PL186929B1 - Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania - Google Patents
Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL186929B1 PL186929B1 PL94314913A PL31491394A PL186929B1 PL 186929 B1 PL186929 B1 PL 186929B1 PL 94314913 A PL94314913 A PL 94314913A PL 31491394 A PL31491394 A PL 31491394A PL 186929 B1 PL186929 B1 PL 186929B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cetrorelix
- acid
- active ingredient
- acetate
- peptide
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 claims abstract description 8
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N (2r)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]-methylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCC(N)C(C)C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCC(N)C(=O)C1=CC=NC=C1 WGWPBHBZVYAVTQ-HQDLIPOVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N (2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-6-(ca Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NOENHWMKHNSHGX-IZOOSHNJSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 108010070670 antarelix Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 108010046892 A 75998 Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 3
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 claims abstract 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 28
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 24
- KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N cetrorelix acetate Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 KFEFLCOCAHJBEA-ANRVCLKPSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims description 8
- 229960001865 cetrorelix acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 6
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 claims description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 5
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 claims description 5
- UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N (2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-[[(2R)-2-acetamido-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-3-(4-chlorophenyl)propanoyl]amino]-3-pyridin-3-ylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]-N-[(2R)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]pyrrolidine-2-carboxamide 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O.CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](Cc1cccnc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc(Cl)cc1)NC(=O)[C@@H](Cc1ccc2ccccc2c1)NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(N)=O UCANQOXFIYWYIX-IDEADWEOSA-N 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 claims description 2
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 claims description 2
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims 10
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims 6
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 claims 4
- 230000002483 superagonistic effect Effects 0.000 claims 4
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims 3
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims 3
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims 3
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 claims 3
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 claims 3
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 claims 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims 3
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 claims 3
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 claims 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims 2
- PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N Buserelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 PYMDEDHDQYLBRT-DRIHCAFSSA-N 0.000 claims 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 claims 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims 2
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 2
- 229960005064 buserelin acetate Drugs 0.000 claims 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 claims 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims 2
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 claims 2
- 229960004309 nafarelin acetate Drugs 0.000 claims 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims 2
- -1 polyol ester Chemical class 0.000 claims 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims 2
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 claims 2
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 claims 1
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 claims 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 claims 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 claims 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 claims 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims 1
- LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N tannic acid Chemical class OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-NRMVVENXSA-N 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 claims 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N bombesin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC2=CC=CC=C2C=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C(C)C)C1=CN=CN1 DNDCVAGJPBKION-DOPDSADYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 108010051479 Bombesin Proteins 0.000 description 4
- 102000013585 Bombesin Human genes 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000144290 Sigmodon hispidus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002790 bombesin antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FUXUMEVLBNCHHR-NGJCQDCLSA-N (2S)-N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[(4R)-4-carbamoyl-1,3-thiazolidin-3-yl]-4-methylpentan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-2-(3-phenylpropanoylamino)pentanediamide Chemical compound CC(C)C[C@@H](CN1CSC[C@H]1C(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CCc1ccccc1)C(C)C FUXUMEVLBNCHHR-NGJCQDCLSA-N 0.000 description 1
- AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-anthracen Natural products C1=C(C)C=CC2=CC3=CC(C)=CC=C3C=C21 AYRABHFHMLXKBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid;3-(5,6-dihydrobenzo[b][1]benzazepin-11-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 BPQZYOJIXDMZSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108700017667 Hca(6)-Leu(13)-psi(CH2N)-Tac(14)- bombesin(6-14) Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 1
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 108700042623 Tpi(6)-Leu(13)-psi(CH2NH)-Leu(14)- bombesin (6-14) Proteins 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006053 animal diet Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000375 imipramine pamoate Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M methylene blue Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 CXKWCBBOMKCUKX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical class NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
- A61K38/105—Bombesin; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Zawiesina do iniekcji, znamienna tym, ze zawiera jako faze rozproszona czysta sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998, o wiel- kosci czastek w zakresie 5 - 200 µm. 2. Sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, znamienny tym, ze wprowadza sie bezposrednio czysta sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkosci czastek w zakresie 5 - 200 µm do farmakologicznie dopuszczal- nej fazy cieklej. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest zawiesina do iniekcji, charakteryzująca się tym, że zawiera jako fazę rozproszoną czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5- 200 pm.
186 929
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, charakteryzujący się tym, że wprowadza się bezpośrednio czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5-200 pm do farmakologicznie dopuszczalnej fazy ciekłej.
Zawiesina może zawierać również czystą sól kwasu embonowego i analogu bombezyny.
Bombezyna jest tetradekapeptydem o następującej strukturze pGlu-Gin-Arg-Leu-Gly-Asn-G/n-Trp-A/a- Val-Gly-His-Leu-Met-NH2.
Polipeptyd ten i jego analogi omówiono m.in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US, 5217955 oraz w pozycji pt. „Działania nowej bombezyny na wydzielanie trzustkowe u szczurów” autorstwa Jaworek, Konturek i inni umieszczonej w European Journal of Pfarmacology, 214 (1992) str. 239- 245.
Analogi bombezyny nie mają wprawdzie takiej samej długości łańcucha peptydowego, ale charakteryzują się taką samą kolejnością sekwencji i która charakteryzuje te peptydy jako analogi bombezyny:
-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-LeuKorzystnymi analogami bombezyny są
RC-3095; H-D-Tpi-Glw-Xla-Vzl-Gly-His-Lew-Psi-leu-NH2
RC-3940-II: 3-fenylopropionylo-Gln-T-Jp-Ala-G/y-H'is-Leu-Psi-Thz-NH2.
Analogi bombezyny czyli antagoniści bombezyny, działają dokładnie tak jak obserwuje się przy bombezynie, na wrażliwym dla bombezyny receptorze.
W środku można ewentualnie także stosować np. lauproliden, buserelinę, goserelinę i tryptorelinę. Środek może także zawierać antagonistów bombezyny, antagonistów somatostatyny i analogi GHRH.
Część doświadczalną prowadzono zgodnie z następującą procedurą:
Efekt hamowania raka sutka u szczurów Spraque-Dawley wywołanego DMBA (7,12dimetylobenz[a]-antracen) Metoda:
Samicom szczurów Spraque-Dawley w 50-tym dniu życia (dieta zwierząt: Altromin R, woda bez ograniczeń) podano doustnie 20 mg 7,12-dimetylobenzfa]-antracenu rozpuszczonego w 1ml oleju z oliwek za pomocą sondy żołądkowej. Wygląd guza śledzono przez badanie zwierząt ręką co tydzień. U około 90% zwierząt guzy rozwijały się między 35 i 70 dniem po indukcji.
Oznaczono ciężar guzów stosując metodę H. Druckrey, D. Steinhoff, M. Nakayama, R. Preussmann, K. Anger (1983) Experimentelle Beitrage zum Dosis-Problem in der KrebsChemotherapie żur Wirkungweise von Endoxan, Dtsch. Med. Wschr. 88:651. Metoda obejmowała porównanie ciężarów guzów określonych przez badanie ręką i oznaczonych przez bezpośrednie zważenie (po wycięciu guza).
Współczynnik korelacji wynosił 0,98. Po osiągnięciu całkowitego ciężaru guzów około 1 g, zwierzęta poddano randomizacji i po 7 umieszczono w grupach kontrolnej i badanej.
Leczenie rozpoczęto bezpośrednio po podskórnej iniekcji badanej substancji.
Stan hormonu u zwierząt określano przez zabarwienie wymazu komórkowego z pochwy błękitem metylenowym i ocenianie metodą według T.C. Jones, U. Mohr, R.D. Hunt (1972); The genital system, w: Monographs on pathology of laboratory animals sponsored by the International Life Science Institute (Springer, N.Y., Londyn).
Wyniki doświadczeń są przedstawione na flg. 1. Krzywa ciężaru guza dla zwierząt w grupie kontrolnej nie traktowanej wykazywała niezahamowany wzrost. Krzywe 1 (*) i 2 (0) przedstawiają traktowanie octanem cetrorelixu w dwóch różnych nośnikach. Przedłużona krzywa 3 wykazuje drastyczne zmniejszenie ciężaru guza po traktowaniu embonianem.
Ponieważ leczenie w tym przypadku obejmowało tylko traktowanie jedną dawką, guz wzrastał, ponieważ traktowanie jedną dawką nie zabije wszystkich komórek rakowych.
Środek według wynalazku jest bezpostaciowym osadem, jak wykazują promienie Roentgena, dekapeptydu-cetrorelixu w postaci soli kwasu embonowego. Wodna zawiesina tego osadu, która może ewentualnie zawierać dodatki nadające izotoniczność, wykazywała wyraźnie przedłużenie działania na modelu zwierzęcym w porównaniu z wodnym roztworem pep6
186 929 tydu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że czas działania był taki sam jak czas dla zawiesiny do iniekcji, która zawierała osad embonianu peptydu w ulegającym degradacji biologicznej polimerze, takim jak kopolimery kwasu mlekowego i glikolowego. Taki wynik był szczególnie nieoczekiwany ponieważ, jak to przedstawiono powyżej, dotychczas wystarczająco długie działanie miały jedynie formy medyczne o przedłużonym działaniu wytworzone w bardzo pracochłonny sposób, które zawierały substancję czynną w degradujących się biologicznie polimerach.
Było to także nieoczekiwane ponieważ, zgodnie z J. Pharm. Pharmavol. 47, 878-883 (1985), pirymetamina, pochodna 2,4-diaminopirymidyny, nie wykazywała żadnej różnicy w porównaniu z jej solą z kwasem embonowym, jeśli chodzi o zachowanie farmakokinetyczne, poziom w osoczu i AUC po podskórnej iniekcji u myszy.
Podobnie chlorowodorek imipraminy nie wykazywał żadnej różnicy w porównaniu z embonianem imipraminy po podaniu doustnym (Indian Journal of Physiology and Pharmacology, 25 94), 331-338 (1989). Zawiesiny do iniekcji krystalicznych niepeptydowych substancji leczniczych, takich jak prednisolon lub triamcinolon są znane w postaci o przedłużonym działaniu jak w przypadku zawiesiny krystalicznej soli cynkowej insuliny stosowanej do leczenia cukrzycy. Insulina składa się z 51 aminokwasów. Wszystkie ostatnio wymienione formy są krystaliczne, natomiast analiza dyfrakcyjna w promieniach Roentgena wykazała, że forma według wynalazku jest bezpostaciowa. Wielkość cząstek środka według wynalazku jest w zakresie 5 μη- - 200 pm. Emoonian ce1oorelixu o cząstkachooniżej 5 μηι wykzzywałoorszy efekt przedłużonego dzikłknia niż środek według wynalazku. Podobnie, emboniko cetrorelixu o wielkości cząstek powyżej 200 pm 'yzkkcyyał słabszy efekt przedłużonego działania niż środek według wynalazku.
Iooc zalety środka według wynalazku polegają na lepszej powtarzalności wyników, jakość leku wytwarzanego ze środkiem według wynalazku podlega zatem mniejszym zmianom.
Przykład 1
Przy równomolowym stosunku peptydu (obliczonym w stosunku do wolnej zasady) do kwasu embonowego łączy się wodny roztwór kwasu embonowego zawierający substancję alkaliczną w nadmiarze z roztworem octanu cetrorelixu wytrącając kwas embonowy w postaci żółtych kryształów. Po dodaniu rozcieńczonego roztworu wodorotlenku sodu do pH 7-7,5 kwas embonowy rozpuścił się i wytrącił się z dekapeptydu jako sól - embonian cetrorelixu o stosunku molowym peptyd:kwas embonowy 2:1 (mol/mol). Osad odsączono, przemyto wodą i wysuszono.
Przykład 2
Octan cetrorelixu i kwas embonowy rozpuszcza się w rówoomoloyzah proporcjach w dimctyloaaetαmidzie i roztwór wkrapla się do wody. Biały osad embonianu cetrorelixu o stosunku peptyd:kyas embonowy 2:1 (mol/mol) odsącza się i suszy.
Przykład 3
Cetrorelix i kwas embonowy w stosunku molowym 1:1,6 rozpuszcza się w mieszaninie dimetyloacetamidu i ewentualnie wody i roztwór wkrapla się do wody. Żółty osad odsącza się i suszy. Z otrzymanego osadu wytwarza się pastę z 72% etanolem, suszy się w 35°C i przesiewa się przez sito o wielkości oczek 80 do 125 pm.
Przykład 4
Alkaliczny roztwór embooikau dodaje się do wodno-etanolowego roztworu octanu peptydu w stosunku molowym peptyd^was embonowy 2:1. Biały osad odsącza się i suszy. Wysuszony osad zwilża się 50% etanolem, suszy się w suszarce próżniowej i przesiewa. Biały produkt zawiera cEbooika peptydu o stosunku 2:1 (mol/mol).
Przykład 5
Alkaliczny roztwór embonikau dodaje się do wodno-etanolowego roztworu octanu peptydu w stosunku molowym peptyd:kyas embonowy 1:1,6. Żółty osad odsącza się i . suszy. Wysuszony osad zwilża się 50% etanolem, suszy się w suszarce próżniowej w 35°C i przesiewa. Żółty produkt zawiera CEbooian peptydu o stosunku 2:1 (mol/mol) oraz nadmiar kwasu embonowego.
186 929
Eksperymenty na wykazanie okresu działania u zwierząt:
Zawiesiny osadów podano podskórnie samcom szczura w dawce 0,5 mg cetrorelixu/kg wagi ciała i po podaniu określono wpływ peptydu na poziom testosteronu w osoczu. Wpływ cetrorelixu polega na obniżaniu poziomu testosteronu. Jako wzorzec badano również zawiesinę do iniekcji, wytworzoną według DE 4023134 Al, która zawierała embonian peptydu w kopolimerach kwasu mlekowego i glikolowego. Okres działania cetrorelixu w postaci, która nie ma przedłużonego działania określono przez badanie wodnego roztworu octanu cetrorelixu. Figura 3 przedstawia wykres poziomów testosteronu przez 300 godzin oznaczonych u samców szczurów po podaniu wodnego roztworu octanu cetrorelixu (D-20761). Efekt supresji testosteronu uzyskuje się po 6 godzinach od podania. Supresję do poziomu 1 mg/ml można było jeszcze zauważyć u dwojga zwierząt przez 24 godzin i u trojga zwierząt w okresie do 48 godzin lub 2 dni.
Figura 2 przedstawia wykres poziomów testosteronu przez 300 godzin u 4 zwierząt (Nr 11-14) po podaniu takiej samej dawki cetrorelixu jak w zawiesinie embonianu cetrorelixu (D-20762) bez dodatków zagęszczających, wytworzonej według przykładu 1 (D-20762). Supresję testosteronu uzyskano również po 6 godzinach od podania, przy czym poziom wzrósł powyżej 1 mg/ml u jednego zwierzęcia po 192 godzinach (8 dni), a u pozostałych trojga supresja ma miejsce aż do 9-tego dnia.
Figura 4 przedstawia wykres poziomów testosteronu u szczurów, którym podano embonian według wynalazku (wielkość ziarna: 80 pm -125 fm).
Porównanie figur 2 i 3 z figurą 4 wykazuje zalety środka według wynalazku.
Przykład 6
Sól octanową D-22213 i kwas embonowy rozpuszcza się w dwumetyloacetamidzie w stosunku molowym 1:3. Roztwór wkrapla się do wody. Osad odfiltrowywuje się i suszy. Suchy osad zwilża się 70% etanolem, granuluje, suszy i przesiewa przez sito o rozmiarze otworów sita od 80 do 125 pm. Wytworzonymi cząstkami napełnia się fiolki.
Przykład 7
Roztwór embonianu alkalicznego dodaje się do wodnego etanolowego roztworu octanu D-22213. Stosunek molowy peptyd: kwas embonowy wynosi 1:3. Etanol usuwa się pod próżnią. Równoważną objętość izotonicznego wodnego roztworu mannitu dodaje się do zawiesiny wolnej od etanolu. Następnie zawiesinę suszy się przez wymrażanie. Wysuszony, wymrożony produkt może być ponownie zawieszony w wodzie jako zawiesina do iniekcji.
186 929
Cetrcrallx 0.5 mg/kg s.c. szczur
Project 5009 czas (w godz.)
Zwierzę nr 11 Zwierzę nr 12 Zwierzę nr 13 Zwierzę nr 14
Cetrorelix 0.5 mg/kg s.c. szczur
Roztwór D-20761 w nannltolu
Testosteron (ng/ml)
250 300
Projekt 5890 CZ8S ( g°d2·5
Zwierzę nr 16 Zwierzę nr 17 Zwierzę nr 18 Zwierzę nr 19 Zwierzę nr 20 hiri3 3
Zwierzę nr 17,18: 216 godzin, hemolityczna surowica
186 929
Testosteron (ng/ml)
Cetrorelix 0.5 mg/kg S.C. szczur
Zwierzę nr 31 Zwierzę nr 32 Zwierzę nr 33 Zwierzę nr 34
186 929
Rak sutka wywołany DMBA Leczenie Jedną dawką (10 mg/kg) s.c
Średni ciężar guza (g)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zawiesina do iniekcji, znamienna tym, że zawiera jako fazę rozproszoną czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998, o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm.
- 2. Sposób wytwarzania zawiesiny do iniekcji, znamienny tym, że wprowadza się bezpośrednio czystą sól kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 pm do farmakologicznie dopuszczalnej fazy ciekłej.Wynalazek niniejszy dotyczy zawiesin do iniekcji długo działających zawierających terapeutycznie aktywne peptydy w postaci fizjologicznie dopuszczalnych, bezpostaciowych i krystalicznych soli w promieniach Roentgena, o niskiej rozpuszczalności i sposobu ich wytwarzania.Peptydy mogą być stosowane w lecznictwie bezpiecznie i z wysoką biodostępnością często tylko po iniekcji pozajelitowej, ponieważ po podaniu doustnym ulegają enzymatycznej degradacji, przy podawaniu donosowym często tylko kilka procent dawki zostaje zaabsorbowane a po stosowaniu na skórę w ogóle nie zachodzi absorpcja.Ponieważ peptydy mają bardzo krótki okres półtrwania w organizmie, leki peptydowe, np. analogi LHRH, takie jak tzw. superagoniści i agoniści LHRH, stosowane pozajelitowo, muszą być podawane codziennie, aby można było uzyskać żądany efekt, który w przypadku obu grup substancji polega na supresji LH i FSH.U mężczyzn w wyniku tego zmniejsza się produkcja testosteronu, a u kobiet produkcja estradiolu spada poniżej określonej wartości. Określa się to terminem kastracji chemicznej.Analogi LHRH obejmują superagonistów takich jak goserelina (INN) lub triptorelina (INN) jak i antagonistów, takich jak cetrorelix (INN), antide (INN) lub ganirelix (INN). Goserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Futurę, 5(4), (1980), str. 191. Buserelina i jej synteza są opisane w Drugs of the Future, 4(3), (1979), str. 173 i Drugs of Today, 21, (305), (1985). Dekapeptyl i jego synteza są opisane w Drugs of the Future, 3(9), (1978), str. 645. Leuprolid i jego synteza są przedstawione w Drugs of the Future, 7(12), (1982), str. 883.Analiza B jest opisana na str. 13-26 GHRH-Analogues-The State of the Art (1993), Parthenon Publishing Groups Ed., B. Lunenfeld, V. Insler.Usiłowano również uzyskać długo działające analogi LHRH w postaci preparatów o przedłużonym działaniu. Na przykład, w brytyjskim opisie patentowym nr 2 052 258 opisany jest środek, który zawiera analogi LHRH w postaci do iniekcji o przedłużonym działaniu i obejmuje sól cynkowąpeptydu, olej sezamowy i stearynian glinu.Różnica między superagonistami i antagonistami polega na tym, że w przypadku superagonistów mechanizm sprzężenia zwrotnego prowadzi do efektu, który w pierwszych tygodniach terapii związany jest z niepożądanie wysokim uwalnianiem hormonu, zwanego reaktywacją choroby („flare up”), któremu można przeciwdziałać podając dodatkowe leki. Natomiast w przypadku antagonistów, z których jednym jest cetrorelix (INN), efekt farmakologiczny występuje bezpośrednio i nie towarzyszy mu reaktywacja choroby. Trwałe obniżenie poziomu hormonów płciowych we krwi jest standardową terapią w paliatywnym leczeniu raka prostaty i raka sutka prowadzonym w celu zmniejszenia wzrostu guza w nowotworach zależnych od hormonów płciowych a także w leczeniu endometriozy. Pod względem chemicznym supergoniści i antagoniści typu LHRH są nona- lub dekapeptydami.186 929Antagonistą LHRH, skutecznym w powyższych wskazaniach jest cetrorelix, dekapeptyd o sekwencji aminokwasowej Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2.Jego synteza i własności farmakologiczne są opisane w EP 299 402. Stwierdzono, że octan cetrorelixu jest solą fizjologicznie dopuszczalną. Stwierdzono na podstawie badań przedklinicznych i klinicznych, że wodny roztwór octanu cetrorelixu musi być podawany codziennie aby można było uzyskać obniżenie poziomu hormonów, testosteronu lub estradiolu w odpowiednim zakresie aż do następnej iniekcji. Czasu działania nie można przedłużyć, gdy osiągnięta została dawka progowa, ale wydłużenie przerwy między podaniami do jednego tygodnia byłoby krokiem naprzód dla przewlekle chorych i niehospitalizowanych pacjentów.Stan techniki dotyczący stosowania analogów LHRH obejmuje codzienne podawanie roztworu soli rozpuszczalnych w wodzie w iniekcji lub wielokrotne donosowe stosowanie codziennie octanu busereliny w postaci kropli donosowych (donosowy Suprefact) lub octanu nafareliny w postaci kropli donosowych, które znajdują się tylko na rynku w USA. Jak to opisano powyżej, wadą tych postaci farmaceutycznych jest konieczność ich częstego stosowania. Iniekcje mogą być wykonane tylko przez lekarza, a krople donosowe muszą być stosowane kilka razy dziennie. Obie formy farmaceutyczne są słabo dostosowane do leczenia chorób przewlekłych.W opisie DE-OS 42 23 282.1 opisany jest sposób wytwarzania preparatów o przedłużonym działaniu embonianu cetrorelixu przez mikrokapsułkowanie. Implanty są formą medyczną, która pozwala na dłuższe przerwy między stosowaniem. Przykładowo, cylinderek z kopolimeru poli(kwasu mlekowego-kwasu glikolowego) ulegający biologicznej degradacji, zawierający octan gosereliny, wszczepiany pod skórę, może skutecznie obniżyć poziom testosteronu (Zoladex depot). Również przez comiesięczną iniekcję zawiesiny ulegających biologicznej degradacji cząstek polimeru zawierających substancję aktywną -octan leuproreliny, skutecznie obniża się poziom hormonów płciowych we krwi w tym okresie (Enantone Monatsdepot®) .W następujących patentach lub zgłoszeniach patentowych opisane są obie formy o przedłużonym działaniu. Poniżej przedstawione są ich oczywiste wady obok zalet polegających na przerwach między podaniami.W opisie patentowym EP 0 058 481 opisana jest kompozycja i preparat w formie implantów, które sprzedawane są pod nazwą handlową Zoladex®. Wadą tej formy jest kosztowny proces wytwarzania cylinderków, który wymaga stosowania specjalnych wytłaczarek i pakowarek, które wstawiają cylinderki do specjalnie zaprojektowanych strzykawek z wyjątkowo grubą kaniulą. Kształt cylinderka, który ma średnicą 1 mm i długość kilka mm powoduje duży ból i powstawanie krwiaków u pacjenta podczas wszczepiania. Pożądana jest forma użytkowa, której stosowanie jest mniej bolesne.W opisie patentowym EP 0 052 510 opisana jest kompozycja i preparat mikrocząsteczek, z np. octanem nafareliny. W obecności chlorowanych węglowodorów substancję aktywną wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i kwasu glikolowego. W tej kompozycji nie można pominąć stosowania węglowodorów, ponieważ tylko w nich rozpuszczają się polimery, które charakteryzuje właściwość biodegradacji niezbędnej in vivo. Wadą wytwarzanych w ten sposób preparatów medycznych jest wysoka zawartość pozostającego rozpuszczalnika, około 1000 ppm. Zgodnie z ostatnim stanem wiedzy chlorowane węglowodory są rakotwórcze i według propozycji Farmakopei Europejskiej na dzień dzisiejszy resztkowa zawartość rozpuszczalnika w surowcach i lekach powinna być ograniczona do < 50 ppm (Pharm. Europe, vol. nr 1, marzec 1992). Wadą sposobu jest również mała ilość substancji czynnej, którą wprowadza się do mikrokapsułek, co wiąże się ze stratami peptydu w fazie wodnej, która jest istotną fazą w procesie.Zmniejszenie resztkowej zawartości rozpuszczalnika poniżej tej wartości progowej, pożądane z punktu widzenia bezpieczności leku, jeśli w ogólne jest możliwe, to jedynie na drodze uciążliwej obróbki końcowej. Przykładowo, Syntex zgłosił proces zmniejszania resztkowej zawartości rozpuszczalnika za pomocą subkrytycznego CO2.Według DE 40 23 134 Al stosuje się podobny do opisanego powyżej proces włączania peptydu do polimerów ulegających degradacji biologicznej, typu kopolimerów kwasu mleko4186 929 wego i glikolowego. Według tego zgłoszenia, aby zmniejszyć duże straty substancji aktywnej zamiast wprowadzania octanu peptydu do poliestru stosuje się sól peptydu nierozpuszczalną w wodzie. Jako takie nierozpuszczalne w wodzie sole wymienia się pamoesany, estry kwasu garbnikowego, stearyniany i palmityniany.Jak już opisano, wadą sposobu jest konieczność stosowania rakotwórczych węglowodorów i problem nieakceptowalnej fizjologicznie resztkowej zawartości rozpuszczalników chlorometanu lub chloroformu.W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 145 240 opisane są inne sposoby wprowadzania rozpuszczalnych w wodzie soli peptydów. W skomplikowanym procesie substancję czynną wprowadza się ze znacznymi stratami z jej wodnego roztworu do ulegających degradacji biologicznej kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego na drodze wielokrotnego wytwarzania emulsji. Wadą tego sposobu jest także stosowanie chlorowanych węglowodorów.Zgodnie z europejskim opisem patentowym EP 505 966 octan busereliny wprowadza się do kopolimerów kwasu mlekowego i glikolowego przez suszenie rozpyłowe roztworu substancja czynna-polimer, zawierającego chlorowane węglowodory. W tym procesie wadą jest także stosowanie rakotwórczych chlorowęglowodorów jako rozpuszczalników.Stosowanie chlorowęglowodorów stanowi nie tylko wadę związaną z wysoką zawartością resztkowych węglowodorów w formach medycznych, ale także, z ekologicznego punktu widzenia, stwarza problem przeniesienia tych rozpuszczalników z miejsca wytwarzania i zagrożenia dla pracowników.Zgodnie z publikacją międzynarodową WO 9214 449 łatwo rozpuszczalne peptydy, takie jak hormon wzrostu, wprowadza się np. do kwasu laurynowego przez zmieszanie substancji czynnej z kwasem laurynowym, stopienie i rozdrobnienie mieszaniny po oziębieniu na cząstki 100 μιη. Według patentu USA nr 5,137,669 w ten sam sposób wytwarza się formy 0 przedłużonym działaniu z agonistami LHRH, wytworzone cząstki wstrzykuje się w postaci zawiesiny, a substancja czynna uwalnia się z nich w spowolniony sposób. Wspólną cechą obu preparatów jest potrzeba stosowania nośników, aby uzyskać przedłużone uwalnianie substancji czynnej i otrzymywanie w bardzo pracochłonnym procesie tylko preparatów do iniekcji. Dotychczas nie można było wykazać tolerancji podłoży tłuszczowych, ich niezawodności 1 powtarzalnego uwalniania substancji czynnej. W przypadku odkładania się tłuszczu w miejscu stosowania w formie kapsułek mogą wystąpić efekty uboczne, których nie można tolerować przy przewlekłym długotrwałym leczeniu przez kilka lat.Z niemieckiego opisu patentowego DE 3430852 znana jest synteza nowego poliestru, który jest polioloestrem na przykład glukozy z kwasem mlekowym i kwasem glikolowym, który służy do osiągnięcia żądanego profilu uwalniania substancji czynnej dla mesylanu bromokryptyny, substancji czynnej, którą bardzo trudno jest przygotować w formie o przedłużonym działaniu. W tym przypadku konieczne było prowadzenie obszernych i kosztownych badań i prób toksykologicznych aby wytworzyć formę o przedłużonym działaniu z dostatecznie długim czasem działania, ponieważ było to jasne, że żadna inna prostsza i tańsza forma medyczna nie prowadzi do tego samego celu.Do wytwarzania preparatów farmaceutycznych słabo rozpuszczalnych soli leków stosuje się często kwas embonowy (kwas 4,4'-metyleno-bis(3-hydroksy-2-naitowy) (Rómpss Chemie-Lexikon, Stuttgart, 1976, str. 1007).Nieoczekiwanie okazało się, że przez zastosowanie soli kwasu embonowego i cetrorelixu, antarelixu, ganirelixu, antide lub A-75998 o wielkości cząstek w zakresie 5 - 200 (im do wytwarzania zawiesiny do iniekcji otrzymuje się środki lecznicze, które mają korzystne, przedłużone działanie i nieoczekiwanie wykazują lepszy efekt bez użycia ulegających biologicznej degradacji polimerów lub tłuszczów. Nie tylko osiągnięto przedłużony czas działania, który zmierzono czasem trwania supresji hormonu, ale stwierdzono także zahamowanie wzrostu guza w niezwykle dużym stopniu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4342092A DE4342092B4 (de) | 1993-12-09 | 1993-12-09 | Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung |
| PCT/EP1994/003904 WO1995015767A1 (en) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
| US08/661,017 US5773032A (en) | 1993-12-09 | 1996-06-10 | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL314913A1 PL314913A1 (en) | 1996-09-30 |
| PL186929B1 true PL186929B1 (pl) | 2004-04-30 |
Family
ID=25931926
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94314913A PL186929B1 (pl) | 1993-12-09 | 1994-11-25 | Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0732934B1 (pl) |
| JP (1) | JPH09509145A (pl) |
| CN (2) | CN1136916C (pl) |
| AT (1) | ATE310530T1 (pl) |
| AU (1) | AU677748B2 (pl) |
| BR (1) | BR9408272A (pl) |
| CZ (1) | CZ291025B6 (pl) |
| DE (1) | DE4342092B4 (pl) |
| DK (1) | DK0732934T3 (pl) |
| EE (1) | EE03224B1 (pl) |
| EG (1) | EG20787A (pl) |
| ES (1) | ES2251715T3 (pl) |
| FI (1) | FI116121B (pl) |
| HR (1) | HRP940978B1 (pl) |
| HU (1) | HU217081B (pl) |
| IL (1) | IL111928A (pl) |
| LV (1) | LV11596B (pl) |
| NO (1) | NO318984B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ277239A (pl) |
| PL (1) | PL186929B1 (pl) |
| RO (1) | RO119343B1 (pl) |
| RS (1) | RS49511B (pl) |
| RU (1) | RU2152222C1 (pl) |
| SK (2) | SK284981B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995015767A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA949798B (pl) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6828415B2 (en) * | 1993-02-19 | 2004-12-07 | Zentaris Gmbh | Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use |
| UA44722C2 (uk) * | 1993-12-09 | 2002-03-15 | Аста Медіка Акціенгезельшафт | Лікарський засіб пролонгованої дії для зниження рівня тестостерону |
| AU5678398A (en) * | 1997-01-29 | 1998-08-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Sustained-release microspheres, their production and use |
| DE10040700A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-28 | Asta Medica Ag | Salze von biologisch aktiven Peptiden, ihre Herstellung und Verwendung |
| WO2002047722A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions of nonpeptidyl gonadotropin-releasing hormone agonist or antagonist, process for producing the same and use thereof |
| AR034641A1 (es) * | 2001-06-29 | 2004-03-03 | Takeda Pharmaceutical | Composicion de liberacion controlada y metodo para producirla |
| US7098305B2 (en) * | 2001-09-06 | 2006-08-29 | Ardana Bioscience Limited | Sustained release of microcrystalline peptide suspensions |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| NO347209B1 (no) | 2006-12-18 | 2023-07-03 | Takeda Pharmaceutical | Sammensetning med forlenget frigjøring og fremgangsmåte for å produsere det samme |
| US9314509B2 (en) | 2009-11-16 | 2016-04-19 | Ipsen Pharma S.A.S. | Pharmaceutical compositions of melanocortin receptor ligands |
| CN102504018A (zh) * | 2011-10-28 | 2012-06-20 | 沈阳药科大学 | 可持续释放的蜂毒肽帕莫酸盐及其制剂 |
| WO2017167180A1 (zh) * | 2016-03-29 | 2017-10-05 | 上海华汇拓医药科技有限公司 | 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型 |
| CN108969478A (zh) * | 2018-08-29 | 2018-12-11 | 江南大学 | 一种美金刚难溶盐缓释注射剂及其制备方法 |
| CN110003195B (zh) * | 2019-05-21 | 2020-05-26 | 湖北中医药大学 | 鲁拉西酮晶体及其制备方法和在注射给药系统中的应用 |
| EP4206191B1 (en) * | 2020-08-26 | 2025-12-17 | Shanghai Aurora Biotechnology Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salt of cariprazine and crystal form thereof, and preparation method therefor and use thereof |
| CN112569340A (zh) * | 2020-12-31 | 2021-03-30 | 苏州素仕生物科技有限公司 | 一种无菌布舍瑞林注射液及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3852422A (en) * | 1971-06-26 | 1974-12-03 | Serono Ist Farm | Long-active gonadotropins |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| FR2647677B1 (fr) * | 1989-05-31 | 1991-09-27 | Roussel Uclaf | Nouvelles micro-proteines, procede de preparation et application a titre de medicaments de ces nouvelles micro-proteines |
| CH679207A5 (pl) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
-
1993
- 1993-12-09 DE DE4342092A patent/DE4342092B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-11-25 HU HU9601584A patent/HU217081B/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 NZ NZ277239A patent/NZ277239A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 ES ES95903282T patent/ES2251715T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 WO PCT/EP1994/003904 patent/WO1995015767A1/en not_active Ceased
- 1994-11-25 RU RU96115021/14A patent/RU2152222C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 CN CNB941944050A patent/CN1136916C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 RO RO96-01143A patent/RO119343B1/ro unknown
- 1994-11-25 SK SK5090-2005A patent/SK284981B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 JP JP7515921A patent/JPH09509145A/ja not_active Ceased
- 1994-11-25 DK DK95903282T patent/DK0732934T3/da active
- 1994-11-25 CZ CZ19961420A patent/CZ291025B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 EP EP95903282A patent/EP0732934B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-11-25 CN CNB021593949A patent/CN1248732C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-11-25 EE EE9600061A patent/EE03224B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AT AT95903282T patent/ATE310530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 BR BR9408272A patent/BR9408272A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-11-25 SK SK667-96A patent/SK284980B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 PL PL94314913A patent/PL186929B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-11-25 AU AU12199/95A patent/AU677748B2/en not_active Ceased
- 1994-12-07 EG EG77194A patent/EG20787A/xx active
- 1994-12-08 HR HR940978A patent/HRP940978B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 RS YU72194A patent/RS49511B/sr unknown
- 1994-12-08 IL IL11192894A patent/IL111928A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-08 ZA ZA949798A patent/ZA949798B/xx unknown
-
1996
- 1996-05-09 NO NO19961877A patent/NO318984B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-06 FI FI962354A patent/FI116121B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-09 LV LVP-96-226A patent/LV11596B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3576771B1 (en) | Compositions and methods for long term release of ganadotropin-releasing hormone (gnrh) antagonists | |
| KR100612161B1 (ko) | 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 | |
| US5773032A (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| PL186929B1 (pl) | Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania | |
| SK79399A3 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a water-insoluble complex for sustained drug delivery | |
| HU225691B1 (en) | Aqueous formulations of peptides | |
| EP1404357B1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist in gel-forming concentrations | |
| KR20010043014A (ko) | 일과성 열감 및 여성유방증의 치료방법 | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| US20030092628A1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist | |
| WO2025202368A1 (en) | Gnrh antagonist formulation | |
| HK1063746B (en) | Long-acting injection suspensions and a process for their preparation | |
| WO2013104745A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2001000227A1 (en) | Gonadotropin releasing hormone antagonist | |
| HK1144067A (en) | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions | |
| HK1169597A (en) | Composition for the treatment of prostate cancer | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20101125 |