ES2285737T3

ES2285737T3 - Formula de liberacion prolongada de los agonistas y analogos peptidicos de gnrh.

Info

Publication number: ES2285737T3
Application number: ES97936524T
Authority: ES
Inventors: Timothy Elliot Trigg; John Desmond Walsh; Paul Adam Schober
Original assignee: Peptech Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceuticals Australia Pty Ltd
Priority date: 1996-08-30
Filing date: 1997-09-01
Publication date: 2007-11-16
Anticipated expiration: 2017-09-01
Also published as: HK1022275A1; US6337318B1; CN1216636C; CA2264562C; DE69737635D1; DK1007080T3; EP1007080A4; EP1007080A1; EP1007080B1; DE69737635T2; WO1998008533A1; JP2000517307A; US6777386B2; NZ334236A; ATE359805T1; JP3860841B2; CN1228707A; US7309689B2; US20020052320A1; US20040180832A1

Abstract

Fórmula farmacéutica y/o veterinaria que consta de 2 a 15% peso/peso (p/p) de al menos un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina, expresado en materia activa, de 0, 5 a 3, 5% (p/p) de lecitina y el complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0.

Description

Fórmula de liberación prolongada de los agonistas y análogos peptídicos de GnRH.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a fórmulas para la liberación sostenida de agonistas y análogos peptídicos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que puede usarse para el tratamiento del cáncer de próstata o de mama y otras enfermedades y estados fisiológicos en los que la supresión de los niveles de testosterona o estradiol sea beneficiosa.

Antecedentes de la invención

La hormona peptídico liberadora de gonadotropina (GnRH) ha sido objeto de intensiva investigación durante muchos años. Es un decapéptido hipotalámico que se sintetiza y almacena en células neurosecretoras del hipotálamo medial basal. La hormona liberadora es segregada de manera pulsátil a la circulación portal hipofisial y es transportada a la pituitaria anterior. Aquí regula la secreción de las gonadotropinas, la hormona leutenizante (LH) y la hormona folicoestimulante (FSH) a la circulación sistémica. De esta manera, GnRH es un vínculo humoral entre los componentes neurales y endocrinos de la función reproductora (como referencia véase Conn, P.M. (ed) 1996, Gonadotropin-releasing hormone (La hormona liberadora de gonadotropina), Endocrine Review 7:1. La GnRH se une a una sola clase de de receptores en células gonadotrópicas. La exposición prolongada de estas células a la GnRH da como resultado una pérdida de sensibilidad a la hormona mediante la alteración del receptor (examinada en Hazum, E. y Conn, P.M. (1988), Revista Endocrina, 9:379-866). El resultado de de la regulación a la baja de la sensibilidad a la GnRH es la supresión los niveles circulantes de gonadotropinas y hormonas sexuales. Esto tiene como consecuencia la supresión de la función reproductiva y otros procesos afectados por los niveles de hormonas sexuales.

En la presente Solicitud de Patente Internacional nº PCT/AU96/00370 (WO 97/00693), copendiente del solicitante, aparece descrita una fórmula que incluye deslorelina, un agonista de GnRH, como agente activo que, cuando se administra a animales, impide la función reproductora durante un período de tiempo prolongado y predecible. La fórmula también permite la recuperación de la función reproductora cuando ha finalizado el período de administración. Se da a conocer también que esta fórmula puede usarse en el tratamiento del cáncer de próstata y de mama y otras enfermedades y estados fisiológicos donde la supresión de los niveles de testosterona o estradiol sea beneficiosa.

El uso de agonistas y análogos de GnRH en la supresión de niveles de hormona en seres humanos está bien documentado. Van Leusdem HAIM (Gynecol Endocrinol 8 (1994)215-222) ha examinado el uso de una variedad de agonistas peptídicos en la supresión de los niveles de estradiol en pacientes femeninas y su uso en el tratamiento de de la endometriosis y el leiomioma. De la inspección de un corpus considerable de obra publicada, estos autores sacan en conclusión que muchos análogos de GnRH, incluida la deslorelina, fueron eficaces para la supresión de los niveles de estradiol y por lo tanto para el tratamiento de esos estados fisiológicos acelerados por hormonas sexuales, dando por supuesto que el péptido se administró con el fin de mantener un mínimo nivel constante de sangre. La condición previa para que un péptido estuviera activo fue la capacidad de alterar la liberación pulsátil del GnRH endógeno. Para esto se necesitó un mínimo nivel constante de plasma (nivel que no se definió). Los autores sugirieron que el modo de liberación era más importante que las pequeñas diferencias de potencia entre diferentes análogos de GnRH. También llegaron a la conclusión que en una pituitaria suprimida la dosis del análogo de GnRH tenía que mantener la supresión disminuyendo gradualmente con la duración del tratamiento (también explorada en Sandow, J. y Dones, T. (1990) en la obra de Brosens, I., Jacobs, H.S. y Rennebaum, B. (eds.) Gynaecology, páginas 17-31, Camforth: Parthenon Publishing).

El uso de agonistas o análogos de GnRH para el tratamiento de diversas enfermedades y estados fisiológicos benignos dependientes de hormonas se ha descrito por ejemplo en CAPII,M. et al. (J. Clin. Endocrinol. Metal. 64 (1987) 1320-1322) y Lee P.A. et al. (J. Pediatr. 114 (1989) 321-324), donde aparece descrito el tratamiento prolongado de la pubertad precoz en niños mediante el agonista de GnRH, acetato de leuprolid. También se ha descrito el uso de este agonista de GnRH en el tratamiento del hirsutismo (Rittmaster, R.S. & Thompson, D.L., J. Clin., Endocrinol. Metab. 70 (1990) 1096-1102) y en la endometriosis (Seltzer, V.L. & Benjamín F., Obstet. Gynecol. 76 (1990) 929). Además, los agonistas o análogos de GnRH pueden usarse en tratamientos de fibroides uterinos (Lumsden, M.A. et al., Lancet i (1987) 36-37; Healy D.L., Gynecol. Endocrinol. 3 (suplem. 2) (1989) 33-49), disfunción auditiva cíclica (Andreyko,J.L. & Jaffe R.B., Obstet. Gynecol. 74 (1989) 506), Porfirio (Bargetzi, M.J. et al., JAMA 261 (1989) 864) e hipertrofia prostática benigna (Gabrilove, J.L. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 69 (1989) 629).

Del mismo modo, se ha descrito el uso de los agonistas o análogos de GnRH en el tratamiento de tumores dependientes de hormonas sexuales, incluidos el cáncer mama y el cáncer de próstata. Por ejemplo, de Voogt H.J. et al. (Scand. J. Urol. Nephrol. suplem. 138 (1991) 131-136) describe los resultados obtenidos en un estudio de diez años de pacientes de cáncer de próstata a los que se administró buserelina, y Vogelzang, N.J. et al. (Urology 46 (1995) 220-226) describe el uso de inyecciones subcutáneas mensuales de goserelina en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado. Se descubrió que la goserelina era bien tolerada y que era tan eficaz como la orquiectomía. Redding et al., (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 5845-5848, describieron el uso de un análogo de GnRH, la triptorelina, para la supresión del cáncer de próstata en ratas y demostraron que una forma microencapsulada del péptido, suministrada en dosis controladas durante un período de 30 días, era más eficaz en la supresión de los niveles de testosterona en el suero y del peso del tumor de próstata que la administración subcutánea diaria del equivalente a dosis dobles del péptido libre. El valor de este análogo en pacientes humanos de cáncer de próstata para suprimir los niveles de testosterona y mostrar la progresión del tumor ha sido demostrado por Parmar, H. et al (1985) The Lancet, Nov. 30, 1201-1205. Ya se ha registrado el uso de esta inyección de un agonista de GnRH tras sedimentación durante un mes y se ha probado y usado ampliamente en el tratamiento del cáncer de mama, de ovarios y de próstata, de la endometriosis, del mioma y de la pubertad precoz en niños, como también se han registrado otros agonistas de GnRH (véase Nelson, J.R. y Corson, S.L. (1993) Fertil Steril 59: 441-3; Paul, D. et al. (1995) J. Clin Endocrin Metab 80: 546-551). También se ha descrito un preparado de un agonista de GnRH con tres meses de sedimentación (Okada H et al. (1994) Pharm Res (US) 11: 1199-1203.). Se obtuvo una liberación lineal a partir de las microsferas inyectadas mediante la persistente supresión de suero LH, FSH (ratas) y testosterona (ratas y perros) durante más de 16 semanas. Las dosis de análogos de GnRH que se usan para suprimir los niveles de hormonas sexuales son las mismas en machos y en hembras (por. ej., Plosker, G.L. y Brogden, R.V. (1994) Drugs Vol. 48, páginas 930-967). De este modo, la demostración de la supresión de los niveles de hormonas sexuales en un sexo es predecible para una supresión similar en el otro sexo.

En consecuencia, la fórmula de deslorelina mencionada más arriba y desarrollada por el presente solicitante sirve también para tratar una gama de enfermedades y estados fisiológicos en animales (incluidos los seres humanos) como las mencionadas más arriba. El presente solicitante ha descubierto que fórmulas similares, incluidos los agonistas o análogos de GnRH distintos a la deslorelina, pueden usarse también para tratar una gama de enfermedades y estados fisiológicos dependientes de hormonas en animales, incluidos los seres humanos. No obstante, estas fórmulas ofrecen un tratamiento perfeccionado de las enfermedades y estados fisiológicos dependientes de hormonas si se continúa suministrando el agonista o análogo de GnRH durante 12 meses o más, reduciendo así la necesidad de inyecciones subcutáneas frecuentes o de inserción de implantes. Aunque anteriormente se han propuesto fórmulas para la liberación sostenida de péptidos bioactivos (incluido el GnRH y sus agonistas o análogos) durante períodos de hasta 12 meses en la patente de E.E.U.U. nº 5039660, debe advertirse que los únicos resultados de liberación suministrados en dicha especificación se refieren a una fórmula que consta de GnRH colocado en un baño de solución salina fisiológica durante un período de sólo veinte días.

Revelación de la invención

Así, en un primer aspecto, la presente invención suministra una fórmula farmacéutica y/o veterinaria que consta de 2 a 15% peso-peso (p/p) de al menos un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina (sobre base activa), de 0,5 a 3,5% (p/p) de lecitina y el complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0.

En una materialización elegida de la presente invención, la fórmula consta de 5 a 10% (p/p) de agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina (sobre una base activa), de 0,5 a 1,5% (p/p) de lecitina y de 89 a 94% (p/p) de estearina.

Las fórmulas especialmente preferidas son:

(I): 94% (p/p) de estearina, 5% (p/p) de agonista o análogo de GnRH distinto a la desorelina (sobre una base activa) y 1% (p/p) de lecitina, y

(II): 93% de estearina, 5% (p/p) de agonista o análogo de GnRH distinto a la desorelina (sobre una base activa) y 2% (p/p) de lecitina.

En otra materialización elegida de la presente invención, la fórmula es para la administración a un animal seleccionado de entre perros, gatos, otros animales domésticos, animales salvajes en cautividad y seres humanos.

Típicamente, la formulación del primer aspecto libera el agonista o análogo peptídico, in vitro, en solución salina fosfatada (PBS: pH 7,3, que se prepara disolviendo 8,00 g de cloruro de sodio, 1,00 g de anhídrido de fosfato de hidrógeno disódico, 0,40 g de dihidrato de fosfato de dihidrógeno de sodio (0,31 g si es anhídrido) y 0,05 g de azida de sodio en 1 litro de agua desionizada), a 37ºC en una proporción de aproximadamente 2-350 \mug/día durante al menos 200 días, pero preferiblemente durante al menos 300 días.

El/los excipiente(s) de estearina y lecitina estará/n preferiblemente en forma no cristalina.

La fórmula consiste típicamente en forma de varillas que han sido extrudidas. Las varillas pueden cortarse a longitudes predeterminadas para implantarlas en animales. Como se apreciará fácilmente, la longitud de la varilla determinará la proporción y dosis del agonista o análogo peptídico. En lugar de implantar varillas más largas, se puede implantar más de una varilla en cada animal.

Los exámenes histopatológicos realizados en perros han mostrado, inesperadamente, que las varillas implantadas de la fórmula del primer aspecto provocan sólo una respuesta inflamatoria mínima a moderada que da como resultado la encapsulación de la varilla o los residuos en una fina capa de fibroblastos. Aun no deseando atenerse solo a la teoría, creemos que el éxito de la fórmula del primer aspecto al continuar liberando el agonista o análogo peptídico durante períodos de 12 meses o más es debido, al menos en parte, a la evidente capacidad de la fórmula para ser bien tolerada por el cuerpo del animal. Podría haberse esperado que, de lo contrario, la provocación de una respuesta inflamatoria más fuerte que la observada diera como resultado que los residuos de varillas quedaran fuertemente encapsulados por tejido fibroso, impidiendo así la liberación del agonista o análogo peptídico.

En un segundo aspecto, la formula del primer aspecto de la Invención puede usarse en un método para el tratamiento de enfermedades o estados fisiológicos en un animal o en un ser humano. La enfermedad o estado fisiológico será, preferiblemente, cualquier enfermedad o estado fisiológico en los que la supresión de los niveles de hormonas sexuales (testosterona o estradiol) durante un período prolongado de tiempo sea beneficiosa. Como ejemplos teneos el cáncer de próstata, el cáncer de ovarios y de mama, los desórdenes benignos dependientes de hormonas, como la endometriosis, el mioma y la tensión premenstrual, los fibromas uterinos, el hirsutismo, la disfunción auditiva cíclica, la porfiria y la pubertad precoz en niños.

Las personas experimentadas en la técnica advertirán la gran variedad de agonistas y análogos peptídicos de GnRH que pueden emplearse en la presente invención. Como ejemplo de los agonistas y análogos peptídicos de GnRH que pueden emplearse en la presente invención tenemos el eulexin eulexin (descrito en FR7923545, WO 86/01105 y PT100899), la goserelina (descrita en US4100274, US4128638, GB9112859 y GB9112825), el leuprolid (descrito en US4490291, US3972859, US4008209, US4005063, DE2509783 y US4992421), los derivados del dioxalan tales como aparecen descritos en EP 413209, la triptorelina (descrita en US4010125, US4018726, US4024121, EP 364819 and US5258492), la meterelina (descrita in EP 23904), la buserelina (descrita en US4003884, US4118483 y US4275001), la histrelina (descrita en EP217659), la nafarelina (descrita en US4234571, WO93/15722 y EP52510), la lutrelina (descrita en US4089946), la leuprorelina (descrita en Plosker et al., Drugs 48 930-967, 1994) y los análogos de LHRH tal como aparecen descritos en EP181236, US4608251, US4656247, US4642332, US4010149, US3992365 y US4010149.

Los agonistas o análogos de GnRH que se han elegido son la goserelina, la leuprorelina, la triptorelina, la meterelina, la buserelina, la histrelina, la nafarelina y combinaciones de las mismas. La fórmula de estos compuestos se da a continuación:

Goserelin: C_{59}H_{84}N_{18}O_{14}C_{2}H_{4}O_{2}

\quad: D-Ser(Bu^{t})^{6}Azgly^{10}-LHRH acetato

\quad: 3-[5-oxo-L-prolil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-(3-O-tert-butil)-D-seril-L-leucil-L-arginil-L-prolil] acetato de cabazamida

Leuprorelina: C_{59}H_{84}N_{16}O_{12}, C_{2}H_{4}O_{2} Acetato de leuprorelina

\quad: 5-oxo-L-prolill-L-histidil-L-triptofill-L-seril-L-tirosil-D-leucil-L-arginil-N-etill-L-acetato de prolinamida

Triptorelina: C_{59}H_{84}N_{16}O_{12}, C_{2}H_{4}O_{2}

\quad: D-Trp^{6}-LHRH

\quad: 5-oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-D-triptofil-L-leucil-L-arginil-L-prolilglicinamida.

Meterelina: Des Gli^{10}-2-metil-D-Trp^{6}-Pro-etil-amide^{9} LHRH.

Buserelina: C_{60}H_{86}N_{16}O_{13}, C_{2}H_{4}O_{2}

\quad: D-Ser(Bu^{t})^{6}-Pro9-_NEt LHRH acetato

\quad: Oxo-L-prolill-L-histidil L-triptofil-L-seril-L-tirosil-O-tert-butil-D-seril-L-leucil—arginil-N-etill-L- acetato de prolinamida.

Histrelina: Pro-His-Trp-Ser-Tir-Leu-D(N-benzil) His-Arg-Pro-N-etillamida.

Nafarelina: C_{66}H_{83}N_{17}O_{13}, xC_{2}H_{4}O_{2}yH_{2}O

\quad: Oxo-L-prolil-L-histidil-L-triptofil-L-seril-L-tirosil-3-(2-naftil)-D-alanil-L-leucil-L-arginil-N-ethil-L- acetato hidrato de prolilglicinamida.

La estearina cuenta como ácidos grasos principales con C16:0(45%) y C18:0(53%). El punto de fusión está alrededor de 55ºC.

La lecitina es una composición que consta principalmente de fosfatidilcolina. Es una mezcla de diglicéridos de ácidos esteáricos, palmíticos y oleicos vinculados al éster de colina del ácido fosfórico. Tanto la estearina como la lecitina se hallan en plantas y animales.

En un tercer aspecto, la función reproductora de un animal puede impedirse administrando al mismo la fórmula del primer aspecto de la invención.

Además, la fórmula descrita en PCT/AU96/00370 que consta de deslorelina así como otras fórmulas similares que constan de otros agonistas y análogos de GnRH pueden usarse también de forma apropiada en el tratamiento de la hiperplesia prostática benigna, un estado fisiológico que es muy corriente en los perros, pero poco corriente o raro en otras especies.

La hiperplasia prostática benigna, que se origina de la estimulación androgénica, es el desorden prostático más corriente en los perros y se halla en la mayoría de los perros machos enteros mayores de 6 años. Los signos clínicos más corrientes tenesmo, hematuria, sangrar por el pene e infecciones crónicas recidivantes del tracto urinario. Estos signos pueden ir acompañados de signos son específicos signs, como fiebre, malestar y dolor abdominal caudal - a menudo presente con neoplasia bacteriana. Además, las enfermedades prostáticas pueden causar infertilidad, incontinencia u obstrucción uretral.

La alternativa al presente tratamiento en caso de hiperplasia prostática benigna es la castración. Como consecuencia de la castración, a las pocas semanas se aprecia claramente una involución prostática que queda completa a los pocos meses. Para los machos destinados a procrear pueden ser factibles otros tratamientos que implican el uso de antiandrógenos. Estos medicamentos inhiben la síntesis andrógena y contrarrestan el efecto que tienen los andrógenos sobre la espermatogénesis. No obstante, su uso prolongado no es aconsejable, ya que puede provocar esterilidad.

El presente solicitante considera que el uso prolongado de la terapia a base de agonistas de GnRH que vuelve insensibles los receptores de la pituitaria y reduce por lo tanto la producción gonadotrófica con la consiguiente reducción o eliminación de andrógenos, es una alternativa adecuada a la castración y al uso de antiandrógenos.

En consecuencia, en un cuarto aspecto, la presente invención trata la hiperplasia benigna en animales administrándoles una fórmula compuesta de de 2 a 10% (p/p) de al menos un agonista o análogo de GnRH (sobre base activa), de 0,5 a 2,5% (p/p) de lecitina y el complemento de estearina.

En una materialización elegida del cuarto aspecto, la fórmula utilizada consta de 5 a 10% (p/p) de agonista o análogo de GnRH (sobre base activa), de 0,5 a 1,5% (p/p) de lecitina y de 89 a 94% de estearina.

El agonista o análogo de GnRH (al menos uno) se elige preferiblemente del grupo formado por la deslorelina, la goserelina, la leuprorelina, la triptorelina, la meterelina, la buserelina, la histrelina, la nafarelina y combinaciones de las mismas. Actualmente se prefiere que el agonista o análogo de GnRH sea la deslorelina.

La deslorelina aparece descrita en la patente de E.E.U.U. nº 4218439. La fórmula de la deslorelina es [6-D-triptofan-9-(N-etill-L prolinamida)-10-deglicinamida] o P Glutamina-Histidina-Triptofan-Serina-Tirosina-D Triptofan-Leucina-Arginina-Prolina-etilamida.

En otra materialización elegida más del cuarto aspecto, la fórmula utilizada es para administración a perros, gatos, otros animales domésticos, animales salvajes en cautividad y/o seres humanos.

Debe repetirse que el/los excipientes/s de estearina y lecitina es preferible que esté/n en forma no cristalina.

Típicamente, la fórmula utilizada en el cuarto aspecto libera el agonista o análogo de GnRH, in vitro, en solución salina fosfatada (preparada como se explica más arriba), a 37º y en una proporción de aproximadamente 2 a 80 \mug/día durante al menos 200 días, pero preferiblemente 300 días como mínimo.

Pueden verse ejemplos de métodos para producir la fórmula para su administración como implante, sobre todo en perros, en PCT/AU96/00379. Como se explica en dicho documento, se evaluó en perros una fórmula compuesta de 94% de estearina, 5% de deslorelina (sobre base activa) y 1% de lecitina. Esta fórmula se elaboró de la manera siguiente:

Se mezcló a mano mediante espátula estearina (suministrada por Vanderbilt Foods en forma de gotas de flujo libre de 1 mm o menos de diámetro) y lecitina (suministrada por R. P. Schearer en forma de jarabe viscoso marrón oscuro) en un vaso pequeño de precipitados. Luego se añadió deslorelina y se mezcló por completo con los excipientes. El material mezclado se transfirió al barrilete de una extrusora de pistón que llevaba incorporada una boquilla de 1 mm de diámetro e iba equilibrada a 55ºC. La presión de la extrusora de pistón era de 276.000 Pa (40 psi). A continuación se introdujo el vástago y se aplicó presión hasta que el producto comenzó a extrudir. En este punto se redujo la presión y se dejó que el producto alcanzara los 55ºC. Luego se extrudió el producto - 3 g en 30 segundos. El extrudido resultante se dejó que se enfriara, luego se disolvió y se volvió a extrudir por una boquilla de 1 mm. Este paso se incluyó para asegurar la uniformidad del contenido por la matriz. Luego se sustituyó la boquilla de 1 mm por otra de 2,3 mm de diámetro. Antes de la extrusión se volvió a ejecutar el proceso de equilibrado de la temperatura del producto. Luego se extrudió el producto y cuando se enfrió se cortó las largas varillas producidas en secciones del peso requerido.

Mientras que este método de producción supone extrusiones a 55ºC, también se puede emplear temperaturas por debajo de ésa (por ej., 52ºC) que suavizan la estearina.

Las varillas producidas se implantaron en perros machos mediante técnicas estándar. Los resultados obtenidos demostraron que la liberación de deslorelina desde las varillas in vitro siguió una ruta reproducible y se prolongó durante 250 días. En los perros se advirtió una disminución continuada del tamaño de los testículos durante al menos 5 meses y se observó una supresión de los niveles de testosterona en el plasma durante 4 meses como mínimo.

Además, cono se explica también en PCT/AU96/00379, se evaluó en perros una fórmula consistente en 93% de estearina, 5% de deslorelina (sobre base activa) y 2% de lecitina. Esta fórmula se elaboró de la manera siguiente:

Se mezcló a mano mediante espátula gotas de estearina (ADMUL PO 58 suministrada por Quest International Australasia) y lecitina (Topcithin 300, Bronson & Jacobs, Australia) en un vaso pequeño de precipitados. Luego se añadió deslorelina y se mezcló por completo con los excipientes. El material se transfirió al barrilete de una extrusora de pistón que llevaba incorporada una boquilla de 1 mm de diámetro e iba equilibrada a 55,8ºC. La presión de la extrusora de pistón era de 276.000 Pa (40 psi). A continuación se introdujo el vástago y se aplicó presión hasta que el producto comenzó a extrudir. En este punto se redujo la presión y se dejó que el producto alcanzara los 55ºC. Luego se extrudió el producto - 3 g en 30 segundos. El extrudido resultante se dejó que se enfriara, luego se disolvió y se volvió a extrudir por una boquilla de 1 mm a 58,3ºC a un molde inyectable que generó un producto en forma de varilla de 2,3 mm de diámetro y aproximadamente 25 mm de largo. Luego se esterilizó las varillas mediante rayos
gamma.

Las varillas producidas se implantaron en perros y perras (varillas de 0,5, 1 o 2 x 120 mg que contenían 6 mg de desorelina). Los resultados mostraron que la fórmula es capaz de suprimir los niveles de testosterona en perros durante 12 meses o más, y en el caso de las perras durante 5 meses como mínimo. Por consiguiente, la fórmula de la presente invención es capaz de impedir la función reproductora en perros durante un período prolongado de tiempo.

En otros experimentos se elaboró varillas que contenían goserelina, leuprolid, buserelin o triptorelina del mismo modo que se explica más arriba, excepto que la desorelina se sustituyó por goserelina, leuprolid, buserelina o triptorelina.

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Ejemplo Efecto de implantes de varilla compuestos de agonistas de GnRH en la circunferencia escrotal y en los niveles de testosterona en el plasma

De acuerdo con la presente invención, se implantó varillas en perros y se hizo un seguimiento en el tiempo de los cambios en la circunferencia escrotal (que está estrechamente relacionada con el tamaño de los testículos y los niveles de testosterona en el plasma. Los resultados obtenidos se muestran en las figuras adjuntas 1 a 8, en las que:

Tratamiento 1	Control (0 mg)	(Figura 1)
Tratamiento 2	Deslorelin 3 mg	(Figura 2)
Tratamiento 3	Deslorelina 6 mg	(Figura 3)
Tratamiento 4	Deslorelina 12 mg	(Figura 4)
Tratamiento 5	Goserelin 6 mg	(Figura 5)
Tratamiento 6	Leuprolid 6 mg	(Figura 6)
Tratamiento 7	Buserelina 6 mg	(Figura 7)
Tratamiento 8	Triptorelina 6 mg	(Figura 8)

La cantidad (en mg) que recibió cada perro se refiere a la cantidad del respectivo agonista de GnRH implantado en el perro.

Cada tratamiento se experimentó en cinco perros.

También se vigiló los niveles de testosterona en el plasma en los perros que recibieron el implante de acuerdo con los Tratamientos 1 a 6. Los resultados se muestran en las figuras adjuntas 9 a 14.

El examen histopatológico realizado en algunos de los perros tratados en el lugar del implante reveló que las varillas causan una inflamación mínima o muy leve. Se descubrió que los restos de los implantes estaban recubiertos de una fina capa de fibroblastos.

Perro 1: Tratamiento 1 - implante puntual durante 14 meses aproximadamente.

Aparecieron restos del implante "amurallados" respecto al tejido graso subcutáneo circundante por una fina capa de fibroblastos con un forro interior de macrófagos que parecían estar invadiendo la cápsula. Sólo se apreció una leve inflamación multifocal linfoplasmacítica en el tejido conductivo que rodeaba el implante encapsulado.

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Perro 4: Tratamiento 3 - implante puntual durante 13 meses aproximadamente.

Quedaban restos del implante con aspecto de material eosinofílico amorfo en el tejido graso subcutáneo, amurallado por una fina capa de fibroblastos. No había inflamación significativa asociada con el implante encapsulado y el tejido graso subcutáneo que rodeaba el implante tenía aspecto normal.

Perro 79: Tratamiento 3 - implante puntual durante 14 meses aproximadamente.

Quedaban restos del implante en el tejido graso subcutáneo y aparecian rodeados de una fina cápsula de fibroblastos, incluidas algunas células inflamatorias (macrófagos). No había inflamación significativa y el tejido graso subcutáneo tenía aspecto normal.

Perro 95: Tratamiento 2 - implante puntual durante 25 días.

El punto del implante situado en el tejido graso subcutáneo contenía restos de una sustancia inerte amorfa y acelular rodeada de una capa (de 3 a 4 células de espesor) que contenía una mezcla una mezcla de células mononucleares. Estos hallazgos son los propios de una reacción muy leve a los cuerpos extraños.

Debe darse al término "sobre base activa" su significado habitual en la técnica., esto es, que se usa para indicar que el % de cantidad (p/p) de agonista o análogo peptídico presente en una fórmula se basa en el peso en seco del agonista o análogo peptídico.

Los términos "comprende", "comprenden" "consta" y "constan", tal como se usan a lo largo de la especificación, deben entenderse como referidos a la inclusión de un componente o característica o grupo de componentes o características determinados con o sin la inclusión de otro componente o característica u otro grupo de componentes o características.

Claims

1. Fórmula farmacéutica y/o veterinaria que consta de 2 a 15% peso/peso (p/p) de al menos un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina, expresado en materia activa, de 0,5 a 3,5% (p/p) de lecitina y el complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0.

2. Fórmula según la reivindicación 1, donde dicha fórmula consta de 5 a 10% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina, expresado en materia activa, de 0,5 a 1,5% (p/p) de lecitina y de 89 a 94% (p/p) de estearina.

3. Fórmula según la reivindicación 1 ó 2, donde dicha fórmula consta de 5% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina, expresado en materia activa, y: (i) 1% (p/p) de lecitina y 94% (p/p) de estearina, o (ii) 2% (p/p) de lecitina y 93% (p/p) de estearina.

4. Fórmula según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que está en forma apropiada para administrarla al ser humano.

5. Fórmula según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el agonista o el análogo de GnRH se escoge de entre la goserelina, la leuprorelina, la triptorelina, la meterilina, la buserelina, la histrelina, la nafarelina y combinaciones de las mismas.

6. Fórmula según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para su utilización en un método de tratamiento de un organismo humano o animal por terapia.

7. Fórmula según la reivindicación 6, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad o de un estado fisiológico para el que sea beneficiosa la reducción de la tasa de hormonas sexuales.

8. Fórmula según la reivindicación 7, donde la enfermedad o el estado fisiológico se escoge de entre el cáncer de próstata, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, la endometriosis, los miomas, el síndrome premenstrual, los fibromas uterinos, el hirsutismo, la disfunción cíclica de la audición, la porfiria y la pubertad precoz.

9. Fórmula según la reivindicación 6, para su uso en la supresión de la función reproductora.

10. Utilización de 2 a 15% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de GnRH distinto a la deslorelina, expresado en materia activa, de 0,5 a 3,5% (p/p) de lecitina y del complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0 para la preparación de una fórmula para el tratamiento de del cáncer de próstata, el cáncer de ovarios, el cáncer de mama, la endometriosis, los miomas, el síndrome premenstrual, los fibromas uterinos, el hirsutismo, la disfunción cíclica de la audición, la porfiria y la pubertad precoz.

11. Utilización de 2 a 10% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de de GnRH, expresado en materia activa, de 0,5 a 2,5% (p/p) de lecitina y del complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0 para la preparación de una fórmula para el tratamiento de la hiperplasia benigna de la próstata en hombres y animales.

12. Utilización, según la reivindicación 11, de 5 a 10% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de GnRH, expresado en materia activa, de 0,5 a 1,5% (p/p) de lecitina y de 89 a 94% (p/p) de estearina.

13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, donde el agonista o el análogo de GnRH se escoge de entre la goserelina, la leuprorelina, la triptorelina, la meterilina, la buserelina, la histrelina, la nafarelina y combinaciones de las mismas.

14. Utilización según la reivindicación 13, donde el agonista de GnRH es la desorelina.

15. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde la fórmula está destinada a administrarla a perros.

16. Utilización de 2 a 10% (p/p) de un agonista o análogo peptídico de de GnRH, distinto a la desorelina, expresado en materia activa, de 0,5 a 2,5% (p/p) de lecitina y del complemento de estearina, donde la estearina consta, como ácidos grasos principales, de C16:0 y C18:0 para la preparación de una fórmula útil en un método para impedir la función reproductora en seres humanos y animales.