JP2703243B2 - 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン組成物の連続放出 - Google Patents

避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン組成物の連続放出

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JP2703243B2 JP62502178A JP50217887A JP2703243B2 JP 2703243 B2 JP2703243 B2 JP 2703243B2 JP 62502178 A JP62502178 A JP 62502178A JP 50217887 A JP50217887 A JP 50217887A JP 2703243 B2 JP2703243 B2 JP 2703243B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は性ステロイドと組合わされた黄体形成ホルモ
ン放出ホルモン（LHRH）組成物を用いる雌哺乳動物の避
妊方法に関する。本発明は又、性ステロイドと組合わさ
れたLHRH組成物の投与のための放出にも関する。 背景技術 視床下部領域において生成されるゴナドトロピン放出
ホルモン（GnRH）とも称される黄体形成ホルモン放出ホ
ルモン（LHRH）は、下垂体前葉からのゴナドトロピン
類、黄体形成ホルモン（LH）及び卵胞刺戟ホルモン（FS
H）の放出を刺戟する。LH及びFSHは性腺に作用してステ
ロイドホルモンの合成を刺戟し、及び生殖体の成熟を刺
戟する。LHRHの放出は、LH及びFSHの放出を刺戟するこ
とにより哺乳動物における生殖サイクルをコントロール
する。 数多くの作動性及び拮抗性のLHRH類似体が合成されて
いる。低投与量のLHRH及び／又はその作動性類似体は排
卵を刺戟することが出来、生殖機能不全状態を生ずるLH
RHの合成或いは放出或いは両者における視床下部不全に
よる雌における視床下部及び無排卵性不妊症の治療に有
用である。加えて、これらの類似体は雄における精子形
成及びアンドロゲン生成を刺戟する。 矛盾することに、より多量の投与量の高度に強力且つ
持効性のLHRH類似体は雌における排卵を遮断し、及び雄
における精子形成及びテストステロン生成を抑制する反
対の効果を有する。LHRHの阻害性（拮抗性）類似体は下
垂体受容体部位における内因性LHRHに対する競争的阻害
剤として作用することにより避妊目的のために開発され
てきた。ニリウス、S.J.、「避妊のための黄体形成ホル
モン放出ホルモン類似体」、クリニックス・イン・オブ
・ジン・11:551−572（1984）〔Nillius,S.J.,“Lutein
izing Hormone Releasing Hormone Analogues for Cont
raception,"Clinics in Ob,Gyn.11:551−572（198
4）〕；モンロー、S.E.等、「ゴナドトロピン−放出ホ
ルモン作動薬の単一投与量による女性における卵胞形成
の除去：周期における時間の意義」、ファーティリティ
ー・ステリリティ 43:361−368（1985）〔Monroe,S.E.
et al.,“Ablation of Folliculogenesis in Women by
a Single Does of Gonadotropin−Releasing Hormone A
gonist:Significance of Time in Cycle,"Fertility St
erility 43:361−368（1985）〕；ルメイ,A.L.等、「ゲ
スタゲン−誘発出血と組合わせた不連続鼻腔内黄体形成
ホルモン−放出ホルモン作動薬投与時の排卵の阻害」、
ファーティリティ・アンド・ステリリティ 43:868−87
7（1985）〔Lemay,A.L.et al.,“Inhibition of Ovulat
ion During Discontinuous Intranasal Luteinizing Ho
rmone−Releasing Hormone Agonist Dosing in Combina
tion with Gestagen−Induced Bleeding,"Fertility an
d Sterility 43:868−877（1985）〕；グッドマンソン,
J.A.等、「鼻腔内ナファレリンによる排卵の阻害、新し
いGnRHの超活性作動薬」、コントラセプション30:107−
114（1984）〔Gudmundsson,J.A.et al.,“Inhibition o
f Ovulation by Intranasal Nafarelin,A New Super−a
ctive Agonist of GnRH,"Contraception 30:107−114
（1984）〕；及びクール、H.等、「LHRH作動薬による避
妊：ゴナドトロピン及びステロイド分泌パターンに及ぼ
す影響」、クリニカル・エンドクリン、21:179−188（1
984）「Kuhl,H.et al.,“Contraception with an LHRH
Agonist:Effect on Gonadotropin and Steroid Secreti
on Patterns,"Clinical Endocrin.21:179−188（198
4）〕。 LHRH類似体の多量の投与は下垂体レベルにおける選択
的、可逆性及び完全な生化学的去勢をもたらす。これら
のLHRH類似体は医学において幾つかの治療的応用を有し
てきた。これらの応用の第一番目のものは、性的早熟の
治療における用途であった。もう一つの応用は、子宮フ
ィブロイドを抑制する用途であった。加えて、前立腺癌
その他のホルモン的に感受性の癌、例えば乳癌、エンド
メトリオーシス、及び多嚢胞卵巣病は全てLHRH類似体投
与時に抑制されることが判明している。フィリコリ、M.
等、「子宮平滑筋腫の管理への保守的接近手法:LHRH類
似体による下垂体脱感作」、アム・ジェィ・オブ・ジ
ン、6;726（1983）〔Filicori,M.et al.,“A Conservat
ive Approach to the Management of Uterine Leiomyom
a:Pituitary Desentyation by an LHRH Analogue,"Am.
J.Ob.Gyn.,6:726（1983）〕；ルメイ、H.等「エンドメ
トリオーシスに対する新しい治療手法としての黄体形成
ホルモン放出ホルモン（LHRH）作動薬（ブセレリン）に
より誘発された可逆性生殖機能不全」、ファーティル・
ステリル、41:863（1984）〔Lemay,H.et al.,“Reversi
ble Hypogonadism Induced by a Luteinizing Hormone
Releasing Hormone（LHRH）Agonist（Buserelin） as a
New Therapeutic Approach for Endometriosis,"Ferti
l.Steril.,41:863（1984）；シュリオック、E.等、「ゴ
ナドトロピン放出ホルモン（ナファレリン）の強力な作
動薬を用いるエンドメトリオーシスの治療」、ファーテ
ィル・ステリル、44:583〔Schriock,E.et al.,“Treatm
ent of Endometriosis with a Potent Agonist of Gona
dotropin−Releasing Hormone（Nafarelin）,"Fertil.S
teril.,44:583;及びチャン、R.J.等、「持効性ゴナドト
ロピン放出ホルモン作動薬による卵巣抑制後の多嚢胞卵
巣病におけるステロイド分泌者」、ジェイ・ケム・エン
ドメル・メタブ、56:897（1983）〔Chang,R.J.et al.,
“Steroid Secretors in Polycytic Ovarian Disease a
fter Ovarian Suppression by a Long−Acting Gonadot
ropin−Releasing Hormone Agonist,"J.Chem.Endomel.M
etab.,56:897（1983）〕。 この長期間の治療に関して現在発生している中心問題
は、これらのLHRH類似体によりもたらされるほぼ全化学
的去勢に関する。LHRH類似体により誘発される下垂体静
止の結果、ゴナドトロピン類及び卵巣ステロイド分泌
（エストロジオール及びプロゲステロン）の全抑制を生
じる。女性におけるこの下垂体静止は、のぼせ、膣乾燥
及び最も忌わしくはオステオペニア及びオステオポロー
シスの可能性を含むエストロゲン欠乏の副作用に導く。
長期間のLHRH治療に伴って見られるこれらの副作用は同
程度のエストロゲン欠乏を伴う閉経女性に見られるもの
に匹敵する。不幸にして、これらのLHRH類似体を用いる
長期間の副作用はそれらの広い避妊薬としての応用を制
限することがある。従って、性ステロイドホルモンの剥
脱に関する副作用なしに、安全な、生理学的及び便利な
機構で投与することのできるLHRH及び／又はその類似体
（作動薬及び／又は拮抗薬のいづれか）を用いる避妊薬
を得ることは望ましいことである。 発明の説明 本発明は正常な月経の開始に始まる月経周期の卵胞期
に際して、有効量のエストロゲンステロイドの連続投与
と組合わされた第一放出系において黄体形成ホルモン放
出ホルモン（LHRH）、LHRH類似体、LHRH作動薬及び／又
はLHRH拮抗薬を投与することにより哺乳動物における妊
娠の予防方法に向けられたものである。次いで、月経周
期の黄体期に際して正常な月経が開始するまで第二の放
出系が投与される。この第二の放出系は上記のLHRH/エ
ストロゲンステロイド組合わせよりなり、及び付加的に
有効投与量のプロゲステロンステロイドを与えるもので
ある。 本発明は更に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期の
間雌哺乳動物に有効量のLHRH組成物及び有効量のエスト
ロゲンステロイドを逐次投与するための第一の放出系、
及び月経周期の黄体期の間に雌に有効量のLHRH類似体、
有効量のエストロゲンステロイド及び有効量のプロゲス
