Maße zu
senken. Eine Verlängerung der Applikationsintervalle war
auch mit überproportional hohen Dosen nicht möglich, wobei
für die chronisch Kranken und nicht hospitalisierten
Patienten bereits ein einwöchiges statt tägliches
Applikationsintervall ein Fortschritt wäre.
Stand der Technik bei der Anwendung von LHRH Analogen ist
die tägliche Applikation der Lösung wasserlöslicher Salze
als Injektionslösung oder die mehrfach tägliche nasale
Anwendung von Buserelinacetat als Nasentropfen (Suprefact
nasal) oder von dem bisher nur in der USA im Handel
befindlichen Nafarelinacetat als Nasentropfen. Wie
vorhergehend beschrieben, bringen diese Arzneiformen für
den Patienten die Notwendigkeit der häufigen Anwendung mit
sich. Injektionen können lediglich vom Arzt verabreicht
werden, die Nasentropfen müssen mehrmals täglich angewendet
werden. Beide Arzneiformen sind schlecht geeignet für die
Behandlung chronischer Erkrankungen.
Die Herstellung einer Depot-Formulierung von Cetrorelix-
Embonat durch Microverkapselung ist in DE-OS 42 23 282.1
beschrieben. Arzneiformen mit längeren Anwendungs
intervallen sind Implantate. So kann monatlich ein
Goserelinacetat enthaltender Zylinder aus einem biologisch
abbaubaren Poly(Milchsäure-glykolsäure)-Copoloymeren
implantiert unter die Haut den Testosteronspiegel effektiv
senken (Zoladexdepot). Die monatliche Injektion einer
Suspension von biologisch abbaubaren Polymerpartikeln, die
den Wirkstoff Leuproelinacetat enthält, senkt den
Sexualhormonblutspiegel gleichfalls effektiv über diese
Zeit (Enantone Monatsdepot).
Beide Depotformen sind in den folgenden Patenten bzw.
Patentanmeldungen beschrieben. Ihre offensichtlichen
Nachteile neben dem Vorteil der langen
Applikationsintervalle werden im Folgenden dargestellt:
EP 0058481 beschreibt die Zusammensetzung und die
Herstellung der unter dem Warenzeichen Zoladex® im Handel
befindlichen Implantate. Der Nachteil der Darreichungsform
liegt in dem teuren Verfahren zur Herstellung der Zylinder
durch die speziell benötigten Extrusionsmaschinen und die
Verpackungsmaschinen, die die Zylinder in extra
konstruierte Spritzen mit extrem dicken Kanülen einsetzen.
Die Gestalt des Zylinders mit 1 mm Durchmesser und mehreren
mm Länge führt bei der Implantation beim Patienten zu
starken Schmerzen und Hämatomen. Eine weniger schmerzhafte
Darreichungsform ist wünschenswert.
EP 0052510 beschreibt die Zusammensetzung und Herstellung
von Mikropartikeln mit beispielsweise Nafarelinacetat. In
Gegenwart von chlorierten Kohlenwasserstoffen wird der
Wirkstoff in Poly(milchsäuren, glykolsäure)copolymere
inkorporiert. Die Verwendung der chlorierten
Kohlenwasserstoffe ist bei dieser Zusammensetzung
unvermeidbar, da die eingesetzten Polymere mit dem in vivo
nötigen Biodegradationsverhalten sich nur darin lösen.
Nachteilig sind die hohen Restlösemittelgehalte in den
derart hergestellten Arzneiform von ≈ 1000 ppm. Nach
neueren Erkenntnissen sind chlorierte Kohlenwasserstoffe
kanzerogen, der Restlösemittelgehalt in Rohstoffen und
Arzneimitteln wird nach dem aktuellen Vorschlag für das
Europäische Arzneibuch heute mit <50 ppm limitiert (Pharm
Europa, Vol 4, No. 1, March 1992). Das Verfahren hat im
weiteren den Nachteil, daß die Ausbeute an Wirkstoff, der
tatsächlich in Mikrokapseln inkorporiert ist, klein ist
durch Verluste von Peptid in der Wasserphase, die in dem
Verfahren unverzichtbar ist.
Die Senkung der Restlösemittelgehalte unter diesen
Grenzwert, der für die Arzneimittelsicherheit anzustreben
ist, ist, wenn überhaupt, nur mit aufwendigen
Nachbehandlungsmethoden möglich. So hat die Firma Syntex
ein Verfahren angemeldet zur Restlösemittelreduktion mit
unterkritischem CO₂ angemeldet.
