SK98798A3 - Combined pharmaceutical preparation containing lhrh-analogous substances and anti-estrogens for treating gynaecological disorders - Google Patents

Description

Vynález sa týka farmaceutického kombinačného preparátu z analógov LHRH a antiestrogénov s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom, ako aj jeho použitia na ošetrenie gynekologických porúch, najmä na ošetrenie endometrióz a myómov.

Doterajší stav techniky

Gynekologické poruchy, poprípade ochorenia, znižujú v podstatnej miere kvalitu života u žien a vedú pri tom často vedľa z časti neúnosných bolestí k neplodnosti. Jedno z najčastejších ochorení žien v reprodukcie schopnom veku (5 až 10 %) je endometrióza. V spojení stým sa vyskytujú silné bolesti počas menštruácie a obmedzená plodnosť, vedúca až k sterilite. Taktiež v prípade myómu, benígneho nádoru v svalovom tkanive maternice, je incidencia vysoká (u 10 až 25 % žien okolo veku 30 rokov). Myómy môžu spôsobovať silné abnormálne menštruačné krvácanie (hypermenorea), bolestivé pravidelné krvácanie (dysmenorea), poprípade intermenštruačné krvácanie (metrorágia a menorágia) a vždy podľa okolnosti môžu taktiež viesť k obmedzenej plodnosti. Vedľa tejto endometriózou a myómami spôsobenej dysmenorey sa vyskytuje táto taktiež zapríčinená funkčne (hormonálnymi a vegetatívnymi poruchami).

Popri opísaných príčinách ochorení hrajú nezanedbateľnú úlohu gonálne steroidy (estrogény, gestagény), ktoré sú pod kontrolou hypotalamicko hypofyzárneho systému, poprípade rastové faktory (k tým sa počítajú taktiež citokíny). Ošetrenie týchto ochorení, poprípade porúch, sa uskutočňuje všeobecne hormónmi, ako sú analógy LHRH (Lemay A. a kol., Fertil. Steril., 41, 863 - 871 (1984)). Tieto však u niektorých žien spolu prinášajú vedľajšie účinky. Tak je známe, že ošetrenie pomocou LHRH - antagonistov môže viesť k vedľajším účinkom, ako je napríklad hypoestrogenita (riziko osteoporózy) (Dawood M.Y. a kol., Fertil. Steril. 52, 21 - 25, (1989)) a pomocou danazolu k prejavom androgenizácie (Dmowski W.P. a kol., Am. J. Obstet. Gynecol., 130, 41 -48 (1978)).

Pre myómy doteraz neexistuje žiadna etablovaná a validovaná medikamentózna dlhodobá terapia. Súčasné medikamentózne ošetrenie je spojené so značnými vedľajšími účinkami. Tak vedie použitie agonistov LHRH po viac ako šesť mesiacoch k hypoestrogénnemu statusu žien (Matta, W. H. a kol, Br. Med. J., 294, 1523 - 1525, 1987)) a v súvislosti stým k úbytku hustoty kostí, ktorý zvyšuje riziko osteoporózy (Dawood M. Y., Int. J. Gynecol. Obstet., 40, 29 - 42, (1993)). Ďalšie vedľajšie účinky, spojené s odoberaním estrogénu (Hot - flushes) sú rovnako opísané Dawoodom.

Na odstránenie týchto vedľajších účinkov sú známe štúdie na ošetrenie gynekologických porúch s analógmi LHRH a estrogénmi, takzvané Add - Back alebo HRT - schémy ošetrenia. Doteraz sa však nepodarilo nájsť dávku estrogénu, ktorá by úplne potlačila úbytok hustoty kosti pri terapii agonistov LHRH (Howell R. a kol., Fertil. Steril. 64, 474 - 481, (1985)), bez toho, aby sa súčasne stimulovala endometrióza, poprípade endometrium, čo môže viesť k endometriumhyperplázii a s tým spojenými endometriumkarcinómami.

Úlohou predloženého vynálezu je teda pripravenie farmaceutického kombinačného preparátu na ošetrenie gynekologických porúch, najmä na ošetrenie endometrióz, poprípade myómov, pomocou ktorého by sa zabránilo úbytku hustoty kostí a pomocou ktorého by sa potlačili vedľajšie účinky doterajších hormonálnych ošetrení.

Podstata vynálezu

Vyššie uvedená úloha bola podľa predloženého vynálezu vyriešená pomocou farmaceutického kombinačného preparátu, ktorý obsahuje dve účinné látky, z ktorých prvá je analóg LHRH alebo kombinácia analógov LHRH a druhá účinná látka je antiestrogén s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom.

Analóg LHRH je agonista alebo antagonista LHRH.

V zmysle predloženého vynálezu sú použiteľné všetky LHRH - antagonisty a LHRH - agonisty. Výhodné analógy LHRH sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny leuprorelin, cetrorelix, antide, buserelín, ramorelix, zoladex, etylester kyseliny 2 - (4 - acetyl - aminofenyl) - 4,7 - dihydro -7-(2- metoxybenzyl) - 3 (N - metyl - N - benzylaminometyl) - 4 - oxotieno - [2,3 - b] - pyridín - 5 karboxylovej a 5 - benzoyl - 7 - (2,6 difluórbenzyl) - 4,7 - dihydro - 3 - (N - metyl N - benzylaminometyl) -2-(4- propionylamidofenyl) - 4 - oxotieno - [2,3 - b] pyridín.

Účinné látky sa vyskytujú väčšinou v oddelených aplikačných formách alebo v prípade orálne bioprijateľných antagonistov LHRH taktiež v spoločnej aplikačnej forme.

Výhodne použiteľné analógy LHRH sú známe a sú opísané v patentových spisoch US 4 005 063 (leuprorelín), EP - B1 0299 402 (Cetrorelix), GB 1 523 623 (buserelín), EP - A 0 451 791 (ramorelix), WO - A 89/01944 (antide), WO - A 92/20711 (Ac - D - Nal - D - Cpa - D - Pal - Ser - Tyr - D - Cit - Leu - Lys (Mor)-Pro- D - Ala - NH₂ ), US 4 100 274 (zoladex) a WO - A 95/28405 (metylester kyseliny 2 - (4 - acetylaminofenyl) - 4,7 - dihydro -7-(2- metoxybenzyl) - 3 - (N - metyl - N - benzylaminometyl) - 4 - oxotieno - [2,3 - b] - pyridín - 5 karboxylovej.

Môžu sa vyrobiť a konfekcionovať pomocou známych spôsobov a sú k dispozícii podľa požiadaviek na aplikáciu v orálnej alebo nasálnej forme, ako injekcie allbo ako topicky alebo intravaginálne aplikovateľné preparáty s dlhodobým účinkom. Analógy LHRH sa môžu podľa predloženého vynálezu aplikovať ako jednorazová dávka alebo taktiež ako depotné formy.

Dávková jednotka obsahuje vždy podľa aplikačnej formy rôzne množstvá účinnej látky. Tak sa pri orálnej aplikácii zvyčajne používajú 2 pg až 20 mg analógu LHRH na jeden kg telesnej hmotnosti. Aplikácia sa môže uskutočňovať v pevnej alebo kvapalnej forme. Na intravenóznu, subkutánnu, intramuskulárnu, intranasálnu alebo intravaginálnu aplikáciu dáva množstvo analógov LHRH 0,02 pg až 2,5 mg na jeden kg telesnej hmotnosti. Na parenterálnu aplikáciu sa výhodne používajú izotonické roztoky chloridu sodného alebo dextrózy, ktoré sú poprípade upravené pufrom na hodnotu pH 5 až 9, výhodne na hodnotu pH krvi.

Leuprorelín sa výhodne používa v dávkach 2 až 100 pg /kg telesnej hmotnosti (denná dávka), tableta obsahuje výhodne 0,1 až 5,0 mg leuprorelinu. Dávka na parenterálnu aplikáciu predstavuje výhodne 0,02 až 1,0 pg/kg telesnej hmotnosti.

Podľa predloženého vynálezu sa môžu použiť všetky antiestrogény s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom. Výhodne sa používajú také, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej raloxifén, droloxifén, centchróman alebo ich deriváty. Výhodné sú najmä antiestrogény typu raloxifénu.

Uvedené antiestrogény sú známe. Napríklad u raloxifénu sa jedná o 6 hydroxy -2-(4- hydroxyfenyl) - 3 - [4 - (2 - piperidínoetoxy) - benzoyl] - benzo [b] tiofén. V kombinácii s paratyroidhormónom sa raloxifén a jeho deriváty používajú na zvýšenie hmoty kosti (EP 0 635 270).

Obsah účinnej látky antiestrogénov, používaných podľa predloženého vynálezu, predstavuje vždy podľa aplikačnej formy 0,1 pg až 10 mg na jeden kg telesnej hmotnosti pri dennej aplikácii. Antiestrogény sa môžu aplikovať intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, orálne, intranasálne alebo intravaginálne. Možné sú taktiež pomaly sa uvoľňujúce prípravky. Denne uvoľňované množstvo je potom rovnako vo vyššie uvedenom rozsahu.

Aplikácia analógov LHRH a antiestrogénov na pacientov sa môže uskutočňovať súčasne a / alebo časovo posunuto. Možné sú rôzne aplikačné schémy:

1. Analóg LHRH sa aplikuje s tkanivovo selektívnym antiestrogénom súčasne v rovnakom časovom období. Aplikácia je možná denná, trojdenná, týždenná alebo raz mesačne počas 1 až 6 mesiacov. Taktiež je možné bez ďalšieho dlhšieho používania. Pri trojmesačnom používaní sú výhodné depotné prípravky.

2. Analóg LHRH sa aplikuje najprv súčasne s tkanivovo selektívnym antiestrogénom po určité časové obdobie. So zreteľom na dobu podávania a početnosť podávania (denne alebo v dlhších odstupoch) platia údaje z odstavca 1, potom sa uskutočňuje ošetrenie so samotným estrogénom. Pre dobu podávania a početnosť podávania platia rovnako údaje, uvedené v odstavci 1.

3. Po určité časové obdobie sa uskutočňuje spracovanie analógmi LHRH, ktoré sa ukončí. Tkanivové selektívne antiestrogény sa aplikujú potom. Doba a množstvo použití sa môže pre každý komponent voliť rovnako, ako je uvedené v odstavci 1.

Bolo zistené, že ošetrenie kombinačným preparátom podľa predloženého vynálezu prekvapivo potlačuje doteraz pozorovaný úbytok hustoty kostí, indukovaný

LHRH - analógmi a znova nestimuluje v jej raste inhibovanú endometriózu, poprípade taktiež neaktivuje rast normálneho endometria v maternici.

Farmaceutický kombinačný preparát podľa predloženého vynálezu je vhodný najmä na dlohodbé ošetrenie endometrióz, poprípade myómov a iných ochorení, závislých na steroid (sex) - hormónoch, pretože jednak potlačuje vedľajšie účinky, vyskytujúce sa normálne pri ošetrení analógmi LHRH (agonistami, poprípade antagonistami) a jednak sa opäť buduje stratená kostná hmota (napríklad pri aplikácii tkanivovo selektívneho antiestrogénu po ukončení ošetrenia pomocou analógov LHRH). Súčasne sa udržuje inhibícia rastu endometria, bez toho, že by sa stimulovalo endometrium v maternici.

Ako zvlášť výhodný sa pre dlhodobú terapiu ukázal variant 1.

Farmaceutický kombinačný preparát podľa predloženého vynálezu sa napríklad vyrobí tak, že, sa analógy LHRH a antiestrogény s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom navzájom oddelene formulujú so zvyčajnými farmaceutickými nosičmi, pomocnými látkami a / alebo prísadami, pričom aplikačné formy jednotlivých účinných látok nemusia byť identické. Je napríklad taktiež možné, aby sa jedna účinná látka kombinačného preparátu podávala orálne, zatiaľ čo druhá účinná látka by sa aplikovala subkutánne alebo nasálne.

V prípade orálne bioprijateľných analógov LHRH sa môžu taktiež obe účinné látky (LHRH - analógy plus antiestrogén) formulovať spoločne na orálnu aplikáciu. Rovnako tak sú možné oddelené orálne aplikačné formy.

Predmetom predloženého vynálezu je taktiež balenie, ktoré v prípade na peptidy bohatých analógov LHRH, zahrňuje tri súčasti. Obsahuje dve priestorovo oddelené konfekcionované účinné látky, z ktorých jedna účinná látka je analóg LHRH alebo kombinácia analógov LHRH a druhá účinná látka je antiestrogén s tkanivovo selektívnym účinkom. Tretiu súčasť predstavuje informačný odkaz na súčasnú a / alebo časovo sekvenčnú aplikáciu aplikačných foriem.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je použitie analógu LHRH alebo kombinácie analógov LHRH a antiestrogénu s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom na ošetrenie gynekologických porúch, najmä na ošetrenie endometrióz a myómov.

Predložený vynález je ďalej bližšie objasnený pomocou príkladov, bez toho, že by ho tieto nejako obmedzovali.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Vplyv podania LHRH a raloxifénu na experimentálne spôsobenú endometriózu u krýs.

1.1 Porovnanie podania jedného účinného komponentu samotného so súčasným podaním účinných látok (kombinačný preparát).

Metódy:

Kúsky endometria sa transplantujú do rôznych oblastí brušnej dutiny 60 zvierat.

O štyri týždne neskôr sa skúma vývin endometriózy (cystický endometriózny zhluk).

Zvieratá boli potom ošetrované po dobu 4 týždňov antagonistom LHRH antide (0,5 mg / zviera všetky 3 dni s.c.) a raloxifénom (3 mg / zviera na deň) jednotlivo alebo v kombinácii oboch zlúčenín. Na konci sa porovnáva veľkosť zhlukov endometriózy pred počiatkom ošetrení s hodnotami po 4 týždňoch ošetrovania.

Kombinácia antagonistu LHRH plus raloxifénu vedie k úplnej regresii endometriózy, bez toho, že by došlo k signifikantnému úbytku hmoty kostí. Súčasne sa neukazujú žiadne estrogénne efekty na maternici (žiadna stimulácia endometria).

V porovnaní vedie ošetrenie antagonistami LHRH samotnými síce k úplnej regresii endometrióznych zhlukov, súčasne ale taktiež k redukcii endogénnej hladiny estrogénu, ktorá zodpovedá ovarektómii. Dochádza k značnému úbytku hustoty kosti, poprípade k vzostupu aktivity osteoklastov.

Samotné podávanie raloxifénu vedie iba k čiastočnej regresii endometriózy.

1.2 Antagonista LHRH antide a raloxifén na súčasné a časovo sekvenčné podávanie.

zvierat získa prvé dva týždne paralelne antagonistu LHRH antide a raloxifén a nasledujúce dva týždne raloxifén samotný. Dávkovanie je volené ako v od stavci 1.1.

Podľa výsledku sa pokus vyznačuje rovnako ako pri súčasnom podávaní účinných látok úplnou regresiou endometriózy bez signifikantného úbytku hmoty kostí. Súčasne sa neukazujú žiadne estrogénne efekty na maternici.

1.3 Podávanie kombinačného preparátu časovo sekvenčne zvierat dostáva po dobu dvoch týždňov antagonistu LHRH antide. Po ukončení podávania sa potom aplikuje po dobu dvoch týždňov raloxifén.

Sekvenčné ošetrenie vedie rovnako k 100 % regresii endometriózy bez úbytku hustoty kostí.

Príklad 2

Analogicky ako je opísané v príklade 1 sa u 40 zvierat uskutoční ošetrenie antagonistom LHRH Ac - D - Nal - D - Cpa - D - Pal - Ser - Tyr - D - Cit - Leu Lys (Mor) - Pro - D - Ala - NH₂ a droloxifénom.

Dosiahnu sa rovnaké výsledky, aké boli dosiahnuté v príklade 1.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použitie analógu LHRH alebo kombinácie analógov LHRH a antiestrogénu s tkanivovo selektívnym estrogénnym účinkom zvoleného zo skupiny zahrňujúcej raloxifén, droloxifén, centchróman alebo ich deriváty, na ošetrenie gynekologických porúch, najmä na ošetrenie endometrióz a myómov.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, že analóg LHRH je agonista LHRH alebo antagonista LHRH.
3. 3. Použitie podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že LHRH analógy sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej zlúčeniny leuprorelín, cetrorelix, antide, buserelín, Ac - D - Nal - D - Cpa - D - Pal - Ser - Tyr - D - Cit - Leu - Lys (Mor)Pro - D - Ala - NH₂, ramorelix, zoladex, alebo ich deriváty.
4. 4. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že analóg LHRH alebo kombinácia analógov LHRH sú orálne bioprijateľné.
5. 5. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že analóg LHRH je agonista alebo antagonista LHRH, ktorý nie je bohatý na peptidy.
6. 6. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúce sa tým, že antiestrogén je raloxifénového typu.
7. 7. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že obe účinné látky sa vyskytujú v oddelených aplikačných formách.
8. 8. Použitie podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúce sa tým, že obe účinné látky sa vyskytujú v spoločných aplikačných formách.
9. 9. Použitie podľa nárokov 7 alebo 8, vyznačujúce sa tým, že analóg LHRH a antiestrogén používajú súčasne a / alebo časovo sekvenčne oddelene.