KR100612161B1 - 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 - Google Patents
전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100612161B1 KR100612161B1 KR1020007001481A KR20007001481A KR100612161B1 KR 100612161 B1 KR100612161 B1 KR 100612161B1 KR 1020007001481 A KR1020007001481 A KR 1020007001481A KR 20007001481 A KR20007001481 A KR 20007001481A KR 100612161 B1 KR100612161 B1 KR 100612161B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- tyrosine kinase
- delete delete
- pharmaceutical composition
- castration
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 30
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 30
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title abstract description 16
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 title abstract description 15
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 105
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 28
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 27
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 claims description 15
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 13
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical group CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 6
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 claims description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 10
- VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N indolo[3,2-c]carbazole Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=C4C5=CC=CC=C5N=C4C=CC3=C21 VVVPGLRKXQSQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960005544 indolocarbazole Drugs 0.000 abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 57
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 26
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 16
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 13
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 11
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 7
- -1 LHRH antagonists Substances 0.000 description 7
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 5
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 5
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 5
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 5
- 239000003956 nonsteroidal anti androgen Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940124041 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 3
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 3
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[3,2-a]carbazole Chemical compound N1=C2C=CC=CC2=C2C1=C1C=CN=C1C=C2 QNMMYUBZGLXCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N Alfalone Chemical compound CON(C)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 XKJMBINCVNINCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100222854 Bacillus subtilis (strain 168) czcO gene Proteins 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101100127166 Escherichia coli (strain K12) kefB gene Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 101100537961 Methanosarcina mazei (strain ATCC BAA-159 / DSM 3647 / Goe1 / Go1 / JCM 11833 / OCM 88) trkA2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000011613 copenhagen rat Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002434 gonadorelin derivative Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 2
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 101150025395 trkA gene Proteins 0.000 description 2
- 101150113435 trkA1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000047459 trkC Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010064892 trkC Receptor Proteins 0.000 description 2
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical group C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N Arginine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 0 C[C@]([C@@](*)(CO)C[n](c1ccccc11)c2c1c1c3CNC1=O)([n]1c2c3c2ccccc12)OC Chemical compound C[C@]([C@@](*)(CO)C[n](c1ccccc11)c2c1c1c3CNC1=O)([n]1c2c3c2ccccc12)OC 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241000207836 Olea <angiosperm> Species 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000034755 Sex Hormone-Binding Globulin Human genes 0.000 description 1
- 108010089417 Sex Hormone-Binding Globulin Proteins 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940097647 casodex Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N iturelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCNC(=O)C=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)CCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 QRYFGTULTGLGHU-NBERXCRTSA-N 0.000 description 1
- 108010083551 iturelix Proteins 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 108020001756 ligand binding domains Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940090004 megace Drugs 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
본 발명에는 인돌로카바아졸과 같은 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하여 전립선암을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 또한, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함유하는 조성물도 개시되어 있다.
전립선암, 티로신 키나아제 억제제, 화학적 거세제, 조합법
Description
본 발명은 종양학, 내분비학, 남성병학 및 약물학에 관한 것이다.
전립선암은 남성에게서 가장 흔히 진단되는 암이고, 매년 미국에서 약 41,000명이 사망하는 원인이다(문헌 [Parker, S.L., et al.(1996) CA Cancer J.Clin., 65:5 - 27] 참조). 초기 단계에서 장기에 한정된 전립선암은 종종 수술 또는 방사선 치료법으로 처리하는데, 결국 환자는 관련없는 원인으로 인해 사망한다.
유방암, 결장암 및 선암과 같은 암종은 빠른 세포 분열을 특징으로 한다. 결과적으로, 이러한 암은 빠른 세포 분열을 억제하는 화학요법제의 치료를 받을 수 있다. 이와는 달리 전립선암은 빠른 세포 분열을 특징으로 하지 않는다. 그러므로, 종래 화학요법제는 일반적으로 전립선 암종에 대해 낮은 효능을 나타낸다.
전립선 암종은 종종 호르몬의 처치에 민감하다. 현재 입증된 전립선암의 치료법은 외과적 거세법, 화학적 거세법, 또는 외과적 및 화학적 거세법의 조합을 포함한다. 테스토스테론을 생산하는 일차 기관인 고환의 제거는 안드로겐 순환 수준을 정상 수준의 5% 미만으로 감소시킨다. 이러한 안드로겐 수준의 감소는 전립선 종양의 성장을 억제한다. 외과적 거세법의 항종양 효과가 직접적이기는 하지만, 이러한 항종양 효과는 일시적일 수 있다. 외과적 거세법은 종종 안드로겐 비의존적인 전립선 종양 세포의 클론 선별을 야기한다. 그 결과로 테스토스테론 또는 DHT 자극없이 증식하는 형태의 전립선 종양이 재성장한다(문헌 [Isaacs et al.(1981) Cancer Res. 41:5070-5075; Crawford et al.(1989) N.Eng.J.Med. 321:419-424] 참조).
화학적 거세법(의학적 거세법이라고도 함)은 종종 초기 치료로서의 외과적 거세법을 대신한다. 화학적 거세법은 디에틸스틸베스트롤(DES)과 같은 에스트로겐; 류프롤라이드 아세테이트(류프론(LUPRON)(등록상표)) 또는 고세레린 아세테이트(졸라덱(ZOLADEX)(등록상표))와 같은 LHRH 유사체; 시프로테론 아세테이트(CPA)와 같은 스테로이드성 항안드로겐; 플루타미드, 닐루타미드, 또는 카소덱스(CASODEX)(등록상표)와 같은 비스테로이드성 항안드로겐; 또는 이러한 약품의 조합물을 투여하여 달성할 수 있다.
수용체 연결 티로신 키나아제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막투과성(transmembrane) 서열 및 세포질 티로신 키나아제 도메인을 포함하는 막투과성 단백질이다. 티로신 키나아제는 세포 신호 변환 기능을 한다. 세포 증식, 분화, 이동, 물질 대사 작용 및 예정된 죽음은 티로신 키나아제 중개 세포 반응의 예들이다.
티로신 키나아제는 전립선 상피 세포의 형질변환 및 종양의 진행에 관련되어 있다. 관련된 티로신 키나아제는 섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체, 상피 성장 인자(EGF) 수용체 및 혈소판에서 유도된 성장 인자(PDGF) 수용체를 포함한다. 또한 관련된 것은 신경 성장 인자(NGF) 수용체, 뇌에서 유도된 신경영양성 인자(BDNF) 수용체 및 뉴로트로핀-3(NT-3) 수용체 및 뉴로트로핀-4(NT-4) 수용체를 포함한다.
미국특허 제5,516,771호, 제5,654,427호 및 제5,650,407호에는 인돌로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제 및 전립선암에 대해 논의되어 있다. 미국특허 제5,475,110호, 제5,591,855호 및 제5,594,009 및 국제공개 제96/11933호에는 융합된 피롤로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제 및 전립선암에 대해 논의되어 있다.
<발명의 요약>
본 발명자들은 티로신 키나아제 억제제가 포유류의 전립선암에 대해 호르몬 비의존적인 메커니즘에 의하여 그들의 항종양성 효과를 발휘한다는 것을 예기치않게 알게 되었다. 또한, 티로신 키나아제 억제제 치료법 및 항호르몬 치료법의 조합은 상승적일 수 있다는 것도 알게 되었다.
이러한 발견을 기초로, 본 발명은 포유류, 예를 들어 인간의 전립선암의 치료 방법을 특징으로 한다. 본 방법은 포유류에 치료 유효량의 티로신 키나아제 억제제를 투여하고, 포유류에 화학적 거세제를 함께 투여하는 것을 포함한다. 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 상승적으로 전립선 종양 진행을 억제할 수 있다. 바람직한 티로신 키나아제 억제제는 인돌로카바아졸 (indolocarbazole)을 포함한다. 바람직한 인돌로카바아졸은 하기 화학식 Ⅱ-12, Ⅱ-4 및 Ⅱ-4-LAE의 화합물을 포함한다:
화합물 Ⅱ-4-LAE는 화합물 Ⅱ-4의 리실-β-알라니네이트 에스테르, 또는 에 스테르의 약물학상 허용되는 염, 예를 들어 디히드로클로라이드 염이다. 화합물 Ⅱ-12는 미국특허 제4,923,986호("화합물 20")에 기재되어 있다. 화합물 Ⅱ-4는 미국특허 제5,461,146호에 기재되어 있다. 화합물 Ⅱ-4-LAE는 미국특허 제5,650,407호(실시예 14)에 기재되어 있다. 티로신 키나아제 억제제는 또한 융합된 피롤로카바아졸일 수 있다. 티로신 키나아제 억제제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들어 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화학적 거세제는 에스트로겐; 류프롤라이드 아세테이트(류프론) 또는 고세레린 아세테이트(졸라덱)와 같은 LHRH 작용제; 안티드(ANTIDE)(등록상표)(Ares-Sereno) 및 가니렐릭스(GANIRELIX)(등록상표)(Akzo Nobel)과 같은 LHRH 길항제; 및 플루타미드 및 닐루타미드와 같은 항안드로겐을 포함한다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 개별 제제로 투여될 수 있다. 다르게는, 그들은 함께 제제화되어 단일 조성물로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 포함하는(comprising) 조성물을 특징으로 한다.
바람직하게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제이다. 바람직하게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 인돌로카바아졸이다. 바람직한 인돌로카바아졸은 하기 화학식 Ⅱ-12, Ⅱ-4 및 Ⅱ-4-LAE의 화합물이다.
<화학식 Ⅱ-12>
<화학식 Ⅱ-4>
<화학식 Ⅱ-4-LAE>
다르게는, 조성물중의 티로신 키나아제 억제제는 융합된 피롤로카바아졸일 수 있다. 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 화학적 거세제는 에스트로겐, LHRH 유사체, 또는 항안드로겐, 또는 이러한 화합물 2종 이상의 조합물일 수 있다. 조성물에 함유되기에 바람직한 LHRH 유사체는 류프롤라이드 아세테이트이다. 조성물에 함유되기에 바람직한 항안드로겐은 플루타미드이다. 조성물내에 포함된 화학적 거세제는 LHRH 유사체 및 항안드로겐, 예를 들어 류프롤라이드 아세테이트 및 플루타미드의 조합물일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "화학적 거세제"는 (1) 혈청 안드로겐의 생성을 억제하는 화합물, (2) 혈청 안드로겐이 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 차단하는 화합물, 및 (3) 테스토스테론의 DHT로의 변환을 억제하는 화합물, 또는 이러한 화합물 2종 이상의 조합물을 의미한다.
만약 달리 정의되지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술용어 및 과학용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 일반적인 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 같은 의미를 가진다. 모순되는 경우에는, 정의를 포함하는 본원이 우선할 것이다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 및 다른 문헌들은 참고 문헌으로 포함되어 있다.
본원에 기재된 바와 유사하거나 또는 동등한 방법 및 물질들을 본 발명의 실시 또는 실험에 사용할 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 하기에 기재된 바와 같다. 물질, 방법 및 실시예는 단지 예증하기 위한 것이며, 제한하기 위한 것은 아니다. 본 발명의 또다른 특징 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 쥐 생체내 전립선 종양 모형계의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 정삼각형은 화합물 Ⅱ-4 단일치료 대조군, 사각형은 거세 대조군, 역삼각형은 화합물 Ⅱ-4 및 거세제의 조합 치료이다. 피하 주입에 의한 화합물 Ⅱ-4의 투여량은 10 mg/kg이었다. 화합물 Ⅱ-4 투여는 X축에 플러스 부호를 포함하는 직사각형으로 표시되어 있다.
도 2는 거세된 쥐에서의 상대적인 종양 용적(더닝(Dunning) H 종양의 배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 사각형은 화합물 Ⅱ-4이다. 화합물 Ⅱ-4의 투여 시간은 X축에 직사각형으로 표시되어 있다.
도 3은 화합물 Ⅱ-4로 미리 치료 받은 쥐에서의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 화합물 Ⅱ-4이고, 사각형은 화합물 Ⅱ-4 및 거세제의 치료이다. 화합물 Ⅱ-4의 투여 시간은 X축에 사각형으로 표시되어 있다다.
도 4는 쥐 생체내 전립선 종양 모형계의 상대적인 종양 용적(배수 변화) 대 시간(일)의 그래프이다. 원은 비히클 대조군, 정삼각형은 화합물 Ⅱ-12 단일치료 대조군, 사각형은 류프롤라이드 아세테이트(류프론)를 투여받은 화학적으로 거세된 대조군, 역삼각형은 화합물 Ⅱ-12 및 류프롤라이드 아세테이트의 조합 치료이다. 화합물 Ⅱ-12의 투여량은 경구로 10 mg/kg BID이었다. 화합물 Ⅱ-12 투여는 X축에 직사각형으로 표시되어 있다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하는 것은 개별 제제,즉 티로신 키나아제 제제 및 화학적 거세제 제제의 동시 투여에 의할 수 있다. 만약 그의 투여 타이밍이 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제의 약물학적인 활성을, 치료받는 포유류내에서 동시에 야기하기 위한 것이라면 개별 제제 투여는 "동시"이다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제를 함께 투여하는 것은 그들을 단일 조성물로 제제화하여 달성할 수 있다.