テロンステロイドを投与するための第二の放出系を含ん
でなるものである。 この方法及び放出系はLHRH、LHRH類似体、LHRH作動薬
及び／又はLHRH拮抗薬の逐次投与による下垂体ゴナドト
ロピンの分泌の連続的抑制を与えて排卵を抑制するもの
である。更に、本発明は月経周期におけるステロイド類
の生理学的分泌を模倣するように設計された順序でエス
トロゲン及びプロゲステロン性ステロイドの逐次適用を
行うものである。この発明により、間接的に誘導される
エストロゲン欠乏から生じる長期間のLHRH治療の副作用
が回避される。 発明を実施するための最良の態様 本発明は正常に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期
の間に第一の放出系を介して有効量の黄体形成ホルモン
放出ホルモン（LHRH）、LHRH類似体、LHRH作動薬及び／
又はLHRH拮抗薬（以下、「LHRH組成物」と称する）、及
び有効量のエストロゲンステロイドを投与することを特
徴とする哺乳動物における妊娠の予防方法に向けられた
ものである。この方法は次いで、卵胞期の終りに第一の
放出系を第二の放出系と置換することを特徴とする。こ
の第二の放出系は月経周期の黄体期の間に雌にLHRH組成
物、有効投与量のエストロゲンステロイド及び有効投与
量のプロゲステロンステロイドを投与する。第二の放出
系の投与に続いて、第一の放出系が再投与され、この時
点において月経が典型的に起こる。これらの二つの放出
系はこの様に月経周期の卵胞期のほぼ開始時及び黄体期
のほぼ開始時に逐次投与される。 「LHRH組成物」とは、本明細書において黄体形成ホル
モン放出ホルモン（LHRH）、LHRH類似体、LHRH作動薬及
びLHRH拮抗薬を説明するために用いられる。本発明にお
いて用いられるLHRH組成物は生理学的に活性なペプチド
類であり、ゴナドトロピン分泌阻害剤、即ち、ゴナドト
ロピン−効果遮断剤である。LHRHは次の構造を有するデ
カペプチドとして特徴付けられる： ｐ−Glu−His−Trp−Ser−Tyr− Gly−Leu−Arg−Pro−Gly−NH2 LHRH作動薬及びLHRH拮抗薬はそれぞれLHRHの生物学的活
性を高める或いは抑制するその様な生理学的活性ペプチ
ド類を指す。LHRH、LHRH類似体、LHRH作動薬、及びLHRH
拮抗薬は従来良く知られており、次の特許を含む数多く
の特許に記載されている： 米国特許第4,530,920:4,481,190; 4,419,347;4,341,767; 4,318,905;4,234,571; 4,386,074;4,244,946; 4,218,439;4,215,038; 4,072,668;4,431,635; 4,317,815;4,010,125; 4,504,414;4,493,934; 4,377,515;4,504,414; 4,338,305;4,089,946; 4,111,923;4,512,923; 4,008,209及び4,010,149号各明細書（これらは全て本明
細書において準用する）。上記特許に記載されるLHRH組
成物は本発明の方法において使用される。 本明細書において用いられるエストロゲン及びプロゲ
ステロンステロイドはこれらの性ステロイド類の天然及
び合成組成物の両者を指す。これらのホルモンは従来良
く知られており、レミントンの製薬科学（Remington's
Pharamaceutical Sciences）（第16版、1980年）925−9
39頁に記載されている。 本明細書に説明される本発明に従って用いることので
きるエストロゲンステロイド類は天然エストロゲンホル
モン類及び同類が挙げられ、例えばエストラジオール、
エストラジオールベンゾエート、エストラジオールシピ
オネート、エストラジオールバレレート、エストロン、
ピペラジンエストロンサルフェート、エチニルエストラ
ジオール、ポリエストラジオールホスフェート、エスト
リオール、及びエストロカリウムサルフェートなどが挙
げられるが、これらに限定されるものではない。合成エ
ストロゲン類を本発明において使用することができ、例
えば、ブンズエストロール、クロロトリアニセン、ジエ
ンエステロール、ジエチルスチルベストロール、ジエチ
ルベストロールジホスフェート及びメストラノールなど
が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本
発明の好ましい実施態様においては、天然エストロゲン
ホルモン類が用いられる。 又、獣医学用に開発されたエストロゲン類も包含さ
れ、例えば、エキレリニン、エキレリニンサルフェート
及びエステトロールなどのエキンエストロゲン類が挙げ
られる。 エストロゲンステロイド類の典型的な投与量範囲は本
発明に使用するために選ばれたエストロゲンステロイド
化合物及び雌哺乳動物患者に応じて異る。成人女性に対
しては、典型的投与量範囲はエストラジオールの血清濃
度が約50〜約140pq/mlであるように投与される。好まし
くは、エストラジオールの血清濃度は約20〜約150pq/m
l、より好ましくは約80〜約120pq/mlである。 本明細書において説明される本発明に従って用いるこ
とのできるプロゲステロンステロイド類としては、ジド
ロゲステロン、エチノジオールジアセテート、ヒドロキ
シプロゲステロンカプロエート、メドロキシプロゲステ
ロンアセテート、ノレチンドロン、ノレチンドロンアセ
テート、ノレチノドレル、ノルゲストレル、プロゲステ
ロン、及びメゲストロールアセテートなどが挙げられる
が、これらに限定されるものではない。 獣医学用プロゲステロンステロイド類も又本発明にお
いて使用することができ、例えばアセトキシプロゲステ
ロン、クロルマジノンアセテート、デルマジノンアセテ
ート、プロリゲステロン、メレンゲストロールアセテー
ト、及びメゲストロールアセテートなどが挙げられる。 プロゲステロンスロテイド類の典型的投与量範囲も又
本発明において用いるために選ばれたプロゲステロンス
テロイド及び雌哺乳動物患者に応じて異る。成人女性に
対しては、典型的投与量範囲は患者のプロゲステロンの
血清濃度が約１〜約20ng/mlとなるように投与すること
のできる量である。好ましくはプロゲステロンの血清濃
度は約１〜約15ng/ml、より好ましくは約２〜約10ng/ml
である。 有効投与量のLHRH組成物の組合わせ投与において、投
与量範囲は用いられた特別のLHRH組成物に応じて異る
が、しかし、LHRH組成物の下垂体膜受容体への作用によ
りLH及びFSHを抑制するのに十分な量である。当業者に
理解されるように、有効な投与範囲は化合物特異的であ
り、又患者の特性、例えば年令及び体重に応じて異る。
更ち、LHRH組成物の有効量は投与経路においても異る。
即ち、経口、皮下、筋肉内及に静脈内経路は、一般に、
経鼻、経耳、経皮或いは経膣経路よりもLHRH組成物の必
要投与量が少なくてよい。 LHRH組成物の有効投与量範囲は不当な実験を行うこと
なしに、当業者による日常的な試験により決定される。
更に、LHRH組成物は一つのLHRH組成物よりなってもよ
く、或いは２種以上のLHRH組成物よりなってもよい。一
般的には、活性LHRH組成物を毎日kg体重当り約0.01〜〜
10mg範囲で投与するのが便利である。この範囲はLHRH拮
抗性類似体或いはLHRH作動性類似体或いはこれらの二つ
の混合物のいづれが投与されるかに応じて異ることが技
術上理解されている。 公知の如く、月経周期はヒト及び霊長類に特徴的なも
のであり、その他の脊椎動物群においては起こらない。
その他の哺乳動物は発情周期を有する。月経周期及び発
情周期も共に視床下部、下垂体及び卵巣ホルモンの同一
の相関作用により制御され、生殖経路に及ぼす卵巣ホル
モンの影響は同様である。月経周期は一般的に卵胞期及
び黄体期の二つの期に分割される。卵胞期は月経の開始
から排卵（ヒトにおいては約14日間）にわたる。黄体期
は、排卵から月経の開始まで（ヒトにおいて更に約14日
間）にわたる。 発情周期は一般的に発情期、発情後期、発情間期及び
発情前期の四つの期に分けられる。排卵は典型的に発情
期に起こり、従って発情期及び発情後期にほぼ黄体期に
対応する。発情間期及び前発情期はほぼ卵胞期に対応す
る。本明細書において用いられる、これらの期は全て月
経周期の卵胞及び黄体期として説明されるが、本明細書
において説明される発明は又発情周期を有する哺乳動物
にも適用されることが理解されるべきである。適当な投
与量範囲は不当な実験を行うことなく通常の試験により
当業者により発情周期を有する哺乳動物に対して決定す
ることができる。発情周期を有する哺乳動物においては
又発情挙動をコントロールすることも望ましいことであ
る。妊娠の予防及び発情挙動の減少のために投与される
投与量範囲は又日常的試験により当業者により決定する
ことができる。 本発明の方法は、ヒトを含む哺乳動物に適用される
が、しかしヒトには限定されず、霊長類、ウマ科動物、
イヌ科動物、ネコ科動物、ウシ科動物及びクマ科動物な
どが挙げられる。 LHRH組成物は各種の表面を通して極めて良好に吸収さ
れる。即ち、経口、皮下、筋肉内、静脈内、経膣、経
鼻、経皮及び経耳投与経路が全て有効であることが判明
した。本発明の実施態様において、放出経の投与は膣経
路を介してなされる。膣経路を通して約10％のLHRH組成
物が吸収される。即ち、LHRH組成物は、LHRH組成物の遅
い分解及び経膣吸収を可能にするマトリックスを用いた
膣放出系を介して投与される。この同一の第一の膣放出
系においては有効投与量の生理学的量のエストロゲンス
テロイドも又放出される。この放出系はゴナドトロピン
類の完全抑制、卵巣の生殖機能の除去、卵巣ステロイド
形成の全抑制を可能にしながら尚LHRH投与の長期間の副
作用を妨害するために十分なレベルのエストロゲンの生
理学的置換を行う。この第一の膣放出系は正常な月経の
開始に始まる月経周期の卵胞期の間に投与される。 卵胞期（典型的にはヒトにおいて14日間）に際してLH
RH/エストロゲンステロイド放出系の維持に引続いてこ
の第一の放出系はLHRH/エストロゲンステロイド組合わ
せ及び有効生理学的量のプロゲステロンステロイドを有
する第二の膣放出系により置換される。この第二の放出
系は月経周期の黄体期（典型的にはヒトにおいて14日
間）の間に正常な月経の開始まで投与される。この第二
の放出系は雌に人工的黄体期を与える。 第二の膣放出系、及び第一膣放出系の再投与後、月経
が起こり、患者に妊娠のなかったことを再確認させる。
更に、月経を起こさせる第二の放出系におけるプロゲス
テロンステロイドの投与は又子宮内膜肥厚をも回避す
る。 このマトリックス担体は膣の生理学的環境内において
前記組成物の制御された放出をもって用いるのに適した
公知の種類の材料であってよい。典型的な例としては、
米国特許4,012,496号及び3,854,480号明細書（本明細書
において準用する）に記載されるような重合体拡散材料
などが挙げられる。 本発明は更に月経の開始に始まる月経周期の卵胞期の
間有効量のLHRH組成物及び有効量のエストロゲンステロ
イドを雌哺乳動物に投与するための第一の放出系及び月
経周期の黄体期の間有効量のLHRH組成物、有効量のエス
トロゲンステロイド及び有効量のプロゲステロンステロ
イドを雌に投与するための第二の放出系を含んでなるも
のである。 この放出系はLHRH組成物、エストロゲンステロイド及
びプロゲステロンステロイドを投与するための装置又は
機器よりなる。本発明において用いることのできる典型
的な装置又は機器としては、化合物の経膣投与のための
リング、座薬その他の表面活性機器などが挙げられる。 本発明に従う放出系は又第一の配合物がLHRH組成物及
びエストロゲンステロイドを含んでなり、及び第二の配
合物がLHRH組成物、エストロゲンステロイド及びプロゲ
ステロンステロイドを含んでなる二つの配合物よりなる
薬品放出系よりなるものである。これらの配合物は経口
投与用の錠剤の形態であり得る。これらの配合物は又皮
下、筋肉内、静脈内、経鼻及び経耳投与経路用に懸濁
液、或いはエアロゾルの形態であってもよい。経皮投与
のためには、配合物は活性成分が皮膚を通って吸収でき
るように局所投与用のクリームの形態であるのが好まし
い。前記配合物は製薬技術において良く知られている方
法、例えばレミントンの製薬科学（Remington's Pharma
ceutical Science）（第16版、1980年）の任意の方法に
より製造される。 以下の具体例は本発明を実施する際に用いられる材料
及び方法を説明するものである。これらの例は本発明を
限定する趣旨のものではない。 例 次の例は各々28日の投与周期で本発明の方法に用いら
れる放出系の要約例である。 例 １ 妊娠を予防するために避妊手段を探索している成人女
性患者に次の治療を施した。 月経の開始に始まる卵胞期において、第一の放出系
は、LHRHの量が投与の全期間の間にLH及びFSH分泌を抑
制し、エストロゲンの血清濃度が約20〜約120pq/mlに維
持されるようにLHRH組成物及び天然エストロゲンステロ
イドを投与する。 この第一の放出系は黄体期の始まりの14日後に第二の
放出系で置換される。第二の放出系は全期間の間にLHRH
の量がLH及びFSHを抑制し、エストロゲンの血清濃度が
約20〜約120pm/mlに維持され、及びプロゲステロンの血
清濃度が約１〜10ng/mlに維持されるようにLHRH組成
物、天然エストロゲンステロイド及びプロゲステロンス
テロイドを投与する。 第二放出系は14日後、典型的に月経開始時に除去され
る。第一放出系を次いで再投与する。この様に、正常の
月経機能時に遭遇する生理学的レベルに関連する量で性
ステロイド類を供給しながら排卵を抑制するように設計
された第一及び第二放出系の逐次投与がある。 例 ２ 次の表１はデカペプチドLHRH及び例１において説明さ
れた放出系において投与されるその強力な作動薬及び拮
抗薬のいくつかの構造を示す。 前記発明は明確性及び理解の目的のために具体例によ
りやゝ詳細に説明したものである。以下に掲げる本発明
の請求の範囲によって限定されるような本発明の範囲内
においてある種の変更及び修正がさなれることは明らか
であろう。

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．（ａ） 有効量のLHRH組成物、但し、該LHRH組成物
    の該有効量はLH及びFSHを抑制するのに十分な量であ
    る； （ｂ） 有効量のエストロゲンステロイド、但し、該エ
    ストロゲンステロイドの該有効量は約20〜約150pg/mlの
    血清エストラジオール濃度を維持するのに十分な量であ
    る； （ｃ） 製薬上許容可能な担体、但し、上記LHRH組成
    物、エストロゲンステロイド及び担体は月経周期の卵胞
    期の間に雌哺乳動物に投与される； を含むことを特徴とする雌哺乳動物において妊娠を予防
    するための医薬組成物。 ２．有効量のプロゲステロンステロイドを更に含む医薬
    組成物である、但し、該プロゲステロンステロイドの該
    有効量は約１〜約20ng/mlの血清プロゲステロン濃度を
    維持するのに十分な量であり、上記LHRH組成物、エスト
    ロゲンステロイド、プロゲステロンステロイド及び担体
    が月経周期の黄体期の間に雌哺乳動物に投与される、請
    求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ３．該医薬組成物が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経
    膣、経鼻、経皮或いは経耳経路よりなる群から選ばれる
    経路による投与に適している、請求の範囲第１或いは２
    項記載の医薬組成物。 ４．該医薬組成物が膣投与経路による投与に適してい
    る、請求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 ５．該医薬組成物が錠剤の形態での投与に適している、
    請求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 ６．該医薬組成物が懸濁液の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 ７．該医薬組成物が経皮形態での投与に適している、請
    求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 ８．該医薬組成物が膣リングの形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 ９．該医薬組成物が膣座薬の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第１或いは２項記載の医薬組成物。 １０．（ａ） 有効量のLHRH組成物、但し、該LHRH組成
    物の該有効量はLH及びFSHを抑制するのに十分な量であ
    る； （ｂ） 有効量のエストロゲンステロイド、但し、該エ
    ストロゲンステロイドの該有効量は約20〜約150pg/mlの
    血清エストラジオール濃度を維持するのに十分な量であ
    る； （ｃ） 製薬上許容可能な担体、但し、上記LHRH組成
    物、エストロゲンステロイド及び担体は月経周期の卵胞
    期の間に雌哺乳動物に投与される； を組合せることを特徴とする雌哺乳動物において妊娠を
    予防するのに用いる医薬組成物の製造方法。 １１．有効量のプロゲステロンステロイドを更に組合せ
    る方法である、但し、該プロゲステロンステロイドの該
    有効量は約１〜約20ng/mlの血清プロゲステロン濃度を
    維持するのに十分な量であり、上記LHRH組成物、エスト
    ロゲンステロイド、プロゲステロンステロイド及び担体
    が月経周期の黄体期の間に雌哺乳動物に投与される、請
    求の範囲第10項記載の方法。 １２．該医薬組成物が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経
    膣、経鼻、経皮或いは経耳経路よりなる群から選ばれる
    経路による投与に適している、請求の範囲第10或いは11
    項記載の方法。 １３．該医薬組成物が膣投与経路による投与に適してい
    る、請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １４．該医薬組成物が錠剤の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １５．該医薬組成物が懸濁液の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １６．該医薬組成物が経皮形態での投与に適している、
    請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １７．該医薬組成物が膣リングの形態での投与に適して
    いる、請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １８．該医薬組成物が膣座薬の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第10或いは11項記載の方法。 １９．（ａ） 有効量のLHRH組成物を含む容器、但し、
    該LHRH組成物の該有効量はLH及びFSHを抑制するのに十
    分な量である； （ｂ） 有効量のエストロゲンステロイドを含む容器、
    但し、該エストロゲンステロイドの該有効量は約20〜約
    150pg/mlの血清エストラジオール濃度を維持するのに十
    分な量である； （ｃ） 製薬上許容可能な担体を含む容器、但し、上記
    LHRH組成物、エストロゲンステロイド及び担体は月経周
    期の卵胞期の間に雌哺乳動物に投与される； を含むことを特徴とする医薬組成物からなる雌哺乳動物
    において妊娠を予防するためのキット。 ２０．有効量のプロゲステロンステロイドを含む容器を
    更に含むキットである、但し、該プロゲステロンステロ
    イドの該有効量は約１〜約20ng/mlの血清プロゲステロ
    ン濃度を維持するのに十分な量であり、上記LHRH組成
    物、エストロゲンステロイド、プロゲステロンステロイ
    ド及び担体が月経周期の黄体期の間に雌哺乳動物に投与
    される、請求の範囲第19項記載のキット。 ２１．該医薬組成物が経口、皮下、筋肉内、静脈内、経
    膣、経鼻、経皮或いは経耳経路よりなる群から選ばれる
    経路による投与に適している、請求の範囲第19或いは20
    項記載のキット。 ２２．該医薬組成物が膣投与経路による投与に適してい
    る、請求の範囲第19或いは20項記載のキット。 ２３．該医薬組成物が錠剤の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第19或いは20項記載のキット。 ２４．該医薬組成物が懸濁液の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第19或いは20項記載のキット。 ２５．該医薬組成物が経皮形態での投与に適している、
    請求の範囲第19或いは20項記載のキット。 ２６．該医薬組成物が膣リングの形態での投与に適して
    いる、請求の範囲第19或いは20項記載のキット。 ２７．該医薬組成物が膣座薬の形態での投与に適してい
    る、請求の範囲第19或いは20項記載のキット。
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