DE 40 23 134 A1 wendet ein ähnliches
Inkorporierungsverfahren eines Peptides wie oben
beschrieben in biologisch abbaubare Polymere vom Typ der
Poly(milchsäure, glykolsäure)copolymere an, wobei nach
dieser Anmeldung statt der Inkorporierung des
Peptidacetatsalzes in den Polyester zur Reduzierung der bei
diesen Verfahren großen Wirkstoffverluste ein
wasserunlösliches Peptidsalz eingesetzt wird. Als
wasserunlösliche Peptidsalze werden Pamoate, Tannate,
Stearate und Palmitate genannt. Das Verfahren hat, wie
bereits geschildert, den Nachteil des zwingenden Einsatzes
von kanzerogenen Kohlenwasserstoffen und die Problematik
physiologisch unakzeptabler Restlösungsmittelgehalte an
Dichlormethan oder Chloroform.
Andere Ausführungen der Inkorporierung wiederum
wasserlöslicher Peptidsalze enthält EP 145240. In einem
komplizierten Prozeß wird über multiple Emulsionen der
Wirkstoff mit deutlichen Ausbeuteverlusten aus wäßrigen
Wirkstofflösung in biologisch abbaubare Poly(milchsäuren,
glykolsäuren)copolymere inkorpiert, wobei wieder die
nachteiligen chlorierten Kohlenwasserstoffe verwendet
werden.
Nach EP 505 966 wird Buserelinacetat über die
Sprühtrocknung einer chlorierten Kohlenwasserstoffe
enthaltenden Wirkstoff-Polymerlösung in Poly(milchsäure,
glykolsäure)copolymere eingebettet wird. Dieses Verfahren
hat wiederum den Nachteil der Verwendung der kanzerogenen
Chlorkohlenwasserstoffe als Lösemittel.
Bei der Verwendung von Chlorkohlenwasserstoffen sind nicht
nur die hohen Restlösemittelmengen in der Arzneiform von
Nachteil, sondern unter ökologischen Gesichtspunkten die
Verwendung dieser Lösemittel an sich, die
Entsorgungsprobleme für die chlorierten Kohlenwasserstoffe
aus dem Herstellbetrieb und Gefahren für die Mitarbeiter
mit sich bringen.
Nach WO 9214449 werden leichtlösliche Peptide wie
Wachstumshormone in z. B. Laurinsäure inkorporiert durch
Mischen von Wirkstoff mit Laurinsäure, Aufschmelzen und
Vermahlen der Mischung auf 100 µm Teilchen nach der
Abkühlung. US 5137669 stellt in gleicher Weise mit
Cholesterol und Cholesterolderivaten Depot formen für LHRH-
Agonisten her, mit dem Ziel der Injektion dieser Paritkel
als Suspensionen zur verzögerten Wirkstoffabgabe. Beiden
Zubereitungen ist gemeinsam, daß sie die Trägermaterialien
für die längere Wirkstoffabgabe benötigen und nur in einem
aufwendigen Prozeß injizierbare Präparate erhalten. Die
Verträglichkeit der Fettdepots, ihre Zuverlässigkeit und
die reproduzierbare Freisetzung des Wirkstoffes konnte
bisher nicht nachgewiesen werden. Im Falle von
Fetteinbettungen kann es an der Applikationsstelle zu
Nebenwirkungen in Form von Einkapselungen führen, die bei
einer chronischen und über mehrere Jahre dauernden
Behandlung nicht tolerierbar sind.
Für Bromocriptinmesilat, einen sehr schwer retardierbaren
Wirkstoff, wurde nach DE 34 30 852 ein neuer Polyerster als
Polyolester von z. B. Glukose mit Milchsäure und Glykolsäure
synthetisiert, um das gewünschte
Wirkstofffreisetzungsprofil zu erreichen. In diesem Fall
mußte eine umfangreich und teure Entwicklung und
toxikologische Prüfung durchgeführt werden, um eine
Depotform herzustellen mit ausreichender Wirkdauer, da
offensichtlich keine einfachere und billigere Arzneiform
das gleiche Ziel erreichen konnte.
Die Embonsäure (4,4-Methylen-bis(3-hydroxy-2-naphthasäure)
wird in der Galenik gern eingesetzt, um schwerlösliche
Salze von Arzneistoffen zu formulieren. Diese
schwerlöslichen Salze verweilen daher länger im Körper und
ermöglichen eine Depotwirkung des Arzneimittels.