바람직하게는, 티로신 키나아제 억제제의 투여량은 하루에 체중 kg당 1 ㎍ 내지 1g이다. 보다 바람직하게는, 티로신 키나아제 억제제의 투여량은 하루에 체중 kg당 0.01 mg 내지 100 mg이다. 티로신 키나아제 억제제의 최적 투여량은 전립선암의 유형 및 진행 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 티로신 키나아제 억제제의 효능, 및 투여 경로에 따라 변화될 수 있다. 티로신 키나아제 투여량의 최적화는 당 기술분야의 일반적인 기술 범위내에 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다양한 티로신 키나아제 억제제가 당 기술분야에 공지되어 있다. 바람직하게는, 본 발명에 사용된 티로신 키나아제 억제제는 trkA 억제제, trkB 억제제 또는 trkC 억제제이다. 적합한 인돌로카바아졸형 티로신 키나아제 억제제는 디온(Dionne) 등의 미국특허 제5,516,771호, 디온 등의 미국특허 제5,654,427호, 루이스(Lewis) 등의 미국특허 제5,461,146호, 및 말라모(Mallamo) 등의 미국특허 제5,650,407호와 같은 문헌에서 찾을 수 있는 정보를 이용하여 수득할 수 있다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서는, 화합물 Ⅱ-4-LAE를 제조하여, 하기의절차에 따라 사람 환자에게 투여한다. 화합물 Ⅱ-4-LAE(디히드로클로라이드) 및 삼투압적으로 적합한 양의 만니톨을 증류수에 용해하고, pH를 약 3.5로 조절한다. 이 용액을 동결건조시켜 분말을 제조한다. 저장과 편리한 사용을 위하여, 화합물 Ⅱ-4-LAE 27.5 mg 및 만니톨 55 mg을 포함하는 동결건조된 분말의 부분표본을 제조한다. 사용시에 동결건조된 분말의 부분표본을 주사용 살균수(USP)에 재용해시키고, 만니톨 50 mg/ml 및 화합물 Ⅱ-4-LAE(디히드로클로로라이드) 25 mg/ml를 포함하는 1.1 ml를 수득한다. 이어서, 재구성된 용액을 적합한 부피의 5% 덱스트로스 주사액(USP)으로 희석시켜, 원하는 화합물 Ⅱ-4-LAE의 투여량을 약 한 시간의 기간에 걸쳐 정맥내 주입에 의하여 투여한다. 본 절차에서의 화합물 Ⅱ-4-LAE의 투여량은 편리하게 1 mg/미터2/일에서 시작하여, 환자의 경과를 확인하면서 예를 들어 64 mg/미터2/일 또는 501 mg/미터2/일로 점차적으로 증가시킬 수 있다.
다양한 화학적 거세제가 공지되어 있다. 본 발명에 유용한 공지된 화학적 거세제는 때때로 에스트로겐, 황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 작용제, LHRH 길항제, 및 항안드로겐으로 분류된다. 항안드로겐은 스테로이드성 또는 비스테로이드성으로 더 분류될 수 있다.
에스트로겐, 예를 들어 디에틸스틸베스트롤(DES)은 성호르몬 결합 글로불린 수준 및 원형질 프롤락틴 수준을 상승시킨다. 이는 부피드백 반응을 통해서 LH 분비 및 고환의 테스토스테론 합성을 감소시킨다. DES의 투여량은 종종 1 mg/일 내 지 5 mg/일이다. 바람직하게는, 심혈관의 위험에 관련되어 발생가능한 합병증 때문에 DES을 더 많이 투여하지 않는다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 LHRH 작용제는 류프롤라이드 아세테이트이고, 시판품으로는 류프론(Takeda Abbott Pharmaceuticals, Inc.)이 있다. 류프롤라이드 아세테이트의 화학명은 5-옥소-L-프롤릴-L-히스티딜-L-트립토필-L-세릴-L-티로실-D-류실-L-류실-L-아르기닐-N-에틸-L-프롤린아미드 아세테이트 (염)이다. LHRH 작용제인 류프롤라이드 아세테이트는 연속적으로 및 치료 투여량 내에서 투여할 경우 고나도트로핀 분비에 대한 강력한 억제제이다. 이러한 영향은 류프롤라이드 아세테이트의 비연속인 투여에서 가역적이다.
류프롤라이드 아세테이트, 예를 들어 류프론 데포(LUPRON DEPOT)(등록상표)는 부피드백 메카니즘에 의해 작용한다고 믿어진다. 사람에게 1일 투여량의 류프롤라이드 아세테이트를 피하 투여하면 황체화 호르몬(LH)의 혈청 수준의 초기 증가가 야기된다. 남성에게 류프롤라이드 아세테이트의 투여 개시 후 2주 내지 4주내에는 혈청 테스토스테론이 거세 수준까지 떨어진다.
본 발명에서 사용할 경우, 류프롤라이드 아세테이트는 피하로, 근육내로 또는 정맥내로 투여된다. 류프롤라이드 아세테이트는 예를 들어 하루당 1 mg의 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 류프롤라이드 아세테이트는 데포 제제로 투여될 수 있다. 데포 제제는 편리하게, 예를 들어 1 내지 4개월의 연장된 시간 기간에 걸쳐 약물의 서방형 방출을 제공한다. 대표적인 데포 제제는 류프롤라이드 아세테이트, 정제된 젤라틴, DL-젖산 및 글리콜산의 공중합체 및 D-만니톨을 함유하는 미소구의 현탁액을 포함한다. 미소구는 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, D-만니톨 및 물을 함유하는 담체에 현탁될 수 있다. 이러한 데포 제제는 류프론 데포(Takeda Abbott Pharmaceuticals)와 같이 시판되고 있으며, 근육내 주사에 적합하다.
본 발명에 유용한 또다른 LHRH 작용제는 고세렐린 아세테이트이고, 시판품으로는 졸라덱(Zenaca)이 있다. 고세렐린 아세테이트의 화학 구조는 pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세테이트이다. 졸라덱은 28일간의 기간에 걸쳐 연속적으로 방출되도록 피하 주사용으로 설계된 제제로서 공급된다.
본 발명에 유용한 LHRH 길항제의 예는 안티드(Ares-Serono)이고, 화학명은 D-알라닌아미드 N-아세틸-3-(2-나프탈레닐)-D-알라닐-4-클로로-D-페닐알라닐-3-(3-피리디닐)-D-알라닐-L-세릴-N6-(3-피리디닐카르보닐)-L-리실-N6-(3-피리디닐카르보닐)-D-리실-L-류실-N6-(1-메틸에틸)-L-리실-L-프롤릴이다. 유용한 LHRH 길항제의 또다른 예는 가니레릭스(Roche/Akzo Nobel)이고, 화학명은 N-Ac-D-Nal,D-pCl-Phe,D-Pal,D-hArg(Et)2,hArg(Et)2,D-Ala이다.
스테로이드성 항안드로겐의 예는 시프로테론 아세테이트(CPA) 및 메제스트롤 아세테이트이고, 시판품으로는 메제이스(MEGACE)(등록상표)(Brstol-Myers Oncology)가 있다. 스테로이드성 항안드로겐은 전립선의 안드로겐 수용체를 차단할 수 있다. 그들은 또한 LH의 분비를 억제할 수 있다. CPA는 바람직하게는 100 mg/일 내지 250 mg/일의 투여량으로 사람 환자에게 투여된다.
비스테로이드성 항안드로겐은 안드로겐 수용체를 차단한다. 그들은 또한 혈청 LH 수준 및 혈청 테스토스테론 수준의 증가를 야기한다. 바람직한 비스테로이드성 항안드로겐은 플루타미드(2-메틸-N-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸)페닐]프로판아미드)이고, 시판품으로는 율렉신(EULEXIN)(등록상표)(Schering Corp.)이 있다. 플루타미드는 안드로겐 흡수 억제에 의해, 표적 조직내에서 안드로겐과 핵의 결합 억제에 의해, 또는 둘다에 의해 항안드로겐 작용을 발휘한다. 플루타미드는 전형적으로 예를 들어 캡슐 형태로 경구 투여된다. 전형적인 플루타미드의 투여량은 250 mg씩 하루에 3회 즉, 하루에 750 mg이다.
