ES2204917T3 - Formulaciones de gnrh y estrogenos sin progestogenos para tratar trastornos ginecologicos benignos. - Google Patents
Formulaciones de gnrh y estrogenos sin progestogenos para tratar trastornos ginecologicos benignos.Info
- Publication number
- ES2204917T3 ES2204917T3 ES94917349T ES94917349T ES2204917T3 ES 2204917 T3 ES2204917 T3 ES 2204917T3 ES 94917349 T ES94917349 T ES 94917349T ES 94917349 T ES94917349 T ES 94917349T ES 2204917 T3 ES2204917 T3 ES 2204917T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- hormone
- composition
- release
- gonadotropin
- gnrh
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S424/00—Drug, bio-affecting and body treating compositions
- Y10S424/14—Topical contraceptives and spermacides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
SE DESCRIBEN COMPOSICIONES Y METODOS EFICACES PARA TRATAR TRASTORNOS GINECOLOGICOS BENIGNOS DURANTE PERIODOS PROLONGADOS EN MUJERES, QUE MINIMIZAN EL RIESGO DE ESTIMULACION ENDOMETRIAL. LA COMPOSICION CONTIENE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UNA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Y UNA CANTIDAD EFICAZ DE UNA COMPOSICION ESTROGENICA Y SE ADMINISTRA DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO, EN ALGUNOS CASOS CON LA ADICION DE UNA COMPOSICION ANDROGENICA.
Description
Formulaciones de GnRH y estrógenos sin
progestógenos para tratar trastornos ginecológicos benignos.
Esta invención se refiere a preparaciones para
tratar trastornos ginecológicos benignos, para reducir el riesgo de
cánceres de mama y ovarios, para disminuir la densidad en mamogramas
y disminuir el parénquima de mama. Más particularmente, la presente
invención se refiere a preparaciones eficaces para tratar trastornos
ginecológicos benignos, incluyendo el síndrome premenstrual, durante
periodos de tiempo prolongados. De acuerdo con la invención, se
suprime la producción de hormonas por los ovarios y sólo se
reemplazan por estrógenos (y, opcionalmente, andrógenos) para tratar
trastornos ginecológicos benignos; la progesterona ovárica no se
reemplaza. Las formulaciones son de utilidad en mujeres en las que
el riesgo de estimulación endometrial está minimizado o ausente.
Tales mujeres incluyen las que se han sometido previamente a una
histerectomía, las que están usando un dispositivo intrauterino de
liberación de progesterona y las que reciben otros progestógenos de
sus médicos.
La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH),
también conocida como hormona de liberación de la hormona
luteinizante (LHRH), producida por el hipotálamo, contra la
secreción de la hormona estimuladora del folículo (FSH) y la hormona
luteinizante (LH) por la pituitaria y, por lo tanto, la producción
de la hormona esteroidea gonadal. Se ha demostrado que los
agonistas sintéticos potentes de GnRH administrados a mujeres
premenopáusicas producen un aumento transitorio en la liberación de
FSH/LH seguido de una supresión sostenida.
Se ha descubierto que la inhibición de la
ovulación por agonistas de GnRH, como se esperaba, está relacionada
con la dosis. Cuando se administran en una dosis suficientemente
alta como para asegurar la anovulación, los ovarios pueden continuar
produciendo estrógenos. Se trata de una situación inestable,
teniendo las diferentes mujeres niveles de estrógenos en suero muy
variables. También ha sido inquietante la posibilidad de que se
produzca una hiperplasia endometrial en algunas mujeres, mientras
que en otras habría periodos de hipoestrogenemia con síntomas
vasomotores inaceptables y probablemente pérdida del contenido
mineral óseo.
Se ha observado que los agonistas de GnRH de
"alta dosis" reducen uniformemente la progesterona en suero y
el estradiol en suero a niveles ooforectomizados. El desarrollo de
formulaciones de depósito de "alta dosis" de agonistas de GnRH
permite una inhibición sostenida de la ovulación y la supresión de
la producción de esteroides por los ovarios, además de facilitar la
administración del fármaco. El tratamiento es reversible; en un
estudio de 50 pacientes, se produjo recuperación de la función
menstrual en promedio a los 87 días (intervalo
44-126 días) después de un tratamiento de
6-8 meses con el agonista de GnRH triptorelina
(Zorn, J.-R., et al., Fertil. Steril. 53: 401- 06 (1990)].
Otras formulaciones de depósito de agonistas de GnRH producen una
supresión similar de esteroides sexuales incluyendo decapeptil
[George, M. et al., Int. J. Fertil.
34:19-24 (1989)], goserelina [Kaufman, M. et
al., J. Clin. Oncol. 7.1113-19 (1989)] y
buserelina [Donnez, J. et al., Fertil. Steril.
51:947-50 (1989)].
A pesar de su clara eficacia, los efectos
secundarios relacionados con el uso de agonistas de GnRH de "alta
dosis" han impedido su adopción general. Los efectos secundarios
comunes que, según se ha notificado, se producen con agonistas de
GnRH de depósito en pacientes premenopáusicas incluyen: sofocos,
sequedad vaginal, hemorragia vaginal irregular y fatiga. Otros
efectos secundarios adicionales que se han notificado en algunas
pacientes que reciben agonistas de GnRH incluyen: sudoración, dolor
de cabeza, depresión, cambios de estado de ánimo, náuseas y/o
vómitos, nerviosismo, insomnio, polaquiuria, aumento de peso,
somnolencia, mareos, disminución de la libido y sensibilidad anormal
o hinchazón de la mama.
Un artículo de revisión reciente refleja un
pensamiento actual acerca de la GnRH y sus análogos [Conn. P.M. y
Crowley, Jr. W.F., "Gonadotropin-Releasing Hormone
and Its Analogues", N. Engl. J. Med.
324:93-103 (1991)]. Los autores observan en
las páginas 96-97 que "suplementar análogos de
agonistas de GnRH con esteroides sexuales es una decisión
compleja"; proponen el reemplazo de estrógenos seguido de la
administración de un agente progestacional "a dosis fisiológicas y
en un modelo fisiológico (es decir, secuencial)".
La Patente de Estados Unidos 4.762.717 de
Crowley, Jr., se basa en la suposición indicada anteriormente de que
la administración de un agente progestacional debe realizarse en un
modelo secuencial para imitar las fases del ciclo menstrual. La
patente describe métodos anticonceptivos para animales hembra usando
composiciones de la hormona de liberación de la hormona luteinizante
(LHRH) en combinación con esteroides sexuales. La patente requiere
administrar LHRH (o análogos, agonistas o antagonistas de la misma)
en un primer sistema de liberación combinado con la administración
continua de una cantidad eficaz de esteroides estrogénicos durante
la "fase folicular" del ciclo menstrual que comienza al inicio
de las "menstruaciones normales". Durante la "fase luteal"
del ciclo menstrual se administra un segundo sistema de liberación
hasta el comienzo de las "menstruaciones normales". El segundo
sistema de liberación comprende la combinación de LHRH/esteroides
estrogénicos y adicionalmente proporciona una dosificación eficaz de
un esteroide progestacional.
Esta secuencia de administración está diseñada
para imitar la secreción fisiológica de esteroides en el ciclo
menstrual. Como consecuencia, cada sistema de liberación es eficaz
durante un periodo de tiempo de sólo aproximadamente dos semanas
(que corresponde a la longitud típica de cada una de las fase
folicular y luteal, de acuerdo con la designación de Crowley).
La estrategia de Crowley es claramente
inaceptable cuando se considera a la luz del conocimiento actual
acerca de los efectos a largo plazo de la administración de sus
componentes durante los periodos de tiempo especificados. El nivel
propuesto de administración de estrógenos (es decir, para conseguir
una concentración de estradiol de aproximadamente 50 a
aproximadamente 140 pg/ml para una mujer humana) en la estrategia de
Crowley de los dos sistemas de liberación es innecesariamente alto y
la cantidad propuesta de progestógenos a administrar es
innecesariamente alta. Los estudios de control de casos
epidemiológicos del riesgo de cáncer de mama después de la
menopausia y la terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) usando
controles de población sugieren que una mayor exposición a
estrógenos exógenos conduce a un mayor riesgo de cáncer de mama de
una manera dependiente de la dosis. Además, la administración de
esteroides progestacionales durante aproximadamente dos semanas de
cada ciclo de tratamiento de aproximadamente 28 días se asoció con
riesgos inaceptables para el paciente en un estudio epidemiológico
reciente sobre el cáncer de mama [Bergkvist, L. et al., N. Engl.
J. Med. 321: 293-97 (1989)]; el estudio
sugiere que la adición de progestógenos durante la última mitad del
ciclo de ERT de 28 días puede duplicar el riesgo asociado con el uso
de estrógenos solos.
Pike, M.C. et al., Br. J. Cancer
60: 142-48 (1989), han propuesto un régimen
anticonceptivo en el que el tratamiento con agonista de LHRH de
"alta dosis" se acopla con una terapia de reemplazo de
estrógenos (ERT), específicamente 0,625 mg de estrógenos equinos
conjugados durante 21 días en cada ciclo de tratamiento de 28 días.
Se propone que la administración de un esteroide progestacional se
limite a un intervalo de 10-16 días cada tres o
cuatro ciclos. Ahora está claro que el periodo de 7 días en cada
ciclo de tratamiento en el que no se proporciona la ERT, estaría
asociado en muchos pacientes con síntomas de ausencia de estrógenos,
tales como sofocos. Además, podría desarrollarse un equilibrio de
calcio negativo durante el periodo de hipoestrogenemia con la
posibilidad de que se produzca osteoporosis. Finalmente, sería
probable que los niveles de colesterol en sangre se vieran afectados
negativamente durante ese periodo de tiempo. Por lo tanto, es poco
probable que el régimen específico propuesto por Pike et al. se
considere aceptable.
También se ha contemplado la administración de
diversas composiciones que comprenden hormonas sexuales en relación
con el tratamiento de diversos trastornos ginecológicos benignos,
tales como endometriosis, fibroides y síndrome de ovario
poliquístico. Un trastorno particularmente prevalente para el que se
contemplado la terapia hormonal es el trastorno disfórico de fase
luteal tardía (comúnmente denominado síndrome premenstrual). La
característica esencial del trastorno disfórico de fase luteal
tardía es un modelo de síntomas emocionales y conductuales
clínicamente significativos que tienen lugar durante la última
semana de la fase luteal y que remiten en pocos días después del
inicio de la fase folicular. En la mayoría de las mujeres, estos
síntomas se producen en la semana anterior y remiten unos días
después del inicio de la menstruación. Las mujeres sin menstruación
que se han sometido a una histerectomía pero que conservan la
función ovárica también pueden presentar síntomas similares. Entre
los síntomas experimentados más comúnmente se encuentran los
siguientes: notable susceptibilidad afectiva (por ejemplo, episodios
repentinos de tristeza o irritabilidad); sensación persistente de
irritabilidad, ira o tensión; sensación de depresión y pensamientos
de autodesaprobación; disminución del interés en las actividades
habituales; fatiga y pérdida de energía; una sensación subjetiva de
dificultad en la concentración; cambios en el apetito; ansia de
comidas específicas; alteraciones del sueño; sensibilidad anormal o
hinchazón de las mamas; dolores de cabeza; dolor en las
articulaciones o muscular; sensación de hinchamiento; y aumento de
peso. Los síntomas a menudo son tan severos que interfieren
seriamente con el trabajo o con las actividades sociales habituales
o con las relaciones con otras personas.
Se ha notificado que la administración de un
agonista de GnRH puede mejorar algunos de los síntomas del síndrome
premenstrual [Mortola, J.F. et al., J. Clin. Endocrin. &
Metab. 72:252A-252F (1991)]. Además de la
administración del agonista de GnRH solo, el estudio incluyó en un
régimen de 28 días combinaciones del agonista de GnRH con estrógenos
equinos conjugados (CEE) los días 1-25, con acetato
de medroxiprogesterona (MPA) en los días 16-25, y
tanto con CEE en los días 1-25 como con MPA en los
días 16-25. Los autores concluyeron que el uso de
0,625 mg de CEE los días 1-25 y de 10 mg de MPA los
días 16-25 proporcionaría un método seguro y eficaz
para obtener los efectos beneficiosos del agonista de GnRH sobre el
síndrome premenstrual. Desafortunadamente, este tipo de régimen (que
requiere la adición de progestógenos durante la última mitad de cada
ciclo de ERT de 28 días) para el tratamiento del síndrome
premenstrual estaría sometido a las mismas objeciones indicadas
previamente para regímenes anticonceptivos comparables, es decir,
una posible duplicación del riesgo de cáncer de mama asociado con el
uso de estrógenos solos (Bergkvist et al., supra).
En estas situaciones se han administrado
andrógenos para mejorar el funcionamiento sexual, pero hay efectos
negativos significativos. La administración de incluso una dosis
baja (por ejemplo, de 1,25 a 2,5 mg) de un andrógeno oral, tal como
metiltestosterona, con estrógenos orales está asociada con cambios
perjudiciales en los modelos de colesterol en sangre [Notelovitz, M.
et al., "Influence of extended treatment with oral
estrogens/androgen combination on lipids and lipoproteins in
surgically menopausal women", North American Menopause
Society, 1991, Meeting Abstract S-B5
(Montreal, Canadá 1991); Youngs, D.D. & Sherwin, B.B.,
"Effects of an oral estrogen-androgen preparation
on lipoprotein lipids in postmenopausal women: a pilot study.
"North American Menopause Society, 1991, Meeting
Abstract P-130 (Montreal, Canadá 1991). La adición
de implantes de testosterona a los estrógenos parece tener sólo un
pequeño impacto sobre los modelos de colesterol. Aunque puede anular
los efectos beneficiosos positivos de los estrógenos sobre el
colesterol, no se observa claramente un efecto perjudicial [Farish,
E. et al., "The effects of hormone implants on serum lipoproteins
and steroid hormones in bilaterally oophorectomized women",
Acta Endocrinologica 106: 116-20
(1984)].
Desafortunadamente, el uso de gránulos de
testosterona produce grandes variaciones en los niveles en suero de
testosterona a lo largo del tiempo. Se observan altos niveles poco
después de la administración [Burger, H.G. et al., "The management
of persistent menopausal symptoms with
estradiol-testosterone implants; clinical lipid and
hormonal results". Maturitas 6:
351-8 (1984)]. Con la administración repetida, si
no se tiene cuidado, pueden producirse niveles de testosterona en
suero elevados con una virilización o masculinización asociada
[Urman. B. et al., "Elevated serum testosterone, hirsutism, and
virilism associated with combined androgen-estrogen
hormone replacement therapy," Obstet. Gynecol, 77:
595-8 (1991)]. Además, los niveles de testosterona
en suero conseguidos con tales estrategias pueden estar
sustancialmente por encima de los niveles normales de las mujeres
premenopáusicas normales [Sherwin, B.B. et al., "Postmenopausal
estrogen and androgen replacement and lipoprotein lipid
concentrations". Am. J. Obstet. Gynecol. 156:
414-9 (1987)].
Es un objeto de la presente invención
proporcionar medios que eviten varios problemas asociados con los
tratamientos existentes de diversos trastornos ginecológicos
benignos en mujeres en las que está minimizado o ausente el riesgo
de estimulación endometrial, y reducir al mismo tiempo el riesgo de
consecuencias adversas asociadas con los métodos conocidos hasta
ahora.
De acuerdo con la presente invención, se
proporcionan composiciones para tratar trastornos ginecológicos
benignos en mujeres humanas en las que está minimizado o ausente el
riesgo de estimulación endometrial por composiciones estrogénicas,
donde se prepara una composición de GnRH, una composición
estrogénica y opcionalmente una composición androgénica y se
administran de acuerdo con protocolos específicos como los definidos
en este documento. En todos estos protocolos, durante un periodo de
tiempo (del orden de aproximadamente 1 mes a varios años o más), se
administra una composición de GnRH en una cantidad eficaz para
suprimir la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios,
inhibiendo la ovulación. Durante este periodo de tiempo, en todos
los protocolos también se administra una cantidad de una composición
estrogénica eficaz para prevenir los síntomas y signos de
deficiencia de estrógenos; los síntomas y signos de deficiencia de
estrógenos que puede desarrollarse durante una terapia prolongada
con una composición de GnRH incluyen, pero sin limitación, síntomas
de la menopausia, inestabilidad vasomotora, alteraciones
perjudiciales en el colesterol en suero o sus fracciones, y atrofia
urogenital. Opcionalmente, durante el periodo de tiempo se
administra una composición androgénica junto con la administración
de la composición de GnRH y la composición estrogénica como se ha
descrito previamente. La composición androgénica se administra en
una cantidad eficaz para restaurar el nivel de andrógenos eficaz de
la paciente a un nivel premenopáusico normal, y en particular para
mantener la densidad mineral ósea.
El uso de sistemas de liberación para la
liberación a largo plazo de agonistas de GnRH, que requiere una
administración poco frecuente, hace que los regímenes de la
invención sean práctica y potencialmente más eficaces en el
tratamiento de diversos trastornos ginecológicos benignos. Además,
de acuerdo con la presente invención, los niveles de reemplazo de
estrógenos serían significativamente menores que los propuestos como
adecuados en mujeres por Crowley. Además, no tendría lugar la
administración de composiciones progestacionales. Entre las ventajas
de la reducción de la exposición a progestógenos se encuentra una
reducción en el riesgo de varias complicaciones asociadas con la
exposición a progestógenos. Por ejemplo, los progestógenos son
mitógenos clave en la mama y pueden conducir a un aumento en el
riesgo del cáncer de mama. Además, los progestógenos se han asociado
con el trastorno de disforia de fase luteal tardía y con fibroides
uterinos.
Los medios de la presente invención son eficaces
en el tratamiento de varios trastornos ginecológicos benignos,
incluyendo, pero sin limitación, el trastorno disfórico de fase
luteal tardía (síndrome premenstrual), fibroides, endometriosis y
síndrome de ovario poliquístico. Además, el uso de un depósito de
administración a largo plazo proporciona una mayor conveniencia de
administración. La reducción en la cantidad de composiciones
administradas también tiene el efecto de reducir el porcentaje
proyectado de incidencia de cáncer de mama, así como de reducir la
incidencia de diversos trastornos ginecológicos benignos. La
invención además reduce el riesgo de cáncer de ovarios que, como se
sabe, se produce con el uso de anticonceptivos orales del tipo de
combinación.
De acuerdo con la presente invención, el medio de
la presente invención comprende una formulación de liberación lenta
(o depósito) que es eficaz durante un periodo de tiempo prolongado.
Este periodo de tiempo prolongado es sustancialmente mayor que en el
caso de cualquiera de los sistemas de liberación de Crowley, estado
diseñado cada uno de ellos para reemplazarse después de tan sólo un
periodo de dos semanas. Típicamente, la formulación de depósito de
la invención es eficaz durante un periodo de tiempo prolongado de al
menos aproximadamente un mes. Dependiendo de la composición y del
modo de administración, la formulación de la invención puede ser
eficaz durante seis meses o más; dentro del alcance de la presente
invención se contemplan formulaciones eficaces durante un periodo de
uno hasta cinco o más años. Actualmente se prefiere que la
formulación sea eficaz durante un periodo de aproximadamente tres o
cuatro meses.
Se han desarrollado varios compuestos para
inhibir la liberación eficaz o la acción de la hormona de liberación
de gonadotropina (GnRH), incluyendo tanto agonistas como
antagonistas de GnRH. Aunque la siguiente descripción detallada
describe en particular el uso de agonistas de GnRH, también pueden
emplearse otros análogos de GnRH (tales como antagonistas de GnRH) y
la propia GnRH de una forma conocida per se para conseguir una
supresión esencialmente completa de LH y FSH en formulaciones de
acuerdo con la invención, y que se denominarán en lo sucesivo
"composiciones de GnRH". Las composiciones de GnRH proporcionan
una supresión continua de la secreción de gonadotropina por la
pituitaria, inhibiendo de esta manera la ovulación.
En Estados Unidos está disponible en el mercado
una formulación de agonista de GnRH, depósito de acetato de
leuprolida (LAD), y dura aproximadamente 4 semanas. Se ha ensayado
una formulación de 16 semanas de buserelina [Donnez, J. et al.,
Fertil. Steril. 51: 947-950 (1989)].
Dentro del alcance de la invención también se contemplan
formulaciones de acetato de leuprolida u otras composiciones de
gonadotropina de actuación más prolongada. En la Patente de Estados
Unidos 4.762.717 mencionada anteriormente y en las patentes citadas
en este documento se describen otras composiciones de GnRH adecuadas
que pueden administrarse en una formulación de liberación a lo largo
del tiempo adecuada. Éstas incluyen decapeptil, buserelina,
nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina y
[(Imbz)-D-His^{6}-Pro^{9}-Net]GnRH.
La dosis de la composición de GnRH debe ser
suficiente para suprimir completamente la producción de estrógenos
por los ovarios, de forma que los efectos de los estrógenos estén
relacionados de forma predecible con los estrógenos administrados.
La cantidad de composición de GnRH eficaz para conseguir la
supresión deseada de la producción de estrógenos por los ovarios
puede determinarse fácilmente con respecto a cualquier composición
de GnRH dada y para cualquier mamífero dado. En la administración
combinada de una dosis eficaz de la composición de GnRH, el
intervalo de dosificación depende de la composición de GnRH
particular usada, pero está en una cantidad eficaz para suprimir la
LH y la FSH. Los intervalos de dosificación eficaces, así como los
compuestos específicos, también pueden depender de características
del paciente, tales como la edad y el peso.
Además, la cantidad eficaz de la composición de
GnRH también depende de la vía de administración. De esta forma, la
administración por vía subcutánea o intramuscular típicamente
requiere menos composición de GnRH que la administración por vía
transdérmica o vaginal. De esta forma, un intervalo de dosificación
eficaz de la composición de GnRH se determina por medio de ensayos
rutinarios por un especialista en la técnica sin experimentación
indebida. La composición de GnRH puede comprender un solo agente
activo o una combinación de dos o más de tales agentes. En general,
es conveniente administrar la composición de GnRH activa en una
cantidad comprendida entre aproximadamente 0,0001 y 10 mg/kg de peso
corporal al día. En la técnica se entiende que este intervalo puede
variar dependiendo de si se administra una análogo antagonista de
GnRH o un análogo agonista de GnRH o una combinación de los dos.
En general, las composiciones de GnRH se absorben
muy bien a través de una amplia diversidad de superficies. De esta
forma, han resultado ser eficaces las vías de administración
subcutánea, intramuscular, vaginal y transdérmica, y serían
adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención. En una
realización de esta invención, la administración del sistema de
liberación se realiza por medio de la vía intramuscular. De esta
forma, la composición de GnRH se administra mediante un sistema de
liberación intramuscular usando un excipiente que realiza una
degradación lenta del sistema de liberación.
Muchos de los efectos secundarios del uso de la
composición de GnRH reflejan el estado hipoestrogénico inducido y,
de esta forma, pueden prevenirse de acuerdo con la presente
invención mediante una terapia de re-adición de
estrógenos. Por consiguiente, un segundo componente de la presente
invención es una cantidad eficaz de una composición estrogénica para
prevenir los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos, por
ejemplo, para prevenir los síntomas y signos de la menopausia,
incluyendo alteraciones adversas en el colesterol en suero.
Como estrógeno de re-adición,
puede usarse una composición de estrógenos sintética o natural de un
solo componente o una combinación de tales composiciones para
mantener un nivel sistémico constante. Existe una información
sustancial en relación con los efectos de la terapia de reemplazo de
hormonas después de una menopausia natural o quirúrgica. Aunque se
sabe más acerca de los efectos de los estrógenos equinos conjugados
(CEE) como terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) que de cualquier
otro agente, actualmente se prefiere emplear una composición de un
solo componente o de dos componentes.
Como se usa en este documento, las composiciones
estrogénicas se refieren tanto a los materiales naturales como a los
materiales sintéticos. Estos materiales son bien conocidos en la
técnica. Las composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que
pueden usarse de acuerdo con la invención descrita en este documento
incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres; incluyendo,
pero sin limitación, estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de
estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol,
sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato
de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol,
estropipato, pinestrol y sulfato potásico de estrona. También
pueden emplearse estrógenos equinos tales como equilelinina, sulfato
de equilelinina y estetrol.
Los intervalos de dosificación típicos para las
composiciones estrogénicas dependen no sólo de la elección de la
composición, sino también de las características del paciente. Para
una paciente humana adulta a la que se le administra estradiol, los
intervalos de dosificación típicos son tales que el nivel en suero
de estradiol se mantiene a un nivel de aproximadamente 25 a
aproximadamente 140 pg/ml. Más preferiblemente, el nivel en suero de
estradiol es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 pg/ml, que
es significativamente menor que el nivel en suero preferido de 80 a
120 pg/ml requerido por Crowley.
De acuerdo con la presente invención, la
dosificación eficaz de una composición estrogénica se suministra
preferiblemente en el mismo sistema de liberación que la composición
de GnRH, aunque pueden diferir la composición de excipientes y/o la
formulación. De esta forma, el sistema de liberación permite la
supresión completa de gonadotropinas, la eliminación de la función
reproductora de los ovarios y la supresión completa de la
esteroidogénesis de los ovarios durante el periodo de tiempo
prolongado durante el que el sistema está diseñado para ser eficaz;
al mismo tiempo, existe un reemplazo de niveles suficientes de
estrógenos para minimizar o eliminar los efectos secundarios a largo
plazo de la administración de la composición de GnRH.
De acuerdo con otra realización de la presente
invención, se administra una composición androgénica junto con la
administración de la composición de GnRH y la composición
estrogénica como se ha descrito previamente. La composición
androgénica se administra en una cantidad suficiente para aumentar
el nivel de andrógenos eficaz de la paciente hasta un nivel que no
exceda del nivel premenopáusico normal y, en particular,
conjuntamente con la composición estrogénica para mantener la
densidad mineral ósea. Se ha demostrado que la administración del
andrógeno metiltestosterona a mujeres ooforectomizadas, aumenta
significativamente la acción de conservación ósea de la ERT: las
mujeres en el régimen combinado aumentaron realmente su masa ósea
[Watts, N. et al., "Effects of oral esterified estrogens and
esterified estrogens plus androgens on bone mineral density in
postmenopausal women". North American Menopause Society.
Meeting Abstract, (Montreal, Canadá 1991)]. Es deseable la
restauración de los niveles de andrógenos normales del paciente, ya
que la administración de otros componentes de las formulaciones de
acuerdo con la invención tiene el efecto de reducir los niveles de
andrógenos en suero, en algunos casos de forma significativa. Para
los propósitos de la presente invención, los niveles de andrógenos
normales son del orden de aproximadamente 20 a aproximadamente 80
ng/dl para la testosterona.
Las hormonas androgénicas adecuadas para uso de
acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación,
testosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona, propionato de
testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona,
metiltestosterona, danazol, propioanato de dromostanolona,
etilestrenol, metandriol, decanoato de nandrolona, fenpropianato de
nandrolona, oxandrolona, oximetalona, estanozolol y testolactona.
Los intervalos de dosificación típicos para hormonas androgénicas
dependen de la elección de la composición y del paciente individual.
Para una mujer humana adulta a la que se le administra testosterona,
las dosis típicas se administran para proporcionar niveles en suero
de testosterona de aproximadamente 20 ng/dl a aproximadamente 80
ng/dl, y preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 60
ng/dl.
De acuerdo con la presente invención, el vehículo
de liberación de la invención proporciona la administración de la
composición de GnRH, la composición estrogénica y opcionalmente los
andrógenos por una vía de administración subcutánea, intramuscular,
vaginal o transdérmica. El vehículo para cada componente se
selecciona entre una amplia diversidad de materiales que ya se
conocen per se o pueden desarrollarse más adelante, que proporcionan
una liberación controlada de las composiciones en el medio
fisiológico particular. En particular, el vehículo del sistema de
liberación se selecciona de tal forma que se consiga una liberación
cercana al orden cero de los componentes del régimen. Por lo tanto,
en el contexto de la presente invención, también debe considerarse
que el vehículo incluye formulaciones particulares de las
composiciones que, por sí mismas, son adecuadas para proporcionar
una liberación cercana al orden cero. Puede obtenerse una liberación
dirigida en estado estacionario mediante un ajuste adecuado del
diseño composición del sistema de liberación. Los dispositivos
conocidos adecuados para uso como sistema de liberación de acuerdo
con la presente invención incluyen, por ejemplo, dispositivos de
bomba de liberación de fármacos que proporcionan una liberación
cercana al orden cero de los componentes del régimen.
Una formulación adecuada para conseguir la
liberación cercana al orden cero deseada de los componentes
comprende microcápsulas o microesferas inyectables preparadas a
partir de un polímero biodegradable, tal como
poli(dl-lactida),
poli(di-lactida-co-glicolida),
policaprolactona, poliglicolida, ácido
poliláctico-co-glicolida, poli(ácido
hidroxibutírico), un poliorto-éster o un poliacetal. Los sistemas
inyectables que comprenden microcápsulas o microesferas de un
diámetro del orden de aproximadamente 50 a aproximadamente 500
\mum ofrecen ventajas con respecto a otros sistemas de liberación.
Por ejemplo, generalmente usan menos hormonas y pueden administrarse
por personal paramédico. Además, tales sistemas son intrínsecamente
flexibles en el diseño de la duración y la velocidad de liberación
de los fármacos separados por la selección del tamaño de las
microcápsulas o de las microesferas, la carga de fármaco y la
dosificación administrada. Además, tales microcápsulas o
microesferas pueden esterilizarse satisfactoriamente con irradiación
gamma.
Las microcápsulas o microesferas son sistemas que
comprenden una pared polimérica que encierra un núcleo líquido o
sólido. La pared de la cápsula normalmente no reacciona con el
material del núcleo; sin embargo, está diseñada para proporcionar
una resistencia suficiente para permitir la manipulación normal sin
romperse mientras que es suficientemente fina como para permitir una
alta relación de volumen entre el núcleo y la pared. El contenido de
la cápsula permanece dentro de la pared hasta que se libera por
difusión u otros medios que disuelvan, fundan, rompan, disgreguen o
retiren el material de la cápsula. Preferiblemente, la pared de la
cápsula puede estar hecha para degradarse y descomponerse en medios
adecuados mientras se difunde el material del núcleo a través de la
pared de la cápsula para permitir su liberación lenta y prolongada.
El mecanismo de liberación en microcápsulas biodegradables es una
combinación de la difusión de fármacos y la biodegradación de
polímeros. Por lo tanto, la velocidad y la duración de la liberación
se determinan por el tamaño de la microcápsula, el contenido y la
calidad del fármaco, y los parámetros del polímero, tales como
cristalinidad, peso molecular y composición. En particular, el
ajuste en la cantidad de fármaco liberado se consigue generalmente
mediante la modificación del grosor de la pared de la cápsula, el
diámetro de la cápsula y/o la composición del polímero.
Se proporciona una información detallada en
relación con el diseño y uso de microesferas y micropartículas, por
ejemplo, por Lewis, D.H., "Controlled release of bioactive agents
from lactide/glycolide polymers", en Chasin, M. & Langer, R.
(eds), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, pág.
1-41 (1990). En la actualidad se dispone de diversos
métodos para preparar microcápsulas o microesferas. Como se describe
en Nuwayser E.S. et al., "Microencapsulation of contraceptive
steroids", en Zatuchni, G.L. et al., (eds),
Long-acting Contraceptive Delivery Systems,
pág. 64-76 (1984), la mayoría de estos métodos
pueden clasificarse en tres categorías principales: coacervación,
coagulación y recubrimiento por suspensión de aire.
Un material ilustrativo para uso en la
formulación de microcápsulas o microesferas adecuadas es
poli(dl-lactida-co-glicolida),
como se describe en Lewis, D.H. & Tice, T.R. "Polymeric
considerations in the design of microencapsulation of contraceptive
steroids" en Zatuchni, G.L. et al., (eds.).,
Long-acting Contraceptive Delivery Systems,
pág. 77-95 (1984). El proceso de evaporación del
disolvente descrito en este texto es adecuado para preparar
microcápsulas o microesferas en un intervalo de tamaños aceptable
para la administración por medio de una jeringa o aguja
convencional; además, puede seleccionarse y conseguirse un
rendimiento o fracción de microcápsulas o microesferas dentro de un
intervalo de tamaños deseado con ajustes apropiados en el proceso.
Esto permite la preparación de formulaciones de liberación
controlada de difusión en las que la duración de la liberación del
fármaco se relaciona directamente con el área de superficie total o
el tamaño de las partículas. Otro material ilustrativo es
poli-(\varepsilon-caprolactona) como se describe
en Pitt, C.G. & Schindler, A., "Capronor -- A biodegradable
delivery system for levonorgestrel", en Zatuchni, G.L. et al.,
(eds), Long-acting Contraceptive Delivery
Systems, pág. 48-63 (1984). Otros materiales
poliméricos biodegradables adecuados para la preparación de
microcápsulas para la liberación controlada (es decir, cerca del
orden cero) se determinarán fácilmente mediante una experimentación
rutinaria por los especialistas en la técnica.
Un sistema de liberación alternativo adecuado
para uso de acuerdo con la presente invención comprende fibras o
filamentos que comprenden los agentes activos y polímeros
biodegradables o no biodegradables. Por este método pueden
producirse en masa sistemas de liberación de precisión; además,
pueden producirse dispositivos de liberación controlada configurados
geométricamente, por ejemplo, por enrollamiento de fibras de
liberación del fármaco alrededor de anillos intravaginales
convencionales u otros dispositivos intravaginales. Típicamente, el
sistema de liberación fibroso se basa en mecanismos de difusión
moderados por membrana para controlar la velocidad y la duración de
la liberación del fármaco. Pueden prepararse fibras monolíticas que
liberan el fármaco por procesos de giro convencionales; cuando se
desean sistemas fibrosos de tipo de depósito, se prepara una fibra
monolítica de liberación rápida y después se recubre con una
envuelta que controla la velocidad, o se emplea un proceso de giro
co-axial, en el que el fármaco se extruye como el
núcleo de la fibra al mismo tiempo que la envuelta de polímero que
controla la velocidad. Se describen fibras adecuadas para
proporcionar la liberación de orden cero de los agentes activos y
métodos para su preparación en Cowsar, D.E. & Dunn, R.L.
"Biodegradable and nonbiodegradable fibrous delivery systems"
en Zatuchni, G.L. et al., (eds.), Long-acting
Contraceptive Delivery Systems, pág. 145-163
(1984).
Otros materiales adecuados para la preparación de
tales dispositivos incluyen materiales basados en silicio, tales
como polidimetilsiloxanos, que se han empleado para preparar
sistemas de liberación de fármacos microsellados, de tipo de cápsula
y de tipo de matriz. Por ejemplo, puede prepararse un dispositivo
adecuado recubriendo un núcleo de goma de silicona no medicada con
una capa fina de goma de silicona (tal como
MDX-4-4210 Clean Grade Elastomer,
disponible en Dow Corning) que contiene formas cristalinas
micronizadas de los agentes activos. Se describe un implante de este
tipo (para la administración de estradiol) en Ferguson, T.H. et al.,
"Compudose: an implant system for growth promotion and feed
efficiency in cattle". J. Controlled Release 8,
45-54 (1988). Pueden prepararse dispositivos de
liberación de matriz mejorados incorporando vehículos solubles en
agua, tales como alginato sódico, o usando aditivos, tales como
co-disolventes o sales, que mejoran la velocidad de
liberación de los agentes activos a partir de la matriz
polimérica.
En general, los anillos vaginales anticonceptivos
pueden diseñarse como mezclas homogéneas de composición y
silásticos; como un anillo vaginal de núcleo rodeado por un
silástico; como un anillo hueco con un núcleo de silástico, rodeado
por una capa de composición y silástico recubierta por un tubo de
silástico; como un anillo de bandas de silástico inerte con una
banda que contiene fármaco en el anillo; o como combinación de los
diversos diseños para permitir las características de liberación
específica deseadas. A este respecto, se describen sistemas útiles
en las siguientes fuentes: Jackanicz, T.M., "Vaginal ring
steroid-releasing systems", pág.
201-12; Diczfalusy. E. & Landgren, B.-M.,
"Some pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vaginal
delivery systems that release small amounts of progestogens at a
near zero-order rate", pág.
213-27; y Roy, S. & Mishell, Jr. D.R.,
"Vaginal ring clinical studies: update". pag.
581-94: todos en Zatuchni. G.L. et al. (eds.),
Long-acting Contraceptive Delivery Systems
(1984).
Para la liberación transdérmica de los agentes
activos, también se conocen en la técnica almohadillas o vendas
adecuadas. Típicamente, estas almohadillas comprenden un miembro de
soporte que define una superficie exterior, una superficie de
adhesivo sensible a la presión que define una segunda superficie
exterior, y dispuesto entre ambas superficies un depósito que
contiene los agentes activos confinados en el mismo. Se describen
sistemas de liberación transdérmica adecuados en las Patentes de
Estados Unidos 3.731.683 y 3.797.494 de Zaffaroni y en la Patente de
Estados Unidos 4.336.243 de Sanvordeker et al.
Otras formulaciones adecuadas serán evidentes
fácilmente para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, con
ciertos agentes activos, la administración puede realizarse por vía
subcutánea o intramuscular con gránulos que se disuelven lentamente
de materiales cristalinos o microcristalinos, o directamente como
una suspensión acuosa cristalina o microcristalina. Las
características importantes son el mantenimiento de la liberación
cercana al orden cero de los fármacos durante los periodos de
tratamiento deseados, seguido de una disminución relativamente
rápida en las concentraciones en suero a niveles bajos una vez que
se ha completado la porción relevante del régimen de
tratamiento.
Los medios de la invención están diseñados para
reducir el grado de efectos adversos asociados con el uso de
composiciones de GnRH y de estrógenos de acuerdo con los protocolos
conocidos hasta ahora, tales como los de Crowley y Pike et al. Por
ejemplo, se han reconocido composiciones de GnRH como composiciones
que tienen un impacto adverso sobre el metabolismo óseo. Se sabe que
la densidad mineral ósea (BMD) disminuye después de una menopausia
natural o quirúrgica; la disminución es más evidente en regiones de
hueso trabecular. En la mayoría de los estudios, se ha observado una
pérdida neta de BMD después de 6 meses de tratamiento, muy por
encima de incluso las mayores velocidades de reducción de
aproximadamente el 1%/año que se han informado en mujeres
premenopáusicas. Esta pérdida de BMD es secundaria a la reducción
de los niveles de estrógenos y andrógenos. De acuerdo con la
presente invención, se administra una ERT combinada con andrógenos
opcionales para reducir la pérdida de BMD en mujeres
posmenopáusicas. La reducción en la pérdida de BMD se refleja en un
riesgo de fracturas muy reducido en las mujeres posmenopáusicas
tratadas con ERT. Asimismo, también está bien documentada la
capacidad de la ERT para controlar los sofocos y otros síntomas
menopáusicos. Combinando la terapia de composición de GnRH con
niveles apropiados de estrógenos y, opcionalmente, terapia de
reemplazo de andrógenos se previenen los efectos del estado
hipoestrogénico inducido por la composición de GnRH. Un efecto del
uso opcional de andrógenos es permitir una reducción en la dosis de
estrógenos necesaria para prevenir la pérdida de BMD.
Otro problema con el uso a largo plazo de una
composición de GnRH ha sido un mayor riesgo de enfermedad
cardiovascular, ya que tal aumento del riesgo se ha asociado con la
ooforectomía en mujeres jóvenes. De acuerdo con la presente
invención, se emplea una re-adición de estrógenos
para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Como ocurre
cuando se administra una ERT a mujeres posmenopáusicas, una razón
para esta reducción del riesgo probablemente serán los efectos
beneficiosos de los estrógenos sobre los niveles de colesterol en
suero. Los agonistas de GnRH pueden tener efectos sobre el
colesterol que no estén mediados por sus efectos sobre los
estrógenos en suero. Se prevé que la GnRH más la
re-adición de estrógenos producirá un aumento
beneficioso en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad
o HDLC (aumento por la re-adición de estrógenos) y
sin producir ningún cambio en el colesterol unido a lipoproteínas de
baja densidad o LDLC (aumento por el agonista de GnRH equilibrado
por una reducción comparable debida a la re-adición
de estrógenos), un efecto global claramente beneficioso. La adición
del reemplazo opcional de andrógenos puede aumentar ligeramente el
LDLC y disminuir ligeramente el HDLC, pero el efecto total previsto
del régimen propuesto sigue siendo beneficioso.
De esta forma aunque los estrógenos tienen
efectos positivos significativos junto con el uso de una composición
de GnRH, sin embargo es importante reconocer los riesgos potenciales
intrínsecos a tal tratamiento. Por ejemplo, un cuerpo sustancial de
indicios ha demostrado que las hormonas de los ovarios son factores
críticos en la etiología del cáncer de mama. La inducción de una
"ooforectomía médica" reversible mediante el uso de una
composición de GnRH dada a una dosis suficiente para suprimir la
función de los ovarios a niveles posmenopáusicos de acuerdo con la
presente invención, consigue asimismo una mayor reducción en el
riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida de una mujer. Sin
embargo, se requiere la terapia de re-adición de
estrógenos de baja dosis para prevenir efectos hipoestrogénicos
perjudiciales. De esta forma, la presente invención procura un
equilibrio apropiado en el efecto combinado de una composición de
GnRH y el régimen de re-adición de hormonas para
minimizar los riesgos de cáncer de mama posteriores.
Si no hubiera un aumento del riesgo de cáncer de
mama por la ERT en el periodo posmenopáusico, entonces la
composición de GnRH prototipo más el régimen de
re-adición de estrógenos reduciría sustancialmente
el riesgo de cáncer de mama, ya que simplemente sería equivalente a
una ooforectomía bilateral temporal. Una estrategia más prudente es
asumir que la adición de estrógenos al régimen de composición de
GnRH produce algún aumento en el riesgo de cáncer de mama en
comparación con el uso de la composición GnRH sola. La adición de
los andrógenos opcionales no tendría ningún efecto sobre el riesgo
de cáncer de mama.
En la Tabla 1 se muestra una estimación del
efecto de un prototipo de cuatro meses preferido (Ejemplo 1) sobre
el riesgo de cáncer de mama durante toda la vida. La Tabla 1
demuestra que se prevé una reducción del riesgo de cáncer de mama
durante toda la vida de acuerdo con la presente invención en un 31%
si se usa durante 5 años y en un 53% si se usa durante 10 años.
Finalmente, la presente invención está diseñada
para reducir el riesgo de cáncer de ovarios. Los factores
protectores del riesgo que se han encontrado consistentemente en
estudios epidemiológicos del cáncer de ovarios son una menopausia
temprana, una alta paridad y el uso de anticonceptivos orales de
tipo de combinación (COC). Al aumentar la paridad o aumentar la
duración del uso de COC se reduce estacionariamente el riesgo de
cáncer de ovarios. La supresión de la ovulación por composiciones de
GnRH debe proteger contra el cáncer de ovarios en una medida igual o
superior que los COC. La adición de ERT y andrógenos opcionales al
régimen de composición de GnRH no debe tener ningún efecto sobre
este riesgo reducido.
La Tabla 1 muestra los riesgos relativos
previstos para el cáncer de ovarios del uso del régimen de prototipo
durante 5, 10 ó 15 años a edades premenopáusicas. Los cálculos se
basaron en el uso del régimen en cualquier periodo de tiempo durante
el periodo premenopáusico. Se prevé que el uso durante 5 años
reducirá el riesgo de padecer cáncer de ovarios a lo largo de la
vida en hasta un 41%; y que el uso durante 10 años reduciría el
riesgo en un 67%.
Reducción Relativa Prevista en el Riesgo de Cáncer a lo Largo de la Vida con el Régimen de Prototipo (Ejemplo 1) | |||
Duración del Régimen (Años) | 5 | 10 | 15 |
Mama | 31% | 53% | 70% |
Ovarios | 41% | 67% | 84% |
Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar la
invención sin limitarla de forma alguna.
Este ejemplo describe un sistema de liberación
para administración intramuscular durante un periodo de 4 meses. El
sistema de liberación administra una composición de GnRH
(buserelina) y un esteroide estrogénico natural (estradiol), de
forma que la cantidad de composición de GnRH sea suficiente para
suprimir la secreción de LH y FSH durante todo el periodo de
administración, manteniéndose el nivel en suero de estradiol a
aproximadamente 40 pg/ml. La buserelina se proporciona a una dosis
de 6,6 mg, que es suficiente para mantener los niveles en suero en
el orden de 30 pg/ml a lo largo de todo el ciclo del tratamiento. El
estradiol se proporciona en una dosis de 5 mg. Tanto el estradiol
como la buserelina se proporcionan en forma de microesferas
preparadas a partir de un copolímero de lactida y glicolida; como es
bien conocido en la técnica, este copolímero proporciona una
formulación de liberación a lo largo del tiempo eficaz que es
biodegradable. Opcionalmente, se proporcionan andrógenos en una
dosis de 24 mg de testosterona. El nivel en suero de testosterona se
mantiene a aproximadamente 50 ng/dl. La testosterona se proporciona
en forma de microesferas preparadas a partir de un copolímero de
lactida y glicolida.
Este ejemplo describe un anillo vaginal. Un
anillo hueco de estradiol libera aproximadamente 180 \mug/día y
por lo tanto consigue niveles en suero de aproximadamente 40 pg/ml
durante sus 120 días de uso. La buserelina también se libera para
conseguir niveles en suero de aproximadamente 30 pg/ml. El anillo
vaginal se reemplaza con un anillo nuevo aproximadamente cada 120
días.
Aunque se han demostrado y descrito las nuevas
características fundamentales de la invención, se entenderá que
pueden realizarse diversas omisiones, sustituciones y cambios en la
forma y en los detalles de los regímenes ilustrados por los
especialistas en la técnica sin apartarse del espíritu de la
invención. Por lo tanto, la invención sólo se limitará como se
indica por el alcance de las reivindicaciones que se presentan a
continuación.
Claims (16)
1. Preparación combinada sin progestógenos para
uso en el tratamiento de trastornos ginecológicos benignos, que
contiene una formulación de composición de la hormona de liberación
de la hormona gonadotropina que proporciona a un mamífero, durante
un periodo de tiempo de al menos un mes, una cantidad de la
composición de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina
para mantener un nivel en suero de la hormona de liberación de la
hormona gonadotropina eficaz para suprimir la producción de
estrógenos y de progesterona por los ovarios; y
una formulación de una composición estrogénica
que proporciona al mamífero, durante un periodo de tiempo de al
menos un mes, una cantidad de la composición estrogénica para
mantener un nivel en suero de la composición estrogénica eficaz para
prevenir los signos señales y síntomas de la deficiencia de
estrógenos.
2. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicha preparación combinada es para uso simultáneo o
separado.
3. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona
gonadotropina se selecciona entre el grupo compuesto por la hormona
de liberación de la hormona gonadotropina, análogos de la hormona de
liberación de la hormona gonadotropina, agonistas de la hormona de
liberación de la hormona gonadotropina, antagonistas de la hormona
de liberación de la hormona gonadotropina y mezclas de los
mismos.
4. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona
gonadotropina es un agonista de la hormona de liberación de la
hormona gonadotropina seleccionada entre el grupo compuesto por
acetato de leuprolida, goserelina, decapeptil, buserelina,
nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina,
[(Imbzl)]-D-
His^{6}-Pro^{9}-Net]GnRH
y mezclas de los mismos.
5. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde la composición estrogénica se selecciona entre el grupo
compuesto por estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de
estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol,
sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato
de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol,
estropipato, pinestrol, sulfato potásico de estrona, equilelinina,
sulfato equilelinina, estetrol y mezclas de dos o más de los
mismos.
6. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, que comprende adicionalmente una formulación de una composición
androgénica que proporciona al mamífero, durante un periodo de
tiempo de al menos un mes, una cantidad de la composición
androgénica eficaz para aumentar el nivel de andrógenos eficaz hasta
un nivel que no supere los niveles premenopáusicos normales para el
mamífero.
7. Preparación de acuerdo con la reivindicación
6, donde dicha hormona androgénica se selecciona entre el grupo
compuesto por testosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona,
propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de
testosterona, metiltestosterona, danazol, propionato de
dromostanolona, etilestrenol, metandriol, decanoato de nandrolona,
fenpropionato de nandrolona, oxandrolona, oximetalona, estanozolol y
testolactona.
8. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente tres
meses.
9. Preparación de acuerdo con la reivindicación
1, donde el periodo de tiempo es de aproximadamente tres meses a
aproximadamente cuatro meses.
10. Uso de una formulación de liberación lenta de
una composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina
que mantiene el nivel en suero de dicha composición de hormona de
liberación de la hormona gonadotropina en un mamífero hembra a un
nivel eficaz para suprimir la producción de estrógenos y de
progesterona por los ovarios durante un periodo de tiempo de al
menos un mes, y una formulación de liberación lenta de una
composición estrogénica que mantiene el nivel en suero de dicha
composición estrogénica durante dicho periodo de tiempo a un nivel
eficaz para prevenir los síntomas y signos de la deficiencia de
estrógenos; para preparar una preparación combinada sin
progestógenos para el tratamiento de trastornos ginecológicos
benignos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona
gonadotropina se selecciona entre el grupo compuesto por la hormona
de liberación de la hormona gonadotropina, análogos de la hormona de
liberación de la hormona gonadotropina, agonistas de la hormona de
liberación de la hormona gonadotropina, antagonistas de la hormona
de liberación de la hormona gonadotropina y mezclas de los
mismos.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde dicha composición de la hormona de liberación de la hormona
gonadotropina es un agonista de la hormona de liberación de la
hormona gonadotropina seleccionado entre el grupo compuesto por
acetato de leuprolida, goserelina, decapeptil, buserelina,
nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina
[(Imbzl)-D-His^{6}-
Pro^{9}-Net]GnRH y mezclas de los
mismos.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde dicha composición estrogénica se selecciona entre el grupo
compuesto por estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de
estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol,
sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato
de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol,
estropipato, pinestrol, sulfato potásico de estrona, equilelinina,
sulfato de equilelinina, estetrol y mezclas de dos o más de los
mismos.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde dicho periodo de tiempo es de un mes a aproximadamente 5
años.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde dicho periodo de tiempo es de aproximadamente tres meses a
aproximadamente cuatro meses.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
donde dicho medicamento es adecuado para administración por vía
subcutánea, intramuscular, vaginal o transdérmica.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62883 | 1993-05-17 | ||
US08/062,883 US5340585A (en) | 1991-04-12 | 1993-05-17 | Method and formulations for use in treating benign gynecological disorders |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2204917T3 true ES2204917T3 (es) | 2004-05-01 |
Family
ID=22045464
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES94917349T Expired - Lifetime ES2204917T3 (es) | 1993-05-17 | 1994-05-12 | Formulaciones de gnrh y estrogenos sin progestogenos para tratar trastornos ginecologicos benignos. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5340585A (es) |
EP (1) | EP0748190B1 (es) |
AT (1) | ATE245992T1 (es) |
CA (1) | CA2162261A1 (es) |
DE (1) | DE69432990T2 (es) |
DK (1) | DK0748190T3 (es) |
ES (1) | ES2204917T3 (es) |
NO (1) | NO321502B1 (es) |
PT (1) | PT748190E (es) |
WO (1) | WO1994026207A1 (es) |
Families Citing this family (71)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5981719A (en) | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5824286A (en) * | 1994-04-26 | 1998-10-20 | The Medical College Of Hampton Roads | Mammography method |
US5843901A (en) * | 1995-06-07 | 1998-12-01 | Advanced Research & Technology Institute | LHRH antagonist peptides |
US5861431A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
ES2285737T3 (es) * | 1996-08-30 | 2007-11-16 | Peptech Limited | Formula de liberacion prolongada de los agonistas y analogos peptidicos de gnrh. |
US6416778B1 (en) | 1997-01-24 | 2002-07-09 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration |
US5993856A (en) * | 1997-01-24 | 1999-11-30 | Femmepharma | Pharmaceutical preparations and methods for their administration |
JPH10279499A (ja) * | 1997-04-04 | 1998-10-20 | Takeda Chem Ind Ltd | 子宮粘膜適用製剤 |
ES2187024T3 (es) * | 1997-05-07 | 2003-05-16 | Galen Chemicals Ltd | Dispositivo intravaginales de liberacion de farmacos para la adimistracion testosterona y de precursores de testosterona. |
DE19815060A1 (de) * | 1998-04-03 | 1999-10-14 | Jenapharm Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur Therapie von Nebenwirkungen während und/oder nach einer GnRHa-Therapie |
US20040167111A1 (en) * | 1998-04-15 | 2004-08-26 | Michael Oettel | Pharmaceutical preparations for treating side effects during and/or after GnRHa therapy |
US6217844B1 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-17 | Praecis Pharmaceuticals, Inc. | Methods for detecting lesions in dense breast tissue using LHRH antagonists |
US6265393B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-07-24 | Heinrichs William Leroy | Prevention of endometriosis signs or symptons |
US6498153B1 (en) | 1998-12-31 | 2002-12-24 | Akzo Nobel N.V. | Extended release growth promoting two component composition |
AU5181200A (en) * | 1999-06-04 | 2000-12-28 | General Hospital Corporation, The | Pharmaceutical formulations for treating postmenopausal and perimenopausal women, and their use |
US20040092494A9 (en) * | 2000-08-30 | 2004-05-13 | Dudley Robert E. | Method of increasing testosterone and related steroid concentrations in women |
US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
JP2004512369A (ja) * | 2000-10-30 | 2004-04-22 | ユニバーシティ・オブ・チューリッヒ | 尿失禁の治療のためのgnrhアナログ |
US20020107230A1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-08-08 | Waldon R. Forrest | Methods and formulations for the treatment of female sexual dysfunction |
EP1260225A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-27 | Pantarhei Bioscience B.V. | A pharmaceutical composition for use in hormone replacement therapy |
DE60217324T2 (de) * | 2001-05-18 | 2007-04-26 | Pantarhei Bioscience B.V. | Pharmazeutische zusammensetzung für die hormonersatztherapie |
ES2296943T3 (es) * | 2001-05-23 | 2008-05-01 | Pantarhei Bioscience B.V. | Sistema de administracion de un medicamento estrogeno tetrahidroxilado destinado a la contracepcion hormonal. |
EP1390041B1 (en) * | 2001-05-23 | 2009-11-25 | Pantarhei Bioscience B.V. | Drug delivery system comprising a tetrahydroxylated estrogen for use in hormonal contraception |
WO2003018026A1 (en) * | 2001-08-31 | 2003-03-06 | Pantarhei Bioscience B.V. | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
CA2467222C (en) * | 2001-11-15 | 2010-06-08 | Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink | Use of estrogenic compounds in combination with progestogenic compounds in hormone-replacement therapy |
CA2471400A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Femmepharma, Inc. | Vaginal delivery of drugs |
US20030191096A1 (en) * | 2002-04-03 | 2003-10-09 | Leonard Thomas W. | Method of hormonal therapy |
CN100352445C (zh) * | 2002-06-11 | 2007-12-05 | 潘塔希生物科学股份有限公司 | 一种皮肤护理组合物及其用途 |
SI1511496T1 (sl) * | 2002-06-11 | 2007-04-30 | Pantarhei Bioscience Bv | Metoda zdravljenja ali prevencije imunsko mediiranih motenj in farmacevtska formulacija za njeno uporabo |
AU2003253506A1 (en) | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Pantarhei Biosciences B.V. | Pharmaceutical composition comprising estetrol derivatives for use in cancer therapy |
US6960337B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-11-01 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating benign gynecological disorders |
US6958142B2 (en) * | 2002-08-02 | 2005-10-25 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray formulation and method |
US7029657B2 (en) * | 2002-08-02 | 2006-04-18 | Balance Pharmaceuticals, Inc. | Nasal spray steroid formulation and method |
DK1556058T3 (da) * | 2002-10-23 | 2008-03-03 | Pantarhei Bioscience Bv | Farmaceutiske præparater omfattende östetrolderivater til anvendelse i cancerterapi |
CA2511995C (en) * | 2003-01-02 | 2012-03-13 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
US9173836B2 (en) | 2003-01-02 | 2015-11-03 | FemmeParma Holding Company, Inc. | Pharmaceutical preparations for treatments of diseases and disorders of the breast |
AU2004233997C1 (en) * | 2003-04-29 | 2014-01-30 | Massachusetts Institiute Of Technology | Methods and devices for the sustained release of multiple drugs |
EP1617859A1 (en) * | 2003-04-30 | 2006-01-25 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
US20060276414A1 (en) * | 2003-05-22 | 2006-12-07 | Coelingh Bennink Herman Jan Ti | Use of compositions comprising an estrogenic component for the treatment and prevention of musculoskeletal pain |
WO2005063276A1 (en) * | 2003-12-23 | 2005-07-14 | Debiopharm S.A. | Methods and compositions using gonadotropin hormone releasing hormone |
PT1937276E (pt) | 2005-10-12 | 2013-02-21 | Besins Healthcare Luxembourg | Gel de testosterona melhorado e método para a sua utilização |
WO2008083158A2 (en) * | 2006-12-26 | 2008-07-10 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Topical administration of danazol |
US8236785B2 (en) * | 2007-01-08 | 2012-08-07 | Pantarhei Bioscience B.V. | Method of treating or preventing infertility in a female mammal and pharmaceutical kit for use in such method |
ES2648640T3 (es) * | 2008-02-04 | 2018-01-04 | Ferring B.V. | Anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona y métodos de fabricación y usos de los mismos |
AU2009313304B2 (en) * | 2008-11-07 | 2014-07-24 | Vimac Ventures, Llc | Devices and methods for treating and/or preventing diseases |
US20110003000A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-06 | Femmepharma Holding Company, Inc. | Transvaginal Delivery of Drugs |
PT2782584T (pt) | 2011-11-23 | 2021-09-02 | Therapeuticsmd Inc | Preparações e terapias de substituição para hormonoterapias naturais combinadas |
US9301920B2 (en) | 2012-06-18 | 2016-04-05 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US10806740B2 (en) | 2012-06-18 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
US20150196640A1 (en) | 2012-06-18 | 2015-07-16 | Therapeuticsmd, Inc. | Progesterone formulations having a desirable pk profile |
US20130338122A1 (en) | 2012-06-18 | 2013-12-19 | Therapeuticsmd, Inc. | Transdermal hormone replacement therapies |
US10806697B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-10-20 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10537581B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-01-21 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US9180091B2 (en) | 2012-12-21 | 2015-11-10 | Therapeuticsmd, Inc. | Soluble estradiol capsule for vaginal insertion |
US10471072B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-11-12 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11246875B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-02-15 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US11266661B2 (en) | 2012-12-21 | 2022-03-08 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
US10568891B2 (en) | 2012-12-21 | 2020-02-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods |
AU2015264003A1 (en) | 2014-05-22 | 2016-11-17 | Therapeuticsmd, Inc. | Natural combination hormone replacement formulations and therapies |
EP3310333B1 (en) | 2015-06-18 | 2020-04-29 | Estetra SPRL | Orodispersible dosage unit containing an estetrol component |
CR20180042A (es) | 2015-06-18 | 2018-05-03 | Mithra Pharmaceuticals S A | Unidad de dosificación orodispersable que contiene un componente estetrol. |
US10328087B2 (en) | 2015-07-23 | 2019-06-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Formulations for solubilizing hormones |
US10286077B2 (en) | 2016-04-01 | 2019-05-14 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone compositions in medium chain oils |
KR20180126582A (ko) | 2016-04-01 | 2018-11-27 | 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 | 스테로이드 호르몬 약제학적 조성물 |
CA3178291A1 (en) | 2016-08-05 | 2018-04-12 | Estetra Srl | Method for the management of dysmenorrhea and menstrual pain |
SI3518933T1 (sl) | 2016-09-30 | 2022-06-30 | Myovant Sciences Gmbh | Metode zdravljenja materničnih miom in endometrioze |
EP3661520B1 (en) | 2017-08-01 | 2021-12-01 | Fund SA | Adjuvant therapy for use in prostate cancer treatment |
TWI801561B (zh) | 2018-04-19 | 2023-05-11 | 比利時商依思特拉私人有限責任公司 | 化合物及其用於緩解絕經相關症狀的用途 |
JOP20200260A1 (ar) | 2018-04-19 | 2019-10-19 | Estetra Sprl | مركبات واستخداماتها للتخفيف من الأعراض المصاحبة لانقطاع الطمث |
US11633405B2 (en) | 2020-02-07 | 2023-04-25 | Therapeuticsmd, Inc. | Steroid hormone pharmaceutical formulations |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
US4264575A (en) * | 1979-07-16 | 1981-04-28 | Eli Lilly And Company | Contraceptive methods and compositions |
US4336243A (en) * | 1980-08-11 | 1982-06-22 | G. D. Searle & Co. | Transdermal nitroglycerin pad |
US4762717A (en) * | 1986-03-21 | 1988-08-09 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use as a contraceptive |
US5130137A (en) * | 1989-08-09 | 1992-07-14 | The General Hospital Corporation | Continuous delivery of luteinizing hormone releasing hormone compositions in combination with sex steroid delivery for use in treating benign ovarian secretory disorders |
US5211952A (en) * | 1991-04-12 | 1993-05-18 | University Of Southern California | Contraceptive methods and formulations for use therein |
-
1993
- 1993-05-17 US US08/062,883 patent/US5340585A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-12 DE DE69432990T patent/DE69432990T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-12 DK DK94917349T patent/DK0748190T3/da active
- 1994-05-12 EP EP94917349A patent/EP0748190B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-12 WO PCT/US1994/005222 patent/WO1994026207A1/en active IP Right Grant
- 1994-05-12 AT AT94917349T patent/ATE245992T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-05-12 ES ES94917349T patent/ES2204917T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-05-12 PT PT94917349T patent/PT748190E/pt unknown
- 1994-05-12 CA CA002162261A patent/CA2162261A1/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-11-15 NO NO19954611A patent/NO321502B1/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2162261A1 (en) | 1994-11-24 |
WO1994026207A1 (en) | 1994-11-24 |
NO321502B1 (no) | 2006-05-15 |
DK0748190T3 (da) | 2003-10-27 |
EP0748190B1 (en) | 2003-07-30 |
NO954611L (no) | 1996-01-16 |
US5340585A (en) | 1994-08-23 |
DE69432990D1 (de) | 2003-09-04 |
DE69432990T2 (de) | 2004-04-22 |
EP0748190A1 (en) | 1996-12-18 |
NO954611D0 (no) | 1995-11-15 |
ATE245992T1 (de) | 2003-08-15 |
EP0748190A4 (en) | 1998-06-10 |
PT748190E (pt) | 2003-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2204917T3 (es) | Formulaciones de gnrh y estrogenos sin progestogenos para tratar trastornos ginecologicos benignos. | |
CA2084891C (en) | Methods and formulations for use in inhibiting conception and in treating benign gynecological disorders | |
US5340586A (en) | Methods and formulations for use in treating oophorectomized women | |
JP2703243B2 (ja) | 避妊薬用としての性ステロイド放出と組合わされた黄体形成ホルモン放出ホルモン組成物の連続放出 | |
US6028057A (en) | Regulation of estrus and ovulation in gilts | |
TWI336623B (en) | Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy | |
ES2337129T3 (es) | Sistema de administracion de medicamento comprendiendo un estrogeno tetrahidroxilado para el uso en la anticoncepcion hormonal. | |
PT87053B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes contraceptivas contendo meletonina e metodo para efectuar a contracepcao | |
ES2247710T3 (es) | Antagonista de gonadotropina. | |
US20010041672A1 (en) | Combined pharmaceutical preparation containing lhrh-analogous substances and anti estrogens for treating gynaecological disorders | |
KR20060033859A (ko) | 생식선 자극 호르몬 방출 호르몬을 이용한 방법 및 조성물 | |
PL205472B1 (pl) | Zastosowanie hormonu luteinizującego (LH) | |
Miller et al. | Therapeutic effects of leuprorelin microspheres on endometriosis and uterine leiomyomata | |
US6407057B1 (en) | Ovulation triggering drugs | |
Segal | Contraceptives for the Twenty-First Century | |
EP1092438B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing growth-hormone inhibitors or their biologically active fragments for the treatment of uterine myomas | |
EP0378533A1 (en) | METHOD AND KIT FOR CONTRACEPTION WITH GnRH-ANTAGONIST AND PROGESTIN | |
Laron et al. | Treatment of Premature and Delayed Puberty with Luteinizing Hormone-Releasing Hormone and Its Analogs | |
CA2244675A1 (en) | Pharmaceutical combined preparation and its use in the treatment of gynaecological disorders | |
MXPA05013507A (es) | Formulacion de liberacion lenta de estradiol-progesterona paraanticoncepcion y terapia de reemplazo hormonal |