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Hintergrund
der Erfindung
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Diese Erfindung betrifft Zubereitungen
zur Behandlung gutartiger gynäkologischer
Erkrankungen, die Verringerung des Risikos von Brustkrebs und Eierstockkrebs,
die Verringerung der Dichte auf Mammogrammen und die Verringerung
von Brustparenchym. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf
Zubereitungen gerichtet, die in der Behandlung gutartiger gynäkologischer
Erkrankungen, einschließlich
des prämenstrualen Syndroms,
für längere Zeiträume wirksam
sind. Gemäß der Erfindung
wird die ovarielle Hormonproduktion unterdrückt und nur Estrogene (und
optional Androgene) werden ersetzt, um gutartige gynäkologische
Erkrankungen zu behandeln; ovarielles Progesteron wird nicht ersetzt.
Die Formulierungen sind zur Verwendung in Frauen, in denen das Risiko
endometrialer Stimulation minimiert oder nicht vorhanden ist. Diese
Frauen umfassen solche, die eine vorangegangene Hysterektomie hatten,
solche, die eine Progesteron-freisetzende intrauterine Vorrichtung
verwenden und solche, die andere Progestogene von ihren Ärzten erhalten.
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Gonadotropin-freisetzendes Hormon
(gonadotropin releasing hormone, GnRH), auch bekannt als Luteinhormon-freisetzendes
Horrmon (luteinizing hormone releasing hormone, LHRH), das durch
den Hypothalamus hergestellt wird, kontrolliert die Sezernierung
des Follikel-stimulierenden Hormons (FSH) und des Luteinhormons
(LH) durch die Hirnanhangdrüse
und dadurch die gonadale Steroidhormonproduktion. Von wirksamen
synthetischen Agonisten von GnRH, die an prämenopausale Frauen verabreicht
wurden, wurde gezeigt, dass sie eine transiente Erhöhung in
der FSH/LH-Freisetzung, gefolgt durch eine dauerhafte Unterdrückung bewirken.
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Es wurde wie erwartet herausgefunden,
dass die Inhibierung der Ovulation durch GnRH-Agonisten dosisabhängig ist. Wenn diese in einer
Dosis verabreicht werden, die gerade hoch genug ist, um eine Nicht-Ovulation
sicherzustellen, können
die Ovarien die Produktion von Estrogen fortführen. Dieses ist eine nicht-stabile Situation,
bei der verschiedene Frauen stark variierende Serumestrogenmengen
aufweisen. Es gibt auch Bedenken, dass eine endonietrische Hyperplasie
in einigen Frauen vorkommen würde,
während
es in anderen zu Phasen von Hypoestrogenemie mit unverträglichen
vasomotorischen Symptomen und wahrscheinlich zu Verlust an Knochenmineralgehalt
kommen würde.
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Bei hochdosierten GnRH-Agonisten
wurde beobachtet, dass sie einheitlich Serumestradiol und Serumprogesteron
auf oophorektomisierte Mengen reduzieren. Die Entwicklung von "hochdosierten" Depotformulierungen
von GnRH-Agonisten ermöglicht
eine dauerhafte Inhibierung der Ovulation und Unterdrückung der
ovarialen Steroidproduktion sowie eine erleichterte Medikamentenverabreichung.
Die Behandlung ist reversibel; in einer Studie von 50 Patienten
kam es zu einer Wiederaufnahme der menstrualen Funktion nach durchschnittlich
87 Tagen (im Bereich von 44–126
Tagen) nach 6–8
Monaten einer Behandlung mit den GnRH-Agonisten Tryptorelin [Zorn,
J. -R. et al., Fertil. Steril. 53: 401–06 (1990)]. Andere Depotformulierungen
von GnRH-Agonisten produzieren eine ähnliche Geschlechtssteroidunterdrückung, einschließlich Decapeptyl [George.
M. Et al., Int. J. Fertil. 34: 1924 (1989)], Goserelin [Kaufman,
M. et al., J. Clin. Oncol. 7: 1113–19 (1989)] und Buserelin [Donnez.
J. et al., Fertil. Sterl. 51: 947–50 (1989)].
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Trotz deren deutlicher Wirksamkeit
haben Nebenwirkungen, die die Verwendung von "hochdosierten" GnRH-Agonisten begleiten, deren allgemeine
Verwendung verhindert. Übliche
Nebenwirkungen, von denen berichtet wurde, dass sie mit Depot GnRH-Agonisten
in prämenopausalen
Patienten vorkommen, umfassen: Hitzwallungen, vaginale Trockenheit,
unregelmäßiges Vaginalbluten
und Müdigkeit.
Zusätzliche
Nebenwirkungen, die von einigen Patienten berichtet wurden, die
GnRH-Agonisten erhalten, umfassen: Schwitzen, Kopfschmerzen, Depression,
Stimmungslabilität, Übelkeit
und/oder Erbrechen, Nervosität,
Schlaflosigkeit, Pollakisuria, Gewichtszunahme, Müdigkeit,
Schwindelgefühl,
verrigerte Libido und leichte Brusterweichung oder Schwellung.
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Ein kürzlich erschienener Übersichtsartikel
reflektiert die derzeitigen Überlegungen
zu GnRH und seinen Analoga [Conn, P. M. und Crowley, Jr., W. F., "Gonadotropin-Releasing Hormone
and its Analogues".
N. Engl. J. Med. 324: 93–103
(1991)]. Die Autoren stellen auf den Seiten 96–97 fest, dass "ob man GnRH-Agonistenanaloga
mit Geschlechtssteroiden supplementieren soll, eine komplexe Entscheidung
ist"; sie schlagen eine
Estrogenersatztherapie, gefolgt durch die Verabreichung eines progestationalen
Agens "bei physiologischen
Dosierungen und in einem physiologischen (d. h., sequentiellen)
Muster".
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US-Patent 4,762,717 an Crowley, Jr.
basiert auf der oben festgestellten Annahme, dass die Verabreichung
eines progestationalen Agens in einem sequentiellen Muster erfolgen
sollte, um die Phasen des Menstruationszyklus nachzuahmen. Das Patent
beschreibt verhütende
Verfahren für
weibliche Tiere unter Verwendung von Luteinhormon-freisetzendem
Hormon (LHRH)-Zusammensetzungen in Kombination mit Geschlechtssteroiden.
Das Patent verlangt die Verabreichung von LHRH (oder Analoga, Agonisten
oder Antagonisten davon) in einem ersten Verabreichungssystem in
Kombination mit einer kontinuierlichen Verabreichung einer wirksamen
Mengen an estrogenen Steroiden während
der "Follikelphase" des Menstruationszyklus,
beginnend am Anfang der "normalen
Menses". Ein zweites
Verabreichungssystem wird während
der "lutealen Phase" des Menstruationszyklus
bis zum Beginn der "normalen
Menses" verabreicht.
Das zweite Verabreichungssystem umfasst die LHRH/Estrogensteroidkombination
und stellt zusätzlich
eine wirksame Dosierung eines progestationalen Steroids zur Verfügung.
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Diese Verabreichungsfolge ist dahingehend
ausgerichtet, die physiologische Sezernierung von Steroiden im Menstruationszyklus
nachzuahmen. Als Konsequenz ist jedes Verabreichungssystem nur für einen Zeitraum
von ungefähr
zwei Wochen (korrespondierend mit der typischen Länge von
jeder, der Follikel- und der lutealen Phasen gemäß der Bezeichnung von Crowley)
wirksam.
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Der Ansatz von Crowley ist eindeutig
nicht akzeptabel, wenn er im Lichte des derzeitigen Wissens über die
Langzeitwirkungen der Verabreichung von Komponenten dafür für die spezifizierten
Zeiträume
betrachtet wird. Die vorgeschlagene Menge der Estrogenverabreichung
(d. h., um eine Estradiolkonzentration von ungefähr 50 bis ungefähr 140 pg/ml
für einen
weiblichen Menschen) in dem Doppelverabreichungssystemansatz von
Crowley ist un nötig
hoch und die vorgeschlagene zu verabreichende Menge an Progestogen
ist unnötig hoch.
Epidemiologische Fall-Kontrollstudien des postmenopausalen Brustkrebsrisikos
und zur Estrogenersatztherapie (estrogen replacement therapy, ERT)
unter Verwendung von Bevölkerungskontrollen
zeigen, dass eine erhöhte
Aussetzung gegenüber
exogenem Estrogen zu einem erhöhten
Brustkrebsrisiko an einer dosisabhängigen Weise führt. Zudem
war die Verabreichung eines progestationalen Steroids für ungefähr zwei Wochen
in jedem ungefähr
28 Tage dauernden Behandlungszyklus mit nicht-akzeptablen Risiken
für den
Patienten in einer kürzlich
durchgeführten
epidemiologischen Brustkrebsstudie assoziiert [Bergkvist, L. et
al., N. Engl. J. Med. 321: 293–97
(1989)]; die Studie schlägt
vor, dass der Zusatz von Progestogen während der späteren Hälfte des
28 Tage dauernden ERT-Zyklus
das Risiko verdoppeln kann, das mit der Verwendung von Estrogen
allein assoziiert ist.
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Pike, M. C. et al., Br. J. Cancer
60: 142–48
(1989) haben eine Verhütungsbehandlung
vorgeschlagen, in der eine "hochdosierte" LHRH-agonistische
Behandlung mit einer Estrogenersatztherapie (ERT) gekoppelt ist,
speziell 0,625 mg konjugierte Pferdeestrogene für 21 Tage in jedem 28 Tage
dauernden Behandlungszyklus. Die Verabreichung eines progestationalen
Steroids wird als auf einen 10–16
Tage dauernden Intervall alle drei oder vier Zyklen eingeschränkt vorgeschlagen.
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Es ist nur klar, dass der 7 Tageszeitraum
in jedem Sehandlungszyklus, in dem die ERT nicht zur Verfügung gestellt
wird, in vielen Patienten mit Symptomen eines Estrogenentzugs wie
Hitzewallungen assoziiert sein würde.
Zudem könnte
sich ein negatives Kalziumgleichgewicht während der Phase der Hypoestrogenemie
mit der Möglichkeit
einer daraus resultierenden Osteoporose entwickeln. Letztendlich
würden
Blutcholesterinmengen nachteilig während dieses Zeitraums betroffen
sein. Daher ist es unwahrscheinlich, dass das von Pike et al., vorgeschlagene
spezifische Behandlungsmuster als akzeptabel angesehen werden würde.
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Die Verabreichung verschiedener Zusammensetzungen,
die Geschlechtshormone umfassen, wurde auch in Zusammenhang mit
der Behandlung verschiedener gutartiger gynäko logischer Erkrankungen wie
Endometriose, Fibroiden und dem polyzystischen ovariellen Syndrom
angedacht. Ein besonders häufige
Erkrankung, für
die eine hormonelle Therapie vorgeschlagen wurde, ist die späte luteale
Phasen dysphorische Erkrankung (die allgemein als prämenstruales
Syndrom bezeichnet wird). Die wesentliche Eigenschaft der späten lutealen
Phasen dysphorischen Erkrankung ist ein Muster klinisch signifikanter
emotionaler und Verhaltensymptome, die während der letzten Woche der
lutealen Phase vorkommt und innerhalb einiger weniger Tage nach
dem Einsetzen der Follikelphase verschwinden. In den meisten Frauen
kommen diese Symptome in der Woche vorher vor und verschwinden innerhalb
weniger Tage nach dem Beginn der Menses. Nicht-menstruierende Frauen,
die eine Hysterektomie hatten, aber eine ovariale Funktion behalten,
können
von ähnlichen Symptomen
berichten. Unter diesen am häufigsten
erfahrenden Symptomen sind die folgenden: deutliche Labilität (z. B.,
plötzliche
Episoden von Traurigkeit und Nervosität); dauerhafte Empfindungen
von Irritierbarkeit, Wut oder Spannung; Gefühle der Depression oder Minderwertigkeitskomplexe;
verringertes Interesse an normalen Aktivitäten; Müdigkeit und Energieverlust;
ein subjektives Empfinden einer Konzentrationsschwierigkeit; Änderungen
im Appetit; Heißhunger
auf bestimmte Nahrungsmittel; Schlafstörung; Brusterweichung oder Schwellung;
Kopfschmerzen; Gelenk- oder Muskelschmerzen; ein Empfinden von Aufgehen
und Gewichtszuwachs. Die Symptome sind oft so schwer, dass sie ernsthaft
mit der Arbeit oder mit normalen sozialen Aktivitäten und
Verhältnissen
mit anderen interferieren.
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Es wurde berichtet, dass die Verabreichung
eins GnRH-Agonisten einige der Symptome des prämenstrualen Syndroms abmildern
kann [Mortola, J. F. et al., J. Clin. Endocrin. & Metab. 72: 252A–252F (1991)]. Zusätzlich zur
Verabreichung von GnRH-Agonisten allein umfasste die Studie in einem
28 Tage dauernden Behandlungsplan Kombinationen eines GnRH-Agonisten
mit konjugiertem Pferdeestrogen (conjugated equine estrogen, CEE)
an den Tagen 1–25
mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) an den Tagen 16–25 und
mit sowohl CEE an den Tagen 1–25
und MPA an den Tagen 16–25.
Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Verwendung von 0,625
mg CEE an den Tagen 1–25
und 10 mg MPA an Tagen 16–25
ein sicheres und wirksames Verfahren zur Vermittlung vorteilhafter
Wirkungen des GnRH-Agonisten auf das prämenstruale Syndrom zur Verfügung stellen
würde.
Unglückerweise
würde diese
Art der Behandlungsstrategie (die den Zusatz von Progestro gen während der
späteren
Hälfte
jedes 28 Tage dauernden ERT-Zyklus fordert) zur Behandlung des prämenstrualen
Syndroms zu den gleichen Nachteilen führen, die zuvor für vergleichbare
Verhütungsstrategien festgestellt
wurden, d. h., eine mögliche
Verdopplung des Brustkrebsrisikos, das mit der Verwendung von Estrogen
allein assoziiert ist (Bergkvist et al., supra).
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In diesen Zusammenhängen wurden
Androgene verabreicht, um die sexuelle Funktionalität zu verbessern,
aber es gibt signifikante negative Auswirkungen.
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Die Verabreichung von sogar einer
geringen Dosis (z. B. 1,25 bis 2,5 mg) eines oralen Androgens wie Methyltestosteron
mit oralen Estrogenen ist mit schlimmen Veränderungen in den Blutcholesterinmustern
assoziiert [Notelovitz, M. et al., "Influence of extended treatment with
oral estrogens/androgen combination on lipids and lipoproteins in
surgically menopausal women",
North American Menopause Society. 1991, Meeting Abstract S-B5 (Montreal,
Kanada, 1991); Youngs, D. D. & Shennrin,
B. B., "Effects
of an oral estrogenandrogen preperation on lipoprotein lipids in
postmenopausal women: a pilot study", North American Menopause Society. 1991,
Meeting Abstract P-130 (Montreal, Kanada 1991). Der Zusatz von Testosteronimplantaten
zu Estrogen scheint nur einen kleinen Einfluss auf Cholesterinmuster
zu haben. Während
es die positiven vorteilhaften Wirkungen des Estro- gens auf Cholesterin
aufheben kann, ist eine schwerwiegende Nebenwirkung eindeutig nicht
zu erkennen [Farish, E. et al., "The
effects of hormane implants on serum lipoproteins and steroid hormones
in bilaterally oophorectomized women", Acta Endocrinologica 106: 116–20 (1984)].
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Unglücklicherweise resultiert die
Verwendung von Testosteronpellets in großen Variationen in des Serumspielgeln
an Testosterons über
die Zeit. Große
Mengen werden kurz nach der Verabreichung beobachtet [Burger, H.
G. et al., "The
management of persistent menopausal symptoms with estradiol-testosterone
implants: clinical, lipid and hormonal results", Maturitas 6: 351–8 (1984)]. Erhöhte Serumtestosteronmengen
mit assoziierter Virilisierung oder Maskulinisierung kann bei wiederholter
Verabreichung können
vorkommen, wenn man nicht vorsichtig ist [Urmann, B. et al., "Elevated serum testosterone,
hirsutism and virilism ciated with combined androgen-estrogen hormone
replacement therapy",
Obstet. Gynecol, 77: 595–8
(1991)]. Des Weiteren können
die mit solchen Ansätzen
erzielten Bluttestosteronmengen deutlich über den normalen Mengen in
normalen prämenopausalen
Frauen liegen [Shennrin, B. B. et al., "Postmenopausal estrogen and androgen
replacement and lipoprotein lipid concentration", Am J. Obstet. Gynecol, 156: 414–9 (1987)].
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Es ist eine Aufgabe der vorliegenden
Erfindung, Mittel zur Verfügung
zu stellen, die eine Reihe von Problemen beseitigen, die die derzeitig
existierenden Behandlungen verschiedener gutartiger gynäkologischer Erkrankungen
in Frauen begleiten, in denen das Risiko einer endrometrischen Stimulation
minimiert oder abwesend ist, während
zur gleichen Zeit das Risiko unerwünschter Konsequenzen, die mit
den derzeit bekannten Verfahren assoziiert sind, reduziert wird.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
werden Zusammensetzungen zur Behandlung gutartiger gynäkologischer
Erkrankungen in weiblichen Menschen zur Verfügung gestellt, bei denen das
Risiko einer endometrischen Stimulierung durch estrogene Zusammensetzungen
minimiert oder abwesend ist, wobei eine GnRH-Zusammensetzung, eine
estrogene Zusammensetzung und optional eine androgene Zusammensetzung hergestellt
werden und gemäß den speziellen
Protokollen, wie sie hierin definiert sind, verabreicht werden.
In allen diesen Protokollen wird über einen Zeitraum (im Bereich
von 1 Monat bis mehreren Jahren oder länger) eine GnRH-Zusammensetzung
in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, die ovariale Estrogen-
und Progesteron-Produktion zu unterdrücken, was die Ovulation inhibiert. Über diesen
Zeitraum wird in allen Protokollen eine Menge einer estrogenen Zusammensetzung
verabreicht, die wirksam ist, die Symptome und Zeichen eines Estrogenmangels
zu verhindern; die Symptome und Zeichen eines Estrogenmangels, der
sich während einer
verlängerten
Therapie mit einer GnRH-Zusammensetzung entwickeln kann, umfasst,
ist aber nicht eingeschränkt
auf, Symptome der Menopause, vasomotorische Instabilität, schädliche Veränderungen
des Serumcholesterins oder seinen Fraktionen und urogenitale Atrophie.
Optional wird eine androgene Zusammensetzung über den Zeitraum zusammen mit
der Verabreichung der GnRH-Zusammensetzung und der estrogenen Zusammensetzung
wie zuvor beschrieben verabreicht. Die androgene Zusammensetzung
wird in einer Menge verabreicht, die wirksam ist, um die wirksame
androgene Menge eines Patienten auf eine normale prämenopausale
Menge einzustellen und insbesondere die Knochenmineraldichte zu
erhalten.
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Die Verwendung von Verabreichungssystemen
zur langfristigen Freisetzung von GnRH-Agonisten, die einer unregelmäßigen Verabreichung
bedürfen,
macht das Behandlungschema der Erfindung sowohl praktisch wie auch
wirksamer für
die Behandlung verschiedener gutartiger gynäkologischer Erkrankungen. Zudem wären gemäß der vorliegenden
Erfindung die Mengen des Estrogenersatzes signifikant geringer als
diejenigen, die als in menschlichen weiblichen Patienten geeignet
durch Crowley vorgeschlagen wurden. Des Weiteren würde es zu
keiner Verabreichung progestationaler Zusammensetzungen kommen.
Unter den Vorteilen sind die Verringerung der Exposition an Progestogene,
ist die Verringerung des Risikos einer Reihe von Komplikationen,
die mit einer Progestogenexposition einhergehen. Zum Beispiel sind
Progestogene Schlüsselmitogene
der Brust und können
zu einem erhöhten
Brustkrebsrisiko führen.
Zusätzlich
werden Progestogene mit der späten
lutealen Phasen Dysphorie-Erkrankung und mit uterinen Fibroiden
assoziiert.
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Die Mittel der vorliegenden Erfindung
sind in der Behandlung verschiedener gutartiger gynäkologischer
Erkrankungen wirksam, einschließlich,
aber nicht eingeschränkt
auf, der späten
lutealen Phasen dysphorischen Erkrankung (prämenstruales Syndrom), Fibroiden,
Endometriose und polyzystisches ovarielles Syndrom. Zusätzlich stellt
die Verwendung eines langfristigen Verabreichungsdepots eine erleichterte
Handhabbarkeit der Verabreichung dar. Die Verringerung in der Menge
der verabreichten Zusammensetzungen hat auch eine Wirkung auf die
Verringerung der zu erwartenden Häufigkeit von Brustkrebs sowie
einer Verringerung der Häufigkeit
von verschiedenen gutartigen gynäkologischen
Erkrankungen.
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Die Erfindung verringert zudem das
Risiko von Eileiterkrebs, von dem bekannt ist, dass er mit der oralen
Verhütung
vom Kombinationstyp einhergeht.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
umfassen die Mittel der vorliegenden Erfindung eine langsam freisetzende
(oder Depot) Formulierung, die für
einen längeren
Zeitraum wirksam ist. Dieser verlängerte Zeitraum ist wesentlich
länger
als im Fall der beiden Verabreichungssysteme von Crowley, die jeweils
entwickelt wurden, um nach nur einem Zweiwochenzeitraum ersetzt
zu werden. Typischerweise ist die Depotfonnulierung der Erfindung über einen
verlängerten
Zeitraum von mindestens ungefähr
einem Monat wirksam. Abhängig
von der Zusammensetzung und der Art der Verabreichung kann die erfindungsgemäße Formulierung
für sechs
Monate oder länger
wirksam sein; es werden auch Formulierungen, die von einem bis fünf oder
mehr Jahren wirksam sind, als vom Umfangs der vorliegenden Erfindung
umfasst, vorgeschlagen. Es ist derzeit bevorzugt, dass die Formulierung über einen
ungefähr
drei oder vier Wochenzeitraum wirksam ist.
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Eine Anzahl von Verbindungen wurde
entwickelt, um die wirksame Freisetzung oder Wirkung des Gonadotropin-freisetzenden
Hormons (GnRH) zu inhibieren, einschließlich sowohl Agonisten als
auch Antagonisten von GnRH. Während
die folgende detaillierte Beschreibung insbesondere die Verwendung
von GnRH-Angonisten beschreibt, können andere GnRH-Analoga (wie
GnRH-Antagonisten) und GnRH-selbst auch in einer Weise in Formulierungen
gemäß der Erfindung
eingesetzt werden, die per se zur im Wesentlichen vollständigen Unterdrückung von
LH und FSH bekannt sind, und werden hiernach als "GnRH-Zusammensetzungen" bezeichnet. Die
GnRH-Zusammensetzungen stellen eine kontinuierliche Unterdrückung der
Gonadotropinsezernierung durch die Hypophyse zur Verfügung, wodurch
eine Ovulation inhibiert wird.
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Eine GnRH-agonistische Formulierung,
Leuprolidacetatdepot (LAD), ist in den Vereinigten Staaten käuflich verfügbar und
hält ungefähr vier
Wochen an. Eine 16-wöchige
Formulierung von Buserelin wurde getestet [Donnez, J. et al., Fertil.
Steril. 51: 947–950
(1989)]. Länger
wirkende Formulierungen von Leuprolidacetat oder anderen Gonadotropinzusammensetzungen
werden auch als vom Umfang der Erfindung umfasst vorgeschlagen.
Andere geeignete GnRH-Zusammensetzungen, die in einer geeigneten
zeitlich freisetzenden Formulierung verabreicht werden können, werden
in dem zuvor genannten US-Patent 4,762,717 und den hierin zitierten
Patenten beschrieben. Diese umfassen Decapeptyl, Buserelin, Nafarelin,
Deslorelin, Histrelin, Gonadorelin und [(Imbzl)-D-His6-Pro9-Net]GnRH.
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Die Dosis der GnRH-Zusammensetzung
muss ausreichend sein, um die ovariale Estrogenproduktion vollständig zu
unterdrücken,
so dass estrogene Wirkungen voraussagbar mit dem verabreichten Estrogen
in Zusammenhang stehen. Die Menge der GnRH-Zusammensetzung, die
wirksam ist, um eine gewünschte
Unterdrückung
der ovarialen Estrogenproduktion zu erzielen, kann leicht in Bezug
auf jegliche gegebene GnRH-Zusammensetzung und für jedes gegebene Säugetier
bestimmt werden. In der kombinierten Verabreichung der wirksamen
Dosis der GnRH-Zusammensetzung hängt
der Dosisbereich von der jeweils verwendeten GnRH-Zusammensetzung
ab, liegt aber bei einer Menge, die wirksam ist, LH und FSH zu unterdrücken. Die
wirksamen Dosierungsbereiche können
zum einen verbindungsspezifisch wie auch von den Patienteneigenschaften
wie Alter und Gewicht abhängen.
Des Weiteren hängt
die wirksame Menge der GnRH-Zusammensetzung von dem Verabreichungsweg
ab. Somit benötigt
die Verabreichung durch subkutane und intramuskuläre Wege
typischerweise weniger der GnRH-Zusammensetzung als die Verabreichung
durch transdermale oder vaginale Wege. Ein wirksamer Dosierungsbereich
einer GnRH-Zusammensetzung
wird somit durch Routineuntersuchung durch einen Fachmann auf dem
Gebiet ohne unzumutbares Experimentieren bestimmt. Die GnRH-Zusammensetzung
kann ein einzelnes wirksames Mittel oder eine Kombination von zwei
oder n mehreren solcher Mittel umfassen. Allgemein ist es angebracht,
die aktive GnRH-Zusammensetzung in einer Menge zwischen ungefähr 0,0001
und 10 mg/kg Körpergewicht
pro Tag zu verabreichen. Es wird auf dem Gebiet verstanden, dass
dieser Bereich abhängig
davon ist, ob ein GnRH-antagonistisches
Analogon oder ein GnRH-agonistisches Analogon oder eine Kombination
der zwei verabreicht wird.
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GnRH-Zusammensetzungen werden im
Allgemeinen sehr gut von einer Reihe von Oberflä- chen absorbiert. Somit haben
sich subkutane, intramuskuläre,
vaginale und transdermale Routen der Verabreichung alle als wirksam
erwiesen und wären
zur Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet. In einer Ausführungsform dieser Erfindung
wird die Verabreichung des Verabreichungssystems über den
intramuskulären
Weg durchgeführt.
Somit wird die GnRH-Zusammensetzung mittels eines intramuskulären Verabreichungssystems
unter Verwendung eines Hilfsstoffes verabreicht, der einen langsamen
Abbau des Verabreichungssystems bewirkt.
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Viele der Nebenwirkungen der Verwendung
der GnRH-Zusammensetzung reflektieren den induzierten hypoestrogenen
Zustand und können
so gemäß der vorliegenden
Erfindung durch Zurückführungsestrogentherapie
verhindert werden. Entsprechend ist eine zweite Komponente der vorliegenden
Erfindung eine wirksame Menge einer estrogenen Zusam- mensetzung,
um Symptome und Zeichen eines Estrogenmangels zu verhindern, z.
B., um Symptome und Zeichen der Menopause, einschließlich nachteiliger Änderungen
im Serumcholesterin, zu verhindern.
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Als zurückgegebenes Estrogen kann eine
Einzelkomponenten- natürliche
oder synthetische Estrogenzusammensetzung oder eine Kombination
solcher Zusammensetzungen verwendet werden, um eine konstante systemische
Menge aufrechtzuerhalten. Es exsistiert eine wesentliche Informationsmenge
betreffend die Wirkungen der Hormonersatztherapie nach einer natürlich oder
chirurgisch bedingten Menopause. Obwohl mehr über die Wirkungen der konjugierten
Pferdeestrogenen (CEE) als Estrogenersatztherapie (ERT) als über jedes
andere Mittel bekannt ist, ist es derzeit bevorzugt, dass eine Einzelverbindungs-
oder Zweiverbindungszusammensetzung eingesetzt wird.
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Wie hierin verwendet bezeichnen estrogene
Zusammensetzungen sowohl natürliche
wie auch synthetische Materialien. Diese Materialien sind auf dem
Gebiet wohl bekannt. Natürliche
und synthetische estrogene Zusammensetzungen, die gemäß der hierin
beschriebenen Erfindung verwendet werden können, umfassen natürliche Estrogenhormone
und Ähnliche,
einschließlich,
aber nicht eingeschränkt
auf, Estradiol, Estradiolbenzoat, Estradiolcypionat, Estradiolvalerat,
Estron, Diethylstilbestrol, Piperazinestronsulfat, Ethinylestradiol, Mestranol,
Polyestradiolphosphat, Estriol, Estnolhemisuccinat, Quinestrol,
Estropipat, Pinestrol und Estronkaliumsulfat. Pferdeestrogene wie
Equilelinin, Equilelininsulat und Estetrol können auch eingesetzt werden.
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Typische Dosierungsbereiche für estrogene
Zusammensetzungen hängen
nicht nur von der Wahl der Zusammensetzung, sondern auch von den
Eigenschaften des Patienten ab. Für einen erwachsenen weiblichen
menschlichen Patienten, dem Estradiol verabreicht wird, sind typische
Dosisbereiche solche, die die Serummenge an Estradiol auf einer
Menge von ungefähr
25 bis ungefähr
140 pg/ml aufrechterhalten. Mehr bevorzugt liegt die Serummenge
von Estradiol bei ungefähr
30 bis ungefähr
50 pg/ml, was wesentlich geringer ist als die bevorzugte Serummenge
von 80 bis 120 pg/ml, die von Crowley verlangt wird.
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Im Einklang mit der vorliegenden
Erfindung wird die wirksame Dosierung einer estrogenen Zusammensetzung
vorzugsweise in dem gleichen Verabreichungssystem wie die GnRH-Zusammensetzung zugeführt, obwohl
die Hilfsstoffzusammensetzung und/oder die Formulierung sich unterscheiden
können.
Das Verabreichungssystem ermöglicht
somit die vollständige
Unterdrückung
von Gonadotropinen, das Entfernen der reproduktiven Funktion der
Ovarien und die vollständige
Unterdrückung
der ovariellen Steroidgenese für
den längeren
Zeitraum, für
den das System als wirksam entwickelt wurde; zur gleichen Zeit kommt
es zu einem Ersatz ausreichender Mengen an Estrogen, um langfristige
Nebenwirkungen der GnRH-Zusammensetzungsverabreichung zu minimieren
oder zu eliminieren.
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Im Einklang mit einer anderen Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung wird eine androgsne Zusammensetzung in
Verbindung mit der Verabreichung der GnRH-Zusammensetzung und der
estrogenen Zusammensetzung, wie zuvor beschrieben, verabreicht.
Die androgene Zusammensetzung wird in einer Menge verabreicht, um
die wirksame androgene Menge eines Patienten auf eine Menge zu erhöhen, die
eine normale prämenopausale
Menge nicht übersteigt
und insbesondere im Einklang mit der estrogenen Zusammensetzung steht,
um die Knochenmineraldichte aufrechtzuerhalten.
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Von der Verabreichung des Androgens
Methyltestosteron oophorektomizierte Frauen wurde gezeigt, dass
sie signifikant zur Knochenerhaltungswirkung von ERT beiträgt; Frauen
in der kombinierten Therapie erhöhten
tatsächlich
ihre Knochenmasse [Watts, N. et al., "Effects of oral esterified estrogens
and esterified estrogens plus androgens on bone mine ral density
in postmenopausal women." North
American Menopause Society. Meeting Abstract (Montreal, Kanada 1991)].
Die Wiederherstellung normaler Androgenmengen ist in einem Patienten
wünschenswert,
weil die Verabreichung der anderen Komponenten der Formulierungen
gemäß der Erfindung
die Wirkung der Verringerung von Serumandrogenmengen bewirkt, in
einigen Fällen
in signifikanter Weise. Für
die Zwecke der vorliegenden Erfindung liegen normale Androgenmengen
im Bereich von ungefähr
20 bis ungefähr
80 ng/dl für
Testosteron vor.
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Geeignete Androgenhormone zur Verwendung
gemäß der vorliegenden
Erfindung umfassen, sind aber nicht eingeschränkt auf, Testosteron, Androstendion,
Dihydrotestosteron; Testosteronpropionat, Testosteronenanthat, Testosteroncypionat,
Methyltestosteron, Danazol, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol,
Methandriol, Nandrolondecanoat, Nandrolonphenpropionat, Oxandrolon,
Oxymethalon, Stanozolol und Testolacton. Typische Dosierungsbereiche
für androgene
Hormone hängen
von der Wahl der Zusammensetzung und dem einzelnen Patienten ab.
Für einen
erwachsenen weiblichen Menschen, dem Testosteron verabreicht wird, werden
typische Dosierungen verabreicht, um Serumtestosteronmengen von
ungefähr
20 ng/dl bis ungefähr 80
ng/dl und vorzugsweise ungefähr
40 bis ungefähr
60 ng/dl zur Verfügung
zu stellen.
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Gemäß der vorliegenden Erfindung
stellt das Verabreichungsvehikel der Erfindung die Verabreichung einer
GnRH-Zusammensetzung, einer estrogenen Zusammensetzung und optional
einer androgenen Zusammensetzung durch subkutane, intramuskuläre, vaginale
oder transdermale Wege zur Verfügung.
Das Trägervehikel
für jede
Komponente ist aus einer breiten Spannbreite von Materialien ausgewählt, von
denen bereits per se bekannt ist oder die hiernach entwickelt werden
könnten,
die eine kontrollierte Freisetzung der Zusammensetzungen in der
jeweiligen physiologischen Umgebung zur Verfügung stellen. Insbesondere
wird das Trägervehikel
des Verabreichungssystems so ausgewählt, dass eine Freisetzung
der Komponenten der Behandlung nullter Ordnungerzielt wird. In dem
Kontext der vorliegenden Erfindung sollte das Trägervehikel derart konstruiert
sein, dass es bestimmte Formulierungen der Zusammensetzungen umfasst,
die selbst geeignet sind, um eine Freisetzung einer nullten Ordnung
zur Verfügung
zu stellen. Eine vorgesehene Gleichgewichts freisetrung kann durch
geeignetes Anpassen des Designs oder der Zusammensetzung des Verabreichungssystems
erhalten werden. Bekannte Vorrichtungen, die zur Verwendung als
Verabreichungssystem gemäß der vorliegenden
Endung geeignet sind, umfassen, z. B., Medikamentenverabreichungspumpenvorrichtungen,
die eine Freisetzung der Komponenten der Behandlung nullter Ordnung
zur Verfügung
stellen.
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Eine geeignete Formulierung zur Erzielung
der gewünschten
Freisetzung von fast nullter Ordnung der Komponenten umfasst injizierbare
Mikrokapseln oder Mikrospheren, die aus einem bioabbaubaren Polymer, wie
Poly(dl-lactid), Poly(dl-lactid-co-glycolid), Polycaprolacton, Polyglycolid,
Polymilchsäure-co-glycolid,
Poly(hydroxybuttersäure),
einem Polyorthoester oder einem Polyacetal hergestellt sind. Injizierbare
Systeme, umfassend Mikrokapseln oder Mikrospheren eines Durchmessers
in der Größenordnung
von ungefähr
50 bis ungefähr
500 μm ermöglichen
Vorteile gegenüber
anderen Verabreichungssystemen. Zum Beispiel verwenden sie im Allgemeinen
weniger Hormon und können
durch paramedizinisches Personal verabreicht werden. Zudem sind
solche Systeme bezüglich
des Designs der Dauer und der Geschwindigkeit der getrennten Medikamentenfreisetzung
durch die Auswahl der Mikrokapsel- oder Mikrospherengröße, Medikamentenbeladung
und verabreichten Dosierung inhärent
flexibel. Zudem können
solche Mikrokapseln oder Mikrospheren erfolgreich durch Gammabestrahlung
sterilisiert werden.
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Mikrokapseln oder Mikrospheren sind
Systeme, die eine polymere Wand umfasst, die einen flüssigen oder
festen Kern umschließt.
Die Kapselwand reagiert normalerweise nicht mit dem Kernmaterial;
jedoch ist sie hergestellt, um eine ausreichende Stärke zur
Verfügung
zu stellen, um eine normale Handhabung ohne Aufbrechen zu ermöglichen,
während
sie ausreichend dünn
ist, um ein hohes Kern zur Wand Volumenverhältnis zu ermöglichen.
Die Kapselinhalte verbleiben innerhalb der Wand bis sie durch Diffusion
oder andere Mittel, die das Kapselmaterial auflösen, schmelzen, brechen, aufbrechen
oder entfernen, freigesetzt werden. Vorzugsweise kann die Kapselwand
so hergestellt werden, dass sie sich in geeigneten Umgebungen abbaut
oder zersetzt, während
das Kernmaterial durch die Kapselwand difundiert, um eine langsame
dauerhafte Verabreichung zu ermöglichen:
Der Mechanismus der Freisetrung in bioabbaubaren Mikrokapseln ist
eine Kombination von Medikamentendiffusion und Polymerbioabbau.
Daher wird die Geschwindigkeit und Dauer fusion und Polymerbioabbau.
Daher wird die Geschwindigkeit und Dauer der Freisetzung durch die
Mikrokapselgröße, Medikamenteninhalt
und Qualität
und Polymerparameter wie Kristallinität, Molekulargewicht und Zusammensetzung
bestimmt. Insbesondere wird die Anpassung der Menge des freigesetzten
Medikaments im Allgemeinen durch die Modifikation der Kapselwanddicke,
des Kapseldurchmessers und/oder der Polymerzusammensetzung erzielt.
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Detaillierte Information betreffend
das Design und die Verwendung von Mikrospheren und Mikrokapseln
wird durch, z. B., Lewis, D. H., "Controlled release, of bioactive agents
from lactid/glycolide polymers" in Chasin,
M. & Langer,
R. (Eds.), Biodearadable Polymers as Drug Delivery Systems, S. 1–41 (1990)
zur Verfügung
gestellt. Verschiedene Verfahren sind derzeit zur Herstellung von
Mikrokapseln und Mikrosphären
verfügbar.
Wie in Nuwayser, E. S. et al., "Microencapsulation
of contraceptive steroids" in
Zatuchni, G. L. et al. (Eds.), Long-acting contraceptive Delivery
Systems, S. 64–76
(1984) diskutiert, können
die meisten dieser Verfahren in drei Hauptkategorien klassifiziert
werden: Koazervierung, Koagulation und Luftsuspensionsbeschichtung.
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Ein beispielhaftes Material zur Verwendung
in der Herstellung von geeigneten Mikrokapseln oder Mikrospheren
ist Poly(dl-lactid-co-glycolid), wie es in Lewis, D. H. & Tice, T. R., "Polymeric considerations
in the design of microencapsulation of contraceptive steroids" in Zatuchni G. L.
et al., (Eds.) Long-acting Contraceptive Delivery Systems, S. 77–95 (1984)
beschrieben wird. Der darin beschriebene Solvensverdunstungsprozess
ist zur Herstellung von Mikrokapseln oder Mikrospheren in einem
Größenbereich
geeignet, der für
die Verabreichung durch konventionelle Spritzen oder Nadeln geeignet
ist; zudem kann die Ausbeute oder Fraktion von Mikrokapseln oder
Mikrospheren innerhalb des gewünschten
Größenbereichs
durch geeignete Prozessanpassungen ausgewählt und erzielt werden. Dies
ermöglicht
die Herstellung von diffusionskontrollierten Freisetzungsformulierungen,
in denen die Dauer der Medikamentenfreisetzung direkt in Bezug zur
Gesamtoberfläche
oder Partikelgröße steht.
Ein anderes beispielhaftes Material ist Poly(ε-caprolacton), wie es in Pitt, C.
G. & Schindler.
A., "Capronor -
A biodegradable delivery system for levonorgestrel" in Zatuchni, G.
L. et al., (Eds.) Lona-actinp Contraceptive Delivery Systems, S.
48–63
(1984) be schrieben wird. Andere bioabbaubare polymere Materialien,
die zur Herstellung von Mikrokapseln zur kontrollierten (d. h.,
nahe nullter Ordnung) Freisetzung geeignet sind, können leicht
durch routinemäßiges Experimentieren
durch Fachleute auf dem Gebiet bestimmt werden.
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Ein alternatives Verabreichungssystem,
das zur Verwendung gemäß der vorliegenden
Erfindung geeignet ist, umfasst Fasern oder Filamente, die aktive
Agenzien und bioabbaubare oder nicht bioabbaubare Polymere umfassen.
Präzisionsverabreichungssysteme
können
durch dieses Verfahren massenproduziert werden; zudem können geometrisch
konfigurierte kontrollierte Freisetzungsvorrichtungen, z. B. durch
das Umwickeln Medikamentfreisetzender Fasern um konventionelle intravaginale
Ringe oder andere intravaginale Vorrichtungen hergestellt werden.
Typische fibröse
Freisetzungssysteme basieren auf Membran-vermittelten Diffusionsmechanismen
zur Kontrolle der Geschwindigkeit und der Dauer der Medikamentenfreisetzung.
Monolithische Medikament-freisetzende Fasern können durch konventionelle Spinnprozesse
hergestellt werden; wenn reservoirartige Fasersysteme erwünscht sind,
wird entweder eine schnell freisetzende monolithische Faser hergestellt
und dann mit einer geschwindigkeitskontrollierenden Schutzhülle beschichtet
oder es wird ein koaxialer Spinnprozess eingesetzt, bei dem das
Medikament als Kern der Faser zur gleichen Zeit wie die geschwindigkeitskontrollierende
Polymerhülle
extrudiert wird. Geeig- nete Fasern zum zur Verfügung stellen einer Freisetzung
nullter Ordnung der aktiven Agenzisen und Verfahren zur Herstellung
dieser werden in Cowsar, D. E. & Dunn,
R. L., "Biodegradable
and nonbiodegradable fibrous delivery systems" in Zatuchni, G. L. et al., (Eds.) Long-acting
Contraceptive Delivery Systems, S. 145–163 (1984) beschrieben.
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Andere geeignete Materialien zur
Herstellung solcher Vorrichtungen umfassen Silikonbasierende Materialien
wie Polydimethylsiloxane, die eingesetzt wurden, um kapselartige,
matrixartige und mikroverschlossene Medikamentenverabreichungssysteme
herzustellen. Zum Beispiel kann eine geeignete Vorrichtung durch
das Ummanteln eines nicht medizinischen Silikongummikems mit einer
dünnen
Schicht Silikongummi (wie MDX-4-4210 Clean Grade Elastomer, verfügbar von
Dow Corning) hergestellt werden, der mikronisierte kristalline Formen
der wirksamen Agenzien enthält.
Ein Implantat dieses Typs (zur Verabreichung von Estradiol) wird
in Ferguson, T. H. et al., "Compudose:
an implant system for growth promotion and feed efficiency in sattle" J. Controlled Release
8, 45–54
(1988) beschrieben. Verbesserte Matrixfreisetzungsvorrichtungen
können
durch das Einfügen
wasserlöslicher
Träger
wie Natriumalginat oder durch die Verwendung von Zusätzen wie
Kosolvenzien oder Salzen, die die Freisetzungsgeschwindigkeit aktiver
Agenzien aus der Polymermatrix verstärken, hergestellt werden.
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Im Allgemeinen können kontrazeptive vaginale
Ringe als homogene Mischungen der Zusammensetzung und Silastik hergestellt
werden; als ein vaginaler Kernring, der von Silastik umgeben ist;
als Hülsenring mit
einem Kern aus Silastik, der von einer Schicht der Zusammensetzung
umgeben ist und Silastik, das durch einen Silastikschlauch umgeben
ist; als Bandring eines inerten Silastiks mit einem Medikament-enthaltenden Band
auf dem Ring; oder als eine Kombination der verschiedenen Ausführungsformen,
um die gewünschten spezifischen
Freisetzungseigenschaften zu ermöglichen.
In diesem Sinne werden nützliche
Systeme im Folgenden beschrieben: Jackanicz, T. M., "Vaginal ring steroid-releasing
systems", S. 201–12; Diczfalusy,
E. & Landgren,
B. -M., "Some pharmacokinetic
and pharmacodynamic properties of vaginal delivery systems that release
small amounts of progestogens at a near zero-order rate", S. 213–27;, und
Roy, S. & Mishell,
Jr., D. R., "Vaginal
ring clinical studies: update",
S. 581–94:
alle in Zatuchni, G. L. et al. (Eds.), Long-acting Contraceptive
Delivery Systems (1984).
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Zur transdermalen Verabreichung der
aktiven Agenzien sind geeignete Pflaster oder Verbände auch auf
dem Gebiet wohlbekannt. Typischerweise umfassen diese Pflaster ein
Trägermitglied,
das eine äußere Oberfläche definiert,
eine Oberfläche
eines druckempfindlichen Klebstoffs, der eine zweite äußere Fläche definiert,
und dazwischengesetzt ein Reservoir, das die aktiven Agenzien, die
darin enthalten sind, enthält.
Geeignete transdermale Verabreichungssysteme werden in den US-Patenten
3,731,683 und 3,797,494 an Zaffaroni und dem US-Patent 4,336,243
an Sanvordeker et al. offenbart.
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Andere geeignete Formulierungen sind
für die
Fachleute auf dem Gebiet leicht zugänglich. Zum Beispiel kann bei
bestimmten wirksamen Agenzien eine Verabreichung subkutan oder intramuskulär durch
sich langsam auflösende
Pellets kristalliner oder mikrokristalliner Materialien bewirkt
werden oder direkt als kristalline oder mikrokristalline wässrige Suspension.
Die wichtigen Eigenschaften sind die Aufrechterhaltung einer Freisetzung
fast nullter Ordnung der Medikamente über die gewünschten Behandlungszeiträume, gefolgt durch
eine relativ schnelle Verringerung der Serumkonzentrationen auf
geringe Mengen, sobald der relevante Teil der Behandlung beendet
wurde.
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Die erfindungsgemäßen Mittel wurden entwickelt,
um den Grad der Nebenwirkungen, die mit der Verwendung von GnRH-Zusammensetzungen
und Estrogen entsprechend der bisher bekannten Protokolle, wie solcher
von Crowley und Pike et al., zu verringern. Zum Beispiel wurde für GnRH-Zusammensetzungen
erkannt, dass sie eine nachteilige Wirkung auf dem Knochenmetabolismus
haben. Es ist bekannt, dass die Knochenmineraldichte (bone mineral
density, BMD) nach einer natürlichen
oder chirurgischen Menopause abfällt; der
Abfall ist in den Regionen trabekularer Knochen am auffälligsten.
Ein Nettoverlust an BMD wurde in den meisten der Studien nach 6
Monaten einer GnRH-Agonistenbehandlung beobachtet, der oberhalb
sogar der größten Verlustgeschwindigkeiten
von ungefähr
1%/Jahr lagen, die für
prämenopausale
Frauen berichtet wurden. Dieser Verlust an BMD findet sekundär zur Verringerung
von Estrogenen und Androgenen statt. Gemäß der vorliegenden Erfindung
wird eine ERT in Kombination mit optionalen Androgen verabreicht,
um den BMD-Verlust in postmenopausalen Frauen zu verringern. Die
Verringerung des BMD-Verlusts
wird von einem deutlich verringerten Frakturrisiko in ERT-behandelten
postmenopausalen Frauen begleitet. In ähnlicher Weise ist die Fähigkeit
von ERT, Hitzewallungen und anderen menopausalen Symptome zu kontrollieren,
gut dokumentiert. Durch das Kombinieren der GnRH-Zusammensetzungstherapie
mit geeigneten Mengen an Estrogen und optional einer Androgenersatztherapie
werden die Wirkungen des hypoestrogenen Zustandes, der durch die
GnRH-Zusammensetzung induziert wird, verhindert. Eine Wirkung der
optionalen Verwendung von Androgenen ist es, eine Verringerung der
Dosis an Estrogen, die notwendig, um einen BMD-Verlust zu verhindern,
zu ermöglichen.
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Ein erhöhtes Risiko einer kardiovaskulären Erkrankung
war ein weiteres Bedenken im Zusammenhang mit der langfristigen
Verwendung einer GnRH-Zusammensetzung, da eine Erhöhung mit
einer Oophorektomie im jungen Alter assoziiert wurde. Gemäß der vorliegenden
Erfindung wird zurückgeführtes Estrogen eingesetzt,
um das Risiko einer kardiovaskulären
Erkrankung zu verringern. Wie es der Fall ist, wenn ERT an postmenopausale
Frauen gegeben wird, ist ein Grund für diese Verringerung des Risikos
wahrscheinlich die vorteilhaften Wirkungen von Estrogen auf Serumcholesterin.
GnRH-Agonisten können
Wirkungen auf Cholesterin haben, die nicht durch deren Wirkungen
auf Serumestrogene vermittelt sind. Von GnRH plus zurückgeführtem Estrogen
wird angenommen, dass es in einer vorteilhaften Erhöhung in
Cholesterinlipoprotein hoher Dichte oder HDLC (Erhöhung durch
zurückgeführtes Estrogen)
und in keiner Änderung
in Cholesterinlipoprotein geringer Dichte oder LDLC (Erhöhung durch
den GnRH-Agonisten, der durch eine vergleichbare Verringerung aus
zurückgeführtem Estrogen
ausbalanciert ist) resultiert, einer eindeutig vorteilhaften Gesamtwirkung.
Der Zusatz eines optionalen Androgenersatzes kann LDLC leicht erhöhen und
HDLC leicht erniedrigen, aber die erwartete Gesamtwirkung der vorgeschlagenen
Behandlung bleibt vorteilhaft.
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Während
Estrogen somit wesentliche positive Wirkungen in Verbindung mit
der Verwendung einer GnRH-Zusammensetzung hat, ist es nichtsdestotrotz
wichtig, die potenziellen Risiken, die einer solchen Behandlung
inhärent
sind, zu erkennen. Zum Beispiel hat eine wesentliche Menge an Beweismittel
gezeigt, dass ovarielle Hormone kritische Faktoren in der Etiologie
von Brustkrebs sind. Das Induzieren einer reversiblen "medizinischen Oophorektomie" durch die Verwendung
einer GnRH-Zusammensetzung, die bei einer Dosis gegeben wird, die
ausreicht, um die ovarielle Funktion auf postmenopausale Mengen
gemäß der vorliegenden
Erfindung zu unterdrücken,
erreicht in ähnlicher
Weise eine deutliche Verringerung des Brustkrebsrisikos einer Frau
während
ihrer Lebensspanne. Eine Zurückführungstherapie
mit gering dosiertem Estrogen ist jedoch notwendig, um schädliche hypoestrogene
Wirkungen zu verhindern. Somit bemüht sich die vorliegende Erfindung um
ein geeignetes Gleichgewicht in der kombinierten Wirkung einer GnRH-Zusammensetzung
und einer Zurückführungshormonbehandlung,
um das subsequente Brustkrebsrisiko zu mini- mieren.
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Wenn es keinerlei erhöhtes Brustkrebsrisiko
aus der ERT in der postmenopausalen Phase gäbe, dann sollte die Prototyp
GnRH-Zusammensetzung plus die zurückgeführte Estrogenbehandlung ein
Brustkrebsrisiko wesentlich reduzieren, da dieses einfach ein Äquivalent
zu einer zeitweiligen bilateralen Oophorektomie wäre. Ein
vorsichtigerer Ansatz ist es, anzunehmen, dass der Zusatz von zurückgeführtem Estrogen
zu der GnRH-Zusammensetzungsbehandlung eine geringe Erhöhung im
Brustkrebsrisiko bewirkt, wenn mit der Verwendung einer GnRH-Zusammensetzung
allein verglichen. Der Zusatz von optionalem Androgen hätte keinerlei Auswirkung
auf das Brustkrebsrisiko.
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Eine Abschätzung der Wirkung eines bevorzugten
Viermonats-Prototpys (Beispiel 1) auf das Lebenszeitbrustkrebsrisiko
wird in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 zeigt, dass das Lebenszeitbrustkrebsrisiko
voraussichtlich gemäß der vorliegenden
Erfindung um 31% verringert wird, wenn es für 5 Jahre verwendet wird und
um 53%, wenn es für
10 Jahre verwendet wird.
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Schließlich wurde die vorliegende
Erfindung entwickelt, um das Risiko an ovariellem Krebs zu verringern.
Schützende
Risikofaktoren, die in epidemiologischen Studien von ovariellem
Krebs herausgefunden wurden, sind frühe Menopause, eine hohe Parität und die
Verwendung kombinationsartigen oralen Kontrazeptiva (combination-type
oral contraceptives, COCs). Mit sich erhöhender Parität oder erhöhender Dauer
der COC-Verwendung verringert sich das ovarielle Krebsrisiko stetig.
Die Unterdrückung
der Ovulation durch GnRH-Zusammensetzungen
sollte gegen ovariellen Krebs in dem gleichen oder größeren Ausmaßen wie
COCs schützen.
Der Zusatz von ERT und optional Androgen zu der GnRH-Behandlung
sollte keinerlei Wirkung auf dieses reduzierte Risiko haben.
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Tabelle 1 zeigt die vorausgesagten
relativen Risiken für
ovariellen Krebs bei der Verwendung der Prototypbehandlung für 5, 10
oder 15 Jahre in prämenopausalem
Alter. Die Berechnungen basierten auf der Verwendung der Behandlung
zu jeglichem Zeitpunkt während
des prämenopausalen
Zeit. Von der Verwendung für
5 Jahre wird vorausgesagt, dass diese das Lebenszeitrisiko von ovariellem
Krebs bis zu 41% reduziert; die Verwendung für 10 Jahre sollte das Risiko
um 67% reduzieren.
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Tabelle
1
Vorausgesagte relative Verringerung des Lebenszeitrisikos
von Krebs mit der Prototypbehandlung (Beispiel 1)
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Die folgenden Beispiele dienen der
Illustration der Erfindung ohne in irgendeiner Weise darauf einschränkend zu
sein.
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Beispiel 1
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Dieses Beispiel beschreibt ein Verabreichungssystem
zur intramuskulären
Verabreichung über
eine Viermonatsdauer. Das Verabreichungssystem verabreicht eine
GnRH-Zusammensetzung
(Buserelin) und ein natürliches
estrogenes Steroid (Estradiol), so dass die Menge der GnRH-Zusammensetzung
ausreicht, um die LH- und FSH-Sezernierung während der gesamten Verabreichungszeit
zu unterdrücken,
wobei Serumspiegel an Estradiol bei ungefähr 40 pg/ml gehalten werden.
Das Buserelin wird bei einer Dosis von 6,6 mg zur Verfügung gestellt,
welche ausreicht, um Serumspiegel im Größenbereich von 30 pg/ml während des
Behandlungszyklus zu halten. Das Estradiol wird in einer Dosis von
5 mg zur Verfügung
gestellt. Sowohl das Buserelin wie auch Estradiol werden in der
Form von Mikrospheren zur Verfügung
gestellt, die aus einem Copolymer von Lactid und Glycolid hergestellt
werden; wie auf dem Gebiet wohlbekannt ist, stellt dieses Copolymer
eine wirksame zeitlich freisetzende Formulierung zur Verfügung, die
bioabbaubar ist. Optional wird Androgen in einer Dosierung von 24
mg Testosteron zur Verfügung
gestellt. Der Serumspiegel von Testosteron wird bei ungefähr 50 ng/dl
gehalten. Das Testosteron wird in der Form von Mikrospheren zur
Verfügung
gestellt, die aus einem Copolymer von Lactid und Glycolid hergestellt
werden.
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Beispiel 2
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Dieses Beispiel beschreibt einen
vaginalen Ring. Ein Hülsenring
von Estradiol setzt ungefähr
180 μg/Tag
frei und erzielt so Serumspiegel von ungefähr 40 pg/ml für seine
120 Tage dauernde Verwendung. Buserelin wird auch freigesetzt, um
Serumspiegel von ungefähr
30 pg/ml zu erzielen. Der vaginale Ring wird alle 120 Tage durch
einen neuen Ring ersetzt.
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Während
die fundamentalen neuen Eigenschaften der Erfindung gezeigt und
beschrieben wurden, ist zu verstehen, dass verschiedene Auslassungen,
Substitutionen und Änderungen
in der Form und den Details der Behandlung, die illustriert wurde,
durch die Fachleuten auf dem Gebiet gemacht werden können, ohne
vom Gedanken der Erfindung abzuweichen. Es ist daher die Intention,
nur durch den Umfang der folgenden Ansprüche eingeschränkt zu werden.