(Römpps Chemie-Lexikon, Stuttgart 1976, S. 1007)
Überraschenderweise wurde mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ohne Einsatz biologisch abbaubarer Polymere oder Fette eine unerwartete Wirkdauerverlängerung und Wirkungsverbesserung gefunden. Es verlängerte sich nicht nur die Wirkdauer, gemessen durch die Zeitdauer der Hormonsupppression, sondern darüber hinaus ließ sich beobachten, daß das Tumorwachstum überproportional unterdrückt wurde.
Überraschenderweise wurde mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ohne Einsatz biologisch abbaubarer Polymere oder Fette eine unerwartete Wirkdauerverlängerung und Wirkungsverbesserung gefunden. Es verlängerte sich nicht nur die Wirkdauer, gemessen durch die Zeitdauer der Hormonsupppression, sondern darüber hinaus ließ sich beobachten, daß das Tumorwachstum überproportional unterdrückt wurde.
Die experimentelle Durchführung erfolgte nach folgender
Versuchsvorschrift:
Hemmende Wirkung am DMBA (7,12-Dimethylbenz[a]-antracen)
induzierten Mammacarcinom der Sprague-Dawley-Ratte
Weiblichen Sprague-Dawley-Ratten (Tierdiät: Altromin R,
Wasser ad libitum) werden im Alter von 50 Tagen 20 mg 7,12-
Dimethylbenz[a]-antracen in 1 ml Olivenöl gelöst mittels
Schlundsonde peroral verabreicht. Das Auftreten der Tumore
wird durch wöchentliches Abtasten der Tiere verfolgt. Etwa
90% der Tiere entwickeln zwischen dem 35. und 70. Tag nach
der Induktion Tumore, die sich für einen Therapieversuch
eignen.
Das Tumorgewicht wurde nach der Methode von Druckrey, H.,
Steinhoff, D., Nakayama, M., Preussmann, R., Anger, K.
(1963), Experimentelle Beiträge zum Dosis-Problem in der
Krebs-Chemotherapie und zur Wirkungsweise von Endokan,
Dtsch. Med. Wschr. 88 : 651, bestimmt.
Die Methode wurde durch Vergleich der durch Palpation
bestimmten Tumorgewichte mit den durch direkte Wägung
bestimmten Tumorgewichten (nach dem Herausschneiden der
Tumoren) validiert.
Der Korrelationskoeffizient betrug 0,98. Nachdem die
Gesamtmasse der Tumoren etwa 1 g erreicht hatte, wurden die
Tiere randomisiert und je 7 Tiere auf Kontroll- und
Behandlungsgruppe aufgeteilt.
Die Behandlung begann unmittelbar danach durch subcutane
Injektion der Testsubstanzen.
Der hormonelle Status der Tiere wurde mittels eines
vaginalen Zellabstrichs, der mit Methylenblau gefärbt
wurde, bestimmt und gemäß Jones TC, Mohr U, Hunt RD,
(1972): The genital system, in: Monographs on pathology of
laboratory animals sponsered by the international life
science institute (Springer, NY, London) ausgewertet.
Die Versuchsergebnisse finden sich in Abb. 1
dargestellt.
Die Kurve des Tumorgewichts für die unbehandelten
Kontrolltiere zeigt eine ungehemmte Zunahme.
Die Kurven 1 (*) und 2 ⊖ zeigen die Behandlung mit
Cetrorelix-Acetat in zwei unterschiedlichen Trägern.
Die ausgezogene Kurve 3 zeigt die drastische Abnahme des
Tumorgewichts nach Behandlung mit Embonat.
Da hier nur die Behandlung mit einer Einzeldosis erfolgte,
wächst der Tumor weiter, da die Behandlung mit einer
Einzeldosis nicht geeignet ist, sämtliche Tumorzellen
abzutöten.
Bei der erfindungsgemäßen Zubereitung handelt es sich um
ein röntgenamorphes Präzipitat des Dekapeptides Cetrorelix
als Embonsäuresalz. Die wäßrige Suspension dieses
Prazipitates in gegebenenfalls isotonisierende Zusätze
enthalten kann, zeigte im Tiermodell eine deutliche
Wirkverlängerung gegenüber der wäßrigen Lösung des Peptides
Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Wirkdauer etwa
gleich lang war wie die einer Injektionssuspension, die das
Peptidembonatpräzipitat in einem biologisch abbaubaren
Polymer als Poly(milchsäuren, glykolsäuren) copolymer
enthielt. Dieses Ergebnis war besonders deshalb unerwartet,
da wie oben dargelegt, bisher nur sehr aufwendige
Depotarzneiformen, die den Wirkstoff meistens in biologisch
abbaubaren Polymeren enthalten, eine ausreichend lange
Wirkdauer besitzen.
Dieser Befund war auch aus dem Grund überraschend, da nach
J.Pharm Pharmavol. 47, 878-883 (1985), Phyrimetamin, ein
2,4 Diaminopyrimidinderivat, nach subkutaner Injektion bei
Mäusen im Vergleich zu seinem Embonsäuresalz keinen
Unterschied im pharmakokinetischen Verhalten,
Plasmaspiegelverlauf und AUC zeigte. Ebenso hatte nach
oraler Gabe Imipramin·HCl keinen Unterschied zu
3 Imipraminembonat gezeigt (Indian Journal of Physiology and
Pharmacology 25, (4), 331-338 (1989). Kristalline
Injektionssuspensionen von nicht peptidischen Arzneistoffen
wie Prednisolon oder Triamcinolon sind als Depotform
bekannt, ebenso die kristalline Insulinzinksuspension bei
der Behandlung des Diabetes. Insulin besteht aus 51
Aminosäuren. Diese letztgenannten Formen sind alle
kristallin, während die erfindungsgemäße Darreichungsform
nach der röntgendiffraktometrischen Analyse amorph ist.
Die Teilchengröße der erfindungsgemäßen Formulierung liegt
zwischen 80 µm und 125 µm. Ein Cetrorelix-Embonat mit einer
Teilchengröße unter 20 µm zeigte einen schlechteren Retard-
Effekt als die erfindungsgemäße Formulierung. Ebenso zeigte
ein Cetrorelix-Embonat mit einer Teilchengröße von mehr als
125 µm einen schlechteren Retard-Effekt als die
erfindungsgemäße Formulierung.
Im äquimolaren Verhältnis von Peptid (berechnet als freie
Base) zu Embonsäure werden eine wäßrige, Alkali im
Überschuß enthaltende Lösung von Embonsäure mit der
essigsauren Cetrorelixacetatlösung vereinigt, wobei die
Embonsäure als gelbe Kristalle präzipiert. Bei Zugabe von
verdünnter Natronlauge bis pH 7-7,5 löst sich die
Embonsäure und fällt mit dem Dekapeptid als weißes
Cetrorelixembonatsalz der molaren Zusammensetzung Peptid:
Embonsäure 2 : 1 (Mol/Mol) aus der Niederschlag wird
abfiltriert, mit H₂O gewaschen und getrocknet.
Cetrorelixacetat und Embonsäure werden äquimolar in
Dimethylacetat gelöst und die Lösung in Wasser getropft.
Der weiße Niederschlag des Cetrorelixembonates Peptid:
Embonssäure 2 : 1 (Mol/Mol) wird abfiltriert und getrocknet.
Cetrorelixacetat und Embonsäure werden im Molverhältnis
1 : 1,6 in einem Gemisch aus Dimethylacetamid und
gegebenenfalls Wasser gelöst und die Lösung in Wasser
getropft. Der gelbe Niederschlag wird abfiltriert und
getrocknet. Der erhaltene Niederschlag wird mit 70% Ethanol
angeteigt, bei 35°C getrocknet und durch ein Sieb mit der
Maschenweite 80 bis 125 µm gesiebt.
Zur wäßrig ethanolischen Lösung des Peptidacetates wird
die alkalische Embonatlösung im Molverhältnis Peptid:
Embonsäure 2 : 1 zugegeben. Der weiße Niederschlag wird
abfiltriert und getrocknet. Der getrocknete Niederschlag
wird mit 50%igem Ethanol befeuchtet, im
Vakuumtrockenschrank getrocknet und gesiebt. Das weiße
Produkt enthält das 2 : 1 Peptidembonatsalz (Mol/Mol).
Zur wäßrig-ethanolischen Lösung des Peptidacetates wird
die alkalische Embonatlösung im Molverhältnis Peptid:
Embonsäure 1 : 1,6 zugegeben. Der gelbe Niederschlag wird
abfiltriert und getrocknet. Der getrocknente Niederschlag
wird mit 50%ige Ethanol befeuchtet, im
Vakuumtrockenschrank bei 35°C getrocknet und gesiebt. Das
gelbe Produkt enthält das 2 : 1 Peptidembonatsalz (Mol/Mol)
neben dem Überschuß gelber Embonsäure.
Versuche zur Wirkdauer im Tier:
Suspensionen der Präzipitate wurden männlichen Ratten
subkutan in der Dosis 0,5 mg Cetrorelix/kg Körpergewicht
appliziert und nach der Applikation als Maß für den
Effekt des Peptides der Testosteronplasmaspiegel bestimmt.
Die Wirkung des Cetrorelix besteht in der Senkung des
Testosteronspiegels. Als Referenz wurde eine
Injektionssuspension mitgeprüft, die nach DE 40 23 134 A1
hergestellt wurde und das Peptidembonat in Poly(milchsäure,
glykoolsäure)copolymeren enthielt. Die Wirkdauer einer
nicht retardierten Cetrorelix Darreichungsform wurde über
die Prüfung der wäßrigen Lösung des Cetrorelixacetates
bestimmt.
Abb. 3 zeigt den Testosteronspiegelverlauf über 300 h,
der an männlichen Ratten nach Application der wäßrigen
Lösung des Cetrorelixacetates (D-20761) resultierte. Der
Effekt der Testosteronsupprenssion ist 6 h nach der
Applikaiton erreicht. Die Suppression unter 1 ng/ml bleibt
bei zwei Tieren 24 h, bei drei weiteren Tieren bis 48 h
oder zwei Tagen nachweisbar.
Abb. 2 zeigt den Testosteronspiegel über 300 h an
vier Tieren (Nr. 11-14) nach Applikation der gleichen Dosis
Cetrorelix als Suspension des Cetrorelixembonates (D-20762)
ohne viskose Zusätze, die entsprechend Beispiel 1
(D-20762) hergestellt wurde. Die Testosteronosuppression ist
ebenfalls 6 h nach der Applikation erreicht, die Spiegel
steigen bei einem Tier nach 192 h (acht Tagen) über
1 ng/ml, bei den drei weiteren Tieren hält er bis zum
neunten Tag sicher an.
Abb. 4 zeigt die Testosteronspiegel über 350 h an vier
Tieren (Nr. 31-34) nach Applikation der gleichen Dosis
Cetrorelix als Suspensison des Cetrorelixembonates (D-
20762) als Mikropartikel, die entsprechend oben zitiertem
DE 40 23 134 A1 hergestellt wurde. Die Testosteronsuppression
ist ebenfalls 6 h nach der Applikation erreicht, die
Spiegel steigen bei zwei Tieren nach ca. 150 h (sechs
Tagen) über
1 ng/ml, bei den weiteren zwei Tieren bleibt die
Suppression bis zum Versuchsabruch erhalten.
Abb. 5 zeigt den Testosteronspiegelverlauf von mit
erfindungsgemäßen Embonat (Korngröße: 80 µm-125 µm)
behandelten Ratten.
Im Vergleich der Abb. 2-4 gegenüber der Abb. 5
fällt der durch die erfindungsgemäße Formulierung erzielte
Vorteil sofort auf.
Claims (11)
1. Schwerlösliches Salz eines LHRH-Analogen, dadurch
gekennzeichnet, daß
der Partikeldurchmesser der Teilchen zwischen 80 und
125 µm liegt.
2. Schwerlösliches Salz gemäß Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
als Salzbildner Embonsäure eingesetzt wird.
3. Verwendung des schwerlöslichen Salzes gemäß Anspruch 1
zur Herstellung von Arzneimitteln.
4. Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man als LHRH-Analoges das Cetrorelix verwendet.
5. Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als LHRH-Analoge Antide verwendet.
6. Salz gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
als LHRH-Analoge Ganirelix verwendet.
7. Salz gemäß den Ansprüchen 4 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß als Salzbildner Embonsäure
eingesetzt wird.
8. Antide-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen
Partikeldurchmesser zwischen 80 µm und 125 µm aufweist.
9. Ganirelix-Embonat, dadurch gekennzeichnet, daß es einen
Partikeldurchmesser zwischen 80 µm und 125 µm aufweist.
10. Cetrorelix-Embonat, dadurch gekennzeichnet,
daß es einen Partikeldurchmesser zwischen 80 µm und
125 µm aufweist.
11. Verwendung der Salze gemäß der Ansprüche 7 bis 9 zur
Herstellung von Arzneimitteln.
Priority Applications (37)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
ES95903282T ES2251715T3 (es) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Suspensiones inyectables de efecto prolongado de un analogo de lhrh y un procedimiento para su preparacion. |
UA96072646A UA44722C2 (uk) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |
HU9601584A HU217081B (hu) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | LHRH analógok gyengén oldható sói, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a sók alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására |
DK95903282T DK0732934T3 (da) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Langtidsvirkende injektionssuspensioner af en LHRH-analog samt en fremgangsmåde til fremstilling af disse |
DE69434553T DE69434553T2 (de) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung |
AT95903282T ATE310530T1 (de) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh- analogen und ein verfahren für ihre herstellung |
EE9600061A EE03224B1 (et) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Prolongeeritud toimega süstesuspensioonid ja nende valmistamismeetod |
SI9430478T SI0732934T1 (sl) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Dolgo delujoce injekcijske suspenzije LHRH analoga in postopek njihove izdelave |
PCT/EP1994/003904 WO1995015767A1 (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
BR9408272A BR9408272A (pt) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Suspensões de injeção de longa atuação e um processo para sua preparação |
RO96-01143A RO119343B1 (ro) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Compoziţie farmaceutică conţinând o sare slab solubilă a unui analog de lhrh |
AU12199/95A AU677748B2 (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
CNB021593949A CN1248732C (zh) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | 包含韩蛙皮素类似物的双羟萘酸盐的药物组合物 |
SK667-96A SK284980B6 (sk) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca zle rozpustnú soľ LHRH analógu |
CZ19961420A CZ291025B6 (cs) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Farmaceutická kompozice |
KR1019960702947A KR100344330B1 (ko) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | 지속성주사현탁제 |
RU96115021/14A RU2152222C1 (ru) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Слаборастворимая соль аналога рг-лг, слаборастворимая соль аналога бомбезина, фармацевтическая композиция, медицинский препарат |
CA002178592A CA2178592C (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
EP95903282A EP0732934B1 (de) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung |
SK5090-2005A SK284981B6 (sk) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Farmaceutická kompozícia obsahujúca zle rozpustnú soľ antagonistu bombesínu |
NZ277239A NZ277239A (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Poorly soluble salts of lhrh analogues |
JP7515921A JPH09509145A (ja) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | 長時間活性な注射用懸濁液及びその製造方法 |
CNB941944050A CN1136916C (zh) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | 长效注射用混悬液及其制备方法 |
PL94314913A PL186929B1 (pl) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania |
EG77194A EG20787A (en) | 1993-12-09 | 1994-12-07 | Long acting injection suspensions and process for their preparation |
MYPI94003276A MY119896A (en) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation. |
HR940978A HRP940978B1 (en) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
YU72194A RS49511B (sr) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Injekcione suspenzije sa produženim dejstvom i postupak za proizvodnju istih |
IL11192894A IL111928A (en) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Long acting poorly soluble salts of peptides and pharmaceutical compositions containing them |
ZA949798A ZA949798B (en) | 1993-12-09 | 1994-12-08 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation. |
TW083111531A TW327176B (en) | 1993-12-09 | 1994-12-21 | Long-acting injection suspension composition |
NO19961877A NO318984B1 (no) | 1993-12-09 | 1996-05-09 | Farmasoytisk preparat omfattende et lite opploslig salt av en LHRH analog samt anvendelse av et lite opploslig salt av en LHRH analog |
FI962354A FI116121B (fi) | 1993-12-09 | 1996-06-06 | Menetelmä LHRH-analogin embonaattisuolakoostumuksen valmistamiseksi |
US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
LVP-96-226A LV11596B (en) | 1993-12-09 | 1996-07-09 | Long-acting injection susoensions and a process for their preparation |
HK04106711A HK1063746A1 (en) | 1993-12-09 | 2004-09-07 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE4342092A1 true DE4342092A1 (de) | 1995-06-14 |
DE4342092B4 DE4342092B4 (de) | 2007-01-11 |
Family
ID=25931926
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE4342092A Expired - Fee Related DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0732934B1 (de) |
JP (1) | JPH09509145A (de) |
CN (2) | CN1136916C (de) |
AT (1) | ATE310530T1 (de) |
AU (1) | AU677748B2 (de) |
BR (1) | BR9408272A (de) |
CZ (1) | CZ291025B6 (de) |
DE (1) | DE4342092B4 (de) |
DK (1) | DK0732934T3 (de) |
EE (1) | EE03224B1 (de) |
EG (1) | EG20787A (de) |
ES (1) | ES2251715T3 (de) |
FI (1) | FI116121B (de) |
HK (1) | HK1063746A1 (de) |
HR (1) | HRP940978B1 (de) |
HU (1) | HU217081B (de) |
IL (1) | IL111928A (de) |
LV (1) | LV11596B (de) |
NO (1) | NO318984B1 (de) |
NZ (1) | NZ277239A (de) |
PL (1) | PL186929B1 (de) |
RO (1) | RO119343B1 (de) |
RS (1) | RS49511B (de) |
RU (1) | RU2152222C1 (de) |
SK (2) | SK284981B6 (de) |
WO (1) | WO1995015767A1 (de) |
ZA (1) | ZA949798B (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002014347A2 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Zentaris Ag | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2003022243A2 (en) * | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Zentaris Gmbh | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
MY119896A (en) * | 1993-12-09 | 2005-08-30 | Aeterna Zentaris Gmbh | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation. |
US7871977B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-01-18 | Zentaris Gmbh | Process for producing sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes, sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes, pharmaceutical formulations containing them, and the use thereof as medicaments |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
WO2002047722A1 (fr) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions medicinales agoniste ou antagoniste de la gonadoliberine non peptidyl, methode de production et utilisation desdites compositions |
TW200526267A (en) * | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
CL2007003658A1 (es) | 2006-12-18 | 2008-05-09 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion sostenida que comprende un peptido; procedimiento para preparar dicha composicion; agente profilactico o terapeutico para cancer de prostata, hiperplasia prostatica, endometriosis, fibroide uterino, fibroma uterino, pubertad |
RU2548753C2 (ru) | 2009-11-16 | 2015-04-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов |
CN102504018A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 沈阳药科大学 | 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂 |
JP6669932B2 (ja) * | 2016-03-29 | 2020-03-18 | シャンハイ・シナジー・ファーマシューティカル・サイエンシーズ・カンパニー・リミテッド | ボルチオキセチンのパモ酸塩及びその結晶形 |
CN108969478A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-11 | 江南大学 | 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法 |
CN110003195B (zh) * | 2019-05-21 | 2020-05-26 | 湖北中医药大学 | 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用 |
CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU464087A3 (ru) * | 1971-06-26 | 1975-03-15 | Институт Фармакологии Сероно Сда (Фирма) | Способ получени суспензии гонадотропинов |
DE2625843A1 (de) * | 1975-06-12 | 1976-12-23 | Schally Andrew Victor | Neue peptide, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3822459A1 (de) * | 1987-09-21 | 1989-03-30 | Bpd Biopharm Dev Ltd | Wasserunloesliche polypeptide |
DE4223282A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Debio Rech Pharma Sa | Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2647677B1 (fr) * | 1989-05-31 | 1991-09-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
CH679207A5 (de) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa |
-
1993
- 1993-12-09 DE DE4342092A patent/DE4342092B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-25 NZ NZ277239A patent/NZ277239A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 CN CNB941944050A patent/CN1136916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 BR BR9408272A patent/BR9408272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 PL PL94314913A patent/PL186929B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 SK SK5090-2005A patent/SK284981B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 WO PCT/EP1994/003904 patent/WO1995015767A1/en active IP Right Grant
- 1994-11-25 EP EP95903282A patent/EP0732934B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 CN CNB021593949A patent/CN1248732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 DK DK95903282T patent/DK0732934T3/da active
- 1994-11-25 HU HU9601584A patent/HU217081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 JP JP7515921A patent/JPH09509145A/ja not_active Ceased
- 1994-11-25 CZ CZ19961420A patent/CZ291025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 RU RU96115021/14A patent/RU2152222C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 EE EE9600061A patent/EE03224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AT AT95903282T patent/ATE310530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 SK SK667-96A patent/SK284980B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 ES ES95903282T patent/ES2251715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 RO RO96-01143A patent/RO119343B1/ro unknown
- 1994-11-25 AU AU12199/95A patent/AU677748B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 EG EG77194A patent/EG20787A/xx active
- 1994-12-08 ZA ZA949798A patent/ZA949798B/xx unknown
- 1994-12-08 RS YU72194A patent/RS49511B/sr unknown
- 1994-12-08 HR HR940978A patent/HRP940978B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 IL IL11192894A patent/IL111928A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-09 NO NO19961877A patent/NO318984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 FI FI962354A patent/FI116121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 LV LVP-96-226A patent/LV11596B/en unknown
-
2004
- 2004-09-07 HK HK04106711A patent/HK1063746A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU464087A3 (ru) * | 1971-06-26 | 1975-03-15 | Институт Фармакологии Сероно Сда (Фирма) | Способ получени суспензии гонадотропинов |
DE2625843A1 (de) * | 1975-06-12 | 1976-12-23 | Schally Andrew Victor | Neue peptide, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
DE3822459A1 (de) * | 1987-09-21 | 1989-03-30 | Bpd Biopharm Dev Ltd | Wasserunloesliche polypeptide |
DE4223282A1 (de) * | 1991-07-22 | 1993-01-28 | Debio Rech Pharma Sa | Zubereitung zur stetigen und kontrollierten abgabe von medikamentoesen substanzen und verfahren zu deren herstellung |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY119896A (en) * | 1993-12-09 | 2005-08-30 | Aeterna Zentaris Gmbh | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation. |
WO2002014347A2 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Zentaris Ag | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2002014347A3 (de) * | 2000-08-17 | 2002-08-08 | Zentaris Ag | Verfahren zur herstellung von peptidsalzen, deren verwendung und die peptidsalze enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
WO2003022243A2 (en) * | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Zentaris Gmbh | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
WO2003022243A3 (en) * | 2001-09-06 | 2003-10-30 | Zentaris Gmbh | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
EP2198888A3 (de) * | 2001-09-06 | 2011-08-31 | Medical Research Council Technology | verzögerte Freigabe von mikrokristallinen Peptidsuspensionen |
US7871977B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-01-18 | Zentaris Gmbh | Process for producing sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes, sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes, pharmaceutical formulations containing them, and the use thereof as medicaments |
US7906479B2 (en) | 2004-12-22 | 2011-03-15 | Zentraris GmbH | Sterile suspensions of slightly soluble basic peptide complexes and pharmaceutical formulations containing them |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE3850823T2 (de) | System zur Freisetzung von Medikamenten und dessen Herstellungsmethode. | |
DE4342092B4 (de) | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung | |
DE69524609T2 (de) | Verzoegerte freisetzung von peptiden aus pharmazeutischen zusammensetzungen | |
EP0357978B1 (de) | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung des Diabetes mellitus | |
EP0158277A2 (de) | Implantierbare Zubereitungen von regulatorischen Peptiden mit gesteuerter Freisetzung und Verfahren zur ihrer Herstellung | |
EP0065747B1 (de) | Nonapeptid zur Behandlung von Suchtmittelentzugserscheinungen | |
US5773032A (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
WO2006069641A1 (de) | Verfahren zur herstellung von sterilen suspensionen oder lyophilisaten schwerlöslicher basischer peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen sowie ihre verwendung als arzneimittel | |
DE19712718C2 (de) | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2523998A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung fuer die behandlung der schizophrenie | |
DE60132072T2 (de) | Verwendungen zur behandlung von fsh-verbundenen zuständen mit gnrh antagonisten | |
EP1282400B1 (de) | Pharmazeutische darreichungsform für peptide, verfahren zu deren herstellung und verwendung | |
US5308624A (en) | Ophthalmic product | |
EP1565160B1 (de) | Darreichungsform für pharmazeutisch aktive peptide mit anhaltender wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung | |
EP0722719B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen | |
DE69434553T2 (de) | Lang wirkende injektionssuspensionen von lhrh-analogen und ein verfahren für ihre herstellung | |
DE60313593T2 (de) | Chemische igf-i-zusammensetzung zur behandlung und prävention von neurodegenerativen erkrankungen | |
DE69711773T2 (de) | Ovulation auslösende arzneistoffe enthaltend luteinisierendes hormon | |
EP1458389B1 (de) | Wässrige lösungen von moxaverin zur behandlung der erektilen dysfunktion | |
WO2006042662A1 (de) | Parenterale darreichungsformen von imexon sowie verfahren zu deren herstellung | |
EP1511487A1 (de) | Neue formulierung zur parenteralen applikation von crobenetine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OM8 | Search report available as to paragraph 43 lit. 1 sentence 1 patent law | ||
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
8125 | Change of the main classification |
Ipc: A61K 38/08 |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ZENTARIS AG, 60314 FRANKFURT, DE |
|
8127 | New person/name/address of the applicant |
Owner name: ZENTARIS GMBH, 60314 FRANKFURT, DE |
|
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8327 | Change in the person/name/address of the patent owner |
Owner name: AETERNA ZENTARIS GMBH, 60314 FRANKFURT, DE |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |