EA001178B1 - Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений - Google Patents

Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений Download PDF

Info

Publication number
EA001178B1
EA001178B1 EA199800666A EA199800666A EA001178B1 EA 001178 B1 EA001178 B1 EA 001178B1 EA 199800666 A EA199800666 A EA 199800666A EA 199800666 A EA199800666 A EA 199800666A EA 001178 B1 EA001178 B1 EA 001178B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
lhrh
treatment
antiestrogen
analog
use according
Prior art date
Application number
EA199800666A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800666A1 (ru
Inventor
Клаус Штёккеманн
Петер Мун
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of EA199800666A1 publication Critical patent/EA199800666A1/ru
Publication of EA001178B1 publication Critical patent/EA001178B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтическому комбинированному препарату на основе ЬНРН-аналогов и антиэстрогенов с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием, а также к его применению для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом.
Гинекологические нарушения или заболевания в значительной степени понижают качество жизни женщин и при этом зачастую, помимо непереносимых болей, могут приводить к бесплодию. Одним из наиболее частых заболеваний у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте (от 5 до 10%), является эндометриоз. С этим связаны возникновение сильных болей во время менструаций, а также ограничения способности к зачатию вплоть до стерильности. При наличии миомы, доброкачественной опухоли в мышечной ткани матки, частота новых случаев заболеваний также высока (порядка 10-25% для женщин в возрасте около 30 лет). Миомы могут быть причиной аномальных менструальных кровотечений (гиперменореи), болезненных регулярных кровотечений (дисменореи) или межменструальных кровотечений (метроррагии и меноррагии) и в зависимости от своего местоположения могут также приводить к ограничению репродуктивной способности. Помимо этих дисменорей, обусловленных эндометриозом и миомой, могут возникать также и функционально обусловленные (вследствие гормональных и вегетативных расстройств).
Решающую роль в описанной картине болезни играют гональные стероиды (эстрогены, гестагены), которые находятся под контролем гипоталамо-гипофизарной системы, или факторы роста (к которым следует отнести и цитокины). Лечение этих заболеваний или нарушений проводят в основном с помощью гормонов, таких как ЬНРН-аналоги (Ьетау А. и др., Рейб. 81ег1Ь, 41, 863-871 (1984)). Однако на некоторых пациенток эти препараты оказывают побочное действие. Так, известно, что при лечении ЬНРН-агонистами возникают побочные явления, например, такие как гипоэстрогения (риск остеопороза) (Ьтгооб Μ.Υ. и др., Рейб. 81егй. 52, 21-25, (1989)), а лечение даназолом может приводить к явлениям мускулинизации (Ьтом§к1 А.Р. и др., Ат. 1. ОЬйек Суиесо1. 130, 41-48 (1978)).
Для лечения миом до сих пор не существует утвержденной общепринятой медикаментозной терапии. Практикующееся в настоящее время медикаментозное лечение связано с заметными побочными действиями. Так, если лечение ЬНРН-агонистами проводится более чем 6 месяцев, то это приводит у женщин к возникновению гипоэстрогенного состояния (Майа А.Н. и др., Вг. Меб. 1., 294, 1523-1525, (1987)) и к связанному с этим уменьшению плотности костей, что повышает риск возникновения остеопороза (Ьамооб Μ.Υ. и др., Ιηΐ. 1. Су песо 1
ОЬкек, 40, 29-42, (1993)). Другие побочные явления, связанные с потерей эстрогенов (приливы крови), также описаны у Ьамооб.
Для исключения таких побочных эффектов проводились и известны исследования по лечению гинекологических нарушений с помощью ЬНРН-аналогов и эстрогенов, так называемые схемы лечения с использованием гормонзаместительной терапии. Однако до сих пор не удалось найти такие дозы эстрогена, при которых бы полностью исключалось снижение плотности костей при терапевтическом лечении ЬНРНагонистами (Но\\е11 Р. и др., Рейб. 81еп1. 64, 474-481, (1995)) без одновременного стимулирования эндометриоза или эндометрия, что может приводить к возникновению гиперплазии эндометрия и связанному с этим раку эндометрия.
Исходя из вышеизложенного, в основу изобретения была положена задача по разработке такого фармацевтического комбинированного препарата для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов или миом, который препятствует уменьшению плотности костей и при лечении которым исключаются недостатки существующих до настоящего времени методик лечения гормонами.
Задача согласно изобретению решается за счет применения фармацевтического комбинированного препарата, который включает два биологически активных вещества, из которых первое представляет собой ЬНРН-аналог или комбинацию ЬНРН-аналогов, а второе является антиэстрогеном с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием.
ЬНРН-аналог является ЬНРН-агонистом или ЬНРН-антагонистом.
Согласно изобретению применимы любые ЬНРН-антагонисты и ЬНРН-агонисты. Предпочтительные ЬНРН-аналоги могут быть выбраны из группы следующих соединений: лейпрорелин, цетрореликс, антид, бузерелин, рамореликс, золадекс, этиловый эфир 2-(4ацетиламинофенил)-4,7-дигидро-7-(2-метоксибензил)-3-(Ы-метил-Н-бензиламинометил)-4оксотиено [2,3-Ь] пиридин-5 -карбоновой кислоты и 5-бензоил-7-(2,6-дифторбензил)-4,7-дигидро3-(Ν-метил-Ν-бензиламинометил)-2-(4-пропио ниламидофенил)-4-оксотиено[2,3-Ь]пиридин.
Биологически активные вещества, как правило, представлены в раздельных формах применения, а в случае ЬНРН-антагонистов, предназначенных для орального использования, также и в совместной форме применения.
