ES2204917T3 - Formulaciones de gnrh y estrogenos sin progestogenos para tratar trastornos ginecologicos benignos. - Google Patents

Abstract

SE DESCRIBEN COMPOSICIONES Y METODOS EFICACES PARA TRATAR TRASTORNOS GINECOLOGICOS BENIGNOS DURANTE PERIODOS PROLONGADOS EN MUJERES, QUE MINIMIZAN EL RIESGO DE ESTIMULACION ENDOMETRIAL. LA COMPOSICION CONTIENE UNA CANTIDAD EFICAZ DE UNA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTROPINA Y UNA CANTIDAD EFICAZ DE UNA COMPOSICION ESTROGENICA Y SE ADMINISTRA DURANTE UN PERIODO DE TIEMPO, EN ALGUNOS CASOS CON LA ADICION DE UNA COMPOSICION ANDROGENICA.

Description

Formulaciones de GnRH y estrógenos sin progestógenos para tratar trastornos ginecológicos benignos.

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a preparaciones para tratar trastornos ginecológicos benignos, para reducir el riesgo de cánceres de mama y ovarios, para disminuir la densidad en mamogramas y disminuir el parénquima de mama. Más particularmente, la presente invención se refiere a preparaciones eficaces para tratar trastornos ginecológicos benignos, incluyendo el síndrome premenstrual, durante periodos de tiempo prolongados. De acuerdo con la invención, se suprime la producción de hormonas por los ovarios y sólo se reemplazan por estrógenos (y, opcionalmente, andrógenos) para tratar trastornos ginecológicos benignos; la progesterona ovárica no se reemplaza. Las formulaciones son de utilidad en mujeres en las que el riesgo de estimulación endometrial está minimizado o ausente. Tales mujeres incluyen las que se han sometido previamente a una histerectomía, las que están usando un dispositivo intrauterino de liberación de progesterona y las que reciben otros progestógenos de sus médicos.

La hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), también conocida como hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH), producida por el hipotálamo, contra la secreción de la hormona estimuladora del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) por la pituitaria y, por lo tanto, la producción de la hormona esteroidea gonadal. Se ha demostrado que los agonistas sintéticos potentes de GnRH administrados a mujeres premenopáusicas producen un aumento transitorio en la liberación de FSH/LH seguido de una supresión sostenida.

Se ha descubierto que la inhibición de la ovulación por agonistas de GnRH, como se esperaba, está relacionada con la dosis. Cuando se administran en una dosis suficientemente alta como para asegurar la anovulación, los ovarios pueden continuar produciendo estrógenos. Se trata de una situación inestable, teniendo las diferentes mujeres niveles de estrógenos en suero muy variables. También ha sido inquietante la posibilidad de que se produzca una hiperplasia endometrial en algunas mujeres, mientras que en otras habría periodos de hipoestrogenemia con síntomas vasomotores inaceptables y probablemente pérdida del contenido mineral óseo.

Se ha observado que los agonistas de GnRH de "alta dosis" reducen uniformemente la progesterona en suero y el estradiol en suero a niveles ooforectomizados. El desarrollo de formulaciones de depósito de "alta dosis" de agonistas de GnRH permite una inhibición sostenida de la ovulación y la supresión de la producción de esteroides por los ovarios, además de facilitar la administración del fármaco. El tratamiento es reversible; en un estudio de 50 pacientes, se produjo recuperación de la función menstrual en promedio a los 87 días (intervalo 44-126 días) después de un tratamiento de 6-8 meses con el agonista de GnRH triptorelina (Zorn, J.-R., et al., Fertil. Steril. 53: 401- 06 (1990)]. Otras formulaciones de depósito de agonistas de GnRH producen una supresión similar de esteroides sexuales incluyendo decapeptil [George, M. et al., Int. J. Fertil. 34:19-24 (1989)], goserelina [Kaufman, M. et al., J. Clin. Oncol. 7.1113-19 (1989)] y buserelina [Donnez, J. et al., Fertil. Steril. 51:947-50 (1989)].

A pesar de su clara eficacia, los efectos secundarios relacionados con el uso de agonistas de GnRH de "alta dosis" han impedido su adopción general. Los efectos secundarios comunes que, según se ha notificado, se producen con agonistas de GnRH de depósito en pacientes premenopáusicas incluyen: sofocos, sequedad vaginal, hemorragia vaginal irregular y fatiga. Otros efectos secundarios adicionales que se han notificado en algunas pacientes que reciben agonistas de GnRH incluyen: sudoración, dolor de cabeza, depresión, cambios de estado de ánimo, náuseas y/o vómitos, nerviosismo, insomnio, polaquiuria, aumento de peso, somnolencia, mareos, disminución de la libido y sensibilidad anormal o hinchazón de la mama.

Un artículo de revisión reciente refleja un pensamiento actual acerca de la GnRH y sus análogos [Conn. P.M. y Crowley, Jr. W.F., "Gonadotropin-Releasing Hormone and Its Analogues", N. Engl. J. Med. 324:93-103 (1991)]. Los autores observan en las páginas 96-97 que "suplementar análogos de agonistas de GnRH con esteroides sexuales es una decisión compleja"; proponen el reemplazo de estrógenos seguido de la administración de un agente progestacional "a dosis fisiológicas y en un modelo fisiológico (es decir, secuencial)".

La Patente de Estados Unidos 4.762.717 de Crowley, Jr., se basa en la suposición indicada anteriormente de que la administración de un agente progestacional debe realizarse en un modelo secuencial para imitar las fases del ciclo menstrual. La patente describe métodos anticonceptivos para animales hembra usando composiciones de la hormona de liberación de la hormona luteinizante (LHRH) en combinación con esteroides sexuales. La patente requiere administrar LHRH (o análogos, agonistas o antagonistas de la misma) en un primer sistema de liberación combinado con la administración continua de una cantidad eficaz de esteroides estrogénicos durante la "fase folicular" del ciclo menstrual que comienza al inicio de las "menstruaciones normales". Durante la "fase luteal" del ciclo menstrual se administra un segundo sistema de liberación hasta el comienzo de las "menstruaciones normales". El segundo sistema de liberación comprende la combinación de LHRH/esteroides estrogénicos y adicionalmente proporciona una dosificación eficaz de un esteroide progestacional.

Esta secuencia de administración está diseñada para imitar la secreción fisiológica de esteroides en el ciclo menstrual. Como consecuencia, cada sistema de liberación es eficaz durante un periodo de tiempo de sólo aproximadamente dos semanas (que corresponde a la longitud típica de cada una de las fase folicular y luteal, de acuerdo con la designación de Crowley).

La estrategia de Crowley es claramente inaceptable cuando se considera a la luz del conocimiento actual acerca de los efectos a largo plazo de la administración de sus componentes durante los periodos de tiempo especificados. El nivel propuesto de administración de estrógenos (es decir, para conseguir una concentración de estradiol de aproximadamente 50 a aproximadamente 140 pg/ml para una mujer humana) en la estrategia de Crowley de los dos sistemas de liberación es innecesariamente alto y la cantidad propuesta de progestógenos a administrar es innecesariamente alta. Los estudios de control de casos epidemiológicos del riesgo de cáncer de mama después de la menopausia y la terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) usando controles de población sugieren que una mayor exposición a estrógenos exógenos conduce a un mayor riesgo de cáncer de mama de una manera dependiente de la dosis. Además, la administración de esteroides progestacionales durante aproximadamente dos semanas de cada ciclo de tratamiento de aproximadamente 28 días se asoció con riesgos inaceptables para el paciente en un estudio epidemiológico reciente sobre el cáncer de mama [Bergkvist, L. et al., N. Engl. J. Med. 321: 293-97 (1989)]; el estudio sugiere que la adición de progestógenos durante la última mitad del ciclo de ERT de 28 días puede duplicar el riesgo asociado con el uso de estrógenos solos.

Pike, M.C. et al., Br. J. Cancer 60: 142-48 (1989), han propuesto un régimen anticonceptivo en el que el tratamiento con agonista de LHRH de "alta dosis" se acopla con una terapia de reemplazo de estrógenos (ERT), específicamente 0,625 mg de estrógenos equinos conjugados durante 21 días en cada ciclo de tratamiento de 28 días. Se propone que la administración de un esteroide progestacional se limite a un intervalo de 10-16 días cada tres o cuatro ciclos. Ahora está claro que el periodo de 7 días en cada ciclo de tratamiento en el que no se proporciona la ERT, estaría asociado en muchos pacientes con síntomas de ausencia de estrógenos, tales como sofocos. Además, podría desarrollarse un equilibrio de calcio negativo durante el periodo de hipoestrogenemia con la posibilidad de que se produzca osteoporosis. Finalmente, sería probable que los niveles de colesterol en sangre se vieran afectados negativamente durante ese periodo de tiempo. Por lo tanto, es poco probable que el régimen específico propuesto por Pike et al. se considere aceptable.

También se ha contemplado la administración de diversas composiciones que comprenden hormonas sexuales en relación con el tratamiento de diversos trastornos ginecológicos benignos, tales como endometriosis, fibroides y síndrome de ovario poliquístico. Un trastorno particularmente prevalente para el que se contemplado la terapia hormonal es el trastorno disfórico de fase luteal tardía (comúnmente denominado síndrome premenstrual). La característica esencial del trastorno disfórico de fase luteal tardía es un modelo de síntomas emocionales y conductuales clínicamente significativos que tienen lugar durante la última semana de la fase luteal y que remiten en pocos días después del inicio de la fase folicular. En la mayoría de las mujeres, estos síntomas se producen en la semana anterior y remiten unos días después del inicio de la menstruación. Las mujeres sin menstruación que se han sometido a una histerectomía pero que conservan la función ovárica también pueden presentar síntomas similares. Entre los síntomas experimentados más comúnmente se encuentran los siguientes: notable susceptibilidad afectiva (por ejemplo, episodios repentinos de tristeza o irritabilidad); sensación persistente de irritabilidad, ira o tensión; sensación de depresión y pensamientos de autodesaprobación; disminución del interés en las actividades habituales; fatiga y pérdida de energía; una sensación subjetiva de dificultad en la concentración; cambios en el apetito; ansia de comidas específicas; alteraciones del sueño; sensibilidad anormal o hinchazón de las mamas; dolores de cabeza; dolor en las articulaciones o muscular; sensación de hinchamiento; y aumento de peso. Los síntomas a menudo son tan severos que interfieren seriamente con el trabajo o con las actividades sociales habituales o con las relaciones con otras personas.

Se ha notificado que la administración de un agonista de GnRH puede mejorar algunos de los síntomas del síndrome premenstrual [Mortola, J.F. et al., J. Clin. Endocrin. & Metab. 72:252A-252F (1991)]. Además de la administración del agonista de GnRH solo, el estudio incluyó en un régimen de 28 días combinaciones del agonista de GnRH con estrógenos equinos conjugados (CEE) los días 1-25, con acetato de medroxiprogesterona (MPA) en los días 16-25, y tanto con CEE en los días 1-25 como con MPA en los días 16-25. Los autores concluyeron que el uso de 0,625 mg de CEE los días 1-25 y de 10 mg de MPA los días 16-25 proporcionaría un método seguro y eficaz para obtener los efectos beneficiosos del agonista de GnRH sobre el síndrome premenstrual. Desafortunadamente, este tipo de régimen (que requiere la adición de progestógenos durante la última mitad de cada ciclo de ERT de 28 días) para el tratamiento del síndrome premenstrual estaría sometido a las mismas objeciones indicadas previamente para regímenes anticonceptivos comparables, es decir, una posible duplicación del riesgo de cáncer de mama asociado con el uso de estrógenos solos (Bergkvist et al., supra).

En estas situaciones se han administrado andrógenos para mejorar el funcionamiento sexual, pero hay efectos negativos significativos. La administración de incluso una dosis baja (por ejemplo, de 1,25 a 2,5 mg) de un andrógeno oral, tal como metiltestosterona, con estrógenos orales está asociada con cambios perjudiciales en los modelos de colesterol en sangre [Notelovitz, M. et al., "Influence of extended treatment with oral estrogens/androgen combination on lipids and lipoproteins in surgically menopausal women", North American Menopause Society, 1991, Meeting Abstract S-B5 (Montreal, Canadá 1991); Youngs, D.D. & Sherwin, B.B., "Effects of an oral estrogen-androgen preparation on lipoprotein lipids in postmenopausal women: a pilot study. "North American Menopause Society, 1991, Meeting Abstract P-130 (Montreal, Canadá 1991). La adición de implantes de testosterona a los estrógenos parece tener sólo un pequeño impacto sobre los modelos de colesterol. Aunque puede anular los efectos beneficiosos positivos de los estrógenos sobre el colesterol, no se observa claramente un efecto perjudicial [Farish, E. et al., "The effects of hormone implants on serum lipoproteins and steroid hormones in bilaterally oophorectomized women", Acta Endocrinologica 106: 116-20 (1984)].

Desafortunadamente, el uso de gránulos de testosterona produce grandes variaciones en los niveles en suero de testosterona a lo largo del tiempo. Se observan altos niveles poco después de la administración [Burger, H.G. et al., "The management of persistent menopausal symptoms with estradiol-testosterone implants; clinical lipid and hormonal results". Maturitas 6: 351-8 (1984)]. Con la administración repetida, si no se tiene cuidado, pueden producirse niveles de testosterona en suero elevados con una virilización o masculinización asociada [Urman. B. et al., "Elevated serum testosterone, hirsutism, and virilism associated with combined androgen-estrogen hormone replacement therapy," Obstet. Gynecol, 77: 595-8 (1991)]. Además, los niveles de testosterona en suero conseguidos con tales estrategias pueden estar sustancialmente por encima de los niveles normales de las mujeres premenopáusicas normales [Sherwin, B.B. et al., "Postmenopausal estrogen and androgen replacement and lipoprotein lipid concentrations". Am. J. Obstet. Gynecol. 156: 414-9 (1987)].

Es un objeto de la presente invención proporcionar medios que eviten varios problemas asociados con los tratamientos existentes de diversos trastornos ginecológicos benignos en mujeres en las que está minimizado o ausente el riesgo de estimulación endometrial, y reducir al mismo tiempo el riesgo de consecuencias adversas asociadas con los métodos conocidos hasta ahora.

Sumario de la invención

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones para tratar trastornos ginecológicos benignos en mujeres humanas en las que está minimizado o ausente el riesgo de estimulación endometrial por composiciones estrogénicas, donde se prepara una composición de GnRH, una composición estrogénica y opcionalmente una composición androgénica y se administran de acuerdo con protocolos específicos como los definidos en este documento. En todos estos protocolos, durante un periodo de tiempo (del orden de aproximadamente 1 mes a varios años o más), se administra una composición de GnRH en una cantidad eficaz para suprimir la producción de estrógenos y progesterona por los ovarios, inhibiendo la ovulación. Durante este periodo de tiempo, en todos los protocolos también se administra una cantidad de una composición estrogénica eficaz para prevenir los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos; los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos que puede desarrollarse durante una terapia prolongada con una composición de GnRH incluyen, pero sin limitación, síntomas de la menopausia, inestabilidad vasomotora, alteraciones perjudiciales en el colesterol en suero o sus fracciones, y atrofia urogenital. Opcionalmente, durante el periodo de tiempo se administra una composición androgénica junto con la administración de la composición de GnRH y la composición estrogénica como se ha descrito previamente. La composición androgénica se administra en una cantidad eficaz para restaurar el nivel de andrógenos eficaz de la paciente a un nivel premenopáusico normal, y en particular para mantener la densidad mineral ósea.

El uso de sistemas de liberación para la liberación a largo plazo de agonistas de GnRH, que requiere una administración poco frecuente, hace que los regímenes de la invención sean práctica y potencialmente más eficaces en el tratamiento de diversos trastornos ginecológicos benignos. Además, de acuerdo con la presente invención, los niveles de reemplazo de estrógenos serían significativamente menores que los propuestos como adecuados en mujeres por Crowley. Además, no tendría lugar la administración de composiciones progestacionales. Entre las ventajas de la reducción de la exposición a progestógenos se encuentra una reducción en el riesgo de varias complicaciones asociadas con la exposición a progestógenos. Por ejemplo, los progestógenos son mitógenos clave en la mama y pueden conducir a un aumento en el riesgo del cáncer de mama. Además, los progestógenos se han asociado con el trastorno de disforia de fase luteal tardía y con fibroides uterinos.

Los medios de la presente invención son eficaces en el tratamiento de varios trastornos ginecológicos benignos, incluyendo, pero sin limitación, el trastorno disfórico de fase luteal tardía (síndrome premenstrual), fibroides, endometriosis y síndrome de ovario poliquístico. Además, el uso de un depósito de administración a largo plazo proporciona una mayor conveniencia de administración. La reducción en la cantidad de composiciones administradas también tiene el efecto de reducir el porcentaje proyectado de incidencia de cáncer de mama, así como de reducir la incidencia de diversos trastornos ginecológicos benignos. La invención además reduce el riesgo de cáncer de ovarios que, como se sabe, se produce con el uso de anticonceptivos orales del tipo de combinación.

Descripción detallada de la invención

De acuerdo con la presente invención, el medio de la presente invención comprende una formulación de liberación lenta (o depósito) que es eficaz durante un periodo de tiempo prolongado. Este periodo de tiempo prolongado es sustancialmente mayor que en el caso de cualquiera de los sistemas de liberación de Crowley, estado diseñado cada uno de ellos para reemplazarse después de tan sólo un periodo de dos semanas. Típicamente, la formulación de depósito de la invención es eficaz durante un periodo de tiempo prolongado de al menos aproximadamente un mes. Dependiendo de la composición y del modo de administración, la formulación de la invención puede ser eficaz durante seis meses o más; dentro del alcance de la presente invención se contemplan formulaciones eficaces durante un periodo de uno hasta cinco o más años. Actualmente se prefiere que la formulación sea eficaz durante un periodo de aproximadamente tres o cuatro meses.

Se han desarrollado varios compuestos para inhibir la liberación eficaz o la acción de la hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), incluyendo tanto agonistas como antagonistas de GnRH. Aunque la siguiente descripción detallada describe en particular el uso de agonistas de GnRH, también pueden emplearse otros análogos de GnRH (tales como antagonistas de GnRH) y la propia GnRH de una forma conocida per se para conseguir una supresión esencialmente completa de LH y FSH en formulaciones de acuerdo con la invención, y que se denominarán en lo sucesivo "composiciones de GnRH". Las composiciones de GnRH proporcionan una supresión continua de la secreción de gonadotropina por la pituitaria, inhibiendo de esta manera la ovulación.

En Estados Unidos está disponible en el mercado una formulación de agonista de GnRH, depósito de acetato de leuprolida (LAD), y dura aproximadamente 4 semanas. Se ha ensayado una formulación de 16 semanas de buserelina [Donnez, J. et al., Fertil. Steril. 51: 947-950 (1989)]. Dentro del alcance de la invención también se contemplan formulaciones de acetato de leuprolida u otras composiciones de gonadotropina de actuación más prolongada. En la Patente de Estados Unidos 4.762.717 mencionada anteriormente y en las patentes citadas en este documento se describen otras composiciones de GnRH adecuadas que pueden administrarse en una formulación de liberación a lo largo del tiempo adecuada. Éstas incluyen decapeptil, buserelina, nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina y [(Imbz)-D-His^{6}-Pro^{9}-Net]GnRH.

La dosis de la composición de GnRH debe ser suficiente para suprimir completamente la producción de estrógenos por los ovarios, de forma que los efectos de los estrógenos estén relacionados de forma predecible con los estrógenos administrados. La cantidad de composición de GnRH eficaz para conseguir la supresión deseada de la producción de estrógenos por los ovarios puede determinarse fácilmente con respecto a cualquier composición de GnRH dada y para cualquier mamífero dado. En la administración combinada de una dosis eficaz de la composición de GnRH, el intervalo de dosificación depende de la composición de GnRH particular usada, pero está en una cantidad eficaz para suprimir la LH y la FSH. Los intervalos de dosificación eficaces, así como los compuestos específicos, también pueden depender de características del paciente, tales como la edad y el peso.

Además, la cantidad eficaz de la composición de GnRH también depende de la vía de administración. De esta forma, la administración por vía subcutánea o intramuscular típicamente requiere menos composición de GnRH que la administración por vía transdérmica o vaginal. De esta forma, un intervalo de dosificación eficaz de la composición de GnRH se determina por medio de ensayos rutinarios por un especialista en la técnica sin experimentación indebida. La composición de GnRH puede comprender un solo agente activo o una combinación de dos o más de tales agentes. En general, es conveniente administrar la composición de GnRH activa en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,0001 y 10 mg/kg de peso corporal al día. En la técnica se entiende que este intervalo puede variar dependiendo de si se administra una análogo antagonista de GnRH o un análogo agonista de GnRH o una combinación de los dos.

En general, las composiciones de GnRH se absorben muy bien a través de una amplia diversidad de superficies. De esta forma, han resultado ser eficaces las vías de administración subcutánea, intramuscular, vaginal y transdérmica, y serían adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención. En una realización de esta invención, la administración del sistema de liberación se realiza por medio de la vía intramuscular. De esta forma, la composición de GnRH se administra mediante un sistema de liberación intramuscular usando un excipiente que realiza una degradación lenta del sistema de liberación.

Muchos de los efectos secundarios del uso de la composición de GnRH reflejan el estado hipoestrogénico inducido y, de esta forma, pueden prevenirse de acuerdo con la presente invención mediante una terapia de re-adición de estrógenos. Por consiguiente, un segundo componente de la presente invención es una cantidad eficaz de una composición estrogénica para prevenir los síntomas y signos de deficiencia de estrógenos, por ejemplo, para prevenir los síntomas y signos de la menopausia, incluyendo alteraciones adversas en el colesterol en suero.

Como estrógeno de re-adición, puede usarse una composición de estrógenos sintética o natural de un solo componente o una combinación de tales composiciones para mantener un nivel sistémico constante. Existe una información sustancial en relación con los efectos de la terapia de reemplazo de hormonas después de una menopausia natural o quirúrgica. Aunque se sabe más acerca de los efectos de los estrógenos equinos conjugados (CEE) como terapia de reemplazo de estrógenos (ERT) que de cualquier otro agente, actualmente se prefiere emplear una composición de un solo componente o de dos componentes.

Como se usa en este documento, las composiciones estrogénicas se refieren tanto a los materiales naturales como a los materiales sintéticos. Estos materiales son bien conocidos en la técnica. Las composiciones estrogénicas naturales y sintéticas que pueden usarse de acuerdo con la invención descrita en este documento incluyen hormonas estrogénicas naturales y congéneres; incluyendo, pero sin limitación, estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol, sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol, estropipato, pinestrol y sulfato potásico de estrona. También pueden emplearse estrógenos equinos tales como equilelinina, sulfato de equilelinina y estetrol.

Los intervalos de dosificación típicos para las composiciones estrogénicas dependen no sólo de la elección de la composición, sino también de las características del paciente. Para una paciente humana adulta a la que se le administra estradiol, los intervalos de dosificación típicos son tales que el nivel en suero de estradiol se mantiene a un nivel de aproximadamente 25 a aproximadamente 140 pg/ml. Más preferiblemente, el nivel en suero de estradiol es de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 pg/ml, que es significativamente menor que el nivel en suero preferido de 80 a 120 pg/ml requerido por Crowley.

De acuerdo con la presente invención, la dosificación eficaz de una composición estrogénica se suministra preferiblemente en el mismo sistema de liberación que la composición de GnRH, aunque pueden diferir la composición de excipientes y/o la formulación. De esta forma, el sistema de liberación permite la supresión completa de gonadotropinas, la eliminación de la función reproductora de los ovarios y la supresión completa de la esteroidogénesis de los ovarios durante el periodo de tiempo prolongado durante el que el sistema está diseñado para ser eficaz; al mismo tiempo, existe un reemplazo de niveles suficientes de estrógenos para minimizar o eliminar los efectos secundarios a largo plazo de la administración de la composición de GnRH.

De acuerdo con otra realización de la presente invención, se administra una composición androgénica junto con la administración de la composición de GnRH y la composición estrogénica como se ha descrito previamente. La composición androgénica se administra en una cantidad suficiente para aumentar el nivel de andrógenos eficaz de la paciente hasta un nivel que no exceda del nivel premenopáusico normal y, en particular, conjuntamente con la composición estrogénica para mantener la densidad mineral ósea. Se ha demostrado que la administración del andrógeno metiltestosterona a mujeres ooforectomizadas, aumenta significativamente la acción de conservación ósea de la ERT: las mujeres en el régimen combinado aumentaron realmente su masa ósea [Watts, N. et al., "Effects of oral esterified estrogens and esterified estrogens plus androgens on bone mineral density in postmenopausal women". North American Menopause Society. Meeting Abstract, (Montreal, Canadá 1991)]. Es deseable la restauración de los niveles de andrógenos normales del paciente, ya que la administración de otros componentes de las formulaciones de acuerdo con la invención tiene el efecto de reducir los niveles de andrógenos en suero, en algunos casos de forma significativa. Para los propósitos de la presente invención, los niveles de andrógenos normales son del orden de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 ng/dl para la testosterona.

Las hormonas androgénicas adecuadas para uso de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, testosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona, metiltestosterona, danazol, propioanato de dromostanolona, etilestrenol, metandriol, decanoato de nandrolona, fenpropianato de nandrolona, oxandrolona, oximetalona, estanozolol y testolactona. Los intervalos de dosificación típicos para hormonas androgénicas dependen de la elección de la composición y del paciente individual. Para una mujer humana adulta a la que se le administra testosterona, las dosis típicas se administran para proporcionar niveles en suero de testosterona de aproximadamente 20 ng/dl a aproximadamente 80 ng/dl, y preferiblemente de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 ng/dl.

De acuerdo con la presente invención, el vehículo de liberación de la invención proporciona la administración de la composición de GnRH, la composición estrogénica y opcionalmente los andrógenos por una vía de administración subcutánea, intramuscular, vaginal o transdérmica. El vehículo para cada componente se selecciona entre una amplia diversidad de materiales que ya se conocen per se o pueden desarrollarse más adelante, que proporcionan una liberación controlada de las composiciones en el medio fisiológico particular. En particular, el vehículo del sistema de liberación se selecciona de tal forma que se consiga una liberación cercana al orden cero de los componentes del régimen. Por lo tanto, en el contexto de la presente invención, también debe considerarse que el vehículo incluye formulaciones particulares de las composiciones que, por sí mismas, son adecuadas para proporcionar una liberación cercana al orden cero. Puede obtenerse una liberación dirigida en estado estacionario mediante un ajuste adecuado del diseño composición del sistema de liberación. Los dispositivos conocidos adecuados para uso como sistema de liberación de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, dispositivos de bomba de liberación de fármacos que proporcionan una liberación cercana al orden cero de los componentes del régimen.

Una formulación adecuada para conseguir la liberación cercana al orden cero deseada de los componentes comprende microcápsulas o microesferas inyectables preparadas a partir de un polímero biodegradable, tal como poli(dl-lactida), poli(di-lactida-co-glicolida), policaprolactona, poliglicolida, ácido poliláctico-co-glicolida, poli(ácido hidroxibutírico), un poliorto-éster o un poliacetal. Los sistemas inyectables que comprenden microcápsulas o microesferas de un diámetro del orden de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 \mum ofrecen ventajas con respecto a otros sistemas de liberación. Por ejemplo, generalmente usan menos hormonas y pueden administrarse por personal paramédico. Además, tales sistemas son intrínsecamente flexibles en el diseño de la duración y la velocidad de liberación de los fármacos separados por la selección del tamaño de las microcápsulas o de las microesferas, la carga de fármaco y la dosificación administrada. Además, tales microcápsulas o microesferas pueden esterilizarse satisfactoriamente con irradiación gamma.

Las microcápsulas o microesferas son sistemas que comprenden una pared polimérica que encierra un núcleo líquido o sólido. La pared de la cápsula normalmente no reacciona con el material del núcleo; sin embargo, está diseñada para proporcionar una resistencia suficiente para permitir la manipulación normal sin romperse mientras que es suficientemente fina como para permitir una alta relación de volumen entre el núcleo y la pared. El contenido de la cápsula permanece dentro de la pared hasta que se libera por difusión u otros medios que disuelvan, fundan, rompan, disgreguen o retiren el material de la cápsula. Preferiblemente, la pared de la cápsula puede estar hecha para degradarse y descomponerse en medios adecuados mientras se difunde el material del núcleo a través de la pared de la cápsula para permitir su liberación lenta y prolongada. El mecanismo de liberación en microcápsulas biodegradables es una combinación de la difusión de fármacos y la biodegradación de polímeros. Por lo tanto, la velocidad y la duración de la liberación se determinan por el tamaño de la microcápsula, el contenido y la calidad del fármaco, y los parámetros del polímero, tales como cristalinidad, peso molecular y composición. En particular, el ajuste en la cantidad de fármaco liberado se consigue generalmente mediante la modificación del grosor de la pared de la cápsula, el diámetro de la cápsula y/o la composición del polímero.

Se proporciona una información detallada en relación con el diseño y uso de microesferas y micropartículas, por ejemplo, por Lewis, D.H., "Controlled release of bioactive agents from lactide/glycolide polymers", en Chasin, M. & Langer, R. (eds), Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, pág. 1-41 (1990). En la actualidad se dispone de diversos métodos para preparar microcápsulas o microesferas. Como se describe en Nuwayser E.S. et al., "Microencapsulation of contraceptive steroids", en Zatuchni, G.L. et al., (eds), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, pág. 64-76 (1984), la mayoría de estos métodos pueden clasificarse en tres categorías principales: coacervación, coagulación y recubrimiento por suspensión de aire.

Un material ilustrativo para uso en la formulación de microcápsulas o microesferas adecuadas es poli(dl-lactida-co-glicolida), como se describe en Lewis, D.H. & Tice, T.R. "Polymeric considerations in the design of microencapsulation of contraceptive steroids" en Zatuchni, G.L. et al., (eds.)., Long-acting Contraceptive Delivery Systems, pág. 77-95 (1984). El proceso de evaporación del disolvente descrito en este texto es adecuado para preparar microcápsulas o microesferas en un intervalo de tamaños aceptable para la administración por medio de una jeringa o aguja convencional; además, puede seleccionarse y conseguirse un rendimiento o fracción de microcápsulas o microesferas dentro de un intervalo de tamaños deseado con ajustes apropiados en el proceso. Esto permite la preparación de formulaciones de liberación controlada de difusión en las que la duración de la liberación del fármaco se relaciona directamente con el área de superficie total o el tamaño de las partículas. Otro material ilustrativo es poli-(\varepsilon-caprolactona) como se describe en Pitt, C.G. & Schindler, A., "Capronor -- A biodegradable delivery system for levonorgestrel", en Zatuchni, G.L. et al., (eds), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, pág. 48-63 (1984). Otros materiales poliméricos biodegradables adecuados para la preparación de microcápsulas para la liberación controlada (es decir, cerca del orden cero) se determinarán fácilmente mediante una experimentación rutinaria por los especialistas en la técnica.

Un sistema de liberación alternativo adecuado para uso de acuerdo con la presente invención comprende fibras o filamentos que comprenden los agentes activos y polímeros biodegradables o no biodegradables. Por este método pueden producirse en masa sistemas de liberación de precisión; además, pueden producirse dispositivos de liberación controlada configurados geométricamente, por ejemplo, por enrollamiento de fibras de liberación del fármaco alrededor de anillos intravaginales convencionales u otros dispositivos intravaginales. Típicamente, el sistema de liberación fibroso se basa en mecanismos de difusión moderados por membrana para controlar la velocidad y la duración de la liberación del fármaco. Pueden prepararse fibras monolíticas que liberan el fármaco por procesos de giro convencionales; cuando se desean sistemas fibrosos de tipo de depósito, se prepara una fibra monolítica de liberación rápida y después se recubre con una envuelta que controla la velocidad, o se emplea un proceso de giro co-axial, en el que el fármaco se extruye como el núcleo de la fibra al mismo tiempo que la envuelta de polímero que controla la velocidad. Se describen fibras adecuadas para proporcionar la liberación de orden cero de los agentes activos y métodos para su preparación en Cowsar, D.E. & Dunn, R.L. "Biodegradable and nonbiodegradable fibrous delivery systems" en Zatuchni, G.L. et al., (eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems, pág. 145-163 (1984).

Otros materiales adecuados para la preparación de tales dispositivos incluyen materiales basados en silicio, tales como polidimetilsiloxanos, que se han empleado para preparar sistemas de liberación de fármacos microsellados, de tipo de cápsula y de tipo de matriz. Por ejemplo, puede prepararse un dispositivo adecuado recubriendo un núcleo de goma de silicona no medicada con una capa fina de goma de silicona (tal como MDX-4-4210 Clean Grade Elastomer, disponible en Dow Corning) que contiene formas cristalinas micronizadas de los agentes activos. Se describe un implante de este tipo (para la administración de estradiol) en Ferguson, T.H. et al., "Compudose: an implant system for growth promotion and feed efficiency in cattle". J. Controlled Release 8, 45-54 (1988). Pueden prepararse dispositivos de liberación de matriz mejorados incorporando vehículos solubles en agua, tales como alginato sódico, o usando aditivos, tales como co-disolventes o sales, que mejoran la velocidad de liberación de los agentes activos a partir de la matriz polimérica.

En general, los anillos vaginales anticonceptivos pueden diseñarse como mezclas homogéneas de composición y silásticos; como un anillo vaginal de núcleo rodeado por un silástico; como un anillo hueco con un núcleo de silástico, rodeado por una capa de composición y silástico recubierta por un tubo de silástico; como un anillo de bandas de silástico inerte con una banda que contiene fármaco en el anillo; o como combinación de los diversos diseños para permitir las características de liberación específica deseadas. A este respecto, se describen sistemas útiles en las siguientes fuentes: Jackanicz, T.M., "Vaginal ring steroid-releasing systems", pág. 201-12; Diczfalusy. E. & Landgren, B.-M., "Some pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of vaginal delivery systems that release small amounts of progestogens at a near zero-order rate", pág. 213-27; y Roy, S. & Mishell, Jr. D.R., "Vaginal ring clinical studies: update". pag. 581-94: todos en Zatuchni. G.L. et al. (eds.), Long-acting Contraceptive Delivery Systems (1984).

Para la liberación transdérmica de los agentes activos, también se conocen en la técnica almohadillas o vendas adecuadas. Típicamente, estas almohadillas comprenden un miembro de soporte que define una superficie exterior, una superficie de adhesivo sensible a la presión que define una segunda superficie exterior, y dispuesto entre ambas superficies un depósito que contiene los agentes activos confinados en el mismo. Se describen sistemas de liberación transdérmica adecuados en las Patentes de Estados Unidos 3.731.683 y 3.797.494 de Zaffaroni y en la Patente de Estados Unidos 4.336.243 de Sanvordeker et al.

Otras formulaciones adecuadas serán evidentes fácilmente para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, con ciertos agentes activos, la administración puede realizarse por vía subcutánea o intramuscular con gránulos que se disuelven lentamente de materiales cristalinos o microcristalinos, o directamente como una suspensión acuosa cristalina o microcristalina. Las características importantes son el mantenimiento de la liberación cercana al orden cero de los fármacos durante los periodos de tratamiento deseados, seguido de una disminución relativamente rápida en las concentraciones en suero a niveles bajos una vez que se ha completado la porción relevante del régimen de tratamiento.

Los medios de la invención están diseñados para reducir el grado de efectos adversos asociados con el uso de composiciones de GnRH y de estrógenos de acuerdo con los protocolos conocidos hasta ahora, tales como los de Crowley y Pike et al. Por ejemplo, se han reconocido composiciones de GnRH como composiciones que tienen un impacto adverso sobre el metabolismo óseo. Se sabe que la densidad mineral ósea (BMD) disminuye después de una menopausia natural o quirúrgica; la disminución es más evidente en regiones de hueso trabecular. En la mayoría de los estudios, se ha observado una pérdida neta de BMD después de 6 meses de tratamiento, muy por encima de incluso las mayores velocidades de reducción de aproximadamente el 1%/año que se han informado en mujeres premenopáusicas. Esta pérdida de BMD es secundaria a la reducción de los niveles de estrógenos y andrógenos. De acuerdo con la presente invención, se administra una ERT combinada con andrógenos opcionales para reducir la pérdida de BMD en mujeres posmenopáusicas. La reducción en la pérdida de BMD se refleja en un riesgo de fracturas muy reducido en las mujeres posmenopáusicas tratadas con ERT. Asimismo, también está bien documentada la capacidad de la ERT para controlar los sofocos y otros síntomas menopáusicos. Combinando la terapia de composición de GnRH con niveles apropiados de estrógenos y, opcionalmente, terapia de reemplazo de andrógenos se previenen los efectos del estado hipoestrogénico inducido por la composición de GnRH. Un efecto del uso opcional de andrógenos es permitir una reducción en la dosis de estrógenos necesaria para prevenir la pérdida de BMD.

Otro problema con el uso a largo plazo de una composición de GnRH ha sido un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, ya que tal aumento del riesgo se ha asociado con la ooforectomía en mujeres jóvenes. De acuerdo con la presente invención, se emplea una re-adición de estrógenos para reducir el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Como ocurre cuando se administra una ERT a mujeres posmenopáusicas, una razón para esta reducción del riesgo probablemente serán los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los niveles de colesterol en suero. Los agonistas de GnRH pueden tener efectos sobre el colesterol que no estén mediados por sus efectos sobre los estrógenos en suero. Se prevé que la GnRH más la re-adición de estrógenos producirá un aumento beneficioso en el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad o HDLC (aumento por la re-adición de estrógenos) y sin producir ningún cambio en el colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad o LDLC (aumento por el agonista de GnRH equilibrado por una reducción comparable debida a la re-adición de estrógenos), un efecto global claramente beneficioso. La adición del reemplazo opcional de andrógenos puede aumentar ligeramente el LDLC y disminuir ligeramente el HDLC, pero el efecto total previsto del régimen propuesto sigue siendo beneficioso.

De esta forma aunque los estrógenos tienen efectos positivos significativos junto con el uso de una composición de GnRH, sin embargo es importante reconocer los riesgos potenciales intrínsecos a tal tratamiento. Por ejemplo, un cuerpo sustancial de indicios ha demostrado que las hormonas de los ovarios son factores críticos en la etiología del cáncer de mama. La inducción de una "ooforectomía médica" reversible mediante el uso de una composición de GnRH dada a una dosis suficiente para suprimir la función de los ovarios a niveles posmenopáusicos de acuerdo con la presente invención, consigue asimismo una mayor reducción en el riesgo de cáncer de mama a lo largo de la vida de una mujer. Sin embargo, se requiere la terapia de re-adición de estrógenos de baja dosis para prevenir efectos hipoestrogénicos perjudiciales. De esta forma, la presente invención procura un equilibrio apropiado en el efecto combinado de una composición de GnRH y el régimen de re-adición de hormonas para minimizar los riesgos de cáncer de mama posteriores.

Si no hubiera un aumento del riesgo de cáncer de mama por la ERT en el periodo posmenopáusico, entonces la composición de GnRH prototipo más el régimen de re-adición de estrógenos reduciría sustancialmente el riesgo de cáncer de mama, ya que simplemente sería equivalente a una ooforectomía bilateral temporal. Una estrategia más prudente es asumir que la adición de estrógenos al régimen de composición de GnRH produce algún aumento en el riesgo de cáncer de mama en comparación con el uso de la composición GnRH sola. La adición de los andrógenos opcionales no tendría ningún efecto sobre el riesgo de cáncer de mama.

En la Tabla 1 se muestra una estimación del efecto de un prototipo de cuatro meses preferido (Ejemplo 1) sobre el riesgo de cáncer de mama durante toda la vida. La Tabla 1 demuestra que se prevé una reducción del riesgo de cáncer de mama durante toda la vida de acuerdo con la presente invención en un 31% si se usa durante 5 años y en un 53% si se usa durante 10 años.

Finalmente, la presente invención está diseñada para reducir el riesgo de cáncer de ovarios. Los factores protectores del riesgo que se han encontrado consistentemente en estudios epidemiológicos del cáncer de ovarios son una menopausia temprana, una alta paridad y el uso de anticonceptivos orales de tipo de combinación (COC). Al aumentar la paridad o aumentar la duración del uso de COC se reduce estacionariamente el riesgo de cáncer de ovarios. La supresión de la ovulación por composiciones de GnRH debe proteger contra el cáncer de ovarios en una medida igual o superior que los COC. La adición de ERT y andrógenos opcionales al régimen de composición de GnRH no debe tener ningún efecto sobre este riesgo reducido.

La Tabla 1 muestra los riesgos relativos previstos para el cáncer de ovarios del uso del régimen de prototipo durante 5, 10 ó 15 años a edades premenopáusicas. Los cálculos se basaron en el uso del régimen en cualquier periodo de tiempo durante el periodo premenopáusico. Se prevé que el uso durante 5 años reducirá el riesgo de padecer cáncer de ovarios a lo largo de la vida en hasta un 41%; y que el uso durante 10 años reduciría el riesgo en un 67%.

TABLA 1

Reducción Relativa Prevista en el Riesgo de Cáncer a lo Largo de la Vida con el Régimen de Prototipo (Ejemplo 1)
Duración del Régimen (Años)	5	10	15
Mama	31%	53%	70%
Ovarios	41%	67%	84%

Los siguientes ejemplos servirán para ilustrar la invención sin limitarla de forma alguna.

Ejemplo 1

Este ejemplo describe un sistema de liberación para administración intramuscular durante un periodo de 4 meses. El sistema de liberación administra una composición de GnRH (buserelina) y un esteroide estrogénico natural (estradiol), de forma que la cantidad de composición de GnRH sea suficiente para suprimir la secreción de LH y FSH durante todo el periodo de administración, manteniéndose el nivel en suero de estradiol a aproximadamente 40 pg/ml. La buserelina se proporciona a una dosis de 6,6 mg, que es suficiente para mantener los niveles en suero en el orden de 30 pg/ml a lo largo de todo el ciclo del tratamiento. El estradiol se proporciona en una dosis de 5 mg. Tanto el estradiol como la buserelina se proporcionan en forma de microesferas preparadas a partir de un copolímero de lactida y glicolida; como es bien conocido en la técnica, este copolímero proporciona una formulación de liberación a lo largo del tiempo eficaz que es biodegradable. Opcionalmente, se proporcionan andrógenos en una dosis de 24 mg de testosterona. El nivel en suero de testosterona se mantiene a aproximadamente 50 ng/dl. La testosterona se proporciona en forma de microesferas preparadas a partir de un copolímero de lactida y glicolida.

Ejemplo 2

Este ejemplo describe un anillo vaginal. Un anillo hueco de estradiol libera aproximadamente 180 \mug/día y por lo tanto consigue niveles en suero de aproximadamente 40 pg/ml durante sus 120 días de uso. La buserelina también se libera para conseguir niveles en suero de aproximadamente 30 pg/ml. El anillo vaginal se reemplaza con un anillo nuevo aproximadamente cada 120 días.

Aunque se han demostrado y descrito las nuevas características fundamentales de la invención, se entenderá que pueden realizarse diversas omisiones, sustituciones y cambios en la forma y en los detalles de los regímenes ilustrados por los especialistas en la técnica sin apartarse del espíritu de la invención. Por lo tanto, la invención sólo se limitará como se indica por el alcance de las reivindicaciones que se presentan a continuación.

Claims (16)

1. Preparación combinada sin progestógenos para uso en el tratamiento de trastornos ginecológicos benignos, que contiene una formulación de composición de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina que proporciona a un mamífero, durante un periodo de tiempo de al menos un mes, una cantidad de la composición de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina para mantener un nivel en suero de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina eficaz para suprimir la producción de estrógenos y de progesterona por los ovarios; y

una formulación de una composición estrogénica que proporciona al mamífero, durante un periodo de tiempo de al menos un mes, una cantidad de la composición estrogénica para mantener un nivel en suero de la composición estrogénica eficaz para prevenir los signos señales y síntomas de la deficiencia de estrógenos.

2. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha preparación combinada es para uso simultáneo o separado.

3. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina se selecciona entre el grupo compuesto por la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, análogos de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, agonistas de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, antagonistas de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina y mezclas de los mismos.

4. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina es un agonista de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina seleccionada entre el grupo compuesto por acetato de leuprolida, goserelina, decapeptil, buserelina, nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina, [(Imbzl)]-D- His^{6}-Pro^{9}-Net]GnRH y mezclas de los mismos.

5. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde la composición estrogénica se selecciona entre el grupo compuesto por estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol, sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol, estropipato, pinestrol, sulfato potásico de estrona, equilelinina, sulfato equilelinina, estetrol y mezclas de dos o más de los mismos.

6. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente una formulación de una composición androgénica que proporciona al mamífero, durante un periodo de tiempo de al menos un mes, una cantidad de la composición androgénica eficaz para aumentar el nivel de andrógenos eficaz hasta un nivel que no supere los niveles premenopáusicos normales para el mamífero.

7. Preparación de acuerdo con la reivindicación 6, donde dicha hormona androgénica se selecciona entre el grupo compuesto por testosterona, androstenodiona, dihidrotestosterona, propionato de testosterona, enantato de testosterona, cipionato de testosterona, metiltestosterona, danazol, propionato de dromostanolona, etilestrenol, metandriol, decanoato de nandrolona, fenpropionato de nandrolona, oxandrolona, oximetalona, estanozolol y testolactona.

8. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde el periodo de tiempo es de al menos aproximadamente tres meses.

9. Preparación de acuerdo con la reivindicación 1, donde el periodo de tiempo es de aproximadamente tres meses a aproximadamente cuatro meses.

10. Uso de una formulación de liberación lenta de una composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina que mantiene el nivel en suero de dicha composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina en un mamífero hembra a un nivel eficaz para suprimir la producción de estrógenos y de progesterona por los ovarios durante un periodo de tiempo de al menos un mes, y una formulación de liberación lenta de una composición estrogénica que mantiene el nivel en suero de dicha composición estrogénica durante dicho periodo de tiempo a un nivel eficaz para prevenir los síntomas y signos de la deficiencia de estrógenos; para preparar una preparación combinada sin progestógenos para el tratamiento de trastornos ginecológicos benignos.

11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicha composición de hormona de liberación de la hormona gonadotropina se selecciona entre el grupo compuesto por la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, análogos de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, agonistas de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina, antagonistas de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina y mezclas de los mismos.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicha composición de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina es un agonista de la hormona de liberación de la hormona gonadotropina seleccionado entre el grupo compuesto por acetato de leuprolida, goserelina, decapeptil, buserelina, nafarelina, deslorelina, histrelina, gonadorelina [(Imbzl)-D-His^{6}- Pro^{9}-Net]GnRH y mezclas de los mismos.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicha composición estrogénica se selecciona entre el grupo compuesto por estradiol, benzoato de estradiol, cipionato de estradiol, valerato de estradiol, estrona, dietilestilbestrol, sulfato de piperazina estrona, etinil estradiol, mestranol, fosfato de poliestradiol, estriol, hemisuccinato de estriol, quinestrol, estropipato, pinestrol, sulfato potásico de estrona, equilelinina, sulfato de equilelinina, estetrol y mezclas de dos o más de los mismos.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho periodo de tiempo es de un mes a aproximadamente 5 años.

15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14, donde dicho periodo de tiempo es de aproximadamente tres meses a aproximadamente cuatro meses.

16. Uso de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho medicamento es adecuado para administración por vía subcutánea, intramuscular, vaginal o transdérmica.