또다른 비스테로이드성 항안드로겐은 닐루타미드이고, 그 화학명은 5,5-디메틸-3-[4-니트로-3-(트리플루오로메틸-4'-니트로페닐)-4,4-디메틸이미다졸리딘-디온이다. 본 발명에서 사용할 경우, 전형적인 닐루타미드의 투여량은 하루에 300 mg에 이어 감소된 투여량 150 mg/일이다.
본 발명의 몇몇 실시태양에 있어서, 화학적 거세제는 류프롤라이드 아세테이트와 같은 LHRH 작용제 및 플루타미드 또는 닐루타미드와 같은 항안드로겐의 조합물이다. 예를 들어, 류프롤라이드 아세테이트는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있고, 동시에 플루타미드를 경구적으로 투여할 수 있다. 티로신 키나아제 억제제는 개별적으로 제3의 제제로 투여될 수 있거나, 또는 LHRH 작용제 또는 항안드로겐과 함께 제제화될 수 있다.
본 발명에 유용한 또다른 비스테로이드성 항안드로겐은 카소덱스이다. 전형적인 카소덱스의 투여량은 하루에 5 mg 내지 500 mg, 바람직하게는 하루에 약 50 mg이다.
본 발명에 따른 전형적인 조합 제제는 사람 환자에 대해 하루에 1회, 2회, 또는 3회의 경구 투여용 캡슐중 화합물 Ⅱ-12 1 내지 20 mg 및 플루타미드 100 내지 1000 mg를 포함한다. 바람직한 실시태양에 있어서, 제제는 화합물 Ⅱ-12의 생체 이용률을 강화하기 위하여 1:1 (v/v) 비율로 폴리소르베이트 80 및 폴리에틸렌 글리콜을 함유하는 비히클을 포함한다. 몇몇 실시태양에 있어서, 화합물 Ⅱ-12/플루타미드 경구 제제는 류프롤라이드 아세테이트의 데포 주사액, 예를 들어 류프론 데포의 근육내 주사에 의해 보충될 수 있다. 화합물 Ⅱ-4 또는 화합물 Ⅱ-4-LAE와 같은 또다른 티로신 키나아제는 이러한 제제중 화합물 Ⅱ-12를 대신할 수 있다. 본 발명에 따른 또다른 전형적인 조합 제제는 정맥내 주사에 적합한 단일 용액중의 화합물 Ⅱ-12, 화합물 Ⅱ-4 또는 화합물 Ⅱ-4-LAE, 및 화학적 거세제이다.
티로신 키나아제 억제제 및 화학적 거세제는 제약상 허용되는 비독성의 부형제 및 담체와의 혼합에 의해 제약 조성물로 개별적으로 또는 조합적으로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 비경구 투여용을 위해 특히 액체 수용액 또는 현탁액의 형태로, 경구 투여를 위해서는 특히 액체, 정제 또는 캡슐의 형태로, 또는 비강내 투여를 위해서는 특히 분말, 점비약 또는 에어로졸의 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 편리하게 단위 투여 제형으로 투여될 수 있고, 당 기술분야에 공지된 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 이러한 방법은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science(Mack Pub. Co., Easton, Pa., 1980)]에 기재되어 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 제약상 허용되는 유액, 미소유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 제형은 활성 화합물 이외에, 일반적으로 당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석액, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 용해제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 용매 뿐만 아니라, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 향미 및 가향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
주사가능한 데포 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생체 분해성 중합체중 약물의 미소캡슐화 매트릭스를 형성하여 얻어진다. 약물과 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 본질에 따라 약물의 방출율이 제어될 수 있다. 생체 분해성 중합체의 또다른 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안히드라이드)가 있다. 데포 주사 가능 제제는 또한 약물을 신체 조직과 상화적인 리포솜 또는 미소유액에 포함시켜 제조한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서는, 활성 화합물이 1종 이상의 불활성 제약상 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘 및(또는) a) 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아라비아 고무와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은습윤제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트 및 그의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 형태의 고체 조성물도 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제는 물론 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 무르게 및 굳게 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로 사용할 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환제, 및 과립과 같은 고체 투여 제형은 장용제피 및 약제 제제화 분야에서 잘 공지된 다른 제피와 같은 제피 및 외피로 제조될 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정 부분에 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 밀랍이 있다.
유사한 형태의 고체 조성물도 또한 락토오스 또는 젖당과 같은 부형제는 물론 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용하여 무르게 및 굳게 충전된 젤라틴 캡슐내의 충전제로 사용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 부형제를 갖는 미소캡슐화된 형태일 수 있다. 고체 투여 제형에서 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 1종 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 제형은 또한 일반적인 실행에 있어서 불활성 희석제 이외에 부가적인 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미소결정질 셀룰로오스와 같은 다른 정제화제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 그들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을 또는 바람직하게는 위장관의 특정한 부분에 임의로는 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예로는 중합체 물질 및 밀랍이 있다.
본 발명을 하기의 실시예에 의해 더 예증한다. 실시예는 단지 예증의 목적을 위해서만 제공되었고, 그들은 본 발명의 범위 또는 내용을 어떤 방법으로든지 제한하기 위한 것으로 해석되어서는 않된다.
<실시예 1>
(화합물 Ⅱ-4를 외과적인 거세법과 조합함)
외과적인 거세법과 조합된 티로신 키나아제 투여를 포함하는 동물 실험으로부터의 데이터는 화학적 거세법과 조합된 티로신 카나아제 투여와 관련이 있는 것으로 여겨진다.
더닝 R-3327 H 종양(늙은 코펜하겐 쥐에 자연발생한 전립선 종양으로부터 얻음)은 그의 안드로겐 민감성 및 느린 성장 속도 때문에 이 실험에 사용하였다(문헌 [Isaacs, (1989) Cancer Res.49:6290-6294]). 더닝 H 종양을 지닌 쥐는 외과적 거세법에 의한 종양 성장의 거의 즉각적인 중단 후, 거세 후 약 5-6주에 안드로겐 불감성 종양 퇴화를 야기한다는 것을 실험 설계에서 고려하였다(문헌 [Isaacs et al. (1981) Cancer Res.41:5070-5075]).
화합물 Ⅱ-4에 의해 유발되는 더닝 H 종양의 퇴화는 테스토스테론 방출 실라스틱 캡슐을 쥐 내에 이식하여 수행하였기 때문에, 안드로겐 수준에 대한 영향 때문이 아니었다. 이식된 캡슐은 생리학적 수준에서 테스토스테론의 순환을 유지하기 위한 것이다. 실험을 끝낼때 측정된 혈청 테스토스테론 수준은 테스토스테론 1 내지 2 ng/ml 이상인 것으로 확인되었다.
하기의 실험은 3가지의 목적이 있다: 1) 화합물 Ⅱ-4를 외과적인 거세법과 조합하면 화합물Ⅱ-4 또는 외과적 거세법을 단독으로 사용하는 것보다 더 큰 항종양 효능을 제공하는지 결정하는 것; 2) 화합물 Ⅱ-4가 숙주동물의 선행 거세에 의해 호르몬 불감성이 야기된 더닝 H 종양의 퇴화를 일으키는지 결정하는 것; 및 3) 종양을 화합물 Ⅱ-4로 수회의 투여 주기동안 처리한다면 이것이 여전히 외과적 거세법에 대해 민감한지를 결정하는 것.
화합물 Ⅱ-4는 세파론, 인크.(Cephalon, Inc.)에서 합성되었고, 수중의(48%) 40%의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 1000, Spectrum, 로스 엔젤레스, 캘리포니아주), 10%의 폴리비닐피롤리돈(C30, ISP Boundbrook, 뉴져지주), 2%의 벤질 알코올(Spectrum, 로스 엔젤레스, 캘리포니아주)을 포함하는 비히클에서 제제화되었다(10mg/ml) .
할란 스프라규 다울레이(Harlan Sprague Dawley)(인디애나폴리스, 인디애나주)에서 얻은 동계교배한 성숙한 수컷 코펜하겐쥐(200-240g)를 한 우리당 3마리의 쥐로 사육하고, 시판 규정식(Purina Formulab 5001) 및 물을 임의로 주었다. 동물들을 습도, 온도가 조절된 조건에서, 12시간 간격의 명/암 주기로 사육하였다. 쥐들은 실험 조작 전 일주일간 격리하였다. 쥐의 전립선암 더닝 R-3327 H 종양은 투관침 조각을 사용하여 이식하였다. 더닝 H 종양을 지닌 성숙한 수컷 코펜하겐 쥐를 희생시켜, 종양을 분리하였다. 종양을 절단하고, 작은 조각들을 성숙한 수컷 코펜하겐쥐에 피하적으로 접종하였다.
실험은 죤스 홉킨스 대학 동물 관리 및 이용 위원회(Johns Hopkins University Animal Care and Use Committee) 조약 제RA91M517호의 방침 및 세파론 기관의 동물 관리 및 이용 위원회(Cephalon Institutional Animal Care and Use Committe) 조약 제03-008호하에서 수행하였다.
외과적인 거세법에 대해서는, 더닝 H 종양이 확립된 쥐들을 케타민(KETAMINE)(등록상표) (4.1 mg/100g 체중) 및 실라진(XYLAZINE)(등록상표) (0.85 mg/100g 체중)의 근육내 주사에 의해 마취시켰다. 각 쥐를 등을 아래로 하여 배치하였다. 음낭 후부끝 피부에 작은 절개부(0.5-1 cm)를 내었다. 고환을 둘러싸고 있는 연결막을 끊어주기 위하여 또한번 절개를 하였다. 부고환, 고환, 정관, 정낭 혈관, 및 지방을 드러내어 절단하였다. 모든 남아있는 조직을 낭으로 다시 밀어넣고, 오토클립으로 절개부를 닫았다. 오토클립을 수술 5-7일후에 제거하였다.
더닝 H 종양(크기 0.9 - 18cm3)을 지니고 있는 36마리의 쥐를 각 9마리씩 4개의 군으로 나누었다. 제1군은 비히클 대조군이었다. 제2군은 제1일에 거세시켰다. 제3군은 하기 기술된 바와 같이 화합물 Ⅱ-4(10 mg/kg, 피하)를 주사하였다. 제4군은 제1일에 거세시키고, 하기 기술된 바와 같이 화합물 Ⅱ-4를 주사하였다. 제1군 및 제3군에는 제1일에 피하에(옆구리에) 테스토스테론으로 충전된 2 cm 길이의 봉합 실라스틱 관을 이식하였다. 이러한 크기의 실라스틱 이식물은 혈청 테스토스테론을 장기적으로 6개월간 생리학적 범위 1-3 ng/ml로 지속적으로 유지시키는데 적합하였다. 제3군 및 제4군에 화합물 Ⅱ-4를 주기적으로 각 주기간에 약 10일의 간격을 두고 5일 투여 주기로 피하 투여하였다(10 mg/kg/일). 약물을 제1-5일, 제14-18일, 제29-33일 및 제42-46일에 투여하였다. 제1군 및 제2군에는 화합물 Ⅱ-4로 치료한 군과 같은 일정으로 약물 비히클을 투여하였다.
제60일에 제2군로부터 8마리의 쥐를 각 4마리씩 두개의 군으로 나누었다. 하나의 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/hg/일(피하)을 투여하였다. 두번째 군은 동일한 투여 일정에 따라 비히클을 투여받았다.
제60일에 상기 실험의 제3군으로부터 7마리의 쥐를 두개의 군으로 나누었다. 한 군(N = 3)의 쥐들을 거세시켰다. 양쪽 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 5일간 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 상기와 같이 두번째의 5일 투여 체제로 하였다.
종양은 마취시킨 동물(이소플루오란 증기로 약 1-2분)에서 버니어 칼리퍼스를 이용하여 표시된 간격으로 측정하였다. 종양 용적(V)을 하기의 식을 이용하여 계산하였다: V(cm3) = .5236 ×길이(cm) ×폭(cm)[(길이(cm)+폭(cm)/2].
던넷의 실험(Dunnett's test), 만-위트니 순위 합 실험(Mann-Whitney Rank Sum Test), 짝지은 t 실험(Paired t Test), 또는 표시된 순위 실험(Signed Rank Test)의 유의성을 시그마스텟(SigmaStat) 프로그램을 이용한 통계적인 분석에 적용시켰다.
무손상 더닝 H 종양의 성장은 비히클로 처리한 쥐에서 직선 모양이었고, 60일 이상에 걸쳐 종양 용적의 약 3.5배 증가가 관찰되었다(도 1). 외과적인 거세는 종양의 빠른 퇴화 즉, 제5일에 25%의 퇴화를 야기시켰다. 거세된 쥐들내에서 종양의 재성장은 제12일에 관찰되었고, 퇴화한 종양 용적의 완전한 회복은 제38일에 달성되었다.
화합물 Ⅱ-4(10 mg/kg, 피하; 화합물 Ⅱ-4 치료의 4개 독립적인 주기: 5일간의 약물 치료에 이어 약 10일간 약물 투여 중지)만으로 완전한 종양 성장 억제 또는 유도된 종양 퇴화를 야기하였다. 화합물 Ⅱ-4 투여의 각 주기 후에(제5일, 19일, 34일 및 47일; 데이타를 도시하지 않음) 약물 치료한 동물내의 평균 종양 용적은 비히클 치료한 대조군 동물에 비하여 유의하게 작았다(p<0.01). 또한, 화합물 Ⅱ-4 투여의 각 주기에 의해 투여 주기의 개시점에서의 종양 용적에 비해 퇴화를 야기시켰다(데이터를 도시하지 않음).
화합물 Ⅱ-4와 외과적인 거세법과의 조합은 완전한 종양 성장의 억제 또는 유도된 종양 퇴화를 야기시켰다(도 1). 전반적으로, 화합물 Ⅱ-4 투여와 외과적인 거세법과의 조합은 외과적 거세법 단독보다 유의하게 더욱 효과적이었다. 거세된 동물 및 비거세된 동물 둘다에서 화합물 Ⅱ-4의 투여 중지후에 생체내 종양의 재성장이 관찰되었다. 그러나, 재성장은 거세된 동물에서는 최소이었다(p<0.01, 도 1).