Предпочтительные для применения ЬНРНаналоги известны и описаны в следующих патентных публикациях: И8 4005063 (лейпрорелин), ЕР-В1 0299402 (цетрореликс), СВ 1523623 (бузерелин), ЕР-А 0451791 (рамореликс), XVО 89/01944 (антид), АО 92/20711 (Αο-Ό-Ναΐ-ΌСра-О-Ра1-8ег-Туг-О-С|1-Ьеи-Ьу5(Мог)-Рго-Ь
А1а-ЫН2), И8 4100274 (золадекс) и АО 95/28405 [этиловый эфир 2-(4-ацетиламинофенил)-4,7дигидро-7 -(2-метоксибензил)-3 -(Ы-метил-Ыбензиламинометил)-4-оксотиено[2,3-Ь]пиридин5-карбоновой кислоты].
Их изготавливают обычными способами, конфекционируют и в зависимости от требуемого способа применения они могут быть представлены в формах, пригодных для орального приема или введения в организм через нос, для инъекций, или в виде препаратов продленного действия, применяемых местно или внутривагинально. ЬНКН-аналоги согласно изобретению могут назначаться для лечения как в виде разовых доз, так и в виде препаратов для длительного лечения.
В зависимости от формы применения единичная доза содержит различные количества биологически активных веществ. Так, при оральном приеме препарата обычно назначается от 2 мкг до 20 мг ЬНКН-аналога на 1 кг веса тела. Назначенный препарат может вводиться в твердом или в жидком виде. Для внутривенного, подкожного, внутримышечного, назального или внутривагинального применения количества ЬНКН-аналогов составляют от 0,02 мкг до 2,5 мг на 1 кг веса тела. При парентеральном применении предпочтительно использование изотонического раствора поваренной соли или декстрозы, рН которого устанавливается с помощью буферного раствора в диапазоне значений от 5 до 9, предпочтительно на значение рН крови.
Лейпрорелин предпочтительно применяется орально с дозировкой порядка 2-1 00 мкг/кг веса тела (ежедневная доза); одна таблетка содержит предпочтительно 0,1-5,0 мг лейпрорелина. При парентеральном применении эта доза предпочтительно составляет от 0,02 до 1,0 мкг на 1 кг веса тела.
Цетрореликс предпочтительно применять в виде физиологического раствора поваренной соли с количеством биологически активного вещества от 0,1 до 2,5 мг на 1 кг веса тела. В ΌΕ 4342092 описаны композиции с замедленным высвобождением центрореликса.
Предпочтительными дозировками для бузерелина являются следующие:
0,02-1 мкг/кг веса тела (внутривенно),
0,02-2 мкг/кг веса тела (подкожно), 0,02-10 мкг/кг веса тела (внутримышечно), 0,1-50 мкг/кг веса тела (через нос) и 1 0-200 мкг/кг веса тела (орально).
Так же как и в случае петрореликса возможно применение композиций с замедленным высвобождением активных веществ. В случае имплантата последний содержит 1-6 мг цетрореликса.
Золадекс предпочтительно применять орально в количестве от 50 мкг до 20 мг на 1 кг веса тела и парентерально в количестве от 0,2 до 1 00 мкг/кг веса тела или с использованием сис темы с замедленным высвобождением активных веществ (АО 93/24150).
Антид, как и цетрореликс, назначается в количестве от 0,1 до 2,5 мг/кг веса тела.
Рамореликс предпочтительно назначается в липосомной форме.
Композиции, предназначенные для длительного лечения пептидами (микрочастицы, имплантаты), описаны, в частности, в ЕР 0505966 и в ЕР 0315875.
Согласно изобретению вторым биологически активным компонентом комбинированного препарата является антиэстроген с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием.
Антиэстрогенные вещества применяются также и в опухолевой терапии.
Под антиэстрогенами с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием в контексте изобретения понимаются так называемые СЭРМ (селективные эстрогеннорецепторные модуляторы), которые проявляют свое парциальноагонистическое действие избирательно по отношению к тканям или органам.
Согласно изобретению можно применять все антиэстрогены с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием. Предпочтительным является применение таких, которые выбраны из группы ралоксифена, дролоксифена, центхромана или их производных. Особенно предпочтительными являются антиэстрогены ралоксифенового типа.
Названные антиэстрогены известны. В случае ралоксифена речь идет, например, о 6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо[Ь]тиофене. В комбинации с паратироидным гормоном ралоксифен и его производные применяются для увеличения костной массы (ЕР 0635270).
Согласно изобретению содержание биологически активных веществ в используемых антиэстрогенах - в зависимости от формы применения - составляет от 0,1 мкг до 10 мг антиэстрогена на 1 кг веса тела при ежедневном приеме. Антиэстрогены могут вводиться в организм внутривенно, подкожным путем, внутримышечно, орально, через нос или внутривагинальным путем. Возможно также использование композиций с замедленным высвобождением активных веществ. Суточная высвобождающаяся доза в таких случаях также лежит в диапазоне, указанном выше.
ЬНКН-аналог и антиэстроген могут быть назначены пациенту при их одновременном и/или при их приеме в определенной последовательности. Возможны различные схемы лечения:
1. ЬНКН-аналог назначается к одновременному приему вместе с селективным по отношению к тканям антиэстрогеном в течение одного и того же периода времени. Препарат может назначаться к ежедневному приему, к приему на каждые три дня, один раз в неделю или один раз в месяц на период времени от 1 до 6 месяцев. Вполне допустим также более длительный период времени. При месячном применении предпочтительны композиции длительного действия.
2. ЬНКН-аналог назначается вначале к приему на определенный период времени одновременно с селективным по отношению к тканям антиэстрогеном. Что касается длительности и частоты приема препаратов (ежедневно или через более длительные интервалы времени), то здесь действуют положения, указанные в п.1. Далее лечение продолжается только одним антиэстрогеном. Длительность и частота приема та же, что указана в п. 1 .
3. Лечение ЬНКН-аналогом проводится в течение определенного периода времени и на этом заканчивается. После этого лечение продолжается с применением антиэстрогена, селективного по отношению к тканям. Длительность и частота применения может быть выбрана для каждого компонента так, как это указано в п. 1 .
Было установлено, что лечение с помощью комбинированного препарата согласно изобретению неожиданным образом препятствует уменьшению плотности костей, которое наблюдалось раньше при использовании ЬНКНаналогов, и не стимулирует заново заторможенный в его развитии эндометриоз, соответственно не способствует также росту нормального эндометрия в матке.
Фармацевтический комбинированный препарат согласно изобретению является наиболее пригодным для длительного лечения эндометриозов или миом, равно как и других заболеваний, зависящих от стероидного (полового) гормона, так как, с одной стороны, его применение позволяет предотвратить возникновение побочных явлений, обычно имеющих место при лечении с помощью ЬНКН-аналогов (агонистами или антагонистами), а с другой стороны, при его использовании происходит восстановление утерянной костной массы (например, при назначении селективного по отношению к тканям антиэстрогена после окончания лечения ЬНКНаналогами). При этом одновременно обеспечивается подавление развития эндометриоза без стимулирования эндометрия в матке.
Особенно предпочтительным для длительной терапии оказался вариант 1 .
Комбинированный фармацевтический препарат согласно изобретению получают, например, таким образом, что ЬНКН-аналоги и антиэстрогены с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием приготавливают отдельно друг от друга вместе с обычными фармацевтическими носителями, вспомогательными веществами и/или добавками, причем формы применения отдельных биологически активных веществ не должны быть идентичными. Кроме того, возможно, что один из компо нентов комбинированного препарата назначается к оральному введению в организм, тогда как другой компонент назначается к подкожному введению или введению через нос.
В случае ЬНКН-аналогов, предназначенных для орального применения, оба компонента (ЬНКН-аналоги плюс антиэстроген) могут быть скомплектованы вместе для орального назначения. Точно так же при оральных назначениях возможна и раздельная форма применения.
Объектом изобретения является также набор, который в случае пептидных ЬНКНаналогов включает, по меньшей мере, три компонента. Он содержит два пространственно разделенных конфекционированных биологически активных вещества, из которых одно представляет собой ЬНКН-аналог или комбинацию из ЬНКН- аналогов, а другое является антиэстрогеном с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием. Третья составляющая представляет собой инструкцию по одновременному и/или раздельному во времени применению компонентов препарата.
Другим объектом изобретения является применение ЬНКН-аналога или комбинации ЬНКН-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом.
Ниже изобретение более подробно поясняется примерами, которые не ограничивают его объем.
Примеры выполнения
Пример 1. Влияние приема ЬНКН и ралоксифена на вызванный в экспериментальных целях эндометриоз у крыс.
1.1. Сравнение курса лечения только одним биологически активным компонентом с курсом лечения при одновременном приеме обоих биологически активных веществ (комбинированный препарат).
Методика.
Кусочки эндометрия были трансплантированы в различные области брюшной полости 60 животным.
По истечении четырех недель определяли степень развития эндометриоза (кистозные очаги эндометриоза).
Затем животных в течение 4 недель лечили ЬНКН-антагонистом антид (0,5 мг/животное каждые 3 дня 8.с.) и ралоксифеном (3 мг/животное в день р.о.) соответственно раздельно или при комбинации обоих соединений. В конце лечения провели сравнение размеров очагов эндометриоза до начала лечения с такими же показателями после 4-недельного лечения.
Комбинация ЬНКН-антагониста с ралоксифеном привела к полной регрессии эндометриоза, не вызвав при этом сколько-нибудь заметного уменьшения костной массы. Одновременно не было обнаружено никаких эстроген ных эффектов в области матки (отсутствие стимуляции эндометрия).
В отличие от этого, лечение только одним ЬНКН-антагонистом хотя и привело к полной регрессии очагов эндометриоза, однако, одновременно вызвало и снижение эндогенного уровня эстрогенов, что соответствует овариэктомии. При этом имело место заметное снижение плотности костей, соответственно увеличение остеокластической активности.
Лечение только одним ралоксифеном привело к частичной регрессии эндометриоза.
1.2. Применение ЬНКН-антагониста антид и ралоксифена при назначении их одновременного и последовательного во времени введения в организм.
животных в течение первых двух недель получали ЬНКН-антагонист антид и ралоксифен параллельно, а две следующие недели только один ралоксифен. Дозировки были такими же, как и в п. 1 .
В результате, как и при одновременном приеме препаратов, имела место полная регрессия эндометриоза без заметного уменьшения костной массы. Одновременно не наблюдалось никаких эстрогенных эффектов в области матки.
1.3. Применение комбинированного препарата с последовательным во времени введением его компонентов.
животных в течение двух недель получали только один ЬНКН-антагонист антид, а по истечении этого времени в течение двух недель - только ралоксифен.
Такая схема лечения также привела к 100%-ной регрессии эндометриоза без уменьшения плотности костей.
Пример 2.
По аналогии с примером 1 проводили лечение 40 животных с помощью ЬНКНантагониста Ас-0-№11-0-Сра-0-Ра1-8сг-Туг-0Сй-Ьеи-Ьук(Мог)-Рго-П-А1а-НН2 и дролоксифена.
Результаты лечения оказались такими же, что и в примере 1 .

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение ЬНКН-аналога или комбинации ЬНКН-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием, выбранного из группы соединений, включающей ралоксифен, дролоксифен, центхроман или их производные, для лечения гинекологических нарушений, прежде всего для лечения эндометриозов и миом.
  2. 2. Применение по п. 1 , отличающееся тем, что ЬНКН-аналог представляет собой ЬНКНагонист или ЬНКН-антагонист.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что ЬНКН-аналог выбран из группы соединений, включающей лейпрорелин, цетрореликс, бузерелин, антид, Ас-0-№11-0-Сра-Ь-Ра1-8егТуг-П-Сй-Ьеи-Ьу8(Мог)-Рго-О-А1а-НН2, рамореликс, золадекс или их производные.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что ЬНКН-аналог или комбинация ЬНКН-аналогов орально биодоступен/биодоступны.
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что ЬНКН-аналог является непептидным ЬНКН-агонистом или ЬНКНантагонистом.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что антиэстроген является антиэстрогеном ралоксифенового типа.
  7. 7. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оба биологически активных вещества представлены в раздельных формах применения.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-6, отличающееся тем, что оба биологически активных вещества представлены в совместной форме применения.
  9. 9. Применение по п.7 или 8, отличающееся тем, что ЬНКН-аналог и антиэстроген применяют одновременно и/или последовательно во времени.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, Москва, ГСП 103621, М. Черкасский пер., 2/6
EA199800666A 1996-01-29 1997-01-29 Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений EA001178B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19604231A DE19604231A1 (de) 1996-01-29 1996-01-29 Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen
PCT/EP1997/000395 WO1997027863A1 (de) 1996-01-29 1997-01-29 Pharmazeutisches kombinationspräparat aus lhrh-analoga und antiöstrogenen zur behandlung von gynäcologischen störungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800666A1 EA199800666A1 (ru) 1999-02-25
EA001178B1 true EA001178B1 (ru) 2000-10-30

Family

ID=7784640

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800666A EA001178B1 (ru) 1996-01-29 1997-01-29 Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений

Country Status (20)

Country Link
US (3) US7309691B2 (ru)
EP (1) EP0877621A1 (ru)
JP (1) JP2000505422A (ru)
KR (1) KR19990082080A (ru)
CN (1) CN1209750A (ru)
BG (1) BG63248B1 (ru)
BR (1) BR9707210A (ru)
CZ (1) CZ239198A3 (ru)
DE (1) DE19604231A1 (ru)
EA (1) EA001178B1 (ru)
HU (1) HUP9901288A3 (ru)
IL (1) IL125557A0 (ru)
MX (1) MX9806082A (ru)
NO (1) NO983465L (ru)
PL (1) PL328066A1 (ru)
SK (1) SK98798A3 (ru)
TR (1) TR199801452T2 (ru)
TW (1) TW577735B (ru)
WO (1) WO1997027863A1 (ru)
ZA (1) ZA97741B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828415B2 (en) * 1993-02-19 2004-12-07 Zentaris Gmbh Oligopeptide lyophilisate, their preparation and use
US6096764A (en) * 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration
EP1082129B1 (en) 1998-04-23 2003-10-29 Zentaris AG Method for the treatment of fertility disorders
US8193252B1 (en) 1999-08-31 2012-06-05 Bayer Pharma AG Mesoprogestins (progesterone receptor modulators) for the treatment and prevention of benign hormone dependent gynecological disorders
KR100864547B1 (ko) * 1999-08-31 2008-10-20 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 양성 호르몬 의존성 부인과 질병의 치료 및 예방을 위한메조프로게스틴 (프로게스테론 수용체 조절물질)
UA73956C2 (en) * 1999-09-23 2005-10-17 Zentaris Gmbh Method for therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction due to extrauterine proliferation of endometrial tissue
US7005418B1 (en) 1999-09-23 2006-02-28 Zentaris Gmbh Method for the therapeutic management of extrauterine proliferation of endometrial tissue, chronic pelvic pain and fallopian tube obstruction
US20030176360A1 (en) * 2000-07-05 2003-09-18 Yasutaka Igari Medicinal preparations for treating sex hormone-dependent diseases
DE10050831A1 (de) 2000-10-05 2002-05-02 Veyx Pharma Gmbh Verfahren zum Zyklusstart bei weiblichen Zuchttieren
IL145838A (en) * 2000-10-16 2008-11-03 Pfizer Prod Inc Use of an estrogen agonist / antagonist to produce a drug for the treatment of vaginitis
AU2002235348A1 (en) * 2001-01-17 2002-07-30 Praecis Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hormone associated conditions using a combination of lhrh antagonists and specific estrogen receptor modulators
US20050215528A1 (en) * 2001-08-10 2005-09-29 Shuichi Furuya Gnrh agonist combination drugs
WO2006098371A1 (ja) * 2005-03-16 2006-09-21 Masao Igarashi 子宮内膜症および子宮腺筋症の治療剤および予防剤
EP2266568A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of LHRH antagonists in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
EP2266567A1 (en) 2009-05-26 2010-12-29 Æterna Zentaris GmbH Use of cetrorelix in combination with PDE V inhibitors for the treatment of sex hormone dependent disorders
KR101731008B1 (ko) * 2010-06-16 2017-04-27 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395842A (en) * 1988-10-31 1995-03-07 Endorecherche Inc. Anti-estrogenic compounds and compositions
US5457116A (en) * 1993-10-15 1995-10-10 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting uterine fibrosis
US5451590A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly & Co. Methods of inhibiting sexual precocity
US5593987A (en) * 1993-12-21 1997-01-14 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting breast disorders
US5451589A (en) * 1993-12-21 1995-09-19 Eli Lilly And Company Methods of inhibiting ovarian dysgenesis, delayed puberty, or sexual infantilism
US5455275A (en) * 1994-05-11 1995-10-03 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting endometriosis and uterine fibroid disease with 1,1,2-triphenylbut-1-ene derivatives
US6096764A (en) 1997-08-21 2000-08-01 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting detrimental side-effects due to GnRH of GnRH agonist administration

Also Published As

Publication number Publication date
BG63248B1 (bg) 2001-07-31
IL125557A0 (en) 1999-03-12
US7309691B2 (en) 2007-12-18
TW577735B (en) 2004-03-01
BG102660A (en) 1999-06-30
TR199801452T2 (xx) 1998-10-21
BR9707210A (pt) 1999-04-06
MX9806082A (es) 1998-10-31
US20020198155A1 (en) 2002-12-26
CZ239198A3 (cs) 1998-11-11
US20010041672A1 (en) 2001-11-15
CN1209750A (zh) 1999-03-03
HUP9901288A2 (hu) 1999-08-30
EP0877621A1 (de) 1998-11-18
PL328066A1 (en) 1999-01-04
NO983465D0 (no) 1998-07-28
KR19990082080A (ko) 1999-11-15
DE19604231A1 (de) 1997-07-31
SK98798A3 (en) 1999-03-12
HUP9901288A3 (en) 2000-03-28
JP2000505422A (ja) 2000-05-09
EA199800666A1 (ru) 1999-02-25
WO1997027863A1 (de) 1997-08-07
US20020032156A1 (en) 2002-03-14
ZA97741B (en) 1997-07-30
NO983465L (no) 1998-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2110274C1 (ru) Способ лечения состояния, зависящего от эстрогенов яичников
RU2114621C1 (ru) Композиции и способ предупреждения зачатия
EA001178B1 (ru) Применение lhrh-аналога или комбинации lhrh-аналогов и антиэстрогена с селективным по отношению к тканям эстрогенным действием для лечения гинекологических нарушений
US7727959B2 (en) Use of substances with oxytocin activity against climacteric disorders
MXPA04009455A (es) Aumento de produccion endogena de gonadotropina.
ES2247710T3 (es) Antagonista de gonadotropina.
JPH05507493A (ja) 哺乳動物の性腺刺激ホルモンレベルを調節するためのＧｎＲＨ拮抗薬とＧｎＲＨによる組合せ治療
RU2181598C2 (ru) Восстановление тонической секреции эстрогена из яичников для продолжительных схем лечения
RU2002111000A (ru) Способ терапевтического лечения внематочной пролиферации эндометриальной ткани, хронической боли в области таза и непроходимости фаллопиевых труб, фармацевтическая композиция и анатагонист LHRH-лекарственное средство для указанного лечения (варианты)
UA81251C2 (en) Method of controlled ovarian hyperstimulation and pharmaceutical kit for use in such method
US20120004182A1 (en) Pharmaceutical compositions and methods for induction and enhancement of apoptosis in tumor cells
US5116818A (en) Method and kit for contraception with GnRH-antagonist
AU2002230464A1 (en) Combination therapy for estrogen-dependent disorders
UA51627C2 (ru) Восстановление тонической секреции эстрогена яичниками для долгосрочных схем лечения
AU761274B2 (en) Pharmaceutical combination preparation that consists of LHRH-analogues and antiestrogens for treating gynecological disorders
CA2244675A1 (en) Pharmaceutical combined preparation and its use in the treatment of gynaecological disorders
EP1092438B1 (en) Pharmaceutical compositions containing growth-hormone inhibitors or their biologically active fragments for the treatment of uterine myomas
EP0378533A1 (en) METHOD AND KIT FOR CONTRACEPTION WITH GnRH-ANTAGONIST AND PROGESTIN
Barbieri Elagolix: A new treatment for pelvic pain caused by endometriosis
MXPA00001592A (en) Combination of tyrosine kinase inhibitor and chemical castration to treat prostate cancer

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU