NO321502B1 - Progestogen-fritt kombinert preparat for behandling av benigne gynekologiske sykdommer - Google Patents

Abstract

Preparater og metoder som er effektive for å behandle benigne gynekologiske sykdommer for forlengede tidsperioder i kvinner hos hvilke risikoen for endometriale stimuleringer er minimalisert eller fraværende beskrives, hvori en effektiv mengde av et gonadotropinhormonfrigivende hormonpreparat og en effektiv mengde av et østrogenisk preparat tilveiebringes over en tidsperiode, eventuelt ved tilsetning av et androgenisk preparat.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører et progestogen-fritt kombinert preparat for anvendelse i behandling av benigne gynekologiske sykdommer, som inneholder en formulering av gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat og en formu-.lering av et østrogent preparat. Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av en saktefrigjørende formulering av et gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat og en saktefrigjørende formulering av et østrogent preparat for fremstilling av et progestogen-fritt kombinert preparat for behandling av benigne gynekologiske sykdommer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Denne oppfinnelsen vedrører preparater for behandling av benigne gynekologiske sykdommer, reduksjon av risikoen for cancer i bryst og ovarium, reduksjon av densitet på mammo-grammer og reduksjon av brystparenkym. Mer spesielt er den foreliggende oppfinnelse rettet på preparater som er effektive i behandling av benigne gynekologiske sykdommer, inkluderende premenstruelt syndrom, i forlengede tidsperioder. I overensstemmelse med oppfinnelsen undertrykkes ovarial hormonproduksjon og kun østrogener (og, eventuelt, androgener) erstattes for å behandle benigne gynekologiske sykdommer. Ovarialt progesteron erstattes ikke. Formuleringene er for anvendelse i kvinner hvori risikoen for endometrial stimulering er minimalisert eller fraværende. Slike kvinner inkluderer dem som har hatt en tidligere hysterektomi, dem som anvender en progesteronfrigivende intrauterinanordning, og dem som mottar andre progestogener fra sine leger.

Gonadotropinfrigjørende hormon (GnRH), også kjent som luteni-serende hormon-frigjørende hormon (LHRH), produsert av hypo-talamus kontrollerer sekresjonen av follikkelstimulerende

■hormon (FSH) og luteiniserende hormon (LH) ved den pituitære og derav gonodale steroid hormonproduksjon. Kraftige syntetiske agonister av GnRH administrert til premenopausale kvinner har blitt vist å produsere en transient stigning i FSH/LH frigjøring etterfulgt av en langvarig suppresjon.

Inhibering av ovulasjon ved GnRH-agonister har blitt funnet, som forventet,, å være doserelatert. Når administrert i en dose som akkurat er stor nok til å sikre anovulasjon kan ovariene fortsette å produsere østrogen. Dette er en ustabil situasjon, med ulike kvinner som har svært varierende serum-østrogennivåer. Det har også vært bekymring for at endo- • metrial hyperplasi ville forekomme i enkelte kvinner, mens det i andre ville være perioder av hypoøstrogenemi med uakseptable vasomotoriske symptomer og sannsynligvis tap av benmineralinnhold.

"Høy-dose" GnRH-agonister har blitt observert å jevnt redusere serumøstradiol og serumprogesteron til ooforektomiserte nivåer. Utviklingen av <M>høy-dbse<n> depotformuleringer av GnRH-agonister som tillater forlenget inhibering av ovulasjon og suppresjon av ovarial steroidprqduksjon, såvel som for-bedret velvære ved medikamentadministrasjon. Behandlingen er reversibel. I en studie av 50 pasienter forekom gjenerverv-else av menstruell funksjon i gjennomsnitt ved 87 dager (området 44 - 12 6 dager) etter 6 - 8 måneders behandling med GnRH-agonisten tryptorelin [Zorn,J.R. et al., Fertil.Steril. 53:401-06 (1990)]. Andre depotformuleringer av GnRH-agonister produserer lignende kjønnsteroid-suppresjon inkluderende decapeptyl [George,M. et al., Int.J.Fertil.34:19-24 (1989)], goserelin [Kaufman,M. et al., J.Clin.Oncol.7:1113-19 (1989)] og buserelin [Donnez,J. et al., Fertil.Steril.51:947-50

(1989)] .

Til tross for deres klare effektivitet har bivirkninger som følger med anvendelsen av "høy-dose" GnRH-agonister hindret deres generelle ibruktagelse. Vanlige bivirkninger rapportert å forekomme med depot GnRH-agonister i pretnenopausale pasienter inkluderer: hetetokter, vaginal tørrhet, uregel-messig vaginal blødning og tretthet. Ytterligere bivirkninger som er blitt rapportert i noen pasienter som mottar GnRH-agonister inkluderer: svetting, hodepine, depresjon, ustabilt humør, nausea og/eller oppkast, nervøsitet, insomni, pollakisuri, vektøkning, søvnighet, svimmelhet, nedsatt libido og mild ømhet eller hevelse i brystene.

En nylig tidsskriftartikkel reflekterer alminnelige tanker om GnRH og dets analoger [Conn. P. M. og Crowley, Jr., W.F., "Gonadotropin-Releåsing Hormone and Its Analogues", N.Engl.J.Med.324:93-103 (1991)]. Forfatterne bemerker på sidene 96 - 97 at "hvorvidt å supplere GnRH-agonistanaloger med kjønnssteroider er en kompleks avgjørelse". De foreslår østrogenerstatning etterfulgt av administrasjon av et progestasjonelt middel "ved fysiologiske doser og i et fysiologisk (dvs. sekvensielt) mønster".

US patent 4.762.717 til Crowley, Jr. er basert på den oven-nevnte antagelse at administrasjon av et progestasjonelt middel bør utføres i et sekvensielt mønster for å etterligne fasene av den menstruelle syklus. Patentet beskriver kontraseptive metoder for hunndyr som anvender luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) preparater i kombinasjon med kjønnssteroider. Patentet krever administrering av LHRH (eller analoger, agonister eller antagonister derav) i et første avleveringssystem kombinert med kontinuerlig administrasjon av en effektiv mengde av østrogene steroider under den "follikulære fase" av menstruasjonssyklusen som begynner ved inntreden av "normal menses". Et andre avleveringssystem administreres under den "luteale fase" av menstruasjonssyklusen inntil inntreden av "normal menses". Det andre avleveringssystemet omfatter den LHRH/østrogeniske steroidkom-binasjon og tilveiebringer i tillegg en.effektiv dosering av et progestasjonelt steroid.

Denne administrasjonsekvenseh er utformet for å etterligne den fysiologiske sekresjon av steroider i menstruasjonssyklusen. Som en konsekvens er hvert avleveringssystem effektivt i en periode på kun omtrent to uker (som svarer til den typiske lengden av hver av de■follikulære og luteale fasene, i samsvar med betegnelsen til Crowley).

Metoden til Crowley er klart uakseptabel når vurdert i lys av nåtidens kunnskap pm langtidsvirkningene av administrering av komponentene derav for de spesifiserte tidsperioder. Det foreslåtte nivå for østrogenadministrasjon (dvs. for å oppnå en østradiolkonsentrasjon på omtrent 50 til omtrent 14 0 pg/ml for en kvinne) i metoden med to avleveringssysterner til Crowley er unødvendig høyt og den foreslåtte mengde progestogen som skal administreres unødvendig høyt. Epidemiologisk tilfelle-kontrollstudier av postmenopausal bryst-cancerrisiko og østrogenerstatningsterapi (ERT) ved anvendelse av populasjonskontroller tyder på at økt utsettelse for eksogent østrogen fører til en økt- risiko for brystcancer på en doseavhengig måte. Dessuten ble administrasjon av progestasjonelt steroid i omtrent to uker av hver omtrent 28-døgns behandlingssyklus assosiert med uakseptable risiki for pasienten i en nylig epidemiologisk studie av brystcancer [Bergkvist, L. et al., N.Engl.J.Med.321:293-97 (1989)]. Studien tyder på at tilsetning av progestogen under den siste halvdel av den 28-døgns ERT-syklus kan doble risikoen assosiert med anvendelse av østrogen alene.

Pike, M.C. et al., Br.J.Cancer 60:142-48 (1989) har foreslått en kontraseptiv kur hvori "høy-dose" LHRH agonistbehandling er koblet med østrogenerstatningsterapi (ERT), spesifikt 0,625 mg av konjugerte østrogener fra hest i 21 døgn i hver 28-døgns behandlingssyklus. Administrasjonen av et progestasjonelt steroid er foreslått å være begrenset til et 10 - 16 døgns intervall hver tredje eller fjerde syklus. Det er nå klart at 7-døgnsperioden i hver behandlingssyklus når ERT er ikke er tilveiebragt ville være assosiert i mange pasienter med symptomer på østrogenabstinens, slik som hetetokter. Dessuten kunne en negativ kalsiumbalanse utvikles under perioden med hypoøstrogenemi med muligheten for resulterende osteoporose. Til slutt ville blodkolesterolnivåene sannsynligvis bli påvirket på uheldig måte i løpet av den tid. Det er derfor usannsynlig at den spesifikke kur foreslått av Pike et al. ville bli funnet akseptabel.

Administrasjon av ulike.preparater omfattende kjønnshormoner har også vært vurdert i'forbindelse med behandlingen av ulike benigne gynekologiske sykdommer, slik som endometriose, fibroider og polycystisk ovarialt syndrom. En spesielt alminnelig sykdom for hvilken hormonell terapi har blitt undersøkt er sen luteal fase dysforisk sykdom (vanlig referert til som premenstruelt'syndrom). Det essensielle trekk ved sen luteal fase dysforisk sykdom er et mønster av klinisk signifikante emosjonelle og oppførselsmessige symptomer som forekommer under den siste uken av den luteale fase og remitterer innen noen. få dager etter inntreden av den follikulære fase. Hos de fleste hunnkjønn forekommer disse . symptomene i uken før og remitterer i løpet av noen få dager etter inntreden av menses. Ikke-menstruerende hunnkjønn som har hatt en hysterektomi men beholder ovarial funksjon kan også rapportere lignende symptomer. Blant de mest vanlig opplevde symptomer er de følgende: markert emosjonell ustabilitet (f.eks. plutselige episoder av tungsinn eller irritabilitet), vedvarende følelser av irritabilitet, sinne eller anspenthet, følelser av depresjon og selv-avvergende tanker, redusert interesse i vanlige aktiviteter, tretthet og tap av energi, en subjektiv oppfatning av konsentrasjons-vanskeligheter, endringer i appetitt, sterke ønsker for spesifikke matvarer, søvnforstyrrelse, ømhet eller hevelse av bryst, hodepine, ledd- eller muskelsmerter, en fornemmelse av oppblåsthet, og vektøkning. Symptomene er ofte så alvorlige at de i alvorlig grad forstyrrer arbeid eller vanlige sosiale aktiviteter eller forhold med andre.

Det er blitt rapportert at administrasjon av en GnRH-agonist kan forbedre noen av symptomene på premenstruelt syndrom [Mortola, J.P. et al., J.Clin.Endocrin & Metab, 72:252A-252F

(1991)]. I tillegg til administrasjon av GnRH-agonist alene, inkluderte studien i en 28-døgns kur kombinasjoner av GnRH-agonist med konjugert østrogen av hest (CEE) på dager 1-25, med medroksyprogesteronacetat (MPA) på dager IS - 25, og med både CÉE på dager 1-25 og MPA på dager 16 - 25. Forfatterne konkluderte med at anvendelsen av 0,625 mg CEE på dager 1 - 25 og 10 mg MPA på dager 16-25 ville tilveiebringe en sikker og effektiv metode for oppnåelse av de fordelaktige effekter av GnRH-agonist på premenstruelt syndrom. Beklage-ligvis ville denne type kur (som krever tilsetning av progestogen under den siste halvdelen av hver 28-døgns ERT-syklus) for behandling av premenstruelt syndrom være under-kastet de samme innvendinger som tidligere er angitt for sammenlignbare kontraseptive kurer, dvs. en mulig dobling av brystcancerrisikoen assosiert med anvendelse av østrogen alene (Bergkvist et al., supra).

Androgener har blitt administrert i disse sammenhenger for å forbedre seksualfunksjon, men der er betydelige negative virkninger. Administrasjonen av selv en lav dose (f.eks. 1,25 - 2,5 mg) av et oralt androgen, slik som metyltestosteron, med orale østrogener er assosiert med ugunstige endringer i blodkolesterolmønstere [Notelovitz, M. et al., "Influence of extended treatment with oral estrogens/androgen combination on lipids and lipoproteins in surgically menopausal women", North American Menopause Society, 1991, Meeting Abstract S-B5 (Montreal, Canada 1991), Youngs, D.D. & Sherwin, B.B., "Effeets of an oral estrogen-androgen prepara-tion on lipoprotein lipids in postmenopausal women: a pilot study", North American Menopause Society, 1991, Meeting Abstract P-130 (Montreal, Canada 1991). Tilsetning av testo-steronimplantater til østrogen synes å ha kun en liten innvirkning på kolesterolmønstere. Mens den kan oppheve de positive fordelaktige effekter av østrogenet på kolesterol kan ikke en uheldig effekt klart sees [Farish, E. et al., "The effects of hormone implants on serum lipoproteins and steroid hormones in bilaterally oophorectomized women", Acta Endocrinologica 106: 116-20 (1984)].

Anvendelsen av pelleter av testosteron resulterer beklagelig-vis i store variasjoner i serumnivåer av testosteron over tid. Høye nivåer observeres kort tid etter administrasjon [Burger, H.G. et al, "The management of persistent menopausal symptoms with estradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results", Maturitas 6: 351-8 (1984)]. Hevede serumtestosteronnivåer med assosiert virilisering. eller maskulinisering kan forekomme med gjentatt administrasjon hvis det ikke utvises forsiktighet [Urman, B. et al., "Elevated serum testosterone, hirsutism, and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy", Obstet. Gynecol. 77:595-8 (1991)]. Videre kan serumtestosteronnivåene oppnådd med. slike metoder være betydelig over vanlige nivåer i normale premenopausale kvinner [Sherwin, B.B. et al., "Postmenopausal estrogen ånd androgen replacement and lipoprotein lipid concentrations", Am. J. Obstet. Gynecol. 156:414-9 (1987)].

Det er et formål med den foreliggende oppfinnelsen å tilveiebringe en kur som ville forebygge et antall problemer som følger med eksisterende behandlinger av ulike benigne gynekologiske sykdommer hos kvinner hvori risikoen for endometrial stimulering er minimalisert eller fraværende, mens den samtidig reduserer risikoen for uheldige konsekvenser assosiert med de frem til nå kjente metoder.

Oppsummering av oppfinnelsen

I samsvar med den foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det preparater for behandling av benigne gynekologiske sykdommer hos et menneske av hunnkjønn hvori risikoen for endometrial stimulering ved østrogene preparater er minimalisert eller fraværende, hvori GnRH-preparat, et østrogent preparat, og eventuelt et androgent preparat administreres i samsvar med spesifikke protokoller som definert heri. I alle disse pro-tokollene, over en tidsperiode (av størrelsesorden 1 måned til flere år eller lenger), administreres et GnRH-preparat i en mengde som er effektiv til å undertrykke ovarial østrogen-og progesteronproduksjon, idet ovulasjon inhiberes. Over denne tidsperioden administreres også i alle protokoller en mengde av et østrogent preparat som er effektiv til å forebygge symptomer og tegn på østrogenmangel. Symptomene og tegnene på østrogenmangel som kan utvikles under forlenget terapi med et GnRH-preparat inkluderer, men er ikke begrenset til, symptomer på menopausen, den vasomotoriske ustabilitet, skadelige endringer i serumkolesterol eller dets fraksjoner, og urogenital atrofi. Eventuelt administreres et androgent preparat over tidsperioden i forbindelse med administrasjonen av GnRH-preparatet og det østrogene preparat som tidligere beskrevet. Det androgene preparat administreres i en mengde som er effektiv til å gjenopprette en pasients effektive androgennivå til et normalt premenopausalt nivå, og spesielt å opprettholde benmineraldensitet.

Anvendelse av avleveringssystemer for langvarig frigivelse av GnRH-agonister, som krever sjelden forekommende administrasjon, gjør kurene i forbindelse med oppfinnelsen både prak-tiske og potensielt mer effektiv i behandling av ulike benigne gynekologiske sykdommer. Dessuten, ved samsvar med den foreliggende oppfinnelse, ville nivåene av østrogenerstatning være betydelig lavere enn dem foreslått som passende i kvinnelige pasienter av Crowley. Videre ville ikke administrasjonen av progestasjonelle preparater forekommet. Blant fordelene ved å redusere utsettelse overfor progestogener er en reduksjon i risikoen for et antall komplikasjoner assosiert med det å være utsatt for progestogen. F.eks. er progestogener nøkkel-brystmitogener og kan føre til økt bryst-cancerrisiko. I tillegg er progestogener vært assosiert med sen luteal fase dysforiasykdommer og med uterine fibroider.

Kurene i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse er effektive i behandling av flere benigne gynekologiske sykdommer, inkluderende men ikke begrenset til sen luteal fase dysforisk sykdom (premenstruelt syndrom), fibroider, endometriose og polycystisk ovarialt syndrom. I tillegg tilveiebringer anvendelsen av et langvarig administrasjonsdepot mer hensiktsmessig administrasjon. Reduksjonen i mengden av preparater administrert har også effekten med reduksjon av de fremsatte forekomster av brystcancer, såvel som reduksjon av forekomsten av ulike benigne gynekologiske sykdommer. Oppfinnelsen reduserer risikoen for ovarial cancer, som er kjent å forekomme ved kombinasjons-type oral kontraseptiv anvendelse.

Detaljer beskrivelse av oppfinnelsen

Den foreliggende oppfinnelse vedrører således et progestogen-fritt kombinert preparat for anvendelse i behandling av benigne gynekologiske sykdommer, kjennetegnet ved at det inneholder en formulering av gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat som tilveiebringer til et pattedyr over en tidsperiode på minst en måned en mengde av det gonadotropin-hormon- frigjørende hormonpreparat som opprettholder serumnivå av det gonadotropinhormon-frigjørende hormon ved et nivå som er effektivt til å undertrykke produksjon av ovarialt østrogen .og progesteron, og

en formulering av et østrogent preparat som tilveiebringer til pattedyret over tidsperioden på minst en måned en mengde av det østrogene preparat som opprettholder serumnivå av det østrogene preparat ved et nivå som er effektivt til å hindre tegn og "symptomer på østrogenmangel.

Den foreliggende oppfinnelse vedrører også en anvendelse av en saktefrigjørende formulering av et gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat som opprettholder serumnivået av det gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat i et pattedyr av hunkjønn ved et nivå som er effektivt til å undertrykke produksjon av ovarialt østrogen og progesteron over en tidsperiode på minst en måned, og en saktefrigjørende formulering av et østrogent preparat som opprettholder serumnivå av det østrogene preparat over tidsperioden ved et nivå som er effektivt til å hindre symptomer og tegn på østrogenmangel ,

for fremstilling av et progestogen-fritt kombinert preparat for behandling av benigne gynekologiske sykdommer.

Andre utførelsesformer av preparatet og anvendelsen i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremgår av de uselvstendige patentkrav.

Kuren i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse omfatter en saktefrigjørende (eller depot) formulering som er effektiv i en forlenget tidsperiode. Denne forlengede tidsperioden er vesentlig lenger enn det som er tilfellet med det ene eller det andre avleveringssysternet til Crowley, som hver er utformet til å erstattes etter kun en toukers periode, Depot-formuleringen i forbindelse med oppfinnelsen er typisk effektiv over en forlenget tidsperiode på minst omtrent én måned. Avhengig av sammensetning og administrasjonsmåte kan formuleringen i forbindelse med oppfinnelsen være effektiv i seks måneder eller mer. Formuleringer som er effektive fra ett opp til fem år eller mer er vurdert til å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Det er for tiden foretrukket at formuleringen er effektiv over en periode på omtrent tre eller fire måneder.

Et antall forbindelser har blitt utviklet for å inhibere effektiv frigjøring eller, virkning av gonadotropinfrigjørende hormon (GrRH), inkluderende både agonister og antagonister av GnRH. Mens den etterfølgende detaljerte omtale beskriver spesielt anvendelsen av GnRH-agonister, kan andre GnRH-analoger (slik som GnRH-antagonister) og GnRH i seg selv også anvendes på en måte kjent per se for i alt vesentlig fullstendig suppresjon av LH og FSH i formuleringer i forbindelse med oppfinnelsen, og refereres i det etterfølgende til som "GnRH-preparater". GnRH-preparatene tilveiebringer kontinuerlig suppresjon av pituitær gonadotropinsekresjon, og inhiberer derved ovulasjon.

En GnRH-agonistformulering, leuprolidacetatdepot (LAD), er kommersielt tilgjengelig i de Forente Stater og varer i omtrent fire uker. En 16-ukers formulering av buserelin har blitt testet [Donnez,. J.. et al., Fertil. Steril. 51: 947-950

(1989)]. Lengrevirkende formuleringer av leuprolidacetat eller andre gonadotropinpreparater vurderes også som å være innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse. Andre egnede GnRH-preparater som kan administreres i en passende tidsfrigjørende formulering beskrevet i det tidligere nevnte US patent 4.762.717 og patentene anført deri. Disse inkluderer decapeptyl, buserelin, nafarelin, deslorelin, histrelin, gonadorelin og [ (Imbzl)-D-His^-Pro9-Net] GnRH.

Dosen av GnRH-preparat må være tilstrekkelig til fullstendig å undertrykke ovarial østrogenadministrasjon, slik at østro-geneffekter på en forutsigbar måte er relatert til det amini-strerte østrogen. Mengden av GnRH-preparat som er effektiv for å oppnå den ønskede suppresjon av ovarial østrogenproduk-sjon kan lett bestemmes med hensyn til et hvilket som helst gitt GnRH-preparat og for et hvilket som helst gitt pattedyr. I den kombinerte administrasjon av den effektive dose GnRH-' preparat, avhenger doseområdet av det spesielle anvendte GnRH-preparat, men er i en mengde som er effektiv til å undertrykke LH og FSH. De effektive doseområdene, såvel som å være forbindelsesspesifikke, kan også avhenge av pasient-karakteristika slik som alder og vekt.

Videre avhenger den effektive mengden GnRH-preparat også av administrasjonsruten. Således krever administrasjon ved subkutane eller intramuskulære ruter typisk mindre GnRH-preparat enn administrasjon ved transdermale eller vaginale ruter. Et effektivt doseområde av GnRH-preparat bestemmes således ved rutineprøving av en fagmann innen området uten unødvendig eksperimentering. GnRH-preparatet kan omfatte et enkelt aktivt middel eller en kombinasjon av to eller flere slike midler. Generelt er det formålstjenlig å administrere det aktive GnRH-preparat i en mengde mellom omtrent 0,0001 og 10 mg/kg kroppsvekt pr dag. Det forstås innen fagområdet at dette området kan variere avhengig av hvorvidt det administreres en GnRH-antagonistisk analog eller en GnRH-agonistisk analog, eller kombinasjon av disse to.

GnRH-preparater absorberes generelt svært bra gjennom mange ulike overflater. Således har subkutane, intramuskulære, vaginale og transdermale administrasjonsruter alle vist seg å være effektive, og ville være egnet for bruk i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse. I en utførelsesform ut-føres administrasjon av avleveringssystemet via den intramuskulære rute. Således administreres GnRH-preparatet via et intramuskulært avleveringssystem ved anvendelse av en eksipiens som bevirker en sakte nedbrytning av avleveringssystemet .

Mange av bivirkningene ved anvendelse av GnRH-preparat reflekterer den induserte hypoøstrogene tilstand og kan således forebygges i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse ved "add-back" østrogenterapi. Tilsvarende er den andre komponent av en kur i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse en effektiv mengde av et østrogent preparat for å hindre symptomer og tegn på østrogenmangel, f.eks. å hindre symptomer og tegn på menopausen, inkluderende ugunstige endringer i serumkolesterol.

Som "add-back" østrogenet, kan et en-komponent naturlig eller syntetisk østrogenpreparat eller en kombinasjon av slike preparater anvendes for å opprettholde et konstant systemisk nivå. En betydelig mengde informasjon eksisterer vedrørende effekten av hormonerstatningsterapi etter en naturlig eller operativ menopause. Skjønt mer er kjent vedrørende effekten av konjugerte heste-østrogener (CEE) som østrogenerstatningsterapi (ERT) enn for noe annet middel, er det for tiden foretrukket å anvende et en-komponent eller to-komponent preparat.

Som anvendt heri refererer østrogené preparater til både de naturlige og de syntetiske materialer. Disse materialer er velkjent i teknikken. Naturlige og syntetiske østrogene preparater som kan brukes i forbindelse med oppfinnelsen beskrevet heri inkluderer naturlige østrogene hormoner og slektninger, inkluderende men ikke begrenset til østradiol, østradiolbenzoat, østradiolcypionat, østradiolvalerat, østron, dietylstilbestrol, piperazinøstronsulfat, etinyl-østradiol, mestranol, polyøstradiolfosfat, østriol, østriolhemisuccinat, kinøstrol, østropipat, pinestrol og østronkaliumsulfat. Heste-østrogener, slik ekvilelinin, ekvilelininsulfat og østetrol, kan også anvendes.

Typiske doseområder for østrogené preparater avhenger ikke bare av valget av preparat, men også av pasientens egen-skaper. Når østradiol administreres til en voksen pasient som er et menneske av hunnkjønn, er typiske doseområder slik at serumnivået av østradiol opprettholdes ved et nivå på omtrent 25 til omtrent 140 pg/ml. Mest foretrukket er serumnivået av østradiol omtrent 3 0 til omtrent 50 pg/ml, som er vesentlig lavere enn det foretrukne serumnivå på 80 til 12 0 pg/ml som påkreves av Crowley.

I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse tilføres foretrukket den effektive dosering av et østrogent preparat i det samme avleveringssysternet som GnRH-preparatet, skjønt eksipi-enspreparatet og/eller formuleringen kan være forskjellige. Avleveringssysternet tillater således fullstendig suppresjon av gonadotropiner, fjerning av forplantningsfunksjonen til ovariene og fullstendig suppresjon av ovarial steroidogenese i den forlengede tidsperiode for hvilken systemet er utformet til å være effektivt. På samme tid er det en erstatning av tilstrekkelige nivåer av østrogen for å minimalisere eller eliminere langtids-bivirkningene ved administrasjon av GnRH-preparat .

I samsvar med en annen utførelsesform administreres et androgent preparat i forbindelse med administrasjon av GnRH-preparat og østrogent preparat som tidligere beskrevet. Det androgene preparat administreres i en mengde som øker en pasients effektive androgennivå til et nivå som ikke over-skrider det normale premenopausale nivå, og spesielt i sam-virke med det østrogene preparat for å opprettholde benmineraldensitet. Administrasjon til ooforektomiserte kvinner av androgenet, metyltestosteron, har blitt vist å addere signifikant til den benbevarende virkning av ERT. Kvinner på den kombinerte kur økte faktisk sin benmasse (Watts, N. et al., "Effeets of oral esterified estrogens and esterified estrogens plus androgens o„n bone mineral density in postmenopausal women", North American Menopause Society, Meeting Abstract. (Montreal, Canada 1991)]. Gjenopprettelse av en pasients normale androgennivåer er ønskelig, da administrasjon av andre komponenter av formuleringene i forbindelse med oppfinnelsen har den virkning at den reduserer serum-androgennivåer, i noen tilfeller i betydelig grad. For den foreliggende oppfinnelses formål er normale androgennivåer av størrelsesorden omtrent 20 til omtrent 8 0 ng/dl for testosteron.

Egnede androgene hormoner for bruk i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse inkluderer, men er ikke begrenset til, testosteron, androstendion, dihydrotestosteron, testosteronpropionat, testosteronenantat, testosteroncypionat, metyltestosteron, danazol, dromostanolonpropionat, etyl-estrenol, metandriol, nandrolondekanoat, nandrolonfenpropionat, oksandrolon, oksymetalon, stanozolol og testolakton. Typiske doseområder for androgene hormoner avhenger av valget av preparat og den enkelte pasient. For administrering av 'testosteron til et voksent menneske av hunnkjønn administreres typiske doser for å .tilveiebringe serumniyåer av testosteron på fra omtrent 2 0 ng/dl til omtrent 8 0 ng/dl, og foretrukket omtrent 40 til omtrent 60 ng/dl.

Avleveringsvehikkelen i forbindelse med oppfinnelsen sørger for adminstrasjon av GnRH-preparat, østrogent preparat, og eventuelt androgen ved en subkutan, intramuskulær, vaginal eller transdermal rute. Bærervehikkelen for hver komponent velges fra en rekke forskjellig materialer som allerede er kjent pr se eller som senere kan utvikles som sørger for kontrollert frigivelse av preparatene i det spesielle fysiologiske miljø. Spesielt er bærervehikkelen for tilførsels-systemet valgt slik at en nærmest nullte-ordens frigjøring av komponentene i kuren oppnås. I den foreliggende oppfinnelses sammenheng bør bærervehikkelen derfor også være konstruert til å omfatte spesielle formuleringer av preparatene som i seg selv er egnet for å tilveiebringe nær nullte-ordens frigjøring. En målrettet steady-state frigivelse kan oppnås ved passende justering av utforming eller sammensetning av avleveringssystemet. Kjente anordninger som er egnet for anvendelse som et avleveringssystem i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse inkluderer f.eks. medikamentavleve-rings-pumpeanordninger som tilveiebringer nær nullte-ordens frigjøring av komponentene i kuren.

En passende formulering for oppnåelse av den ønskede nær nullte-ordens frigjøring av komponentene omfatter injiserbare mikrokapsler eller mikrokuler fremstilt fra en biologisk nedbrytbar polymer, slik som poly(dl-laktid), poly(dl-laktid-ko-glykolid), polykaprolakton, polyglykolid, polymelkesyre-ko-glykolid, poly(hydroksysmørsyre), en polyortoester eller et polyacetal. Injiserbare systemer omfattende mikrokapsler eller mikrokuler med diameter av størrelsesorden fra omtrent 50 til omtrent 50 0 /xm frembyr fordeler i forhold til andre avleveringssystemer. De bruker f.eks. generelt mindre hormon og kan administreres av paramedisinsk personell. Dessuten er slike systemer naturlig fleksible vedrørende utforming for varighet og hastighet av separat medikamentfrigjøring ved valg-av mikrokapsel- eller mikrokulestørrelse, medikament-fylling og dosering som administreres. I tillegg kan slike mikrokapsler eller mikrokuler vellykket steriliseres med gammastråler.

Mikrokapsler eller mikrokuler er systemer omfattende en polymer vegg som omslutter en flytende eller fast kjerne. Kapselveggen reagerer vanligvis ikke med kjernematerialet. Den er imidlertid utformet til å gi tilstrekkelig styrke til å muliggjøre normal håndtering uten brudd samtidig som den er tilstrekkelig tynn til å tillate et høyt volumforhold mellom kjerne og vegg. Kapselinnholdet forblir innenfor veggen inntil det frigis ved diffusjon eller andre midler som oppløser, smelter, sprekker, revner eller fjerner kapselmaterialet. Foretrukket kan kapselveggen være utformet til å nedbrytes og oppløses i passende omgivelser mens kjernematerialet diffun-derer gjennom kapselveggen for å tillate en sakte, forlenget avlevering av dette. Frigivelsesmekanismen i biologisk nedbrytbare mikrokapsler er en kombinasjon av medikamentdiffu-sjon og biologisk nedbrytning av polymer. Derfor bestemmes hastigheten pg varigheten av frigjøring ved mikrokapselstør-relse, medikament innhold og kvalitet, og polymerparametre slik som krystallinitet, molekylvekt og sammensetning. Spesielt oppnås justering i mengden av frigjort medikament generelt ved modifikasjon av kapselveggtykkelse, kapsel-diameter og/eller polymersammensetning.

Detaljert informasjon vedrørende utforming og anvendelse av

mikrokuler og mikrokapsler er tilveiebragt av f.eks. Lewis, D.H., "Controlled release of bioactive agents from lactide/- glycolide polymers", i Chasin, M. & Langer, R. (eds.) Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, side 1-41

(1990). Flere metoder er for tiden tilgjengelig for fremstilling av mikrokapsler eller mikrokuler. Som omtalt i Nuwayser, E.S. et al., "Microencapsulation of contraceptive steroids", i Zatuchni, G.L. et al. (eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, side 64 - 76 (1984), kan de fleste av disse metodene klassifiseres under tre hovedkate-gorier: ko-opphopnings-, koagulasjons- og luft-suspensjons-belegning.

Et eksempel på et material for anvendelse i formulering av passende mikrokapsler eller mikrokuler er poly(dl-laktid-ko-glykolid) som beskrevet i Lewis, D.H. & Tice, T.R., "Polymeric considerations in the design of microencapsulation of contraceptive steroids", i Zatuchni, G.L. et al (eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, side 77-95

(1984). Løsningsmiddel-evaporasjonsprosessen beskrevet deri er passende for fremstilling av mikrokapsler eller mikrokuler i et størrelsesområde som er akseptabelt for administrasjon ved hjelp av konvensjonell sprøyte og nål. Dessuten kan utbyttet éller fraksjonen av mikrokapsler eller mikrokuler innenfor et ønsket størrelsesområde utvelges og oppnås med passende prosessjusteringer. Dette muliggjør fremstilling av diffusjonsbare formuleringer med kontrollert frigivelse hvori varigheten av medikamentfrigivelse er direkte relatert til totalt overflateareal eller partikkelstørrelse. Et annet eksempel på material er poly(e-kaprolakton) som beskrevet i Pitt, C.G. & Schindler, A., "Capronor -- A biodegradable delivery system for levonorgestrel", i Zatuchni, G.L. et al.

(eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, side 48 - 63 (1984). Andre biologisk nedbrytbare polymermaterialer som er egnet for fremstilling av mikrokapsler for kontrollert (dvs. nær nullte-orden) frigivelse ville lett bestemmes gjennom rutineforsøk av fagfolk innen området.

Et alternativt avleveringssystem som er egnet for anvendelse i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse omfatter fibre eller filamenter omfattende de aktive midler og biologisk nedbrytbare eller ikke-biologisk nedbrytbare polymerer. Presisjonsavleveringssystemer kan masseproduseres ved hjelp av denne metode, og dessuten kan geometrisk utformede anordninger med kontrollert frigivelse fremstilles ved f.eks. vikling av medikamentfrigivingsfibre rundt konvensjonelle intravaginale ringer eller andre intravaginale innretninger. Fiber-avleveringssystemer vil typisk være avhengig av membran-modererte diffusjonsmekanismer for å kontrollere hastigheten og varigheten av medikamentfrigjøring. Mono-littiske medikamentfrigjørende fibre kan fremstilles ved konvensjonelle spinneprosesser. Når fibersystemer av reservoar-type er ønsket fremstilles enten en hurtigfri-gj ørende monolittisk fiber som deretter belegges med et hastighetskontrollerende kappe, eller det anvendes en koaksial spinneprosess hvori medikamentet ekstruderes som kjernen av fiberen samtidig som den hastighetskontrollerende polymerkappe. Passende fibre for å tilveiebringe nullte-ordens frigjøring av de aktive midler og metoder for fremstilling derav er beskrevet i Cowsar, D.E. & Dunn, R.L., "Biodegradable and nonbiodegradable fibrous delivery systems", i Zatuchni, G.L. et al. (eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, side 145 - 163 (1984) .

Andre passende materialer ved fremstilling av slike anordninger inkluderer silisiumbaserte materialer, slik som polydimetylsiloksaner, som er blitt anvendt for fremstilling av medikamentavleveringssysterner av kapsel-type, matriks-type og mikroforseglet type. En passende anordning kan f.eks. fremstilles ved å belegge en ikke-medikaméntholdig silikon-gummikjerne med et tynt lag av silikongummi (slik som MDX-4-4210 Clean Grade Elastomer, tilgjengelig fra Dow Corning) som inneholder mikroniserte krystallinske former av de aktive midler. Et implantat av denne type (for administrasjon av østradiol) er beskrevet i Ferguson, T.H. et al, "Compudose: an implant system for growth promotion and feed efficiency in cattle", J. Controlled Relase 8, 45 - 554 (1988). Forbedrede matriksfrigivelsesanordninger kan fremstilles ved innlemmelse av vannoppløselige bærere, slik som natriumalginat, eller ved anvendelse av additiver, slik som ko-løsningsmidler eller salter, som øker frigivelseshastigheten av aktive midler fra polymermatriksen. Generelt kan kontraseptive vaginalringer utformes som homogene blandinger av preparat og Silastic, som en vaginal kjernering omgitt av Silastic; som en skallring med en kjerne av Silatic, omgitt av et lag av preparat og Silastic dekket med et rør-av Silastic; som en båndring av inert Silastic med et medikamentinnholdende bånd på ringen; eller som en kombinasjon av de ulike utforminger for å gi de ønskede spesifikke frigjøringsegenskaper. I dette henseende er anvendbare systemer beskrevet i det følgende: Jackanicz, T.M., "Vaginal ring steroid-relasing systems", side 2 01 - 12; Diczfalusy, E. & Landgren, B.-M.', "Some pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vaginal delivery systems that release small amounts of progestogens at a near zero-order rate", side 213 - 27; og Roy, S. & Mishell, Jr., D.R., "Vaginal ring clinical studies: update", side 581 - 94, alle i Zatuchni, G.L. et al (eds), Long-acting Contraceptive Delivery Systems (1984) .

Por transdermal avlevering av de aktive midler er egnede kompresser eller bandasjer også velkjent innen fagområdet. Disse kompressene omfatter typisk et underliggende element som definerer en ytre overflate, en overflate av trykksensi-tivt adhesiv som definerer en andre ytre overflate, og et reservoar inneholdende de aktive midler innesluttet deri er anbragt derimellom. Egnede transdermale avleveringssysterner er omtalt i US patenter 3.731.683 og 3.797.4 94, Zaffaroni og US patent 4.336.243, Sanvordeker et al.

Andre egnede formuleringer ville klart være åpenbare for fagfolk innen området. Med visse aktive midler kan f.eks. administrasjon utføres subkutant eller intramuskulært med sakteoppløsende pelleter av krystallinske eller mikrokrystal-linske materialer, eller direkte som en krystallinsk eller mikrokrystallinsk vandig suspensjon. De viktige trekk er opprettholdelse av nær nullte-orden frigjøring av medikament-ene over de ønskede behandlingsperioder, etterfulgt av en relativt hurtig reduksjon i serumkonsentrasjoner til lave nivåer så snart den relevante delen av behandlingskuren har blitt fullført.

Kuren i forbindelse med oppfinnelsen er utformet for å redusere graden., av ugunstige virkninger assosiert med anvendelsen av GnRH-preparater og østrogen i samsvar med de hittil kjente protokoller, slik som den til Crowley og Pike et al. F.eks. har GnRH-preparater blitt erkjent å ha en uheldig innvirkning på benmetabolis.me.' Benmineraldensitet (BMD) er kjent å falle etter en naturlig eller operativ menopause. Nedgangen er mer tydelig i områder av trabeklert ben. Et netto tap av BMD har blitt sett i hoveddelen av studier etter 6 måneder av GnRH-agonistbehandling, langt over selv de høyeste nedgangshastig-heter på omtrent 1 %/år som har blitt rapportert i premenopausale kvinner. Dette tap av BMD er sekundært i forhold til reduksjonen i østrogener og androgener. I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse administreres ERT kombinert med valgfritt androgen for å redusere BMD-tap i postmenopausale kvinner. Reduksjon i BMD-tap gjenspeiles i en svært redusert risiko for fraktur i ERT-behandlede postmenopausale kvinner. På samme måte er også evnen til ERT til å kontrollere hetetokter og andre menopausale symptomer også veldokumentert. Ved å kombinere terapi med GnRH-preparat med passende nivåer av østrogen og, eventuelt, androgen-erstatningsterapi for-hindres virkningene av den hypoøstrogene tilstand indusert ved GnRH-preparatet. En effekt av den valgfrie anvendelse av androgener er å muliggjøre en reduksjon i dosen av østrogen som er nødvendig for å forhindre tap av BMD.

En økt risiko for kardiovaskulær sykdom har vært en ytterligere bekymring i forbindelse med langtidsbruken av et GnRH-preparat, siden en slik økning har vært assosiert med ooforektomi i ung alder. I forbindelse med den foreliggende oppfinnelse anvendes "add-back" østrogen for å redusere risikoen for kardiovaskulær sykdom. Som tilfellet er når ERT gis til postmenopausale kvinner, er en årsak til denne reduksjonen i risiko sannsynligvis de fordelaktige effekter av østrogen på serumkolesterol. GnRH-agonister kan ha effekter på kolesterol som ikke formidles ved deres effekter på serum-østrogener. GnRH pluss "add-back" østrogen er antatt å resultere i en fordelaktig økning i høydensitets lipoprotein-kolesterol eller HDLC (økning fra "add-back" østrogen) og ingen endring i lavdensitets lipoprotein-kolesterol eller LDLC (økning fra GnRH-agonist balansert ved sammenlignbar reduksjon fra "add-back" østrogen), en klart totalt fordelaktig effekt. Tilsetningen av valgfri androgenerstatning kan svakt øke LDLC og svakt redusere HDLC, men den totale antatte effekt av den foreslåtte kur forblir fordelaktig.

Mens østrogen således har vesentlige positive effekter i forbindelse med anvendelse av et GnRH-preparat, er det ikke desto mindre viktig å erkjenne de potensielle risiki som er knyttet til slik behandling. F.eks. har en betydelig mengde bevis vist at ovariale hormoner er kritiske faktorer i etio-logien av brystcancer. Å indusere en reversibel "medisinsk ooforektomi" gjennom anvendelsen av et GnRH-preparat gitt ved en dose tilstrekkelig til å undertrykke ovarial funksjon til

■ postmenopausale nivåer i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse oppnår på lignende måte betydelig reduksjon i risikoen for brystcancer i en kvinnes levetid. "Add-back" terapi med lav-dose østrogen er imidlertid påkrevet for å forhindre skadelige hypoøstrogene effekter. Den foreliggende oppfinnelse bestreber således en passende balanse i den kombinerte effekt av et GnRH-preparat og "add-back" hormon-kuren for å minimalisere etterfølgende risiko for brystcancer.

Hvis det ikke var noen økt risiko for brystcancer fra ERT i den postmenopausale periode, da skulle prototype GnRH-preparatet pluss "Add-back" østrogenkuren i vesentlig grad redusere risiko for brystkreft siden den ganske enkelt skulle være ekvivalent med temporær bilateral ooforektomi. En mer forsiktig holdning er å anta at tilsetningen av "add-back" østrogen til GnRH-preparatkuren forårsaker noe økning i risiko for brystcancer når sammenlignet med anvendelsen av GnRH-preparat alene. Tilsetningen av det valgfrie androgen ville ikke ha noen effekt på risikoen for brystcancer.

Et estimat av effekten av en foretrukket fire-måneders prototype (eksempel l) på livstids risiko for brystkreft er vist i tabell 1. Tabell 1 viser at livstidsrisiko for brystkreft er antatt å reduseres i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse med 31 % hvis anvendt i 5 år og med 53 % hvis anvendt i 10 år.

Til slutt er den foreliggende oppfinnelse utformet til å redusere risikoen for ovarial cancer. Beskyttelsesrisiko-faktorer som tilsvarende'har blitt funnet i epidemiologiske studier av ovarial cancer er tidlig menopause, høy paritet og anvendelse av kombinasjons-type orale kontraceptiver (COC<e>r) . Med økende paritet eller økende varighet av COC-bruk avtar risikoen for ovarial cancer jevnt. Suppresjonen av ovulasjon med GnRH-preparater skulle beskytte mot ovarial cancer i samme eller større grad som COCer. Tilsetningen av ERT og eventuelt androgen til GnRH-preparatkuren skulle ikke ha noen effekt på denne reduserte risikoen.

Tabell 1 viser de antatte relative risiki for ovarial cancer ved anvendelse av prototype-kuren i 5, 10 eller 15 år ved premenopausale aldre. Beregningene ble basert på anvendelse av kuren når som helst under den premenopausale periode. Anvendelse i 5 år er antatt å redusere livstidsrisikoen for ovarial cancer med så mye som 41 %, anvendelse i 10 år skulle redusere risikoen med 67 %.

De etterfølgende eksempler vil tjene til å illustrere oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel beskriver et avleveringssystem for intramuskulær administrasjon over en varighet på 4 måneder. Avleveringssystemet administrerer et GnRH-preparat (buserelin) og et naturlig østrogent steroid (østradiol), slik at mengden av GnRH-preparat er tilstrekkelig til å undertrykke LH- og FSH-sekresjon under hele administrasjons-perioden, idet serumnivået av østradiol opprettholdes ved omtrent 40 pg/ml. Buserelinet tilveiebringes ved en dose på 6,6 mg, som er tilstrekkelig til å opprettholde serumnivåer av størrelsesorden 3 0 pg/ml gjennom hele behandlingssyklusen. Østradiolen tilveiebringes i en dose på 5 mg, både buserelinet og østradiolen tilveiebringes i form av mikrokuler fremstilt fra en kopolymer av laktid og glykolid. Som er velkjent i teknikken, sørger denne kopolymeren for en formulering med effektiv tids-frigjøring som er biologisk nedbrytbar. Eventuelt tilveiebringes androgen i en dose på 24 mg testosteron. Serumnivået av testosteron opprettholdes ved omtrent 50 rig/dl. Testosteronet tilveiebringes i form av mikrokuler fremstilt fra en kopolymer av laktid og glykolid.

Eksempel 2

Dette eksempel beskriver en vaginalring. En skallring av østradiol frigir omtrent 108 /ig/døgn og oppnår derved serumnivåer på omtrent 4 0 pg/ml for sin 12 0-døgns anvendelse. Buserelin frigis også til å oppnå serumnivåer på omtrent 3 0 pg/ml. Vagirialringen erstattes med en frisk ring omtrent hvert 12 0 døgn.

Claims (16)

1. Progestogen-fritt kombinert preparat for anvendelse i behandling av benigne gynekologiske sykdommer, karakterisert ved at det inneholder en formulering av-gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat som tilveiebringer til et pattedyr over en tidsperiode på minst en måned en mengde av det gonadotropin-hormon- frigjørende hormonpreparat som opprettholder serumnivå av det gonadotropinhormon-frigjørende hormon ved et nivå som er effektivt til å undertrykke produksjon av ovarialt østrogen og progesteron, og en formulering av et østrogent preparat som tilveiebringer til pattedyret over tidsperioden på minst en måned en mengde av det østrogene preparat som opprettholder serumnivå av det østrogene preparat ved et nivå som er effektivt til å hindre tegn og symptomer på østrogenmangel.

2. Preparat som angitt i krav 1, hvori det kombinerte preparat er for samtidig eller separat anvendelse.

3. Preparat som angitt i krav 1, hvori det gonadotropin-hormon- frigjørende hormonpreparat er valgt fra gruppen bestående av gonadotropinhormon-frigjørende hormon, gonadotropin-hormon- frigjørende hormonanaloger, gonadotropinhormon-fri-gjørende hormonagonister, gonadotropinhormon-frigjørende hormonantagonister og blandinger derav.

4. Preparat som angitt i krav 1, hvori det gonadotropin-hormon- f rigj ørende hormonpreparat er en gonadotropinhormon-frigjørende.hormonagonist valgt fra gruppen bestående av leuprolidacetat, goserelin, decapeptyl, buserelin, nafarelin, deslorelin, histrelin, gonadorelin, [(Imbzl)-D-His<6->Pro<9->net]GnRH og blandinger derav.

5. Preparat som angitt i krav 1, hvori det østrogene preparat er valgt fra gruppen bestående av østradiol, østradiolbenzoat, østradiolcypionat, østradiolvalerat, østron, dietylstilbestrol, piperazinøstronsulfat, etinyløstradiol, mestranol, polyøstradiolfosfat, østriol, østriolhemisuccinat, kinøstrol, østropipat, pinøstrol, østronkaliumsulfat, ekvilelinin, ekvilelininsulfat, østetrol og blandinger av to eller flere derav.

6. Preparat som angitt i krav 1, som videre omfatter en formulering av et androgent preparat som tilveiebringer til pattedyret over tidsperioden på minst en måned en mengde av det androgene preparat som er effektivt til å øke effektivt androgennivå til et nivå som ikke overstiger normale premenopausale nivåer for pattedyret.

7. Preparat som angitt i krav 6, hvori det androgene hormon er valgt fra gruppen bestående av testosteron, androstendion, dihydrotestosteron, testosteronpropionat, testosteronenantat, testosteroncypionat, metyltestosteron, danazol, dromostanolonpropionat, etyløstrenol, metandriol, nandrolondekanoat, nandrolonfenpropionat, oksandrolon, oksymetalon, stanozolol og testolakton.

8. Preparat som angitt i krav 1, hvori tidsperioden er minst tre måneder.

9. Preparat som angitt i krav 1, hvori tidsperioden er om- . trent tre måneder til omtrent fire måneder.

10. Anvendelse av en saktefrigjørende formulering av et gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat som opprettholder serumnivået av det gonadotropinhormon-frigjørende hormonpreparat i et pattedyr av hunkjønn ved et nivå som er effektivt til å undertrykke produksjon av ovarialt østrogen og progesteron over en tidsperiode på minst en måned, og en saktefrigjørende formulering av et østrogent preparat som opprettholder serumnivå av det østrogene preparat over tidsperioden ved et nivå som er effektivt til å hindre symptomer og tegn på østrogenmangel, for fremstilling av et progestogen-fritt kombinert preparat for behandling av benigne gynekologiske sykdommer.

11. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori det gonadotropin-hormon- frigjørende hormonpreparat er valgt fra gruppen bestående av gonadotropinhormon-frigjørende hormon, gonado-tropinhormon- frigjørende hormonanaloger, gonadotropinhormon-frigjørende hormonagonister, gonadotropinhormon-frigjørende hormonantagonister og blandinger derav.

12. Anvendelse som angitt i krav 11, hvori detgonadotropin-hormon- frigjørende hormonpreparat er en gonadotropinhormon-frigjørende hormonagonist valgt fra gruppen bestående av leuprolidacetat, goserelin, decapeptyl, buserelin, nafarelin, deslorelin, histrelin, gonadorelin, [(Imbzl)-D-His<6->Pro<9->net]GnRH og blandinger derav.

13. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori det østrogene preparat er valgt fra gruppen bestående av østradiol, østradiolbenzoat, østradiolcypionat, østradiolvalerat, østron, dietylstilbestrol, piperazinøstronsulfat, etinyl-østradiol, mestranol, polyøstradiolfosfat, østriol, østriolhemisuccinat, kinøstrol, østropipat, pinøstrol, østron-kaliumsulf at , ekvilelinin, ekvilelininsulfat, østetrol og blandinger av to eller flere derav.

14. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori tidsperioden er en måned til omtrent fem år.

15. Anvendelse som angitt i krav 14, hvori tidsperioden er omtrent tre måneder til omtrent fire måneder.

16. Anvendelse som angitt i krav 10, hvori det kombinerte preparat er egnet for administrering ved en subkutan, intramuskulær, vaginal eller transdermal rute.