이러한 결과는, 화합물 Ⅱ-4를 외과적 거세법과 조합하여 사용함으로써 인정된 전립선암 생체내 모형내 종양 퇴화의 정도 및(또는) 지속기간을 극대화할 수 있다는 것을 증명한다.
추가의 실험들을 수행하여 화합물 Ⅱ-4 치료가 선행 종양 박리에 의해 호르몬 불감성이 되도록 선별한 종양의 퇴화를 야기시켰는지를 결정하였다. 제60일에 상기 실험(화합물 Ⅱ-4로 미리 치료하지 않음)의 거세한 군으로부터 8마리의 쥐를 각 4마리씩 2개의 군으로 나누었다. 하나의 군을 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 처리하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/hg/일(피하)을 투여하였다. 두번째 군은 동일한 투여 일정에 따라 비히클을 투여받았다.
제3일에 화합물 Ⅱ-4의 치료는 거세된 쥐에서 성장한 안드로겐 불감성 더닝 H 종양의 명백한 퇴화를 야기하였다(p<0.05; 도 2). 최대 퇴화는 제6일에 관찰되었다(p<0.05). 약물 투여 중지는 종양을 재성장시켰다. 그러나, 화합물 Ⅱ-4의 첫번째 주기가 끝난 뒤 10일 후에도, 화합물 Ⅱ-4 치료한 쥐의 종양 용적이 비히클 치료한 동물에 비해 유의하게 작았다. 선행 안드로겐 박리에 의해 호르몬 불감성이 되도록 선별한 더닝 H 종양은 화합물 Ⅱ-4의 항종양 작용에 대해 여전히 민감하였다.
실험을 또한 수행하여 더닝 H 종양을 지닌 쥐의 화합물 Ⅱ-4의 선행 치료가 외과적인 거세에 의해 후속 안드로겐 절제에 불감성인 종양에 선별성을 나타내는지 결정하였다. 제60일에 상기 실험의 화합물 Ⅱ-4 치료한 군으로부터 7마리의 쥐를 두 군으로 나누었다. 한 군(N = 3)은 상기 기재된 바와 같이 거세시켰다. 두 군 모두를 5일간 화합물 Ⅱ-4 10 mg/kg(피하)으로 치료하고, 이어서 9일간 약물 투여를 중지하고, 이어서 두번째의 5일 투여 체제로 10 mg/kg/일(피하)을 투여하였다. 외과적 거세법은 화합물 Ⅱ-4 치료의 4회 선행 주기 및 2회 동시 주기를 겪은 종양을 비통계적으로 유의하게 감소시켰다 (도 3). 전반적으로, 데이터는 화합물 Ⅱ-4에 대한 반복된 노출이 안드로겐 불감성 더닝 H 종양군에 선별적이지는 않다는 것을 나타내고 있다.
거세법, 화합물 Ⅱ-4 치료, 및 화합물 Ⅱ-4와 외과적 거세법과의 조합은 상당히 내성이 있다. 대조군, 및 비히클 또는 화합물 Ⅱ-4로 치료한 동물의 거세된 군에서 관찰된 사망률은 제한적이었다. 각 경우에, 사망은 종양을 측정할 때 발생하는데, 마취제의 과량 투여에 의한 것이라 추정된다.
<실시예 2>
(화합물 Ⅱ-12를 화학적 거세법과 조합함)
화합물 Ⅱ-12를 세파론, 인크에서 제조하였다. 화합물 Ⅱ-12 디히드로클로 라이드를 프로필렌 글리콜(Spectrum, 갈데나, 캘리포니아주)중의 3:2 (v/v) 겔루시레(Gelucire)(Gatefosse, 세인트-프리스트, 프랑스)를 함유하는 비히클중에서 제제화(10 mg/ml)하였다.
본 실험에서는 할란 스프라규 다울레이(인디애나폴리스, 인디애나주)에서 얻은 동계교배한 성숙한 수컷 코펜하겐쥐(200-240g)를 사용하였다. 쥐들의 사육, 처치, 및 더닝 R-3327 H 종양의 이식은 (상기) 실시예 1에 기재된 바와 같다.
더닝 H 종양을 지니고 있는(1/6 - 33.2 cm3의 크기) 46마리의 쥐(체중: 380 ±8 g)를 4개의 군으로 나누었다. 제1군(N = 12)은 비히클 대조군(1 ml/kg, po BID, 제0-20일 및 제31-45일)이었다. 제2군(N = 10)은 류프롤라이드 아세테이트(류프론 데포)(5.2 mg/kg, 피하, 제0일 및 제21일)로 치료하였다. 제3군(N = 12)에는 화합물 Ⅱ-12(10 mg/kg, po BID 제0-20일 및 제31-45일)를 투여하였다. 제4군(N =12)에는 류프롤라이드 아세테이트(5.2 mg/kg, 피하, 제0일 및 제20일) 및 화합물 Ⅱ-12(10 mg/kg, po BID 제0-20일 및 제31-45일)를 투여하였다. 제1군 및 제3군으로부터의 동물들에게 테스토스테론이 충전된 2 cm 길이의 실라스틱 캡슐을 피하 이식하였다.
종양의 측정 및 통계적인 분석은 (상기) 실시예 1에서 기재된 바와 같이 수행하였다.
더닝 H 종양의 생체내 성장은 비히클 치료한 동물내에서 일관되었다. 제53일에 종양 용적의 약 2.5배 증가가 관찰되었다. 각 화합물 Ⅱ-12 치료 주기(10 mg/kg, po BID, 10일간의 약물없는 중간기가 있는 21일동안)에 의해 더닝 H 종양 성장이 억제되었고, 현저한 종양 퇴화가 야기되었다. 화합물 Ⅱ-12 치료군에서 관찰된 종양 성장의 억제는 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의하였다. 이러한 차이는 최초, 즉 제4일의 종양 측정으로부터 실험이 끝날때까지 관찰되었다. 또한, 류프롤라이드 아세테이트의 단독 치료에 의해 종양을 퇴화시켰다. 류프롤라이드 치료 시작 약 32일후에 종양의 느린 재성장이 관찰되었다(도 4).
류프롤라이드 단독 또는 화합물 Ⅱ-12 단독에 비해, 화합물 Ⅱ-12/류프롤라이드 조합은 어느 치료법을 단독으로 사용하는 것보다 감소된 종양 성장 속도를 유지시키는데 유의하게 더욱 효과적이었다(p.<0.05). 종양의 재성장은 화합물 Ⅱ-12 치료군 및 류프롤라이드 치료군에서 치료 시작 약 30일 후에 관찰되었다. 이와는 달리, 조합 치료군은 감소된 종양 성장을 더 오래 유지하였고, 제54일에 실험이 끝날때까지 각각 제35일 및 제39일에 화합물 Ⅱ-12 치료군 및 류프롤라이드 치료군과 통계적으로 상이하였다(p.<0.05; 도 4).
이러한 실험 결과들은 화합물 Ⅱ-12와 화학적 거세법과의 조합이 항종양 효능에 상승적이라는 것을 증명하고 있다(도 1 및 4).
다른 실시태양은 하기의 청구항 범위내에 있다.
Claims (30)
- 치료 유효량의 화학적 거세제인 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제, 및 치료 유효량의 하기 화합물 II-12를 포함하는, 포유류에서 전립선 종양 진행의 억제용 제약 조성물.<화합물 II-12>
- 치료 유효량의 화학적 거세제인 LHRH 작용제, 및 치료 유효량의 하기 화합물 II-4를 포함하는, 포유류에서 전립선 종양 진행의 억제용 제약 조성물.<화합물 II-4>
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 치료 유효량의 화학적 거세제인 항안드로겐, 및 치료 유효량의 하기 화합물 II-12를 포함하는, 포유류에서 전립선 종양 진행의 억제용 제약 조성물.<화합물 II-12>
- 치료 유효량의 화학적 거세제인 항안드로겐, 및 치료 유효량의 하기 화합물 II-4를 포함하는, 포유류에서 전립선 종양 진행의 억제용 제약 조성물.<화합물 II-4>
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, LHRH 작용제가 류프롤라이드 아세테이트인 제약 조성물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 항안드로겐이 플루타미드인 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II-12 또는 화합물 II-4 및 화학적 거세제가 개별 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 II-12 또는 화합물 II-4 및 화학적 거세제가 단일 조성물로 함께 제제화된 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 포유류가 사람인 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
- 제1항, 제2항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여용으로 제제화된 제약 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5589197P | 1997-08-15 | 1997-08-15 | |
| US60/055,891 | 1997-08-15 | ||
| PCT/US1998/016849 WO1999008668A2 (en) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20010022878A KR20010022878A (ko) | 2001-03-26 |
| KR100612161B1 true KR100612161B1 (ko) | 2006-08-14 |
Family
ID=22000842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020007001481A KR100612161B1 (ko) | 1997-08-15 | 1998-08-13 | 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5985877A (ko) |
| EP (1) | EP1011648B2 (ko) |
| JP (1) | JP2001515032A (ko) |
| KR (1) | KR100612161B1 (ko) |
| CN (1) | CN1147317C (ko) |
| AT (1) | ATE208210T1 (ko) |
| AU (1) | AU737092B2 (ko) |
| BR (1) | BR9812122A (ko) |
| CA (1) | CA2299471C (ko) |
| CZ (1) | CZ297198B6 (ko) |
| DE (1) | DE69802422T3 (ko) |
| DK (1) | DK1011648T4 (ko) |
| EA (1) | EA002525B1 (ko) |
| ES (1) | ES2163293T5 (ko) |
| HK (1) | HK1028565A1 (ko) |
| HU (1) | HUP0003194A3 (ko) |
| NO (1) | NO325526B1 (ko) |
| NZ (2) | NZ517497A (ko) |
| PL (1) | PL193375B1 (ko) |
| PT (1) | PT1011648E (ko) |
| TR (1) | TR200000415T2 (ko) |
| UA (1) | UA61970C2 (ko) |
| WO (1) | WO1999008668A2 (ko) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20010080007A (ko) * | 1998-10-08 | 2001-08-22 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 호르몬 의존성 암의 호르몬 비의존성 암으로의 변화 지연제 |
| GB0007371D0 (en) * | 2000-03-28 | 2000-05-17 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| GB0008368D0 (en) * | 2000-04-06 | 2000-05-24 | Astrazeneca Ab | Combination product |
| US20020169154A1 (en) * | 2001-04-04 | 2002-11-14 | Cephalon, Inc. | Novel methods and compositions involving trk tyrosine kinase inhibitors and antineoplastic agents |
| RU2003134180A (ru) * | 2001-05-08 | 2005-02-10 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Комбинированная терапия, использующая антитела к egfr и антигормональные средства |
| SE0101697D0 (sv) * | 2001-05-14 | 2001-05-14 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical combination |
| IL144583A0 (en) | 2001-07-26 | 2002-05-23 | Peptor Ltd | Chimeric protein kinase inhibitors |
| EP1424080B1 (en) * | 2001-08-10 | 2011-02-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Gnrh agonist combination drugs |
| ES2542888T3 (es) * | 2001-08-24 | 2015-08-12 | Uvic Industry Partnerships Inc. | Proaerolisina que contiene secuencias de activación de proteasa y métodos de uso para el tratamiento del cáncer de próstata |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7563810B2 (en) | 2002-11-06 | 2009-07-21 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases |
| US8034831B2 (en) | 2002-11-06 | 2011-10-11 | Celgene Corporation | Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies |
| CA2521826C (en) | 2003-04-11 | 2013-08-06 | Jennifer L. Reed | Recombinant il-9 antibodies and uses thereof |
| US20040224000A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-11 | Romano Deghenghi | Implants for non-radioactive brachytherapy of hormonal-insensitive cancers |
| IL156429A0 (en) * | 2003-06-12 | 2004-01-04 | Peptor Ltd | Cell permeable conjugates of peptides for inhibition of protein kinases |
| AU2004286198C1 (en) | 2003-08-18 | 2011-02-24 | Medimmune, Llc | Humanization of antibodies |
| CA2585717A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Medimmune Inc. | Modulation of antibody specificity by tailoring the affinity to cognate antigens |
| EP1869192B1 (en) | 2005-03-18 | 2016-01-20 | MedImmune, LLC | Framework-shuffling of antibodies |
| WO2006133553A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-21 | Protox Therapeutics Incorporated | Method of treating or preventing benign prostatic hyperplasia using modified pore-forming proteins |
| AU2006261920A1 (en) | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Medimmune, Llc | Antibody formulations having optimized aggregation and fragmentation profiles |
| EA017265B1 (ru) * | 2006-02-03 | 2012-11-30 | Имклоун Элэлси | Применение антитела imc-a12, которое является ингибитором igf-ir, для лечения рака предстательной железы |
| US20080021013A1 (en) * | 2006-07-21 | 2008-01-24 | Cephalon, Inc. | JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders |
| PT2292663E (pt) | 2006-08-28 | 2013-11-04 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anticorpos monoclonais humanos antagonistas específicos de light humano |
| JP5456658B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-04-02 | メディミューン，エルエルシー | 抗体製剤 |
| US20090130195A1 (en) | 2007-10-17 | 2009-05-21 | Mildred Acevedo-Duncan | Prostate carcinogenesis predictor |
| EP3763740A1 (en) | 2011-01-26 | 2021-01-13 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| EP4063391A1 (en) | 2012-07-25 | 2022-09-28 | Celldex Therapeutics, Inc. | Anti-kit antibodies and uses thereof |
| JP2015533832A (ja) | 2012-10-09 | 2015-11-26 | アイジェニカ バイオセラピューティクス インコーポレイテッド | 抗Ｃ１６ｏｒｆ５４抗体およびその使用方法 |
| US10100123B2 (en) | 2013-06-06 | 2018-10-16 | Pierre Fabre Medicament | Anti-C10orf54 antibodies and uses thereof |
| KR102362630B1 (ko) | 2013-08-26 | 2022-02-15 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 시알릴-루이스 ａ에 대한 사람 항체 코드화 핵산 |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| KR102614642B1 (ko) | 2014-06-04 | 2023-12-19 | 바이오엔테크 리서치 앤드 디벨롭먼트 인코포레이티드 | 강글리오사이드 ｇｄ２에 대한 사람 단클론 항체 |
| DK3229838T3 (da) | 2014-12-11 | 2020-10-19 | Pf Medicament | Anti-C10orf54-antistoffer og anvendelser deraf |
| HRP20230046T1 (hr) | 2015-03-03 | 2023-03-03 | Kymab Limited | Protutijela, upotreba i postupci |
| BR112017024328A2 (pt) | 2015-05-29 | 2018-07-24 | Univ Cornell | métodos de tratamento usando nanopartículas ultrapequenas para induzir morte celular de células cancerosas privadas de nutrientes via ferroptose |
| MX2018006613A (es) | 2015-12-02 | 2019-01-30 | Stcube & Co Inc | Anticuerpos y moleculas que se unen inmunoespecificamente a btn1a1 y los usos terapeuticos de los mismos. |
| WO2017096017A1 (en) | 2015-12-02 | 2017-06-08 | Stsciences, Inc. | Antibodies specific to glycosylated btla (b- and t- lymphocyte attenuator) |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| US11559591B2 (en) | 2017-05-25 | 2023-01-24 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Ultrasmall nanoparticles labeled with Zirconium-89 and methods thereof |
| CA3065301A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 and the therapeutic uses thereof |
| US20200131266A1 (en) | 2017-05-31 | 2020-04-30 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| WO2018226671A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| RU2667906C1 (ru) * | 2017-09-11 | 2018-09-25 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина" Минздрава России) | Производное класса N-гликозидов индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с]карбазол-5,7-дионов - N-{ 12-(β-D-ксилопиранозил)-5,7-диоксо-индоло[2,3-а]пирроло[3,4-с] карбазол-6-ил} пиридин-2-карбоксамид, обладающее цитотоксической и противоопухолевой активностью |
| JP7256796B2 (ja) | 2017-10-13 | 2023-04-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｔｈｏｍｓｅｎ－ｎｏｕｖｅｌｌｅ（ｔｎ）抗原に対するヒト抗体 |
| WO2020016459A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4659695A (en) * | 1985-02-08 | 1987-04-21 | Fernand Labrie | Method of treatment of prostate cancer |
| WO1988007045A1 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derivatives of physiologically active substance k-252 |
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| ATE165097T1 (de) * | 1993-05-28 | 1998-05-15 | Cephalon Inc | Anwendung von indolocarbazol-derivaten zur behandlung von prostataerkrankungen |
| WO1995024190A2 (en) * | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Sugen, Inc. | Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof |
| SE506019C2 (sv) * | 1994-05-17 | 1997-11-03 | Forskarpatent I Linkoeping Ab | Ljuskälla av konjugerade polymerer med spänningsstyrd färg samt metod för tillverkning av ljuskällan |
| US5594009A (en) † | 1994-10-14 | 1997-01-14 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5705511A (en) * | 1994-10-14 | 1998-01-06 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5475110A (en) * | 1994-10-14 | 1995-12-12 | Cephalon, Inc. | Fused Pyrrolocarbazoles |
| US5591855A (en) * | 1994-10-14 | 1997-01-07 | Cephalon, Inc. | Fused pyrrolocarbazoles |
| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| GB9508538D0 (en) * | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| US5659407A (en) * | 1995-06-06 | 1997-08-19 | Apple Computer, Inc. | Method and system for rendering achromatic image data for image output devices |
| WO1998003505A2 (en) † | 1996-07-19 | 1998-01-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Heterocyclic compounds, their production and use |
-
1998
- 1998-08-13 WO PCT/US1998/016849 patent/WO1999008668A2/en active IP Right Grant
- 1998-08-13 JP JP2000509408A patent/JP2001515032A/ja active Pending
- 1998-08-13 EA EA200000220A patent/EA002525B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 ES ES98942057T patent/ES2163293T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 PL PL98338885A patent/PL193375B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 US US09/133,567 patent/US5985877A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 DK DK98942057T patent/DK1011648T4/da active
- 1998-08-13 EP EP98942057A patent/EP1011648B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 TR TR2000/00415T patent/TR200000415T2/xx unknown
- 1998-08-13 AU AU90192/98A patent/AU737092B2/en not_active Ceased
- 1998-08-13 CN CNB988081741A patent/CN1147317C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 CZ CZ20000469A patent/CZ297198B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 BR BR9812122-7A patent/BR9812122A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 CA CA002299471A patent/CA2299471C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-13 PT PT98942057T patent/PT1011648E/pt unknown
- 1998-08-13 KR KR1020007001481A patent/KR100612161B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 UA UA2000031438A patent/UA61970C2/uk unknown
- 1998-08-13 HU HU0003194A patent/HUP0003194A3/hu unknown
- 1998-08-13 AT AT98942057T patent/ATE208210T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-08-13 NZ NZ517497A patent/NZ517497A/en unknown
- 1998-08-13 DE DE69802422T patent/DE69802422T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-13 NZ NZ502646A patent/NZ502646A/en unknown
-
2000
- 2000-02-14 NO NO20000732A patent/NO325526B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-12-13 HK HK00108007A patent/HK1028565A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100612161B1 (ko) | 전립선암 치료를 위한 티로신 키나아제 억제제 및 화학적거세법의 조합 | |
| ES2222633T3 (es) | Terapia combinada para la profilaxis y/o el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna. | |
| CN1126566C (zh) | 促黄体素释放激素拮抗剂用于制备治疗前列腺肥大和前列腺癌的药物的用途 | |
| WO2003082319A1 (en) | Enhancement of endogenous gonadotropin production | |
| KR100632908B1 (ko) | 호르몬-의존성 질병의 예방 및 치료를 위한항프로게스틴의 용도 | |
| EA003371B1 (ru) | Применение биогенных сульфаматов эстрогенов для гормонзаместительной терапии | |
| JPH05507493A (ja) | 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗薬とＧｎＲＨによる組合せ治療 | |
| EA001178B1 (ru) | Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений | |
| PL186929B1 (pl) | Zawiesiny do iniekcji długo działające i sposób ich wytwarzania | |
| US6274573B1 (en) | Method of treatment for uterine leiomyoma | |
| Rodriguez-Membrilla et al. | Endogenous CCK disrupts the MMC pattern via capsaicin-sensitive vagal afferent fibers in the rat | |
| WO2002039996A2 (en) | Combined therapy against tumors comprising estramustine phosphate and lhrh agonists or antagonists | |
| MXPA00001592A (en) | Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer | |
| CN1498112A (zh) | 雌激素依赖性疾病的联合治疗 | |
| KR100344330B1 (ko) | 지속성주사현탁제 | |
| JPS63316725A (ja) | プロゲステロン合成阻害剤及び抗ゲスタゲンを含有する医薬及びその製法 | |
| Furr | Research on reproductive medicine in the pharmaceutical industry | |
| WO2000012115A1 (en) | Use of composition in the treatment of schizophrenia | |
| EA006202B1 (ru) | Способ подавления образования спаек у млекопитающего | |
| WO2014156339A1 (ja) | 食後期の胃運動亢進剤 | |
| JPH10279483A (ja) | 骨密度増加剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| AMND | Amendment | ||
| J201 | Request for trial against refusal decision | ||
| B701 | Decision to grant | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090803 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |