KR101979051B1 - 강력한 방출-조절된 제형 - Google Patents

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프레드릭 티버그
마커스 존슨
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카무러스 에이비
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Abstract

본 발명은 다음의 낮은 점도, 비-액체 결정 혼합물을 형성하는 조성물에 관계한다: a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤; b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분: i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고 ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며; c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매; 여기에서 임의선택적으로 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며; 그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉 시 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다. 본 발명은 이러한 조성물의 투여를 포함하는 치료 방법, 그리고 이 제형을 포함하는 사전-충전된 투여 장치와 키트에 더 관계한다.

Description

강력한 방출-조절된 제형{Robust Controlled-Release Formulations}
본 발명은 체액과 같은 물 또는 수성 매질에 노출시 최소한 한 번의 상 전이(phase transition)를 자발적으로 겪고, 이로 인하여 임의선택적으로 생물접착성(bioadhesive)인 조절 방출 매트릭스를 형성하는, 지질을 포함하는 제형 전구물질(pre-formulations)에 관련한 것이다.
많은 생물활성 물질들을 함유하는 약제, 영양소, 비타민 및 기타 등등은 "기능적 창(functional window)"을 보유한다. 이것은 이러한 물질들이 일부 생물학적 효과를 제공하는 것으로 관찰될 수 있는 농도 범위가 있다는 말이다. 신체의 적절한 부위 안에서 이 농도(가령, 국소적으로 또는 혈청 농도에 의해 설명될 때)는 특정 수준이하로 떨어질 때, 이 물질의 속성이라고 할 수 있는 이로운 효과는 없을 수 있다. 유사하게, 일반적으로 이 농도의 증가에 의해 더 높은 농도 수준에서 더 이상의 이익이 유도되지 않는다. 특정 수준 이상으로 농도가 증가되는 일부 경우 바람직하지 못한 또는 심지어 위험한 결과를 초래한다.
일부 생물활성 물질들은 긴 생물학적 반감기 및/또는 넓은 기능적 창을 보유하고, 따라서 실질적인 기간(가령, 6시간 내지 수일)에 걸쳐 기능적 생물학적 농도를 유지할 수 있도록 가끔 투여된다. 따라서, 제거율이 높고 및/또는 기능적 창이 좁은 다른 경우들에서 이 창내에서 생물학적 농도를 유지하기 위하여 소량의 규칙적인(또는 심지어 지속적인) 투약이 요구된다. 비-경구 경로(가령, 장관외 투여)가 바람직한 경우 특히 곤란할 수 있다. 더욱이, 임플란트 (가령 관절 대체 또는 경구 임플란트)의 설치와 같은 일부 환경에서, 바람직한 작업 영역이 반복된 투여에 접근가능하지 않을 수 있다. 이러한 경우들에서, 활성이 요구되는 전체 기간에 걸쳐 단일 투여로 치료 수준의 활성 물질을 제공해야만 한다.
물리적 진정(soothing) 또는 장벽 성질이 제형에 의해 제공되는 상황에서 지속된 활성은 더욱 중요하다. 이러한 경우들에서, 예를 들면, 일부 바람직하지 못한 물질 또는 환경으로부터 생물학적 조직의 분리 또는 이 조직과 이의 주변 사이에 진정 인터페이스(soothing interface)의 제공에 의해 생물학적 효과가 제공될 수 있다. 조성물이 이러한 장벽 또는 인터페이스 성질을 제공하면, "약물" 유형 활성 물질을 포함하던 또는 포함하지 않던 간에, 투여 사이에 상당한 기간을 허용하도록 충분히 영속적이라면 이 조성물은 유익하다.
생물학적으로 활성 물질들의 지속적 방출을 위하여 상이한 방법들이 이용되었고, 제시되어 왔다. 이러한 방법들은 느린-방출, 경구로 투여된 조성물, 가령, 피복된 정제들, 점진적인 흡수를 위하여 기획된 제형, 가령, 경피 패치, 그리고 느린-방출 임플란트 가령, 피부 아래 심어진 "스틱(sticks)"을 포함한다.
생물활성 물질의 점진적 방출로 제안된 한 가지 방법은 소위 "데포우(depot)" 주사다. 이 방법에서, 생물활성 물질은 수시간, 수일, 수주 또는 심지어 수개월의 기간에 걸쳐 활성 물질의 점진적 방출을 제공하는 운반체와 함께 제형화된다. 이것들은 이 활성 물질을 방출시키기 위하여 체내에서 점진적으로 분해(degrade) 및/또는 분산되는(disperse) 매트릭스를 대개 바탕으로 한다.
데포우 주사의 확립된 방법들의 가장 공통적인 사항은 폴리머 데포우 시스템에 의존한다는 점이다. 이것은 전형적으로 생물분해가능한 폴리머 이를 테면 폴리(락트산) (PLA) 및/또는 폴리(락트-코-글리콜산) (PLGA)이며, 그리고 유기 용매 안에서 용액의 형태, 개시물질과 혼합된 사전-폴리머, 포집된 폴리머 미립자 또는 폴리머 미소구체일 수 있다. 폴리머 또는 폴리머 미립자들은 이 활성 물질을 옭아매고, 그리고 점진적으로 분해되어 느린 발산에 의해 및/또는 매트릭스가 흡수될 때 이 물질을 방출한다. 이러한 시스템들의 예시들은 US 4938763, US 5480656 및 US 6113943에서 설명된 것들을 포함하고, 그리고 최대 수개월의 기간에 걸쳐 활성 물질들을 전달할 수 있다. 이들 시스템은 그러나, 제작의 복잡함 및 살균에서 곤란함(특히 미소구체)을 포함하는 몇 가지 제약을 가진다. 주사 부위에서 방출되는 락트 및/또는 글리콜산에 의해 야기되는 국소 자극 또한 두드러진 단점이다. 가령 주사에 의해 대상에게 투여하기에 앞서, 분말 전구물질로부터 주사 투약을 준비하기 위하여 이 시스템의 재구성해야하는 꽤 빈번한 복잡한 절차가 또한 있다.
약물 운반 관점에서, 폴리머 데포우 조성물은 상대적으로 낮은 약물 부하(loads)를 용인해야 할 뿐만 아니라 "분출/지체(burst/lag)" 방출 프로파일을 가지는 단점을 또한 가진다. 폴리머 매트릭스의 성질, 특히 용액 또는 사전-폴리머로 특히 제공될 때, 이 조성물이 최초 투여될 때 초기 폭발적 약물 방출을 야기한다. 매트릭스기 분해되기 시작하는 동안 느린 방출 시간이 이어지고, 끝으로 원하는 지속된 프로파일로 방출 속도가 증가된다. 이러한 분출/지체 방출 프로파일은 투여 직후 생체내 활성 물질의 농도는 기능적 창을 넘어서 분출하고, 그 다음 지속된 기능적 농도에 도달하기 전까지 지체 기간 동안 기능적 창이 바닥으로 떨어지게 된다. 분명한 것은, 기능적 그리고 독물학적 관점에서, 이러한 분출 지체 방출 프로파일은 바람직하지 않고, 그리고 위험할 수 있다. "정점(peak)"에서 불리한 효과로 인하여 제공되는 평형 농도를 또한 제한시킬 수 있다.
기존 데포우 시스템들은 분출 방출의 문제를 해결하기 위하여 찾아낸 것들이었다. 특히, 가수분해된 폴리락트산의 이용 및 폴리 락트산-폴리에틸렌 글리콜 블록 코폴리머의 포함은 US 6113943 및 US 6630115에서 설명된 "낮은 분출" 폴리머 시스템을 제공하기 위하여 제안되었다. 이들 시스템은 개선된 프로파일을 제공하지만, 분출 지체 효과는 남아있으며, 그리고 산성 분해 산물을 생산하는 폴리머의 이용에 의해 야기되는 이를 테면 자극과 같은 다른 문제들을 해결하지 못한다.
한층 더 확립된 폴리머 기반의, 데포우 시스템의 한 가지 대안은 액체 결정 상을 포함하는 지질-기반 느린 방출 매트릭스의 이용이다. 이러한 유형의 시스템들은 예를 들면, US 5151272, 및 WO2005/117830에서 제시되었다. 이러한 조성물은 많은 장점을 가지고, 잠재적으로 매우 효과적이나, 일부 상황에서 더 오래 지속되는, 화학적 및/또는 효소적 분해에 더 저항적이고, 및/또는 공지된 문헌에서 제시된 것보다 더 물리적으로 튼튼한 지질 기반 조성물을 가지는 것이 유익할 수 있다.
양친매성(가령 지질)/물, 양친매성/오일 및 양친매성/오일/물 상 도해에서 특정 영역에 비-라멜라 상의 형성은 잘 알려진 현상이다. 이러한 상들은 비-라멜라(non-lamellar) 액체 결정 상, 이를 테면, 입방체(cubic) P, 입방체 D, 입방체 G, 입방체 미셀(micellar) 및 분자 수준에서 유체이지만, 상당히 긴-범위의 배열을 보여주는 육각 상, 그리고 비-라벨라이지만 액체 결정상의 긴-범위 배열이 결여된, 다중 연결된 이중층 쉬트의 이중-연속 네트워크를 포함하는 L3 상을 포함한다. 양친매성 쉬트 또는 층의 평균 만곡률(curvature)에 따라, 이들 상은 정상(비극(apolar) 영역 쪽으로 만곡) 또는 뒤집힌 상태 (극 영역 쪽으로 만곡)로 설명될 수 있다.
특정 성분의 자발적 또는 선호된 만곡의 이해로 수성 혼합물에서 양친매성에 의해 형성될 또는 형성가능한 구조에 대해 어느 정도 예측할 수 있다. 그러나, 특히 양친매성 혼합물이 관련되는 경우, 상 구조의 정확한 성질 및 이 조성물의 물리적 성질은 성분 서로간에 및/또는 혼합물의 다른 성분들과 용매와의 특이적 상호작용에 상당히 의존적일 것이다.
특정 양친매 및 이의 혼합물에 의해 형성되는 비-라멜라 액체 결정과 L3 상은 열역학적으로 안정적인 시스템이다. 즉, 이들은 단순히 변성-안정적인 상태가 아니어서 분리되거나 및/또는 층, 라멜라 상 또는 이와 유사한 것으로 재형성될 것이지만, 그러나 지질/용매 혼합물의 안정적인 열역학 형태다.
예를 들면, US 5151272 및 US 5807573에서 설명된 것과 같이 액체 결정 상을 이용하여 지질 데포우 제형을 개발하기 위한 초기 시도들은 일부 경우들에서 운반 측면에서 효과적일 수 있지만, 이들의 거동은 다른 주요 성질들에 있어서 이상적이라고 할 수 없었다. 특히, 입방체 액체 결정 상들은 실재 상대적으로 점도이다. 이는 표준 주사기의 사용을 어렵게 하고, 그리고 환자에게 통증을 줄 가능성이 있으며, 그리고 조성물이 필수적인 미세한-구멍으로 된 막을 통과할 수 없기 때문에 여과에 의한 멸균은 불가능하게 된다.
예를 들면, WO2005/117830은 제작의 용이성, 취급 및 표준 주사기로 투여를 개선시키고, 멸균 여과가 허용되며, 환자에게 주사할 때 통증을 감소시키기 위하여 낮은 점도를 가진 개선된 시스템을 제공한다. 그러나, 장기(long-term) 데포우 제형 및/또는 보호 또는 진정 성질을 가진 제형 (이를 테면 예를 들면, 경구(per-oral) 적용시 이용되는 표면-피복 제형)의 경우, 결정적인 성질은 화학적 및/또는 기계적 분해, 가령 내생 표면 활성 물질들 (계면활성제), 지질-분해 효소 및/또는 물리적 파괴에 의한 침식/단편화/용해에 대하여 수성 체액 존재하에 사전-제형화에 의해 형성된 겔의 강건함과 관련된다.
본 발명자들은 특히 낮은 점도 상, 이를 테면 분자 용액에서 특정 양친매성 성분들, 생물학적으로 용인되는 용매 그리고 임의선택적으로 최소한 한 번의 생물활성 물질을 포함하는 전-제형은 상당히 개선된 기계적 및/또는 화학적/효소적 강건함을 가진 전-제형을 제공한다는 것을 증명하였다. 추가로, 전-제형은 기존의 지질 데포우 시스템들의 많은 또는 모든 장점을 유지하고, 가령, 제작이 용이하고, 멸균-여과될 수 있고, 낮은 점도를 보유하고(용이한 그리고 통증이 적은 투여가 가능함), 높은 수준의 생물활성 물질의 혼입이 허용되며(따라서 더 적은 양의 조성물이 이용되며), 및/또는 생체내에서 조절가능한 "분출" 또는 "비-분출" 방출 프로파일을 보유하는 바람직한 비-라멜라 데포우 조성물이 형성된다. 이 조성물의 보호 및/또는 진정 성질 측면에서 장점들 또한 유지될 수 있다. 이 조성물은 비독성, 생물학적 용인가능한 및 생물분해가능한 재료로부터 또한 형성된다.
물리적 및/또는 화학적 수단에 의한 침식 및/또는 단편화에 대항하는 개선된 저항성으로 인하여, 전-제형은 장기적인 약물 운반, 가령 장관외 투여 이후 수일 내지 수개월 동안 데포우 조성물의 형성에 특히 적합하다. 이 조성물은 또한 신체 강(cavities) 및/또는 신체 표면 또는 다른 부위에 비-장관외(가령 지역적 또는 국소적) 투여에 또한 유익하다.
특히, 본 발명의 조성물은 화학적/생물학적 분해에 대해 저항성이 더 크고, 원래 위치에서 자발적 자가-집합 능력이 유지되면서 이들의 기계적 저항성은 기존 지질 데포우 시스템과 비교하여 개선된 것이다. 데포우 파괴 시 혼탁(탁도)를 야기하는 분해성 단편화 시스템에서 테스트될 때, 본 제형의 혼탁 인자는 기존 지질 기반 액체 결정 형성 시스템 보다 10배 더 낮은 것으로 설명되었다. 이것은 장기 방출성 측면에서 본 발명의 조성물을 특히 효과적으로 만든다. 침식/분해 문제가 심한 지역, 예를 들면 경구(per-oral) 적용, 또는 하부-GI-지역 적용에 또한 적합하다.
포스파티딜 콜린을 포함하는 지질 혼합물을 이용한 GLP-1 및 이의 유사체에 대하여 지질-기반의, 느린-방출 조성물이 WO2006/131730에서 설명된다. 이것은 매우 효과적인 제형이지만, 제형에 포함될 수 있는 활성 물질의 농도는 이의 용해도에 의해 제한된다. 명백하게, 개선된 기계적 및/또는 화학적/효소적 강건함과 함께 더 높은 농도의 활성물질은 데포우 산물의 더 오랜 유지 기간 가능성, 더 높은 시스템 농도를 유지하는 산물, 그리고 더 작은 주사 용량을 가진 산물을 가능하게 하며, 이러한 인자들은 모두 특정 환경에서 상당히 유용하다. 따라서, 지질-기반 데포우 제형 안에 더 높은 농도의 활성 물질이 포함되는 방식을 확립하는 것은 상당한 가치가 있을 것이다.
본 발명자들은 최소한 하나의 극성(polar) 용매의 혼입에 의해 데포우 제형의 공지된 단점들중 많은 것들을 해결하는 전-제형이 만들어질 수 있고, 이는 펩티드 활성 물질의 개선된 조절 방출을 제공하기 위하여 사용될 수 있다는 것을 추가 증명하였다. 신중하게 선택된 비율의 특정 성분들, 그리고 특히 알코올과 극성 용매의 혼합물을 이용하여, 공지의 지질방출-조절된 조성물의 성능을 초과하는 성질들의 조합을 보유한 강건한 데포우 제형이 만들어질 수 있다.
발명의 요약
제 1 측면에서, 본 발명은 따라서 낮은 점도, 비-액체 결정의 다음 혼합물을 포함하는 전-제형(pre-formulation)을 제공한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기(polar head groups), 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
여기에서 임의선택적으로 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며;
그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉 시 최소한 하나의 비-라멜라 (가령 비-라멜라 액체 결정) 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다.
일반적으로, 수성 유체는 체액 이를 테면, 점막 표면으로부터 유체, 눈물, 땀, 타액, 위-장 유체, 도관외(extra-vascular) 유체, 세포밖(extracellular) 유체, 틈새(interstitial) 유체 또는 혈장일 수 있고, 그리고 전-제형은 신체 표면, 영역 또는 빈 공간(cavity) (가령 생체내)에서 수성 체액과 접촉될 때, 액체 결정 상 구조를 형성할 것이다. 본 발명의 전-제형은 투여에 앞서 특정량, 그러나 필수적인 액체 결정 상의 형성을 유도하기에는 불충분한 양의 물을 임의선택적으로 함유할 수 있다.
따라서 본 발명의 모든 측면에 적용가능한 한 구체예에서, 전-제형은 다음을 더 포함한다:
d. 성분들 a) + b) + c) + d) 중량에 대해 최대 20 wt.%의 최소한 하나의 극성 용매, 바람직하게는 여기에서 상기 극성 용매는 25℃에서 측정될 때 최소한 28의 유전율(dielectric constant), 더 바람직하게는 25℃에서 측정될 때 최소한 30의 유전율을 보유한다.
제 2 측면에서, 본 발명은 생물활성 물질을 인간 또는 인간이 아닌 동물 (바람직하게는 포유류)의 신체로 운반하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 다음의 비-액체 결정, 낮은 점도 혼합물을 포함하는 전-제형을 투여하는 것을 포함한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매; 그리고
임의선택적으로 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며, 이로 인하여 생체내 투여 후, 수성 유체와 접촉 시 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정 상 구조를 형성한다.
본 발명의 상기 방법에 적합한 투여 방법은 치료되는 상태 및 이용되는 생물활성 물질에 적합한 방법일 것이다. 따라서, 장관외 데포우는 장관외 (가령 피하 또는 근육내) 투여에 의해 형성될 것이며, 한편 생물접착성 비-장관외 (가령 국소) 데포우 조성물은 피부의 표면, 점막 및/또는 네일, 안과, 비강, 경구 또는 체내 표면 또는 몸속 빈 공간 이를 테면 경구, 비강, 직장, 질 또는 볼 공간, 치근 포켓 또는 천연 또는 이식된 구조의 적출 후 형성된 빈 공간 또는 임플란트(가령, 관절, 스텐트, 화장용 임플란트, 치아, 치아 충전 또는 기타 임플란트)의 삽입전 형성된 공간으로 투여에 의해 형성될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 다음의 비-액체 결정, 낮은 점도 혼합물을 포함하는 전-제형을 생체내 수성 유체에 노출시키는 것을 포함하는 액체 결정의 조성물을 준비하는 방법을 제공한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매; 그리고
낮은 점도 혼합물에 용해된 또는 분산된 임의선택적으로 최소한 하나의 생물활성 물질.
이 방법에 의해 형성된 액체 결정 조성물은 본 명세서에서 설명된 것과 같이 생물접착성일 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가 측면은 본 명세서에서 제시된 임의의 제형 전구물질 (전-제형)을 신체 표면, 이를 테면 본 명세서에서 제시된 임의의 신체 표면에 투여함으로써, 생물접착성 제형의 생성에 있다. 본 발명의 조성물의 증가된 강건성은 늘어난 기간에 걸쳐 활성 물질들의 투여를 특히 적합하게 만든다. 추가로, 이 조성물은 개선된 침식-저항성을 나타내는데, 이는 가령, 한 달에 한 번 또는 매 3개월에 한 번 (4분기에 한 번) 주사를 가능하게 하여 투여 기간을 더 증가시킨다. 특히, 본 발명의 제형은 소화계, 이를 테면 담즙산에 의한 분해에 대하여 대부분 통상적이지 않고, 놀라운 저항성을 나타내기 때문에, 본 발명의 전-제형은 다른 데포우 유형 시스템들이 부적합한 경구 투여에서 추가적인 매우 유익하게 적용된다. 따라서, 장관외 및 경구 투여 방법들은 본 조성물의 가장 바람직한 투여 방식이다.
여전히 또다른 측면에서, 본 발명은 생물활성 물질을 대상(바람직하게는 포유류)에게 투여하는데 적합한 전-제형의 형성 공정을 제공하는데, 상기 공정은 다음의 비-액체 결정, 낮은 점도 혼합물의 형성과 그리고 이 낮은 점도 혼합물에 최소한 하나의 생물활성 물질을 용해 또는 분산시키는 것을 포함하는, 또는 낮은 점도 혼합물을 형성하기에 앞서, 하기 성분 a, b 또는 c중 최소한 하나에 최소한 하나의 생물활성 물질을 용해 또는 분산시키는 것을 포함한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매.
본 발명의 전-제형 (생물활성 물질들과 함께 또는 생물활성 물질 없이)을 만드는 방법들은 바람직하게는 본 명세서에서 설명된 것과 같은 성분들 a), b) 및 c)를 혼합하는 것을 포함할 것이다. 한 구체예에서 이러한 혼합 방법은 성분 c)의 추가에 앞서, 성분 a) 및 b)의 혼합을 포함한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 성분들 a), b) 및 c)의 혼합은 이들 성분 혼합물을 적절한 기간(가령, 1 시간 내지 24시간) 동안 24℃ 이상의 온도 (가령 25 내지 50℃)로 가열하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 단일 상의 맑은 균질한 혼합물이 형성되는 조건하에 일어나는 것이 바람직하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 다음의 비-액체 결정, 낮은 점도 혼합물을 활성 물질의 지속적인 투여에 이용하기 위한 전-제형의 제조에 사용하는 용도를 더 제공한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
여기에서 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며, 그리고 여기에서 상기 전-제형은 수성 유체와 접촉될 때 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정 상 구조를 형성할 수 있다.
이러한 용도는 본 명세서에서 명시된 임의 상태의 치료, 예방 및/또는 경감에 이용되는 약물의 제조에 사용되는 것일 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제 1 측면에 다른 전-제형의 투여를 포함하는, 인간 또는 인간이 아닌 동물(바람직하게는 포유류) 대상의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
대응하는 측면에서, 본 발명은 치료법에서 사용하기 위한, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 임의의 치료법에 사용하기 위하여 본 명세서에서 설명된 임의의 구체예에서 설명된 것과 같은 전-제형을 제공한다. 따라서, 전-제형은 본 명세서에서 명시된 임의 상태의 치료, 예방 및/또는 경감에 이용될 수 있다.
본 발명의 전-제형은 이들의 최종 "투여 준비된" 형태로 장기간 보관에 대해 안정적이어서 매우 유익하다. 그 결과, 이들 제형은 건강 전문인 또는 환자, 또는 충분히 훈련받지 않은 건강 전문인이 필요하지 않고, 그리고 복잡한 재구성 과정/지시에 따라 조제물을 만들기 위한 경험 또는 기술을 보유하지 않아도 되는 환자 또는 이들의 보호자에 의해 쉽게 투여될 수 있도록 공급될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 본 발명의 전-제형의 1회 또는 1회 이상 분의 측정된 분량이 사전-적하된 1회용 투여 장치(또는 장치 성분을 포함)를 제공한다. 한 구체예에서, 이러한 장치는 전형적으로 투여를 위하여 준비된 단일 분량을 포함하고, 그리고 일반적으로 이 조성물이 투여될 때까지 장치 내에서 보관되도록 멸균-포장될 것이다. 이러한 구체예는 본 발명의 데포우 측면에서 특히 적합하고, 그리고 장관외 데포우 측면에서 매우 적합하다. 적합한 장치는 카트릿지, 앰플, 그리고 특히 내부 바늘이 있는 또는 적합한 1회용 바늘을 끼우도록 된 표준(가령, 루어(luer)) 고정이 있는 주사기 및 주사기 몸통을 포함한다. 대체 구체예에서, 이 장치는 전-제형의 다중 분량 또는 투여(가령, 2 내지 100회 분량 또는 투여)를 포함할 수 있다. 이러한 구체예는 생물활성 물질이 존재하지 않는 본 발명의 측면 및/또는 비-장관외 (가령 국소) 제형 (특히 생물접착성 제형)이 생성되는 본 발명의 측면에 특히 적합하다.
추가 측면에서, 따라서 본 발명은 다음의 낮은 점도 혼합물을 포함하는 전-제형의 최소한 1회의 측정 분량이 사전-적하된 1회용 투여 장치를 제공한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
이때 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 임의선택적으로 용해되거나 또는 분산되며, 그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉 시에 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정의 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다.
본 발명의 사전-충전된 장치는 또한 투여 키트에 적합하게 포함될 수 있고, 이 키트는 또한 본 발명의 추가 측면을 이룬다. 추가 측면에서, 따라서 본 발명은 최소한 하나의 생물활성 물질을 투여하기 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 본 발명의 전-제형의 측정된 분량과 임의선택적으로 투여 장치 또는 이의 성분을 포함한다. 바람직하게는, 이 분량은 i.m. 또는 바람직하게는 s.c. 투여에 적합한 장치 안에 또는 성분 안에 유지될 것이다. 키트는 추가 투여 성분들 이를 테면 바늘, 면봉, 등을 포함하고, 그리고 임의선택적으로 그리고 바람직하게는 투여용 지침을 포함한다. 이러한 지침은 전형적으로 본 명세서에서 설명된 것과 같은 투여 경로 및/또는 상기에서 설명된 질환의 치료를 위한 것과 관련된다.
추가 측면에서, 본 발명은 따라서 최소한 하나의 소마토스태틴 수용체 항진제(agonist) 투여용 키트를 추가로 제공하며, 상기 키트는 다음의 낮은 점도 혼합물을 포함하는 제형의 측정된 분량을 포함한다:
a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
이때 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 임의선택적으로 용해되거나 또는 분산되며, 그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉 시에 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정의 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용가능한 한 구체예에서, 활성 물질이 존재할 때, 이 활성물질은 소마토스태틴 수용체 항진제를 배제하며, 즉 환언하면, 이 활성 물질은 임의의 소마토스태틴 수용체 항진제를 포함하지 않는다.
추가 구체예에서, 활성 물질이 존재할 때, 이 활성물질은 어떤 특이적 소마토스태틴 수용체 항진제, 다시 말해서 파시레오티드(pasireotide), 옥트레오티드(octreotide) 및/또는 이의 염 및 혼합물들을 배제할 수 있다. 이 구체예에서, 활성 물질은 파시레오티드, 옥트레오티드 및/또는 이의 염 및 혼합물들을 제외한 소마토스태틴 수용체 항진제들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면 공지의 지질방출-조절된 조성물의 성능을 초과하는 성질들의 조합을 보유한 강건한 데포우 제형을 제공할 수 있다.
도 1 : 0.1 wt% 타우로콜레이트 나트륨(NaTC)으로 항온처리된 지정된 지질 조성물(wt%)과 함께 겔에 대하여 600nm에서 측정된 수성 상의 외관상 흡수도(탁도). 이 겔은 중간 정도의 교반(150rpm)으로 37℃에서 6시간 동안 항온처리되었다. 조성물에 대한 상세한 내용은 표 1을 참고한다.
도 2: 도면에 나타낸 것과 같이 75/25 및 35/65의 DOPE/GDO 중량비에서 25, 37 및 42℃에서 염수내 완전하게 수화된 DOPE/GDO 혼합물들의 X-선 회절 패턴. 상대적인 회절 피크 위치들은 GDO 함량이 증가될 때 액체 결정의 구조가 역전된 육각으로부터 역전된 미셀 입방체 (공간 기 Fd3m)로 변화되었음을 나타낸다.
도 3 : 25, 37 및 42℃에서 염수내 완전하게 수화된 DOPE/GDO(60/40 중량비) 및 DOPE/TOC(60/40 중량비) 혼합물들의 X-선 회절 패턴. 상대적인 회절 피크 위치들은 조사된 온도 범위 안에서 동일한 역전된 미셀 입방체 (Fd3m) 액체 결정 구조를 나타낸다.
도 4: 25, 37 및 42℃에서 옥트레오티드를 포함하는 완전하게 수화된 (염수내(0.9% NaCl w/v)) DOPE/GDO (50/50 중량비) 혼합물들의 X-선 회절 패턴. 각 지질 제형내 옥트레오티드 농도는 도면에 나타낸다. 상대적인 회절 피크 위치들은 옥트레오티드 농도와 조사된 온도 범위 안에서 동일한 역전된 미셀 입방체 (Fd3m) 액체 결정 구조를 나타낸다.
도 5 : 렛(rat)에서 본 발명의 3가지 제형을 피하 투여 후 부프레노르핀의 생체내 약동학 프로파일. 오류 막대는 표준 편차(n = 6)를 나타낸다. 제형 조성물은 실시예 12에서 제공된다.
도 6: 렛(rat)에서 피하 투여 후 류프로리드 (LEU)의 생체내 약동학 프로파일. 오류 막대는 표준 편차(n = 8)를 나타낸다. 제형 조성물은 실시예 13에서 제공된다.
도 7: 렛(rat)에서 피하 투여 후 옥트레오티드 (OCT)의 생체내 약동학 프로파일. 오류 막대는 표준 편차(n = 6)를 나타낸다. 제형 조성물은 실시예 14에서 제공된다.
도 8: 렛(rat)에서 피하 투여 후 옥트레오티드 (OCT)의 생체내 약동학 프로파일. 오류 막대는 표준 편차(n = 6)를 나타낸다. 제형 조성물은 실시예 15에서 제공된다.
도 9: 렛(rat)에서 피하 투여 후 옥트레오티드 (OCT)의 생체내 약동학 프로파일. 오류 막대는 표준 편차(n = 6)를 나타낸다. 제형 조성물은 실시예 16에서 제공된다.
도 10: 수성 용액 (PBS, pH 7.4)에서 DOPE/GDO 및 SPC/GDO 혼합물에 의해 형성된 액체 결정 겔의 기계적 강건함의 비교. 다음의 인지질/GDO 중량비가 조사되고 비교되었다: 70:30 (a), 65:35 (b), 60:40 (c), 55:45 (d) 및 50:50 (e).
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "낮은 점도 혼합물"은 대상에게 용이하게 투여될 수 있는, 구체적으로 표준 주사기 및 바늘 배열에 의해 용이하게 투여될 수 있는 혼합물을 지칭하는데 이용된다. 예를 들면, 손의 압력으로 22 awg (또는 23 가우지) 바늘을 통하여 1ml 일회용 주사기로부터 분배되는 능력을 나타낼 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 낮은 점도 혼합물은 표준 멸균 여과 막 이를 테면, 0.22 ㎛ 주사기 필터를 통과할 수 있는 혼합물이어야 한다. 다른 바람직한 구체예들에서, 적합한 점도의 유사한 기능적 정의는 압력 펌프 또는 통상적인 분무 장비를 이용한 가압된 분무 장치를 이용하여 분무될 수 있는 전-제형의 점도로 정의될 수 있다. 적합한 점도의 전형적인 범위는 예를 들면, 0. 1 내지 5000 mPas일 것이다. 이 점도는 20℃에서 바람직하게는 1 내지 1000 mPas, 더 바람직하게는 1 내지 800 mPas, 이를 테면 50 내지 750 mPas, 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 500 mPas이다.
본 명세서에서 나타낸 바와 같이 소량의 낮은 점도 용매를 추가함으로써, 점도에 매우 상당한 변화를 제공할 수 있다는 것이 관찰되었다. 예를 들면, 단지 5% 용매를 추가함으로써 점도를 100-배 감소시킬 수 있고, 그리고 10%의 추가로 점도를 최대 10,000 배 감소시킬 수 있다. 점도를 낮추는데 있어서, 이러한 비선형, 공조 효과를 얻기 위하여, 적합한 낮은 점도 및 적합한 극성의 용매가 이용되어야 하는 것이 중요하다. 이러한 용매들은 하기 본 명세서에서 설명된 것들이 포함된다.
본 발명의 전-제형에 이용되는 용매들은 생물적합성이어야 한다. 특히, 이용된 용매들은 비-할로겐화된 것들, 특히, 비-염소화된 용매들이 바람직하다. 바람직하게는 할로겐화된 용매들, 구체적으로 염소화된 용매들은 본 발명의 전-제형으로부터 배제된다. 따라서, 한 구체예에서, 본 발명의 모든 측면의 전-제형은 임의의 유의미적인 양의 할로겐화된 용매를 포함하지 않는다. 따라서, 예를 들면, 할로겐화된 용매의 양은 전-제형 총 중량의 1 wt%(가령 0 내지 1 wt%)로 낮춰질 수 있다. 이는 바람직하게는 중량의 0.5% 미만, 더 바람직하게는 중량의 0.1% 미만, 그리고 더 바람직하게는 중량의 0.01 % 일 것이다.
백분율 또는 비율이 본 명세서에서 명시될 때, 다른 언급이나 내용상의 요구가 없는 한, 중량을 기초할 것이다. 일반적으로 백분율은 명시된 성분들의 설정에 대한 것으로, 이를 테면 성분들 a), b) 및 c)의 총 중량의 %가 된다. 그러나, 다른 근거가 명시되지 않는 경우, 백분율은 총 전구물질 제형 (전-제형)의 중량에 근거한다.
낮은 점도 혼합물들의 특별히 바람직한 예들은 분자 용액 및/또는 등방성의(isotropic) 상, 이를 테면 L2 및/또는 L3 상이다. 상기에서 설명된 것과 같이, L3는 일부 상 구조를 가지나, 액체 결정의 상에 긴-범위 배열(long-range order)이 부족한 상호연결된 쉬트의 비-라멜라 상이다. 일반적으로 매우 점성인 액체 결정 상들과 달리, L3 상들은 더 낮은 점도의 상들이다. 명백한 것은, L3 상 혼합물과 L3 상의 분자 용액 및/또는 하나 또는 그 이상의 성분의 벌크 분자 용액에 현탁된 및/또는 미립자 또한 적합하다. L2 상은 소위 "역전된 미셀(reversed micellar)" 상 또는 마이크로에멀젼(microemulsion)이다. 가장 바람직한 낮은 점도 혼합물들은 분자 용액, L3 상 및 이의 혼합물들이다. L2 상은 하기에서 설명된 부푼(swollen) L2 상을 제외하고 다소 덜 바람직하다.
본 발명은 본 명세서에서 나타낸 것과 같이, 성분들 a, b, c 그리고 임의선택적으로 최소한 하나의 생물활성 물질을 포함하는 전-제형을 제공한다. 본 발명의 전-제형의 상당한 장점들중 하나는 성분 a와 b는 광범위한 비율로 제형화될 수 있다는 점이다. 특히, 전-제형에서 상 분리 위험없이 및/또는 수용할 수 없는 높은 점도를 가진 디아실 글리세롤 및/또는 토코페롤에 대해 더 큰 비율을 가진 인지질 성분 b)를 가진 본 발명의 전-제형을 준비 및 이용하는 것이 가능하다. 성분들 a:b의 중량 비는 따라서 80:20로부터 최대 5:95에서 임의의 것이 될 수 있다. 바람직한 비율은 일반적으로 80:20 내지 20:80일 것이며, 예를 들면 70:30 내지 30:70이다. 바람직하게는 이 비율은 40:60 내지 60:40 범위 안에 있다. 가장 바람직하게는 이 비율은 45:55 내지 55:45의 범위, 예를 들면 48:52 내지 52:48, 특히 대략 50:50일 것이다.
본 발명의 한 가지 바람직한 구체예에서, 성분 a보다는 더 큰 비율의 성분 b가 있다. 즉, 중량비 a:b는 50:50 이하, 가령 50:50 내지 5:95, 바람직하게는, 48:52 내지 20:80이며, 그리고 더 바람직하게는 45:55 내지 30:70이다.
본 발명의 전-제형에서 성분 c의 양은 성분들 a, b 및 c의 낮은 점도 혼합물(가령, 상기 분자 용액 참고)를 제공하는데 최소한 충분한 양이 될 것이며, 그리고 표준 방법들에 의해 성분들의 임의의 특저 조합이 용이하게 결정될 것이다. 상 거동(behaviour) 자체는 용액, L2 또는 L3 상, 또는 액체 결정 상을 찾기 위하여 이를 테면 편광 현미경, 핵자기공명, X-선 회절 및 동결-전자현미경 (cryo-TEM)과 복합된 시각적 관찰과 같은 기술에 의해 분석될 수 있다. 점도는 표준 수단에 의해 직접적으로 측정될 수 있다. 상기에서 설명된 것과 같이, 적합한 실질적인 점도는 효과적으로 주사되고, 특히 멸균 여과될 수 있는 것들이다. 본 명세서에서 나타낸 것과 같이 용이하게 평가될 것이다. 포함되는 성분 c의 최대량은 전-제형의 정확한 용도에 따라 달라질 것이지만, 그러나 일반적으로 낮은 점도 혼합물 (가령 분자 용액, 상기 참고) 및/또는 충분히 낮은 점도를 가진 용액을 형성하는 임의의 양에 의해 바람직한 성질이 제공될 것이다. 불필요하게 많은 양의 용매를 대상에게 투여하는 것은 일반적으로 바람직하지 못하기 때문에, 성분 c의 양은 낮은 점도 혼합물를 형성하는데 필요한 최소량의 10배(가령 3배), 바람직하게는 5배의, 그리고 가장 바람직하게는 이 양의 2배로 일반적으로 제한될 것이다. 그러나, 본 발명의 조성물은 속방 투약(immediate dosage) 조성물에서 수용되는 것보다는 더 많은 양의 용매를 포함한다. 그 이유는 이 활성 물질들이 천천히 방출되는 공정(가령, 본 명세서에서 설명된 것과 같이 액체 결정의 상의 껍질 형성)은 또한 조성물로부터 용매의 통과를 또한 지연시키는 작용을 하기 때문이다. 그 결과, 용매는 즉각적이기 보다는 일정 시간(가령, 수분 또는 수시간)에 걸쳐 방출되고, 따라서 신체에 의해 더 잘 받아들여질 것이다.
일반적인 지침으로, 성분 c의 중량은 성분들 a), b) 및 c), 또는 성분 d)가 존재할 경우, 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 대략 2 내지 40%일 것이다. 이 비율은 바람직하게는 (구체적으로 주사용 데포우의 경우) 중량의 4 내지 30 %, 예를 들면 5 내지 25 %이다. 더 바람직하게는 성분 c)는 중량의 7 내지 20 %, 예를 들면 9 내지 18 % 범위내에 있다. 비-장관외 (가령 경구) 데포우의 경우 성분 c)는 2 내지 30 %, 예를 들면 2 내지 20 % 범위가 바람직하다. 더 바람직하게는 성분 c)는 중량의 2 내지 10 % 범위내에 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용가능한 한 구체예에서, 전-제형은 성분 d) 최소한 하나의 극성 용매를 더 포함하는데, 전형적으로 성분들 a) + b) + c) + d) 총중량의 최대 20% 까지 존재할 수 있다. 바람직하게는 성분 d)는 전-제형의 중량의 1% 이상, 예를 들면 1-20 wt.%, 구체적으로 1.2-20 wt.%, 구체적으로 2-18 wt.%가 될 것이다. 더 바람직하게는, 성분 d)는 5-15 wt.% 범위, 구체적으로 6-12 wt.% 안에 존재한다.
존재하는 경우, 상기 극성 용매는 25℃에서 측정될 경우 최소한 28의 유전율, 더 바람직하게는 25℃에서 측정될 경우 최소한 30의 유전율을 가지는 것이 바람직할 것이다. 바람직한 극성 용매들은 물, 프로필렌 글리콜 (PG) 그리고 N-메틸-2-피롤리돈을 포함한다.
한 가지 대체 구체예에서, 이 조성물에는 NMP의 임의선택적 제외와 함께, 극성 용매 (가령, 20℃에서 30 이상의 유전율을 가진 모든 용매들은 제외될 수 있다)가 배제될 수 있다.
성분 a) - 디아실 글리세롤/토코페롤
본 명세서에서 나타낸 것과 같이 성분 "a"는 극성 "머리" 기와 또한 비-극성 "꼬리" 기들을 포함하는 중성 지질 성분이다. 일반적으로 지질의 머리 및 꼬리 부분들은 에스테르 모이어티에 의해 연결될 수 있지만, 이러한 부착(attachment)은 에테르, 아미드, 탄소-탄소 결합 또는 다른 부착에 의한 것일 수도 있다. 본 발명의 전-제형에서 특히, 성분 a는 디아실 글리세롤이며, 2개의 비-극성 "꼬리" 기를 가진다.
모노-아실 ("lyso") 지질들은 전형적으로 생체내에서 수용되는 것이 덜하고, 그리고 이의 존재는 성분 a)의 작은 부분 (가령 10% 미만)을 이룰 것이다. 바람직하게는, 장관외 조성물의 경우 성분 a)의 부분으로 존재하는 10% 미만의 모노-아실 지질일 것이다. 비-장관외 (가령 경구) 조성물의 경우 바람직하게는 성분 a)의 부분으로 존재하는 20% 미만의 모노-아실 지질일 것이다. 모노-아실 지질의 예로는 글리세롤 모노올레이트 (GMO)를 포함한다.
2개의 비-극성 기들은 동일한 또는 상이한 수의 탄소 원자를 보유할 수 있고, 이들은 각각 독립적으로 포화되거나 또는 불포화될 수 있다. 비-극성 기들의 예로는 C16-C20 알킬 및 알케닐 기들을 포함하며, 이들은 장쇄(long chain) 카르복실산의 에스테르로 일반적으로 존재한다. 이는 흔히 탄소 원자의 수 및 탄소 쇄에서 불포화의 수로 대개 설명된다. 따라서, CX:Z는 X개의 탄소 원자와 Z의 불포화를 가지는 탄화수소 쇄를 나타낸다. 예들은 구체적으로 팔미토일 (C16:0), 피타노일 (C16:0). 팔미토레오일 (C16:1), 스테아로일 (C18:0), 올레오일(C18:1), 엘라이도일(C18:1), 리올레오일 (C18:2), 리놀레노일(C18:3), 그리고 아카키도닐 (C20:4) 기들을 포함한다. 따라서, 전형적인 비-극성 쇄는 팔미트산, 피탄산, 팔미토올산, 스테아린산, 올레산, 엘라딘산, 리놀레산, 리놀렌산 또는 아라키돈산, 또는 이의 대응하는 알코올을 포함하는 천연 에스테르 지질의 지방산에 기초한다. 바람직한 비-극성 쇄는 C16-C20 (가령 C16-C18) 기, 특히 C18 기다. 성분 a)의 비-극성 꼬리기들이 기본적으로 불포화된 C18 기로 구성되는 것이 가장 바람직하다. C18:1 및 C18:2 기들(그리고 이들의 혼합물들), 예를 들면 올레일(C18:1), 및/또는 리놀레일(C18:2) 기들이 특히 바람직하다. 따라서, 디올레일, 디리놀레일, 및/또는 올레일/리놀레일 디아실 글리세롤 및 이의 모든 혼합물은 상당히 적합하다.
디아실 글리세롤이 성분 "a"의 전부 또는 일부로 이용되는 경우, 디아실 글리세롤은 합성되거나, 또는 정제된 및/또는 화학적으로 변형된 천연 원천 이를 테면 식물성 오일로부터 유도될 수 있다. 임의의 수의 디아실 글리세롤 혼합물이 성분 a로 이용될 수 있다. 가장 바람직하게는 이 성분은 글리세롤 디올레이트 (GDO)의 최소한 일부분을 포함할 것이다. 매우 바람직한 예는 최소한 50%, 바람직하게는 최소한 70% 그리고 심지어 실질적으로 100% GDO를 포함하는 DAG다. GDO의 양이 50% 이상 또는 70% 이상인 경우, 나머지중 다량(가령 50% 이상 또는 75% 이상 또는 나머지)은 디리올레일 글리세롤 및/또는 올레일 리올레일 글리세롤일 것이다.
성분 a)의 전부 또는 일부로 사용하기 위한 대안의 또는 추가적으로 매우 바람직한 분류의 화합물은 토코페롤이다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 " 토코페롤"은 흔히 비타민 E로 알려진, 비-이온성 지질 토코페롤, 및/또는 이의 임의의 적합한 염 및/또는 유사체를 나타낸다. 적합한 유사체들은 상-거동, 독성의 결핍, 그리고 본 발명의 조성물을 특징하는 수성 유체에 노출될 때 상 변화를 제공하는 것들일 것이다. 이러한 유가체들은 물에서 순수 화합물로써 일반적으로 액체 결정의 상 구조를 형성하지 않을 것이다. 가장 바람직한 토코페롤은 아래 구조를 가지는 토코페롤 자체다. 명백하게, 구체적으로 천연 원천으로부터 정제된 경우, 작은 비율의 비-토코페롤 "오염물"이 있을 수 있지만, 유익한 상-거동 또는 독성의 결핍을 바꿀 정도의 충분한 양이 되지 못할 것이다. 전형적으로, 토코페롤은 중량의 10%, 바람직하게는 5% 그리고 가장 바람직하게는 2%의 비-토코페롤-유사체 화합물을 포함할 것이다.
Figure 112014061804312-pct00001
토코페롤 (비타민 E)
본 발명의 추가 유익한 구체예에서, 성분 a)는 토코페롤, 특히 상기에서 나타낸 것과 같은 토코페롤을 최소한 50%, 바람직하게는 최소한 70%를 포함하고, 그리고 더 바람직하게는 기본적으로 상기 토코페롤로 구성된다.
성분 a)에 대한 구성분들의 바람직한 조합은 최소한 하나의 토코페롤과 최소한 하나의 DAG의 혼합물이다. 바람직하게는, DAG는 C16-C18 알킬 또는 알케닐 비-극성 꼬리 기, 예를 들면 올레일, 디올레일 및/또는 리놀레일 기들을 가질 것이다. 이러한 혼합물들은 중량의 2:98 내지 98:2의 토코페롤:GDO, 가령 10:90 내지 90:10의 토코페롤:GDO 그리고 구체적으로 20:80 내지 80:20의 이들 화합물을 포함한다. 다른 DAG들과 토코페롤의 유사한 혼합물 또한 적합하다.
성분 a)는 성분들 a), b) 및 c), 또는 성분 d)가 존재할 경우, 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 20 내지 80% 범위내에 존재할 것이다. 바람직하게는 성분 a)는 독립적으로 25 내지 65 wt.%, 예를 들면 30 내지 55 wt.% 범위로 존재할 것이다. 가장 바람직하게는 성분 a)는 35 내지 45 wt.%의 범위로 존재할 것이다.
성분 b) - 인지질 성분
본 발명에서 성분 "b"는 다음을 보유하는 인지질을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분이다
i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가진다.
성분 a)와 같이, 이 성분은 극성 머리기와 최소한 하나의 비-극성 꼬리기를 포함한다. 성분 a)와 b) 간에 차이점은 극성 기에 원칙적으로 존재한다. 따라서, 비-극성 부분들은 성분 a)의 경우 상기에서 고려된 지방산 또는 대응 알코올로부터 적절하게 유도될 수 있다. 인지질 성분 b)는 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개 아실기를 함유하는 인지질들을 포함한다.
바람직한 인지질 극성 "머리" 기들은 포스파티딜콜린 (PC), 포스파티딜에탄올아민 (PE), 스핑고미엘린 (SM), 포스파티딜 이노시톨 (PI)을 포함하고, 그리고 최소한 50% PE를 포함한다. 따라서, 가장 바람직한 극성 기는 포스파티딜에탄올아민 (PE)이다. 인지질 성분 b)는 50% 이상 PE, 바람직하게는 최소한 75%의 PE, 예를 들면 최소한 80%의 PE 또는 최소한 90%의 PE를 포함하는 극성 머리기를 보유한 최소한 하나의 인지질을 포함한다. 바람직하게는 인지질 성분 b)는 100% 포스파티딜 에탄올아민(가령 90% 이상 PE 또는 95% 이상 PE)으로 기본적으로 구성된 극성 머리기를 보유한 최소한 하나의 인지질을 포함한다. 본 발명의 모든 측면에 적용가능한 한 구체예에서 성분 b)는 다음을 보유하는 최소한 하나의 인지질을 더 포함한다:
i. 90% 이상의 포스파티딜 콜린을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가진다.
바람직하게는 인지질 성분 b)는 포스파티딜 에탄올아민, 그리고 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 이노시톨, 그리고 스핑고미엘린으로부터 선택된 최소한 하나의 인지질과 포스파티딜 에탄올아민의 혼합물로부터 선택된 인지질을 포함할 것이다. 인지질 성분 b)가 최소한 50% PE, 가령 50% 이상의 PE, 바람직하게는 최소한 70%의 PE 그리고 가장 바람직하게는 최소한 80%의 PE를 포함하는 것이 바람직하다. 성분 b)는 기본적으로 100% PE (가령 >95% PE)로 구성될 수 있다.
전형적인 인지질 성분 b)는 51:49 내지 90:10, 예를 들면 70:30 내지 80:20 비율 범위의 PE와 PC를 포함할 수 있다.
바람직하게는 성분 b)는 최대 25%의 포스파티딜콜린 (PC), 예를 들면 20%의 PC 또는 0 내지 10% 범위의 PC를 포함한다. 바람직하게는 성분 b)는 최대 25%의 포스파티딜 이노시톨 (PI), 예를 들면 0 내지 10%의 PI를 포함한다. 바람직하게는 성분 b)는 최대 25%의 스핑고미엘린, 예를 들면 0 내지 10%의 스핑고미엘린을 포함한다. 가장 바람직하게는 성분 b)는 최대 25%, 예를 들면 0 내지 10%의 PC, PI 및/또는 스핑고미엘린의 조합된 구성을 포함한다.
가장 바람직하게는, 인지질 성분 b)는 디올레오일 포스파티딜 에탄올아민 (DOPE), 대두 PE 및/또는 난(Egg)) PE, 또는 최소한 하나의 디올레일 포스파티딜 콜린 (DOPC)과 함께 최소한 하나의 DOPE/대두 PE/난(Egg) PE 혼합물, 대두 PC (SPC), 및/또는 난(Egg) PC (EPC)를 포함한다.
인지질 부분은 천연 원천으로부터 유도될 수 있다. 인지질의 적합한 원천은 알, 심장(가령, 소), 뇌, 간(가령, 소), 우유 및 콩을 포함하는 식물 원천을 포함한다. 콩과 난의 인지질, 구체적으로 대두 PE 및/또는 난(Egg) PE이 바람직하다. 이러한 원천은 성분 b의 하나 또는 그 이상의 구성분을 제공할 수 있는데, 이는 임의의 인지질 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 성분 b)는 대두 PE 및/또는 난(Egg) PE를 포함한다.
인지질 성분 b)는 (대체로) 바람직하게는 과량의 수성 상, 예를 들면 과량의 물 존재하에서 37℃에서 역전된 육각 액체 결정 상을 형성한다.
바람직한 구체예에서, 성분 b)는 DOPE와 DOPC 및/또는 대두 PC 및/또는 난(Egg) PC, 바람직하게는 65:35 내지 90:10 범위 내의 비율, 이를 테면 85:15, 예를 들면 70:30 내지 80:20 범위의 비율로 DOPE와 DOPC 및/또는 대두 PC 및/또는 난(Egg) PC를 포함한다.
본 발명의 전-제형은 활성물질의 조절된 방출을 위하여 대상에게 투여되기 때문에, 성분 a 및 b는 생물적합성인 것이 바람직하다. 이에 대하여, 모노-아실 (lyso) 화합물보다는 예를 들면, 디아실 글리세롤 및 인지질을 이용하는 것이 바람직하다. 이에 대하여, 분명한 예외는 상기에서 설명된 것과 같이 토코페롤이다. 비록 오직 한 개의 알킬 쇄를 보유하지만, 이것은 통상적인 상식에서 "lyso" 지질은 아니다. 잘 수용되는 필수 비타민으로 토코페롤의 성질은 상당히 생물적합성이다.
더욱이 성분 a와 b의 지질 및 인지질이 자연적으로 생성된 것이 가장 바람직하다(천연 원천으로부터 유도되거나 또는 합성 원천으로부터 유도된 것이던 간에). 천연적으로 생성되는 지질은 대상의 신체에 염증 및 반응이 더 적으면서 전신 및 국소 모두에서 수용되는 경향이 있다. 대상에게 더욱 편안함을 줄 뿐만 아니라 생성된 데포우 조성물, 구체적으로 장관외 데포우의 경우 잔류 시간을 연장시킬 수 있는데, 그 이유는 투여 부위에 면역계 활성이 덜 하기 때문이다. 특정 경우에서, 그러나 성분 a 및/또는 b에서 비-자연적으로 생성된 지질 부분을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 이것은 예를 들면 머리기와 꼬리기들이 에스테르보다는 에테르 결합에 의해 연결된 "에테르 지질"일 수 있다. 이러한 비-자연적으로 생성된 지질들은 예를 들면, 활성 물질 방출 부위에 존재하는 분해 기전에 다소 더 큰 또는 더 적은 용해도 또는 공격에 취약성(vulnerability)을 보유함으로써 생성된 데포우-조성물의 분해 속도를 변경시키는데 이용될 수 있다. 본 발명의 범위에 모든 비율이 속하지만, 일반적으로 성분 a와 b의 각 최소한 50%는 자연적으로 생성되는 지질일 것이다. 이는 바람직하게는 최소한 75%일 수 있고, 최대 실질적으로 100%일 수 있다. 대두 및/또는 난(Egg) 유도된 지질이 특히 바람직하다.
성분들 a 및 b의 2가지 특히 바람직한 조합은 GDO와 DOPE, 그리고 토코페롤과 DOPE, 구체적으로 20-80 wt.% GDO/토코페롤, 20-80 wt.% DOPE 그리고 2-40 wt.% 용매 (특히 에탄올 및 NMP 또는 이의 혼합물)이다. 성분들 a), b) 및 c)의 총중량(그리고 성분 d)가 존재할 경우 +d)의 35-65 wt.%의 성분 a), 35-65 wt.%의 성분 b), 그리고 2-30 wt.%의 성분 c)의 조합이 더욱 바람직하다. 한 구체예에서, 용매 성분 c)는 PG 또는 임의선택적 성분 d)에 존재하는 다른 극성 용매들을 포함하지 않는다. 이는 임의선택적 극성 용매 성분 d)가 존재할 때 특히 적용된다.
양친매성 성분들 a 및 b에 추가하여, 본 발명의 전-제형은 상대적으로 낮은 수준의 추가적인 양친매성 성분들을 또한 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서, 전-제형은 최대 10%, 바람직하게는 최대 7% (성분들 a) 및 b)의 중량에 대하여)의 하전된 양친매성, 구체적으로 음이온성 양친매성 이를 테면 지방산을 포함한다. 이러한 목적의 바람직한 지방산은 카프론(caproic), 카프릴산(caprylic), 카프리산(capric), 라우린산(lauric), 미리스틴산(myristic), 팔미트산(palmitic), 피탄산(phytanic), 팔미톨산(palmitolic), 스테아린산(stearic), 올레산(oleic), 엘라딘산(elaidic), 리놀레산(linoleic), 리놀렌산(linolenic), 아라키돈산( arachidonic), 베헤닌산(behenic) 또는 링고세린산(lignoceric acids), 또는 이의 대응하는 알코올을 포함한다. 바람직하게는, 지방산은 팔미트산, 스테아린산, 올레산, 그리고 리놀렌산, 특히 올레산이다.
성분 b)는 성분들 a), b) 및 c)의 총 중량의 20 내지 80% 범위에서 존재할 수 있다. 바람직하게는 성분 b)는 25 내지 65 wt.%의 범위, 예를 들면 30 내지 55 wt.% 범위 안에 존재할 것이다. 가장 바람직하게는 성분 b)는 성분들 a), b) 및 c) 또는 성분 d)가 존재할 경우 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 35 내지 45wt.% 범위 안에 존재할 것이다.
성분들 a) 및 b)는 독립적으로 성분들 a), b) 및 c), 또는 성분 d)가 존재할 경우 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 20 내지 80 wt.% 범위 안에 존재할 것이다. 바람직하게는 성분들 a) 및 b)는 25 내지 65 wt.%, 예를 들면 30 내지 55 wt.% 범위 안에 존재할 것이다. 가장 바람직하게는 성분들 a) 및 b)는 독립적으로 35 내지 45 wt.% 범위 안에 존재할 것이다.
바람직하게는 성분들 a) 및 b)의 합은 성분들 a), b) 및 c) 중량의 최소한 30%가 될 것이며, 더 바람직하게는 성분들 a), b) 및 c), 또는 성분 d)가 존재할 경우 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 최소한 60%로 존재한다.
지질 성분들, 가령 성분 a) 및 성분 b)의 총합은 완전한 전-제형의 최소한 30%, 더 바람직하게는 완전한 전-제형의 최소한 50%일 것이다. 한 구체예에서, 성분들 a), b), c), (존재하는 경우) 임의선택적 성분 d), 그리고 (존재하는 경우) 임의의 임의선택적 활성 물질의 합은 총 최소한 70 wt.%의 양이 될 것이다. 이는 바람직하게는 최소한 80, 더 바람직하게는 최소한 90 wt.%일 수 있고, 그리고 한 구체예에서 전-제형은 기본적으로 이들 성분들로 구성될 것이다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이, "기본적으로 구성된"이란 중량의 최소한 90%, 바람직하게는 최소한 95%의 양을 나타낸다.
바람직한 구체예에서, 전-제형은 성분들 a) + b) + c), 또는 성분 d)가 존재할 경우 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 최소한 15%의 성분 a) 및/또는 최소한 15 %의 성분 b)를 가질 수 있다.
성분 c) - 용매
본 발명의 전-제형의 성분 "c"는 산소 함유 유기 용매다. 이 전-제형은 투여 후(가령, 생체내) 수성 유체와 접촉시 데포우 조성물을 생성하기 때문에, 이 용매는 대상에게 용인되어야 하고, 수성 유체와 혼합될 수 있고, 및/또는 전-제형으로부터 수성 유체로 확산되거나 또는 수성 유체로 용해되어야 하는 것이 바람직하다. 따라서, 최소한 보통의 물 용해도를 가진 용매들이 바람직하다.
바람직한 형태에서, 이 용매는 a 및 b를 포함하는 조성물에 상대적으로 소량, 가령 20% (wt) 이하, 또는 더 바람직하게는 10% 이하로 추가하면 10배 또는 그 이상의 큰 점도 감소를 제공한다. 본 명세서에서 설명된 것과 같이, 비록 이 조성물은 용매를 함유하지 않는, 또는 부적합한 용매, 이를 테면 물 (아래에서 고려되는 특정 경우에 해당), 또는 글리세롤을 포함하지 않는 용액 또는 L2 상이라도, 10% 용매의 추가는 용매-없는 조성물보다 점도에서 2, 3, 또는 심지어 4배 크기의 점도 감소를 제공할 수 있다.
성분 c로 이용하기에 적합한 일반적인 용매들은 알코올, 케톤, 에스테르 (락톤을 포함), 에테르, 아미드 및 술폭시드로부터 선택된 최소한 하나의 용매를 포함한다. 적합한 알코올의 예로는 에탄올 및 이소프로판올을 포함한다. 모노올(Monools)은 디올 및 폴리올보다 바람직하다. 디올 또는 폴리올이 이용되는 경우, 최소한 동량의 모노올 또는 다른 바람직한 용매와 조합하는 것이 바람직하다. 케톤의 예로는 아세톤 및 프로필렌 카르보네이트를 포함한다. 적합한 에테르는 디에틸에테르, 글리코퓨롤, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소바르비드, 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 에스테르는 에틸 아세테이트와 이소 프로필 아세테이트를 포함하고, 그리고 적합한 술피드 용매는 디메틸 술피드다. 적합한 아미드 및 술폭시드는 차례로 N-메틸 피롤리돈 (NMP), 2-피롤리돈, 디메틸아세타미드(DMA) 그리고 디메틸술폭시드(DMSO)다. 다소 덜 바람직한 용매들은 디메틸 이소소르비드, 테트라히드로퓨르퓨릴, 알코올, 디글림 및 에틸 락테이트를 포함한다.
전-제형은 살아있는 대상에게 투여되기 때문에, 기본적으로 용매 성분 c는 충분한 생물적합성이어야 한다. 생물적합성 정도는 적용 방법에 따라 달라지는데, 그리고 성분 c는 임의의 용매 혼합물일 수 있기 때문에, 대량으로 용인될 수 없는 용매의 특정량이 분명이 존재할 수 있다. 전반적으로, 그러나, 성분 c를 형성하는 용매 또는 혼합물은 투여될 때 대상에게서 용인되지 않는 반응을 야기시켜서는 안된다. 일반적으로 이러한 용매들은 탄화수소 또는 바람직하게는 산소 함유 탄화수소일 것이며, 이들 모두는 다른 치환체, 이를 테면 질소 함유 기를 임의선택적으로 가진다. 할로겐 치환된 탄화수소는 낮은 생물적합성을 가지는 경향이 있기 때문에, 성분 c는 할로겐 치환된 탄화수소를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 것이 바람직하다. 할로겐화된 용매 이를 테면, 디클로로메탄 또는 클로로포름의 일부분이 필수적인 경우, 이 비율은 일반적으로 감소될 것이다. 데포우 조성물이 비-장관외적으로 형성된 경우, 데포우가 장관외인 경우에 이용되는 것보다는 더 많은 범위의 용매들이 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 성분 c는 단일 용매이거나 또는 적합한 용매들의 혼합물이지만, 일반적으로 낮은 점도의 것이다. 이것은 본 발명의 주요 측면중에 하나가 낮은 점도의 전-제형을 제공하고, 적합한 용매의 주요 역할이 이 점도를 낮추는 것이기 때문에 중요하다. 이러한 감소는 더 낮은 점도의 용매 효과와 용매와 지질 조성물 간에 분자 상호작용 효과의 조합일 것이다. 본 발명자의 한 가지 관찰은 본 명세서에서 설명된 산소-함유 용매들은 조성물의 지질 부분들과 매우 유익하고, 예상치 못한 분자 상요작용을 가지고, 이로 인하여 소량의 용매 첨가로 점도의 비-선형 감소를 제공한다.
"낮은 점도" 용매 성분 c (단일 용매 또는 혼합물)의 점도는 일반적으로 20℃에서 18 mPas이어야 한다. 바람직하게는, 20℃에서 불과 15 mPas, 더 바람직하게는 불과 10 mPas 그리고 가장 바람직하게는 불과 7 mPas에 지나지 않는다.
용매 성분 c는 일반적으로 데포우 조성물의 생체내 형성시 최소한 부분적으로 상실되거나, 또는 주변 공기 및/또는 조직의 물의 흡수에 의해 희석된다. 따라서, 성분 c는 최소한 어느 정도 물 혼화성 및/또는 분산성인 것이 바람직하며, 그리고 최소한 물 흡수가 방해되는 정도로 물을 물리쳐서는 안된다. 이 점에 있어서, 또한, 상대적으로 작은 수의 탄소 원자 (예를 들면 최대 10개 탄소, 바람직하게는 최대 8개 탄소)를 가진 산소 함유 용매들이 바람직하다. 명백하게는, 더 많은 산소가 존재할 때, 용매는 더 많은 수의 탄소원자를 가진 물에 용해된 상태를 유지하는 경향이 있을 것이다. 따라서, 탄소 대 헤테로원자(가령 N, O, 바람직하게는 산소) 비율은 대략 1:1 내지 6:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1이 될 것이다. 이들 바람직한 범위를 벗어난 비율을 가진 용매가 이용되면, 이는 바람직한 용매 (이를 테면 에탄올)과 조합되어, 바람직하게는 불과 75%, 바람직하게는 불과 50%일 것이다. 이는 예를 들면 액체 결정 데포우 형성 속도를 조절하기 위하여 전-제형으로부터 용매의 증발 속도를 감소시키는데 이용될 수 있다.
바람직하게는, 성분 c)는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 아미드, 술폭시드 및 이의 혼합물들로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 성분 c)는 모노올 알코올, 디올, 트리올, 에테르, 케톤 및 아미드로부터 선택된다. 성분 c)의 가장 바람직한 용매는 낮은 분자량의 PEG(200-500 달톤), 에탄올, NMP, 또는 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 에탄올 및 NMP 또는 이의 혼합물이 특히 바람직하다.
상기 것과 같이, 일반적인 지침으로, 성분 c의 중량은 성분들 a), b) 및 c), 또는 성분 d)가 존재할 경우 성분들 a), b), c) 및 d)의 총 중량의 대략 2 내지 40%일 것이다. 이 비율은 (특히 주사용 데포우의 경우) 중량의 4 내지 30%, 예를 들면 5 내지 25%가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 성분 c)는 중량의 7 내지 20%, 예를 들면 9 내지 18% 범위내에 있다.
임의선택적 성분 d) - 극성 용매
고-점도 액체 결정 상으로 전환되는 것을 회피하기 위하여, 지질 조절된 방출 조성물은 실질적으로 물 없이 제형화되어야 하는 것으로 비록 기존에 제안되었지만, 작은 그리고 신중하게 조절된 양의 극성 용매, 이를 테면, 물은 상당한 장점을 제공할 수 있음이 지금 확인되었다. 특히, 이 극성 용매 (바람직하게는 물을 포함하는)의 함유는 활성 물질의 초기 방출 조절을 더 개선시키고, 일부 펩티드 활성 물질들의 더 안정적인 적하를 허용하고, 더 신속한 데포우 형성을 제공하고 및/또는 주사시 불편함을 더 감소시킨다. 이들 인자들중 임의의 하나는 치료 약물 운반, 환자의 건강 및/또는 환자의 순응성 부분에 상당한 개선을 잠재적으로 제공한다.
따라서, 본 발명의 전-제형은 성분 c)에 추가하여 극성 용매, 성분 d)를 또한 포함할 수 있다. 복합된 용매들, 가령 c) + d)의 적합한 양은 전형적으로 전-제형 중량의 1% 이상, 예를 들면 2-30 wt.%, 구체적으로 2-25 wt.%, 구체적으로 5-20 wt.%일 것이다. 더 바람직하게는 성분 d)는 총 조성물 중량의 5-15% 범위, 특히 6-12% 범위로 존재한다. 성분 d)는 바람직하게는 물, 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물이다. 한 가지 바람직한 측면에서, 본 발명의 전-제형은 성분 c)로써 에탄올을, 그리고 성분 d)로 물 및/또는 프로필렌 글리콜을 포함한다.
한 구체예에서, 전-제형은 성분 d)의 일부로써 최소한 1.5% (가령 최소한 4.5%)의 물(총 조성물 중량의)을 포함하고, 나머지는 프로필렌 글리콜이다. 최소한 5% 물와 나머지는 PG인 성분 d)가 바람직하다. 성분 d)는 물을 포함할 수 있거나, 또는 물로 구성될 수 있다.
대안 구체예에서, 성분 d)는 프로필렌 글리콜을 포함하거나, 프로필렌 글리콜로 구성될 수 있다.
임의선택적 성분 d)로써 적합한 극성 용매들은 25℃에서 측정될 때 전형적으로 최소한 28의 유전율, 예를 들면 25℃에서 측정될 때 최소한 30의 유전율을 보유할 수 있다. 매우 적합한 극성 용매들은 물, PG 및 NMP을 포함하고, 뿐만 아니라 이의 이원 및 삼원 혼합물을 포함한다.
바람직하게는, 임의선택적 성분 d)로써 적합한 극성 용매들은 주요 용매 성분 c)의 일부로 포함되지 않는다. 예를 들면, 성분 c)는 물, 프로필렌 글리콜 및/또는 이의 혼합물을 배제할 수 있다.
바람직하게는 성분들 c) 및 d)의 총 수준은 성분들 a) + b) + c) + d)의 중량의 35 wt.%보다 많지 않고, 바람직하게는 30 wt.%보다 많지 않고, 바람직하게는 10-30 wt.%, 가장 바람직하게는 12-25 %이다.
성분들 c) 및 d)의 비율은 본 발명의 조성물에서 잠재적인 장점을 또한 보유할 것이다. 특히, 모노-알코올 성분 (구체적으로 물)과 혼합가능한 일부 극성 용매의 혼입에 의해, 알코올 성분으로 인하여 주사 부위에서 유발될 수 있는 약한 느낌이 실질적으로 제거될 수 있다. 따라서, 한 구체예에서, 성분들 c):d)의 중량비는 30:70 내지 70:30 범위, 더 바람직하게는 40:60 내지 60:40 범위 안에 있을 수 있다. 한 구체예에서, 알코올 성분 c)의 중량은 극성 용매 d) 양보다 더 많지 않다. 따라서 30:70 내지 50:50 범위의 c):d) 비율은 이러한 구체예에서 적합하다. 대략적으로 동일한 양의 성분들 c)와 d)가 매우 적합하다.
바람직한 조합에서, 35-65 wt.%의 성분 a), 35-65 wt.%의 성분 b), 2-20 wt.%의 성분 c), 그리고 5-15 wt.%의 성분 d) 범위에서, 성분 a)는 GDO 또는 토코페롤이며, 성분 b)는 DOPE 또는 DOPE와 PC의 혼합물이고, 성분 c)는 에탄올, NMP 또는 이의 혼합물이고, 그리고 성분 d)는 물, PG 또는 이의 혼합물이다.
전-제형을 위한 매우 바람직한 조합은 GDO, DOPE, 에탄올, 그리고 물/프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물들이다. 상기에서 나타낸 것과 같이, 조합에 적합한 각 성분의 적합한 양은 임의의 조합에서 개별 성분에 있어서 본 명세서에서 나타낸 양들이다.
바람직하게는, 성분들 a), b) 및 c)는 총 조성물 중량의 최대 80 내지 95 %를 구성하고, 성분 d)는 총 조성물 중량의 최대 10 내지 20%를 구성한다.
생물활성 물질
본 발명의 전-제형은 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 생물활성 물질들 (본 명세서에서 "활성 물질들"로 대등하게 설명됨)을 함유한다. 활성 물질들은 바람직한 생물학적 또는 생리학적 효과를 보유하는 임의의 화합물, 이를 테면, 펩티드, 단백질, 약물, 항원, 영양소, 화장품, 방향제, 향신료, 진단제, 약제, 비타민, 또는 규정식 물질일 수 있으며, 그리고 기능적 수준 (국소 조성물을 위한 국소 농도 포함)에서 생체내 농도를 제공하는데 충분한 수준에서 제형화될 것이다. 일부 환경에서, 비록, 성분들 a, b 및/또는 c중 그 어떤 것도 활성 물질이 아닌 것이 바람직하지만, 일부 환경에서, 성분들 a, b 및/또는 c중의 하나 또는 그 이상의 성분들이 또한 활성 물질일 수 있다. 가장 바람직한 활성 물질들은 약물, 백신, 및 진단 물질들을 포함하는 약제들이다.
본 발명에 의해 운반될 수 있는 약물 물질들은 세포 및 수용체들, 말초신경, 아데르날린 수용체들, 콜린 수용체들, 골 근육, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 내분비 및 호르몬 시스템, 혈액 순환계, 시놉시스 부위(synoptic sites), 신경효과물질 접합 부위, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드(autacoid)계, 소화 및 배설계, 히스타민 계, 그리고 중추신경계에 작용하는 약물들을 포함한다.
본 발명의 조성물에 의해 운반될 수 있는 약물들의 예로는 항균 물질들, 면역자극제 및 면역억제형을 포함하는 면역 조절 물질들, 항암 및/또는 항바이러스 약물들 이를 테면 뉴클레오시드 유사물질, 파클리탁셀 이의 유도물질들, 항염증 약물들/물질들, 이를 테면 비-스테로이드성 항염증 약물들 및 코르티코스테로이드, 콜레스테롤 저하혈압-저하 물질들, 진통제를 포함하는 심혈관 약물들, 히스타민 H1, NK1 및 5-HT3 수용체 길항제를 포함하는 항-토제, 코르티코스테로이드 및 카나비노이드, 세로토닌 취입 억제형, 프로스타글란딘 및 유도체들을 포함하는 항정신병제 및 항울제, 백신, 및 골 조절물질을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 진단제 물질들은 방사능핵종 라벨된 화합물들, X-선, 초음과, 그리고 MRI 대조 강화 물질들을 포함하는 대비(contrast) 물질들을 포함한다. 영양소는 비타민, 코엔자임, 규정식 보충제 등을 포함한다.
구체적으로 적합한 활성 물질들은 신속한 분해 또는 배출로 인하여 그리고 빈약한 생물이용성으로 인하여 일반적으로 신체내에서 짧은 잔류 시간을 가지는 것들을 포함한다. 이들 물질들은 펩티드, 단백질 및 핵산 계통 활성 물질들, 호르몬 및 기타 자연적으로 생성되는 물질들의 고유한 형태 또는 변형된 형태들이 포함한다. 본 발명의 전-제형으로부터 형성된 데포우 조성물 형태에 이러한 물질들을 투여시킴으로써, 이 물질들은 신속한 제거율을 보유함에도 불구하고 수 일, 수 주 또는 심지어 수 개월까지 연장될 수 있는 기간 동안 지속된 수준으로 제공된다. 이것은 동일한 기간 동안 매일 다수 투약과 비교하여 안정성 및 환자 순응성에 있어서 명백하게 유리한 점들을 제공한다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 따라서 이 활성 물질은 1 일 미만, 바람직하게는 12 시간 미만 그리고 더 바람직하게는 6 시간 미만의 생물학적 반감기(혈류로 진입시)를 가진다. 일부 경우들에서, 반감기는 1-3시간 또는 이보다 더 작을 수 있다. 적합한 물질들은 또한 주사에 의해 획득되는 것과 비교하여 더 열악한 생물이용성을 가진 것들인데, 이 때 이 활성 물질은 경구 제형에서 20%% 이하, 또는 바람직하게는 2% 이하, 특히 0.2% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 0.1% 이하의 생물이용성을 가진다.
펩티드 및 단백질 계통 활성 물질들은 부신겉질자극 호르몬 (ACTH) 및 이의 단편들, 앙지오텐신 및 이의 관련된 펩티드들, 항체들 그리고 이들의 단편들, 항원들 및 이들의 단편들, 심방성 나트륨배설증가 펩티드들, 생물흡착성 펩티드들, 브래디키닌 및 이의 관련된 펩티드들, 칼시토닌 및 아밀린을 포함하는 칼시토닌 펩티드들 및 이들의 관련된 펩티드들, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 글루카곤, 및 세크레틴을 포함하는 혈관활성 장의 펩티드들 (VIP), 프로피오멜란코르틴 (POMC) 펩티드들을 포함하는 오피오이드 펩티드들, 엔케팔린 펜타펩티드들, 프로디노르핀펩티드들 및 관련된 펩티드들, 췌장의 폴리펩티드-관련된 펩티드들 유사 신경펩티드 (NPY), 펩티드 YY (PYY), 췌장의 폴리펩티드 (PPY), 세포 표면 수용체 단백질 단편들, 화학주성 펩티드들, 사이클로스포린, 사이토킨, 디노르핀 및 이들의 관련된 펩티드들, 엔돌핀 및 P-리도트로핀 단편들, 엔케팔린 및 이들의 관련된 단백질들, 효소 저해물질들, 면역자극 펩티드들 및 폴리아미노산, 피브로넥틴 단편들 및 이들의 관련된 펩티드들, 위장의 펩티드들, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 항진제 및 길항제, 글루카곤-유사 펩티드 1 및 2, 성장 호르몬 방출 펩티드들, 면역자극 펩티드들, 인슐린 및 인슐린-유사 성장 인자들, 인터루킨, 황체화 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 및 이들의 관련된 펩티드들 (하기에서 설명된 것과 같이 GnRH 항진제들과 대등한), 멜라노코르틴 수용체 항진제 및 길항제, 멜라닌세포 자극 호르몬 및 이들의 관련된 펩티드들, 핵 국소화 신호 관련된 펩티드들, 뉴로텐신 및 이들의 관련된 펩티드들, 신경전달물질 펩티드들, 오피오이드 펩티드들, 옥시토신, 바소프레신 및 이들의 관련된 펩티드들, 부갑상선 호르몬 및 이의 단편들, 단백질 키나제 및 이들의 관련된 펩티드들, 소마토스태틴 및 이들의 관련된 펩티드들, 물질 P 및 이의 관련된 펩티드들, 형질변형 성장 인자들 (TGF) 및 이들의 관련된 펩티드들, 종양 괴사 인자 단편들, 독소 및 톡소이드 그리고 기능적 펩티드들, 이를 테면 앙지오스타틴을 포함하는 항암 펩티드들, 항고혈압 펩티드들, 항-혈액 응고 펩티드들, 그리고 항균 펩티드들로부터 선택된 인간 및 수의학적 약물; 단백질들 이를 테면 면역글로블린, 앙지오게닌, 골 형성 단백질들, 케모킨, 콜로니 자극 인자들 (CSF), 사이토킨, 성장 인자들, 인터페론 (유형 I 및 II), 인터루킨, 렙틴, 백혈병 저헤 인자들, 줄기 세포 인자들, 형질변형 성장 인자들 그리고 종양 괴사 인자들로 구성된 집단으로부터 선택된 단백질을 포함한다. 본 발명에 적합한 관심 부류의 생물활성 물질들은 당단백질 호르몬 페밀리(고나도트로핀(LH, FSH, hCG), 갑상선 자극 호르몬 (TSH); 프로피오멜란코르틴 (POMC) 패밀리, 부신겉질자극 호르몬 (ACTH); 바소프레신 및 옥시토신을 포함하는 뇌하수체 후엽 호르몬, 성장 호르몬 (GH)을 포함하는 성장 호르몬 패밀리, 인간 융모성 소마토마모트로핀 (hCS), 프로락틴 (PRL), PP, PYY 및 NPY를 포함하는 췌장의 폴리펩티드 패밀리; 멜라닌-응축 호르몬, (MCH); 오렉신; GLP-1 및 GIP를 포함하는 위장의 호르몬 및 펩티드; 그렐린 및 오베스타틴; 렙틴, 아디포넥틴 및 레지스틴을 포함하는 지방 조직 호르몬 및 사이토킨; 뇨방출 호르몬; 부갑상선 호르몬 (PTH); 칼시토닌과 아밀린과 함께 칼시토닌 패밀리; 인슐린, 글루카곤 및 소마토스태틴을 포함하는 췌장의 호르몬을 포함하는 펩티드 호르몬을 포함한다. 상기 펩티드들과 유사한 수용체 친화력 스펙트럼을 보유하도록 기획된 모든 합성 펩티드들 또한 본 발명에 적합하다.
본 발명의 데포우 조성물의 추가 고려되는 장점은 활성 물질들의 반복된 투약 필요없이 장기간에 걸쳐 점진적으로 방출된다는 점이다. 따라서, 이 조성물은 환자 순응이 곤란하거나, 신뢰하기 힘들거나 또는 투약 수준이 매우 중요한, 이를 테면 기분-변경이 활발한, 좁은 치료 창을 가지는, 그리고 확실한 투약 섭생에 부적합한 생활패턴을 가진 어린이 또는 사람들에게 투여되는 것들, 그리고 반복 투약의 불편함이 이 활성의 장점을 능가하는 "생활패턴"인 경우에 매우 중요하다. 이러한 측면들을 제공하는 특정 부류의 활성물질은 피임제, 피임 호르몬을 포함하는 호르몬, 그리고 어린이들에게 이용되는 특정 호르몬들, 이를 테면 성장 호르몬, 항-중독성 물질들, 그리고 순응성이 빈약한 집단, 이를 테면 정신분열증, 알츠하이머 또는 파킨슨 질환을 앓는 환자들에게 이용되는 약물들, 항-울제 및 항-경련제를 포함한다.
양이온성 펩티드들은 전-제형의 일부분이 음이온성 양친매성 이를 테면 지방산 또는 인지질 산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜 세린을 포함하는 음이온성 지질을 포함하는 용도에 특히 적합하다. 이 구체예에서, 바람직한 펩티드들은 옥트레오티드, 란레오티드, 칼시토닌, 옥시토신, 인터페론-베타 및 -감마, 인터루킨 4, 5, 7 및 8 그리고 pH 7 이상, 특히 pH 8 이상의 등전점을 보유하는 다른 펩티드들을 포함된다.
본 발명의 한 가지 바람직한 측면에서, 본 발명의 조성물은 역전된 미셀(micellar) 입방체 (I2) 상, 또는 I2 상을 포함하는 혼합된 상이 수성 유체에 노출될 때 형성된 것이고, 그리고 극성 활성 물질은 이 조성물에 포함된다. 구체적으로 적합한 극성 활성 물질들은 상기에서 열거된 것들을 포함하는, 펩티드 및 단백질 활성물질, 올리고 뉴클레오티드 및 작은 물 가용성 활성물질을 포함한다. 이 측면에서 특히 관심대상은 펩티드 옥트레오티드 및 기타 소마토스태틴 관련된 펩티드들, 인터페론 알파 및 베타, 글루카곤-유사 펩티드 1 및 글루카곤-유사 펩티드 2 수용체 항진제, 류프로레린(leuprorelin) 및 기타 GnRH 항진제들, 아바레릭스(abarelix) 및 기타 GnRH 길항제, 조렌드로네이트(zolendronate)와 이반드로네이트(ibandronate) 그리고 기타 비스포스포네이트(bisphosponates)들이다.
중간 내지 심각한 만성 통증의 치료를 위하여 선택되는 모든 μ-오피오이드 수용체 항진제들(몰핀, 히드로몰폰, 펜타닐, 메타돈, 옥시코돈 및 부프레노르핀)은 동일한 작용 기전을 보유하기 때문에, 이들의 물리화학적 그리고 약동학적 특징들은 이용될 적합한 투여 경로 및 산물 제형을 결정하는데 더욱 결정적이다. 예를 들면, 오피오이드 이를 테면 몰핀, 히드로몰핀 및 옥시코돈의 짧은 제거 반감기는 24시간 무통을 이루기 위하여 빈번한 투여를 요구하며, 이 때문에 장기간 방출 제형으로 우수한 후보물질이 된다. 펜타닐과 부프레노르핀은 경구 투여 이후 상당한 1차-통과 대사를 겪고, 충분한 생물이용성이 결여된다. 이들의 고효능과 함께, 펜타닐과 부프레노르핀은 본 발명의 제형의 장기 작용 주사 데포우의 우수한 후보들이다. 수펜타닐, 레미펜타닐, 옥시몰폰, 디몰폰, 디히드로에트로핀, 디아세틸몰핀은 본 발명에 적합한 다른 강력한 오피오이드 수용체 항진제들이다.
부프레노르핀은 오피오이드 중독의 유지 치료 뿐만 아니라 코카인과 암페타민 그리고 메트-암페타민 중독에 또한 잠재적으로 이용되고, 이때 현재 부프레노르핀 설하 제형은 낮은 생물이용성, 높은 가변성 및 제한된 효과 기간으로 인하여 예측불가능한 용량 반응 및 금단 증상, 특히 아침에 이러한 현상을 겪는다. 이러한 문제는 높은 설하 용량의 요구가 동일한 용량에 대해 효과는 상당히 더 높아, 약물의 남용을 용이하게 만드는 주사에 의해 촉진되는 남용 및 오용의 문제점들이기 때문에 본 발명의 제형의 주사 데포우 제형을 이용하면 효과적으로 해결되었다. 유사하게, 오피오이드 길항제는 본 발명에 의해 제공되는 통상적인 주사 데포우 시스템을 이용하여 중독 치료에 이용될 수 있다. 본 발명에 이용되기에 적합한 아편성(opiate) 길항제는 날록손, 날메펜, 및 날트렉손이다.
리스페리돈, 이로페리돈, 파리페리돈, 오란자핀, 지프라지돈 그리고 아리피프라졸을 포함하는 항정신병제는 개선된 환자의 치료 순응의 가능성 견지에서 본 발명에 매우 적합하고, 뿐만 아니라 시간의 경과에 따라 안정적인 혈장 수준을 제공함에 있어서 또한 매우 적합하다. 유사하게, 본 발명은 인지에 불리하게 영향을 끼치는 치매, 알츠하이머 질환 및 파킨슨 질환의 치료에 유용하다. 적합한 활성 성분들은 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 그리고 에만틴(emantine), 그리고 프라미펙솔(pramipexol)을 포함한다.
단백질/펩티드 활성 물질들과 조합되어 이용될 경우 본 발명의 특별한 장점은 이 활성 물질의 응집(aggregation)이 억제된다는 점이다. 한 가지 바람직한 구체예에서, 따라서 본 발명은 본 명세서에서 설명된 특히 최소한 하나의 펩티드 또는 단백질 활성 물질을 포함하는 데포우 전구물질(precursor)과 데포우 조성물을 제공하는데, 여기에서 이 활성 물질의 단지 5%만이 응집된 형태다. 바람직하게는 불과 3%가 응집되며, 그리고 가장 바람직하게는 불과 2% (특히 2% 미만)가 응집된 형태다. 응집안된 단백질의 이러한 안정화는 높은 효과, 낮은 부작용 및 예측가능한 흡수 프로파일 견지에서 매우 유익하다. 더욱이, 단백질/펩티드 치료제는 규제 승인을 담보하기 위하여 낮은 수준의 단백질 응집을 가질 것이라는 기대는 증가된다.
고나도트로핀-방출 호르몬 항진제 (GnRH 항진제)는 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체의 생물학적 반응, 뇌하수체 호르몬 소포 자극 호르몬 (FSH)과 황체화 호르몬 (LH)의 방출을 유도하기 위하여 고나도트로핀-방출 호르몬 수용체와 상호작용하는 시상하부 신경호르몬 GnRH를 모방하는 합성 펩티드들이다. GnRH 항진제들은 호르몬적으로 민감한 암의 치료에 유용한데, 이때 생식기능저하 상태는 재발 기회를 감소시킨다. 따라서, 이들은 전립선암의 의학적 관리에 통상적으로 이용되며, 그리고 유방암 환자에게 이용되어왔었다. 다른 징후 영역은 조숙한 개체들에 있어서 성숙을 지연시키는 치료, 에스트로겐 생산에 의존적인 여성 질환의 관리를 포함한다. 추가로, 월경과다, 자궁내막증, 선근종, 또는 자궁근종이 있는 여성들은 난소 활성을 억제하고, 그리고 낮은 에스트로겐 상태를 유도하기 위하여 GnRH 항진제들을 제공받을 수 있다.
고나도트로핀-방출 호르몬 수용체 항진제 (GnRH-RAs), 이를 테면 류프로리드(또는 류프로레린), 고세레린, 히스트레린, 트리프토레린, 부세레린, 데스로레린, 나파레린 및 관련된 펩티드들은 전형적으로 연장된 기간에 걸쳐 투여되는 다양한 상태의 치료에 이용되거나 또는 바람직하다. GnRH-RAs는 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 활성 물질들의 집단을 이룬다.
GnRH 자체는 pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (GnRH-I) 구조의 해독후 변형된 데카펩티드다. 5-His, 7-Trp, 8-Tyr 치환을 가지는 GNRH-II와 7-Trp, 8-Leu를 가지는 GnRH_III의 2가지 천연 변이체가 또한 공지되어 있다. 항진적 성질을 보유한 몇 가지 펩티드 유사물질이 공지되어 있는데, 이들 중 대부분은 10-Gly-NH2가 N-Et-NH2로 대체된 것들이다. 페르티레린은 10-Gly가 N-Et-NH2 치환만을 보유하며, 한편 GnRH-I과 비교하여 추가 치환을 가진 유사물질은 류프로레린 (류프로리드), (6-D-Leu). 부세레인(6-Ser(But)), 히스트레인 (6-d-His( lmbzl)), 데스로레린 (6-d-Trp)을 포함한다. 또다른 흔한 노나-펩티드 항진제는 6-Ser(But)으로 치환된, 그리고 10-Gly-NH2가 AzaGly-NH2로 대체된 고세레인이다. 나라페린(6-d-Nal) 및 트리프토레린 (6-d-Trp)은 모두 10-Gly-NH2기를 유지한다. 두 가지 가장 흔한 GnRH 항진제(류프로리드 및 고세레린)의 구조는 아세테이트 염으로 아래에 나타낸다.
류프로리드: pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-Et-NH2(아세테이트)
고세레린 : pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH2(아세테이트)
소수의 GnRH 길항제들은 GnRH-I 구조에 기반되어 또한 공지되어 있다. 이들은 아바레릭스(D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala); 안타레렉스(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala); 쎄트로릭스(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala), 가니레렉스 (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala), 이트레릭스(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala) 그리고 Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala)을 포함한다.
GnRH 항진제, 이를 테면 류프로리드의 단일 용량의 투여는 고나도트로핀 (가령, LH 및 FSH)의 뇌하수체 방출을 촉진시키고, 혈청 LH 및 FSH 농도를 증가시키고, 난소 및 고환 스테로이드 합성의 자극을 야기한다. 초기 치료동안 이 약물의 단일 일일 투약으로, 남성에게서 혈청 테스토스테론 및 디히드로테스토스테론 (DHT)의 일시적 증가와 폐경이전의 여성에게서 혈청 에스트론과 에스트라디올 농도의 일시적 증가가 관찰된다.
비록 단기 및/또는 간헐적 치료동안 강력한 GnRH 항진제의 효과는 스테로이드 합성의 자극이지만, 장기 투여 동안 동물 및 인간에서 이 약물의 주요 효과는 고나도트로핀 배출의 저해와 난소 및 고환 스테로이드합성의 억제다. 정확한 작용 기전은 완전하게 밝혀지지 않았지만, GnRH 항진제로 지속적인 치료는 뇌하수체 GnRH 및/또는 고환 LH 수용체들의 수를 명백히 감소시켜 각각 뇌하수체 및/또는 고환 둔감화를 야기한다. 이 약물은 고나도트로핀에 대한 수용체 친화력에 영향을 주지 않는 것으로 보인다. 류프로리드의 작용 기전은 스테로이드합성을 조절하는 효소들의 저해 및/또는 유도와 관련될 수도 있다. 다른 작용 기전은 변경된 생물학적 활성을 가진 LH 분자의 배출 또는 LH 및 FSH 배출의 정상적인 박동 패턴의 손상을 포함할 수 있다.
다수의 심각한 의학적 징후는 생식샘 스테로이드 호르몬들의 농도와 관련되거나 및/또는 이 농도에 영향을 받는다. 이런 것들에는 암을 포함하는 특정 신형성 질환들, 구체적으로 유방 및 전립선의 신형성 및 양성 전립선 비대증; 청소년의 조숙 또는 미숙; 다모증; 알츠하이머 질환; 그리고 생식계와 관련된 특정 이상들, 이를 테면 생식샘기능저하증, 무배란, 무월경, 정자과소증, 자궁내막증, 자궁근종 (자궁근종), 월경전 증후군, 그리고 다낭성 난소 질환이 포함된다. 이러한 계통의 관리는 시험관내 수정 방법에 또한 중요하다.
비록 GnRH 항진제로 치료는 생식샘 스테로이드 호르몬 농도에 의해 영향을 받는 상태들을 악화시키는 것으로 예상되지만, 이 요법을 대략 2주 또는 그 이상 지속한다면 상기에서 논의된 하향-조절 효과는 이들 호르몬들을 거세당한 수준으로 감소시킨다. 그 결과, 호르몬-수용 종양, 이를 테면 특정 전립선 및 유방암 뿐만 아니라 조숙 및 상기에서 언급된 다른 상태들중 많은 것들이 장기적인 GnRH 항진제 요법에 의해 개선되거나 또는 완화될 수 있다.
본 발명의 전-제형은 하나 또는 그 이상의 GnRH 유사물질 또는 기타 활성물질 (상기 참고) (본 명세서에서 "활성물질"로 언급되는)을 포함한다. GnRH는 펩티드 호르몬이기 때문에, 전형적인 GnRH 유사물질은 펩티드들, 특히 12개 또는 이보다 적은 아미노산일 것이다. 바람직하게는, 이러한 펩티드들은 GnRH I, II 및/또는 III, 및/또는 본 명세서에서 언급된 것들을 포함하는 공지의 유사물질중 하나 또는 그 이상과 구조적으로 관련될 것이다. 펩티드들은 유전자 코드에 나타낸 이들 20개 α-아미노산으로부터 선택된 아미노산만을 함유할 수 있고, 또는 더 바람직하게는, 이들의 이성체 및 기타 천연 및 비-천연 아미노산, (일반적으로α, β 또는 γ 아미노산) 그리고 이들의 유사물질 및 유도물질들을 포함할 수 있다. 바람직한 아미노산은 공지의 GnRH 유사물질의 구성원으로써 상기에 나열된 것들을 포함한다.
아미노산 유도체들은 펩티드들의 말단에서 특히 유용한데, 이때 말단 아미노 또는 카르복실레이트 기는 임의의 다른 기능기 이를 테면 히드록시, 알콕시, 카르복시, 에스테르, 아미드, 티오, 아미도, 아미노, 알킬 아미노, 디- 또는 트리-알킬 아미노, 알킬(명세서에서 C1-C12 알킬, 바람직하게는 C1-C6, 알킬 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-, sec- 또는 t-부틸 등을 의미한다), 아릴 (가령, 페닐, 벤질, 나프틸 등) 또는 기타 기능적 기들, 바람직하게는 최소한 하나의 헤테로원자를 가진, 그리고 바람직하게는 총 10개 원자, 더 바람직하게는 단지 6개 원자를 가진 기타 기능기들에 의해 치환될 수 있다.
특히 바람직한 GnRH 유사물질은 6 내지 12개 알파-아미노산의 구속성(constrained) 펩티드들이며, 이들의 특정 예들은 상기에서 나타낸 것들을 포함하며, 그리고 구체적으로 상기에서 표시된 서열을 가진 류프로리드와 고세레린을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, "GnRH 유사물질"은 임의의 GnRH 항진제 또는 길항제, 바람직하게는 펩티드들, 펩티드 유도체들 또는 펩티드 유사물질을 나타낸다. 펩티드 유도된 GnRH 항진제들이 가장 바람직한데, 이를 테면 상기에서 나타낸 것들, 특히 류프로리드 또는 고세레린이 바람직하다.
GnRH 유사체는 전체 제형의 0.02 내지 12%로 제형화될 수 있다. 일반적인 값은 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.2 내지 8% 이고, 더 바람직하게는 0.5 내지 6%일 것이다. 대략 1-5%의 GnRH 유사체 함량이 가장 바람직하다.
제형에 포함되기에 적합한 GnRH 유사체의 용량 및 이용되는 제형의 용적은 방출 속도 (예를 들면 용매 유형 및 이 용량에 의해 조절되기 때문에) 및 방출 기간, 뿐만 아니라 바람직한 치료 수준, 특이적 물질의 활성 그리고 선택된 특정 활성의 제거 속도에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 7 내지 180 일 기간 동안 치료 수준을 제공하는데 투여 분량당 0.1 내지 500mg의 양이 적합할 것이다. 바람직하게는, 1 내지 200 mg이 될 것이다. 류프로리드 또는 고세레린의 경우, 이 수준은 전형적으로 대략 1 내지 120 mg (가령 30 내지 180 일 기간 동안)일 것이다. 바람직하게는, 류프로리드의 양은 30 일 내지 1년, 바람직하게는 3 내지 6 개월 동안 방출되도록 기획된 데포우의 경우 주사 사이에 일일 대략 0.02 내지 1 mg이 될 것이다. 분명하게, 활성물질의 안정성 및 방출 속도의 선형은 로딩에서 지속까지 선형 관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 매 30일마다 투여된 데포우는 본 명세서에서 나타예를 들면 2 내지 30 mg을 보유하거나 또는 이를 테면 90일 데포우는 GnRH 유사물질중 하나인 활성물질을 6 내지 90mg을 보유한다.
이 활성 물질은 5HT3 길항제 또는 제2세대 5HT3 길항제이고, 이는 바람직하게는 오단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 도라세트론, 파로노세트론, 아로세트론, 시란세트론 및/또는 라모세트론 또는 이의 혼합물들로부터 선택된다. 제형 안에 포함되기에 적합한 5HT3 길항제 투약분량(doses) 및 이용되는 제형의 용적은 적합한 방출 속도 (예를 들면 용매 유형 및 이용량에 의해 조절됨) 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 바람직한 치료 수준, 특이적 물질의 활성, 그리고 선택된 특정 활성물질의 제거속도에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 5 내지 90일 동안 치료 수준을 제공하는데 투약 분량 당 1 내지 500 mg이 적합할 것이다. 바람직하게는, 1 내지 300 mg일 것이다. 그라니세트론의 경우, 이 수준은 전형적으로 대략 10 내지 180 mg (가령 3일 내지 60일 지속기간의 경우)일 것이다. 바람직하게는, 그라니세트론의 양은 30일 내지 1년, 바람직하게는 3 내지 6 개월에 걸쳐 방출되도록 기획된 데포우의 경우, 주사간 하루에 대략 0.2 내지 3 mg일 것이다. 분명한 것은, 활성물질의 안정성 및 방출 속도의 선형성은 로딩에서 지속까지 선형 상관관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 매 30일마다 투여된 데포우은 예를 들면 2 내지 30 mg의 활성물질을 보유하거나 또는 90일 데포우는 6 내지 90mg의 활성물질을 보유한다.
소마토스태틴 (성장 호르몬 방출 저해 인자들, SSTs)은 동물에서 광범위하게 분포된 천연 펩티드 호르몬으로써, 중추 신경계에서 신경전달물질로 작용하고, 그리고 몇몇 조직 상에서 다양한 파라크린/오토크린 조정 효과를 가진다. 고등 종에서 2가지 생물학적으로 활성 산물, SST-14와 N-말단에서 연장된 SST-14와 같은 종류인 SST-28이 있다.
SST-14는 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys의 서열을 보유하는 14개 잔기의 원형 펩티드 호르몬이고, 이때 2개의 시스테인 잔기들은 디술파이드 다리에 의해 연결되어 Phe-Trp-Lys-Thr의 주요 결합 서열에서 유형 II β-턴을 만든다. 천연 SST-14의 생물학적 반감기는 매우 짧고(1-3 분), 따라서 자체로 현재 제형에서 실행가능한 치료제는 아니지만, 생체내에서 더 높은 활성 및/또는 더 긴 제거 시간을 가진 이용가능한 소마토스태틴 수용체 항진제의 수가 증가되고 있다.
소마토스태틴 수용체 항진제 (SRAs), 이를 테면 SST-14, SST-28, 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드, 파시레오티드 (SOM 230) 및 관련된 펩티드들은 다양한 상태의 치료에 이용되거나 또는 바람직한데, 이때 이들은 연장된 기간 동안 일반적으로 투여된다. SRA들은 본 발명에 이용되는 바람직한 활성 물질들의 집단을 형성한다.
예를 들면, 옥트레오티드는 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7개 디술파이드 다리)의 서열을 가진 합성 옥타펩티드이며, 일반적으로 아세테이트 염으로 투여된다. 이 SST-14 유도체는 생체내에서 SST-유사 활성에 요구되는 핵심 Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-턴을 보유하지만, 천연 호르몬과 대조적으로 대략 1.7 시간의 최종 반감기를 보유한다. 옥트레오티드는 카르시노이드 종양 및 선단비대증을 포함하는 상태의 치료에 이용되며, 전형적으로 수주, 또는 좀더 흔하게는 수개월 또는 수년의 지속된 기간 동안 투여된다. 소마토스태틴 수용체 항진제들은 많은 상이한 유형의 암 치료에 특히 흥미로운데, 그 이유는 다양한 종양들이 소마토스태틴 수용체들 (SSTR)을 발견시키는 것으로 발견되기 때문이다. SST-14에 대해 대등한 높은 친화력을 나타내는 5가지 공지의 유형의 SSTR들(SSTR1-SSTR5)이 있다. 옥트레오티드를 포함하는 가장 조사가 많이 된 소마토스태틴 수용체 항진제들은 SSTR2 및 SSTR5에 대해 높은 선택성을 보이며; 따라서, 옥트레오티드는 이들 유형의 수용체들을 발현시키는 종양 치료에 특히 흥미롭다.
옥트레오티드의 가장 흔한 "단순(simple)" 제형은 Novartis의 "Sandostatin" (RTM)이다. 이것은 피하 (s.c) 주사용 수성 용액이며, 100 ㎍ 투여량은 주사후 0.4시간 시점에 5.2 ng/ml의 절정 농도에 이른다. 작용 기간은 최대 12시간일 수 있지만, s.c. 투여량은 일반적으로 매 8시간 마다 실행된다. 분명한 것은, 수개월 또는 수년간 매일 3회 s.c. 주사는 이상적인 투약 섭생은 아니다.
파시레오티드는 신경내분비 질환 치료용으로 개발된 소마토스태틴 수용체 아형 sstr1,2,3 및 sstr5에 대한 높은 친화력을 가진 다중수용체-표적화된 소마토스태틴 유사체다. 파시레오티드의 두 가지 제형이 현재 개발되었는데: 피하 (sc) 주사용 즉시-방출 제형와, 장기-작용-방출 (LAR) 제형이 있다. 파시레오티드의 구조는 다음과 같다:
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파시레오티드는 쿠싱(Cushing) 질환/증후군 및 선단비대증의 치료제로써 Novartis Pharma에서 처음 개발된 것이나, 소마토스태틴 유사물질 이를 테면 바람직하게는 옥트레오티드가 카르시노이드 종양을 포함하는 몇 가지 상태의 치료에 잠재적인 용도를 가진다.
파시레오티드의 단일 피하 투여후, 인간 혈장 수준은 전형적으로 투약후 대략 15분 내지 1시간 시점에 신속하게 정점에 이르고, 정점에 이른 후 초기 반감기는 2-3시간이다. 제거 반감기는 후기 감소 상에서 더 크지만, 이러한 운반을 위한 Cmax/Cave는 다소 높을 것이다.
파시레오티드 LAR은 상기 문제들중 일부를 해결하는 파시레오티드의 장기 작용 제형다. 그러나, 이것은 상기 본 명세서에서 설명되고, 당분야에 공지된 이러한 시스템의 고유 제약을 가진 폴리머 미립자 계통 시스템이다.
폴리머 카르시노이드 종양들은 파라크린 기능을 가진 특화된 세포(APUD 세포)로부터 발생되는 장의 종양들이다. 원발성 종양(primary tumour)은 흔히 맹장 안에 있고, 임상적으로 양성이다. 부차적, 전이성, 장의 카르시노이드 종양들은 세로토닌, 브래디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘, 및 폴리펩티드 호르몬들을 포함하는 혈관 활성 물질들을 과량으로 배출한다. 임상적 결과는 카르시노이드 증후군 (심장판막 심질환을 가진 환자에서 일시적 피부 홍조, 청색증, 복부 경련, 및 설사의 증상과 드물게 천식 및 관절증)이다. 이들 종양은 위장관(그리고 폐) 어느 곳에서건 성장할 수 있고, 대략 90%가 맹장에서 성장한다. 나머지는 회장, 위, 결장 또는 직장에서 발생된다. 현재, 카르시노이드 증후군의 치료는 i.v. 볼루스 주사로 시작되고, 이어서 i.v. 주입이다. 증상에서 충분한 효과가 확립되었지만, 폴리 락트-코-글리콜산(PLGA) 미소구체에서 제형화된 옥트레오티드 데포우 제형으로 치료를 시작한다. 그러나, 데포우 주사 후 첫 2주 또는 그 이상 동안, PLGA 구로부터 느리게 방출되는 것으로부터 보상하기 위하여 옥트레오티드를 매일 s.c. 주사하는 것을 권장한다.
특정 본 발명의 전-제형은 하나 또는 그 이상의 소마토스태틴 수용체 항진제들 (펩티드 활성물질의 바람직한 예가 되고, 이는 본 명세서에서 "활성 물질들"로 임의로 나타낸다)의 염들을 포함한다. SST-14는 펩티드 호르몬이기 때문에, 전형적인 소마토스태틴 수용체 항진제들은 펩티드, 구체적으로 14개 또는 그 이하의 아미노산의 펩티드일 것이다. ㄹ 바람직하게는, 이러한 펩티드들은 이를 테면, 고리이거나 및/또는 최소한 하나의 분자내 교차 연결을 보유함으로써 구조적으로 구속될 것이다. 아미드, 에스테르 또는 구체적으로 디술피드 교차링크가 매우 적합하다. 바람직한 구속된(constrained) 펩티드들은 유형-2 β 턴을 나타낼 것이다. 이러한 턴은 소마토스태틴의 주요 영역에 존재한다. 펩티드들은 유전자 코드에서 나타낸 20개 α-아미노산으로 부터 선택된 아미노산만을 포함할 수 있고, 또는 더 바람직하게는 이들의 이성체 및 다른 천연 및 비-천연 아미노산, (일반적으로 α, β 또는 γ, L- 또는 D-아미노산) 및 이들의 유사물질과 유도체들을 포함할 수 있다. 용어 "소마토스태틴 수용체 항진제"는 본 명세서에서 이용된 것과 같이 임의선택적으로 또한 SST-14 및/또는 SST-28을 포괄할 수 있는데, 이들은 본 명세서에서 설명된 고성능 느린-방출 제형에서 염으로 제형화될 때, 실행가능한 펩티드 활성물질이기 때문이다.
단백질 합성에 흔히 이용되지 않는 아미노산 유도체들과 아미노산은 펩티드들의 말단에서 특히 유용한데, 이때 말단 아미노 또는 카르복실레이트 기는 임의의 다른 기능기 이를 테면 히드록시, 알콕시, 에스테르, 아미드, 티오, 아미노, 알킬 아미노, 디- 또는 트리-알킬 아미노, 알킬 (본 명세서를 통하여 C1-C18 알킬, 바람직하게는 C1-C8 알킬, 가령 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-, sec- 또는 t-부틸 등으로 의미된다), 바람직하게는 최소한 하나의 헤테로원자를 가진, 그리고 바람직하게는 총 10개 원자, 더 바람직하게는 불과 6개를 가진, 아릴 (가령, 페닐, 벤질, 나프틸 등) 또는 다른 기능기들로 대체될 수 있다.
구체적으로 바람직한 소마토스태틴 수용체 항진제들은 6 내지 10개의 α-아미노산의 구속된 펩티드들이며, 이의 특정 예들은 옥트레오티드, 란레오티드 (NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D))Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 서열 및 이의 고리 유도체 NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 서열, 이둘 모두 Cys-Cys 분자 디술피드 교차연결을 보유), SOM 230 (상기 구조 참고) 및 바프레오티드를 포함한다. 옥트레오티드와 파시레오티드가 가장 바람직하다.
소마토스태틴 수용체 항진제는 총 제형의 중량의 0.1 내지 10%로 제형화되는 것이 일반적이다. 전형적인 값은 0.5 내지 9%, 바람직하게는 1 내지 8% 그리고 더 바람직하게는 1 내지 7%다. 2-5% 함량의 소마토스태틴 수용체 항진제가 가장 바람직하다.
제형 안에 포함되는데 적합한 소마토스태틴 수용체 항진제의 투약량과 이용되는 제형의 용적은 적합한 방출 속도 (예를 들면 용매 유형 및 이용량에 의해 조절됨) 및 방출 지속기간, 뿐만 아니라 바람직한 치료 수준, 특이적 물질의 활성, 그리고 선택된 특정 활성물질의 제거속 도에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 7 내지 90일 동안 치료 수준을 제공하는데 투약 분량 당 1 내지 500 mg이 적합할 것이다. 바람직하게는, 5 내지 300 mg일 것이다. 옥트레오티드의 경우, 이 수준은 전형적으로 대략 10 내지 180 mg (가령 30 내지 90 일 지속 기간 동안)일 것이다. 바람직하게는, 옥트레오티드의 양은 주사간 대략 0.2 내지 3 mg일 것이다. 따라서, 매 30일마다 투여되는 데포우는 6 내지 90 mg을 보유할 것이거나, 또는 90일 데포우는 18 내지 270 mg의 옥트레오티드를 보유할 것이다.
파시레오티드의 경우, 투약량은 전형적으로 데포우 기간 주당 대략 0.05 내지 40mg의 양, 바람직하게는 데포우 기간 1 내지 24주, 바람직하게는 2 내지 16 (가령 3, 4, 8, 10 또는 12) 주 동안 주당 0.1 내지 20 mg(가령 주당 1 내지 5 mg)이다. 대안 구체예에서, 전-제형은 주단위로 투약되도록 제형화될 것이다(가령 매 7±1 일). 7일 내지 168일 기간 동안 치료 수준을 제공하는데 투약당 총 0.05 내지 250 mg의 파시레오티드가 적합할 것이다. 이는 바람직하게는 0.1 내지 200 mg, 가령 0.2 내지 150 mg, 0.1 내지 100 mg, 20 내지 160 mg 등이 될 것이다. 분명한 것은 성물질의 안정성 및 방출 속도의 선형성은 로딩에서 지속까지 선형 상관관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 매 30일마다 투여된 데포우은 예를 들면 0.2 내지 20 mg의 파시레오티드를 보유하거나 또는 90일 데포우는 30 내지 60mg의 파시레오티드를 보유한다.
펩티드 활성 물질, 이를 테면 SRA의 염이 본 발명의 제형에서 제형으로 이용될 때, 이것은 생물학적으로 용인되는 염일 것이다. 적합한 염들은 아세테이트, 파모에이트, 클로라이드 또는 브롬화 염을 포함한다. 클로라이드 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 선-제형으로 제형화되는 생물활성 물질의 양은 기능적 투여량 및 투여시 형성된 데포우 조성물이 지속된 방출을 제공하는 기간에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 특정 물질에 대하여 제형화된 투여량은 제형이 방출을 제공하는 일수를 곱한 정상적인 일일 투여량과 대략 대등할 것이다. 명백하게, 이 양은 치료 시작 시점에서 대량 투여의 임의의-불리한 효과를 고려하여 조정될 필요가 있을 것이며, 이는 일반적으로 최대 투여량이 될 것이다. 임의의 경우에서 적합한 정확한 양은 적절한 실험에 의해 용이하게 결정될 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 전-제형은 성분들 a) + b) + c) (그리고 d)-존재하는 경우) 중량에 대해 0.1 - 10 wt.%의 상기 활성 물질을 포함할 것이다.
바람직하게는 존재하는 활성 물질은 다음으로부터 선택된다: 인터페론; GnRH 항진제 부세레린, 데스로레린, 고세레린, 류프로레린/류프로리드, 나페레린과 트리프토레린; GnRH 길항제, 가령 세트로레릭스, 가니레릭스, 아바레릭스, 데가레릭스; 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 및 이의 유사물질, 가령 GLP-1(7-37), GLP-1 (7-36) 아미드, 리라글루티드, 엑세나티드, 및 리시세나티드(AVE0010); 글루카곤-유사 펩티드 2 항진제(GLP-2) 및 이의 유사물질, 가령 GLP-2와 엘시글루티드 (ZP1846); DPPIV 저해물질들; 소마토스태틴 SST-14와 SST-28 그리고 소마토스태틴 수용체 (SSTR) 항진제, 가령 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드, 파시레오티드.
본 발명에 적합한 다른 펩티드들은 다음을 포함한다: 앙지오펩틴, 앙지오텐신 I, II, III, 항루키네이트, 항-염증 펩티드 2, 아프로티닌, 브래디키닌, 봄베신, 칼시토닌, 칼시트리올, 콜레시토키닌 (CCK), 콜로니-자극 인자, 코르티코트로핀-방출 인자, C-펩티드, DDAVP, 데르몰핀-유도된 테트라펩티드 (TAPS), 디노르핀, 엔돌핀, 엔도스타틴, 엔도텔린, 엔도텔린-1, 엔케팔린, 상피 성장 인자, 에리트로포에틴, 섬유아세포 성장 인자, 소포 자극 호르몬, 폴리스타틴, 폴리트로핀, 갈라닌, 갈라닌-유사 펩티드, 갈렉틴-1, 가스트린, 가스트린-방출 펩티드, G-CSF, 그렐린, 교의-유도된 향신경성 인자, GM-CSF, 과립구 콜로니-자극 인자, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 인자, 간세포 성장 인자, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자들-I 및 I, 인터페론, 인터루킨, 렙틴, 백혈병 저해 인자, 멜라노코르틴 1. 2, 3, 4, 멜라닌세포-자극 호르몬 메타스틴, 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1), 모르피셉틴, NEP1-40, 신경펩티드 Y, 신경펩티드 W, 오렉신-A & 오렉신-B, 옥시토신 p21-Cip1 /WAF-1, TAT 융합 단백질, 부갑상선 호르몬, 색소 상피-유도된 성장 인자 (PEDF), 펩티드, 펩티드, 프로레닌 취급 영역, 펩티드 YY (3-36), 혈소판 활성화 인자, 혈소판-유도된 성장 인자, 프로레린 데카펩티드, 프로테그린-1, PR39, 프로락틴, 레락신, 세크레틴, 물질 P, 종양 괴사 인자, 우로코르틴, 혈관 내피 성장 인자, 혈관활성 장의 폴리펩티드, 바소프레신.
가장 바람직하게는 이 활성 물질은 부프레노르핀, 옥트레오티드, 파시레오티드, 류프로리드 및 고세레린으로부터 선택된 최소한 하나의 물질이다. 예를 들면, 부프레노르핀, 류프로리드 및 고세레린으로부터 선택된 최소한 하나의 물질이다.
본 발명의 모든 측면에 적용가능한 구체예에서, 이 활성 물질은 소마토스태틴 수용체 항진제들을 배제하는데, 환언하면, 이 활성 물질은 임의의 소마토스태틴 수용체 항진제를 포함하지 않는다.
추가 구체예에서, 활성 물질이 존재할 때, 이 활성물질은 특정한 특이적 소마토스태틴 수용체 항진제들, 다시 말해서 파시레오티드, 옥트레오티드 및/또는 이의 염 및 혼합물들을 배제할 수 있다. 이 구체예에서, 이 활성 물질은 파시레오티드, 옥트레오티드 및/또는 이의 염 및 혼합물들을 제외한 소마토스태틴 수용체 항진제들을 포함할 수 있다.
본 발명의 모든 측면에 적용가능한 구체예에서, 전-제형을 포함하는 장치 및 키트, 이의 형성 및/또는 운반을 위한 공정, 그리고 상기 전-제형의 용도와 함께, 다음의 전-제형이 배제될 수 있다:
a 다음의 것을 포함하는 낮은 점도, 비-액체 결정의 혼합물을 포함하는 전-제형:
a. 25-55 wt.%의 최소한 하나의 디아실 글리세롤 및/또는 최소한 하나의 토코페롤;
b. 다음의 인지질을 포함하는 25-55 wt.%의 최소한 하나의 인지질 성분
i. 50%이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기, 그리고
ii. 각 16 내지 20개 탄소를 독립적으로 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
c. 5-25 wt.%의 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
여기에서 최소한 하나의 소마토스태틴 수용체 항진제를 포함하는 0.1 - 10 wt.%의 최소한 하나의 펩티드 활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며;
그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉시 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다.
본 발명의 전-제형의 성분들의 성질은 이들이 전형적으로 자연적으로 생성되며, 매우 생물적합성이라는 점이다. 따라서, 이들은 신체 표면과 접촉시 자극이 없거나 거의 없고, 그리고 이러한 표면에서, 진정 및/또는 장벽 층을 형성하는 기능을 한다. 이러한 환경에서, "활성" 생물활성 물질, 이를 테면 본 명세서에서 설명된 임의의 것들에 의해 추가 효과가 제공될 수 있다. 그러나, 이로운 성질은 전-제형 및/또는 투여시 형성되는 장기-작용 조성물의 물리적 및/또는 생물학적 효과의 결과로 존재할 수 있다.
따라서, 한 구체예에서, 임의선택적 생물활성 물질은 본 명세서에서 설명된 임의의 제형에서 존재하지 않을 수 있고, 이는 문맥에서 허용된다.
투여
상기 것과 같이, 본 발명의 전-제형은 치료되는 상태 및 이용되는 생물활성 물질에 적합한 경로를 이용하여 적용되는 방법으로 투여될 수 있다. 용어 "장관외"는 본 명세서에서 이용된 것과 같이, 모든 "비-경구" 경로라기보다 "피부를 통한"다는 의미로 제공된다. 따라서, 장관외는 주로 주사, 주입 및 유사한 기술 (이를 테면 바늘-없는 주사)에 의한 투여를 나타낸다. 따라서, 용어 "비-장관외"는 피부를 통하는 것을 제외한 적용 경로를 포괄한다. 따라서, 장관외 데포우는 장관외 (가령 주사가능한, 이를 테면 피하 또는 근육내 주사) 투여에 의해 형성될 수 있고, 반면 비-장관외 (가령 경구, 국소) 데포우 조성물은 피부, 점막 및/또는 네일의 표면에 투여, 안구, 비강, 경구 또는 내부 표면들에 투여 또는 속이 빈 공간(cavities) 이를 테면 비강, 직장, 질, 또는 볼 강, 치근 포켓 또는 천연 또는 이식된 구조의 축출후 형성된 강 또는 임플란트(가령, 관절, 스텐트, 화장용 임플란트, 치아, 치아 충전 또는 기타 임플란트) 삽입전에 형성된 강으로 투여에 의해 형성될 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 전-제형은 일반적으로 장관외로 투여될 것이다. 이 투여는 일반적으로 혈관내 방법이 아니라, 바람직하게는 피하 강내 또는 근육내투여가 될 것이다. 전형적으로 이 투여는 주사에 의한 것이며, 이 용어는 이를 테면 바늘, 카테테르 또는 바늘-없는 주사기에 의해 피부를 통과하는 임의의 방법을 나타내기 위하여 본 명세서에서 이용된다.
장관외 (특히 피하 (s.c)) 데포우 전구물질에서, 바람직한 활성 물질들은 항균제 (아미카신, 모노사이클린 및 데옥시사이클린을 포함), 국소 및 전신 진통제 (트라마돌, 펜타닐, 몰핀, 히드로몰폰, 부프레노르핀, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 아스페린, 아세타아미노펜을 포함), 면역억제제 (이를 테면 탈리도미드, 레날리도미드,, 시로리무스, 데포로리무스, 에베로리무스, 템시로리무스, 우미로리무스, 조타로리무스), NSAIDS (이를 테면 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 디클로페낙, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 살리실산 이를 테면 살리실 아미드, 디플루니살), Cox1 또는 Cox2 저해물질들 (이를 테면 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브), 종양학 및 내분비학 물질들 (옥트레오티드, 란레오티드, 부세레린, 루프로렐린, 고세레린, 트립토레린, 아보레린, 데스로레린, 아바레릭스, 데가레릭스, 풀베스트란트, 인터페론 알파, 인터페론 베타, 다르베포에틴 알파, 에포에틴 알파, 베타, 델타, 시타라빈, 도세탁셀, 및 파클리탁셀), 항구토제 (유사 그라니세트론, 오단세트론, 팔론스테론, 아프레피판트, 포사프레피탄트, 네투피판트, 덱사메타손, 바람직하게는 오단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 도라세트론, 파로노세트론, 아로세트론, 시란세트론 및/또는 라모세트론 또는 이의 혼합물들로부터 선택된 특히 5HT3 길항제 또는 제2세대 5HT3 길항제,), 항정신병제 (유사 브롬페리돌, 리스페리돈, 오란자핀, 이로페리돈, 팔리페라돈, 피포티아진 및 주클로펜티솔), 항바이러스제, 항경련제(예를 들면 티아가빈 포리라메이트 또는 가바펜틴) 또는 니코틴, 호르몬(이를 테면 테스토스테론, 테스토스테론 시피오네이트, 그리고 테스토스테론 운데카노에이트, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올) 성장 호르몬 (유사 인간 성장 호르몬), 그리고 성장 인자들 (유사 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자), 항-당뇨 물질들 (이를 테면 GLP_1 (7-36) 아미드, GLP-1(7-37), 리라글루티드, 엑세나티드, 리식세나티드, 그리고 글루카곤), 아세틸콜린에스테라제 수용체 저해물질들 (이를 테면 네오스티그민, 피조스티그민, 그리고 리바스티그민), 그리고 프라미페솔을 포함하는 전신 투여제들이다.
대체 구체예에서, 본 발명의 제형은 비-장관외 데포우를 형성할 수 있는데, 이때 이 활성 물질은 신체 표면에서 서서히 방출된다. 이 구체예에서, 본 발명의 전-제형 및/또는 이로부터 형성된 액체 결정 데포우 조성물은 바람직하게는 생물접착성이어야 한다는 점이 특히 중요하다. 즉, 이 조성물은 이 조성물에 제공되는 및/또는 적합한 형태로 형성될 때 표면을 피복해야 하고, 그리고 이 표면이 공기 또는 액체의 흐름을 겪거나 및/또는 마찰될 때에도 유지되어야 한다. 특히 바람직하게는, 형성된 액체 결정 데포우 조성물은 물에 의한 헹굼에 안정적이어야만 한다. 예를 들면, 데포우 전구물질의 소량이 신체 표면에 제공될 수 있고, 5분동안 분당 조성물 고유의 물 용적의 5배의 흐름에 노출될 수 있다. 이 처리 후, 조성물은 생물활성 물질의 50% 미만이 상실된다면 생물접착성인 것으로 간주될 수 있다.
바람직하게는 조성물 용적의 1000배, 더 바람직하게는 10000배에 대등한 물이 5분, 또는 바람직하게는 10 분 동안 지나갈 때 이러한 상실 수준에 필적할 것이다.
비록 본 발명의 비-장관외 데포우 조성물이 조성물과 접촉되는 생물학적 표면으로부터 액체 결정 상 구조를 형성하는데 필요한 물의 일부 또는 전부를 흡수할 수 있지만, 주변 공기로부터 일부 추가적인 물을 또한 흡수할 수 있다. 특히, 높은 표면적의 박층이 형성될 때, 물에 대한 조성물의 친화력은 공기중에서 물과 접촉에 의한 액체 결정 상 구조을 형성하는데 충분할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 언급된 "수성 유체"는 최소한 부분적으로 이 구체예에서 일부 수분을 함유하는 공기다.
비-장관외 데포우 조성물은 전-제형을 국소적으로 신체 표면 또는 천연 또는 인공적으로 생성된 신체 빈 공간 및/또는 임플란트의 표면에 제공함으로써 일반적으로 생성될 것이다. 이러한 적용은 이를 테면 분무, 침잠, 헹굼, 패드 또는 볼 롤러로 적용, 강-내 주사(가령, 바늘 사용 또는 바늘 사용없이 빈 공간을 개방), 페인팅, 드롭핑(특히 눈에) 그리고 유사한 방법들에 의해 액체의 직접적인 적용이 될 수 있다. 매우 효과적인 방법은 에어로졸 또는 펌프 분무이며, 분명하게 이렇게 하기 위해서 전-제형의 점도가 가능한 낮아야 하고, 따라서, 본 발명의 조성물에 매우 적합하다. 그러나, 비-장관외 데포우들은 전신용 물질들의 투여, 가령, 경점막 또는 경피로 투여하는데 이용될 수 있다.
비-장관외 데포우들은 표면, 구체적으로 신체 또는 신체 일부분 또는 유체와 접촉되는 임플란트 및 물질의 표면에 적용하는데 또한 이용될 수 있다. 따라서, 장치 이를 테면 임플란트, 카테테르 등은 본 발명의 전-제형에 침잠(dipping) 또는 분무에 의해 처리될 수 있고, 이로써 강건한 층이 형성되어 감염물 도입이 감소될 것이다. 이러한 측면에서 항-감염 활성물질이 특히 적합하다.
본 발명의 국소 생물접착성 데포우 조성물에 의한 원인성 또는 증상적 치료에 특히 적합한 병은 피부 병(이를 테면 갈라짐(chapping), 긁힘(Scratching)을 포함하는 임의의 원인으로 야기되는 고통과 습진과 포진을 포함하는 피부 병) 눈병, 생식기 아픔(성적 감염, 이를 테면 생식기 포진으로 인한 것들을 포함), 손가락 및/또는 발가각 네일의 감염 및 병(이를 테면 네일의 세균 또는 곰팡이 감염, 이를 테면 손발톱진균증 또는 손톱주위염)을 포함한다. 국소-유형 생물접착성 제형은 전신 활성 물질들 (가령 약물)을 투여하는데 또한 이용될 수 있는데, 구체적으로 피부 흡착, 경구, 경피 또는 직장 경로에 의해 이용될 수 있다. 니코틴과 같이(가령, 금연 보조물에서), 항구토제 및 차멀미 약물이 바람직한 예가 된다. 문맥에서 허용되는 경우, 본 명세서에서 언급되는 "국소 적용"은 신체의 특정 영역에 비-장관외적으로 적용되는 전신 물질들을 포함한다.
치근 감염은 본 발명의 조성물에 의한 치료에 특히 적합하다. 특히, 치근 감염을 치료하는 공지의 조성물은 적용하는데 곤란하거나 또는 일반적으로 비효과적이다. 가장 광범위하게 이용되는 치근 데포우 조성물은 치근 공간으로 콜라겐 "칩(chip)"의 삽입을 포함하는데, 이 칩으로부터 항-감염성 물질이 방출된다. 이 칩은 삽입이 어렵고, 치근 공간의 모양 및 체적에 부합되도록 형성되지 않기 때문에, 감염 포켓이 치료되지 않은 상태로 남아있을 수 있다. 이와 대조적으로, 낮은 점도 전-제형으로 적용되는 본 발명의 조성물은 치근 공간에 용이하고, 신속하게 주입될 수 있고, 이 공간에 정확하게 부합되고, 이용가능한 체적을 채우도록 이동될 것이다. 그 다음 이 조성물은 신속하게 물을 흡수하여 입안의 수성 환경에 저항성을 가진 강건한 겔을 형성하게 된다. 이러한 주사가능한 치근 치료에서 단지 공지의 기존 치료는 적용이 어렵고, 바람직하지 못한 상 분리를 겪게 되는 상대적으로 높은 점도의 분산에 의존하였다. 이런 모든 단점들이 본 명세서에서 설명된 본 발명의 조성물에 의해 해결되며, 기존에 설명된 지질 액체 결정 시스템보다 더 강력하고 내구적인 것으로 만들어질 수 있다. 본 발명은 매우 강건하여, 특히 입에서 볼 수 있는 수성 조건에 사용하는데 적합한 조성물을 제공한다.
비-장관외 데포우 조성물은 또한 비-약제 활성 물질들, 이를 테면 화장품 활성물질, 방향제, 에센스 오일 등과 조합되어 상당히 유익하다. 이러한 비-약제 데포우들은 장기간 화장 효과를 제공하는데 중요한 측면인 생물흡착 및 지속된 방출을 유지하지만, 분무 또는 문지르기에 의해 용이하게 적용될 수 있다.
경구내, 볼, 비강, 안구, 피부, 질 운반 경로를 포함하는 비-장관외 (가령 경구 또는 국소) 데포우 투여에 특히 적합한 활성 물질들은 항균제 이를 테면 클로르헥시딘 (가령 클로르헥시딘 디글루코네이트 또는 클로르헥시딘 디히드로클로라이드), 클로람페니콜, 트리클로산, 테트라사이클린, 테르비나핀, 토브라마이신, 푸시데이트 나트륨, 부테나핀, 메트로니다졸 (후자는 구체적으로 주사성 좌창 - 성인 좌창 또는 일부 질 감염의 (가령, 전신) 치료용), 아시클로비르를 포함하는 항바이러스제, 항감염제 이를 테면 비브로카톨, 시프로플록사신, 레보플록사신, 국소 진통제 이를 테면 벤즈다민, 리도카인, 프리로카인, 크실로카인, 부피바카인, 진통제 이를 테면 트라마돌, 펜타닐, 몰핀, 히드로몰폰, 메타돈, 옥시코돈, 코데인, 아스페린, 아세타아미노펜, 항구토제 (유사 그라니세트론, 오단세트론, 팔론스테론, 아프레피탄트, 포사프레피탄트, 네투피탄트, 덱사메타손, 바람직하게는 오단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 도라세트론, 파로노세트론, 아로세트론, 시란세트론 및/또는 라모세트론 또는 이의 혼합물들)으로부터 선택된 특히 5HT3 길항제 또는 제2세대 5HT3 길항제, NSAIDS 이를 테면 이부프로펜, 푸르비프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 케토로락, 페노프로펜, 디클로페낙, 에토달락, 디플루니살, 옥사프로신, 피록시캄, 피록시캄, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 살리실산 이를 테면 살리실아미드 및 디플루니살, Cox1 또는 Cox2 저해물질들 이를 테면 세레콕시브, 로페콕시브 또는 발데콕시브, 코르티코스테로이드, 항암 및 면역 자극 물질들 (예를 들면, 메틸아미노레불리나트 히드로클로리드, 인터페론 알파 및 베타), 항경련제(예를 들면 티아가빈 토피라메이트 또는 가바펜틴), 호르몬 (이를 테면 테스토스테론, 그리고 테스토스테론 운데카노에이트, 메드록시프로게스테론, 에스트라디올) 성장 호르몬 (유사 인간 성장 호르몬), 그리고 성장 인자들 (유사 과립구 대식세포 콜로니-자극 인자), 면역 억제형(사이클로스포린, 시로리무스, 타크로리무스, 에베로리무스), 니코틴 및 항바이러스제 (가령 아시클로비르)를 포함한다.
상 구조(Phase Structures)
본 발명의 전-제형은 수성 유체, 구체적으로 생체내 수성 유체와 신체 표면과 접촉시 비-라멜라 액체 결정의 데포우 조성물을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 액체 결정 상은 원 위치(in situ)에서 형성된다.
본 명세서에서 이용된 것과 같이, 용어 "비-라멜라(non-lamellar)"는 보통의 또는 역전된 액체 결정 상 (이를 테면 입방체 또는 육각 상) 또는 L3 상 또는 이의 임의의 조합을 나타낼 때 이용된다. 용어 액체 결정은 모든 육각, 모든 입방체 액체 결정 상 및/또는 모든 이의 혼합물들을 나타낸다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이 육각은 "보통의" 또는 "역전된" 육각 (바람직하게는 역전된)을 나타내고, "입방체"는 임의의 입방체 액체 결정 상, 바람직하게는 역전된 것을 나타낸다. 본 발명의 전-제형의 용도에서, 물과 함께 성분들 a와 b의 상-도해(diagram)에 존재하는 임의의 상 구조가 생성되는 것이 가능하다. 이것은 기존의 지질 데포우 시스템보다 더 광범위한 성분 농도 범위에서 위험한 상 분리없이 또는 주사용으로 매우 점도가 큰 용액을 생성하지 않고 전-제형이 생성될 수 있기 때문이다. 특히, 본 발명은 총 양친매성 내용물에 대해 약 50% 이상의 인지질 농도의 사용을 제시한다. 이는 높은 인지질 농도에서만 볼 수 있는 상, 구체적으로 육각 액체 결정의 상에 접근을 허용한다.
바람직하게는 본 발명의 전제형에서, 수성 유체와 접촉시에 형성되는 액체 결정 상 구조는 역전된 육각 상 구조 (H2) 및/또는 역전된 입방체 상 구조 (I2) 또는 이의 혼합물 또는 중간생성물이다. 중간생성물은 H2와 I2 상의 평균 곡률 사이의 평균 곡율을 가진 상을 지칭하고, 상 도해에서 이의 위치는 이들 두 가지가 모두 존재하는 상 사이에 있다. 바람직하게는, 액체 결정의 상 구조는 H2, I2 또는 이의 혼합물들로부터 선택된다.
지질들의 많은 조합의 경우, 오직 특정 비-라멜라 상들이 존재하거나 또는 임의의 안정된 상태로 존재한다. 본 발명의 놀라운 특징은 본 명세서에서 설명된 조성물이 성분들의 많은 임의의 다른 조합에서 존재하지 않는 비-라멜라 상들을 흔히 나타낸다는 점이다. 따라서, 한 가지 구체적으로 유익한 구체예에서, 본 발명은 수성 용매와 희석될 때 I2 및/또는 L2 상 영역이 존재하는 성분들의 조합을 가지는 조성물에 관계된다. 이러한 영역의 존재 또는 부재는 조성물을 단순히 수성 용매로 희석시키고, 본 명세서에서 설명된 방법들에 의해 생성된 상 구조의 연구에 의해 임의의 특정 조합에 대해 용이하게 테스트될 수 있다.
매우 유익한 구체예에서, 이 본 발명의 조성물은 I2 상을 형성할 수 있거나, 또는 물과 접촉시에 I2 상을 포함하는 혼합된 상을 형성할 수 있다. I2 상은 불연속 수성 영역들을 보유하는 역전된 입방체 액체 결정 상이다. 이 상은 활성 물질들의 조절된 방출에서 특히 유익하고, 구체적으로 극성 활성 물질들, 이를 테면 물 가용성 활성물질과 조합시에 특히 유용한데, 그 이유는 불연속 극성 도메인은 신속한 활성 물질의 발산을 방지하기 때문이다. L2에서 데포우 전구물질은 I2 상 데포우 형성과의 조합에서 매우 효과적이다. 이것은 L2상은 별도의 극성 코어를 에워싸는 연속 소수성 영역을 보유하는 소위 "역전된 미셀(reversed micellar)" 상이기 때문이다. 따라서, L2는 친수성 활성물질들과 유사한 장점들을 보유한다. 체액과 접촉 후 일시적인 단계에서, 이 조성물은 다중 상을 포함할 수 있는데, 그 이유는 특히 체내 데포우의 실질적인 크기의 투여로, 초기 표면 상의 형성이 데포우의 코어 안으로 용매의 통과를 지연시킬 수 있기 때문이다. 이론에 결부되지 않고, 이러한 표면 상, 구체적으로 액체 결정 표면 상의 일시적인 형성은 이 조성물과 주변 사이에 교환 속도를 즉각적으로 제한시킴으로써 본 조성물의 "분출/지체" 프로파일을 급격히 감소시키는 역할을 하는 것으로 본다. 일시적 상들은 (일반적으로 바깥에서부터 데포우의 중심쪽으로 순서대로): H2 또는 Lα, I2, L2, 및 액체 (용액)를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 생리적 온도에서 물과 접촉한 후 일시적 단계에서 최소한 2개, 그리고 더 바람직하게는 최소한 3개의 이들 상을 형성할 수 있으면 매우 바람직하다. 특히, 최소한 일시적으로 형성된 이들 상중 하나가 I2 상이면 매우 바람직하다.
본 발명의 전-제형은 낮은 점도라는 것을 인지하는 것은 중요하다. 그 결과, 모든 액체 결정 상들이 주사기 또는 분무 분배기에 의해 투여될 수 있는 것보다 상당히 더 높은 점도를 보유하기 때문에 이들 전-제형은 임의의 벌크 액체 결정 상에 있어서는 안된다. 따라서, 본 발명의 전-제형은 비-액체 결정 상태, 이를 테면 용액, L2 또는 L3 상, 구체적으로 용액 또는 L2에 있을 것이다. 본 명세서에서 이용된 것과 같이 L2 상은 점도 감소 효과를 가진 용매(성분 c)를 약 10wt% 또는 그 이상으로 함유하는 "부푼(swollen)" L2 상이 바람직하다. 이는 용매를 함유하지 않은, 또는 더 적은 양의 용매를 함유하는, 또는 본 명세서에서 명시된 산소-함유, 낮은 점도와 연합되어 점도의 감소를 제공하지 않은 용매(또는 혼합물)를 함유하는 "농축된" 또는 "부풀지 않은(unswollen)" L2 상과는 대조적이다.
투여 시, 본 발명의 전-제형은 낮은 점도 혼합물로부터 높은 점도 (일반적으로 조직 점착성) 데포우 조성물로 상 구조 전이를 겪는다. 일반적으로 이는 분자 혼합물, 부푼 L2 및/또는 L3 상으로부터 하나 또는 그 이상의 (고 점도) 액체 결정 상, 이를 테면 보통의 또는 역전된 육각 또는 입방체 액체 결정 상 또는 이의 혼합물들로의 전이가 될 것이다. 상기에서 나타낸 것과 같이, 추가 상 전이는 투여 후 또한 일어날 수 있다. 명백하게, 본 발명의 기능을 위하여 완벽한 상 전이가 필수적인 것은 아니지만, 투여된 혼합물의 최소한 표면 층은 액체 결정 구조를 형성할 것이다. 일반적으로, 이 전이는 투여된 제형의 최소한 표면 영역 (공기, 신체 표면 및/또는 체액과 일부 직접적으로 접촉하는)의 최소한 표면 영역에서 신속할 것이다. 가장 바람직하게는 몇 초 또는 몇 분(가령 최대 30 분, 바람직하게는 최대 10 분, 더 바람직하게는 5 분 미만)일 것이다. 조성물의 나머지는 융합에 의해 및/또는 표면 영역이 전파함으로써 더 느리게 액체 결정 상으로 상 변화될 수 있다.
따라서, 한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명은 수성 유체와 접촉시 최소한 일부가 육각 액체 결정 상을 형성하는, 본 명세서에서 설명된 전-제형을 제공한다. 따라서, 형성된 육각 상은 점진적으로 방출되는 활성 물질을 분산시키거나, 또는 후속적으로 입방체 액체 결정 상으로 전환되고, 이는 다시 점진적으로 분산된다. 육각 상은 입방체 상 구조, 구체적으로 I2 및 L2 상 보다 활성 물질, 특히 친수성 활성 물질의 좀 더 신속한 방출을 제공할 것으로 본다. 따라서, 육각 상이 입방체 상보다 먼저 형성되는 경우, 이것은 활성 물질의 농도를 신속하게 효과인 수준으로 올리는 초기 방출을 야기하고, 이어서 입방체 상이 분해될 때 "유지 분량(dose)"의 점진 방출로 이어진다. 이러한 방식에서, 방출 프로파일이 조절될 수 있다.
이론에 결부되지 않고, (가령 체액에) 노출 시, 본 발명의 전-제형은 제형안에 포함된 유기 용매의 일부 또는 전부를 상실하고(가령 확산 및/또는 증발에 의해) 신체적 환경(가령 신체에 근접 습한 공기 또는 생체내 환경)의 수성 유체에 흡수되어, 이 제형의 최소한 일부분은 비-라멜라, 구체적으로 액체 결정 상 구조을 만든다. 대부분 경우, 이러한 비-라멜라 구조들은 매우 점성이 있고, 생체내 환경으로 용이하게 용해 또는 분산되지 않고, 그리고 생물접착성이며, 따라서 쉽게 헹궈지거나 씻겨나가지 않는다. 더욱이, 비-라멜라 구조는 큰 극성, 무극성(apolar) 및 경계 영역을 보유하기 때문에, 많은 유형의 활성 물질들의 가용화 및 안정화 그리고 분해 기전으로부터 이들의 보호에 매우 효과적이다. 전-제형으로부터 형성된 데포우 조성물은 수일, 수주 또는 수개월에 걸쳐 점진적으로 분해되기 때문에, 이 활성 물질은 이 조성물로부터 점진적으로 방출되거나 및/또는 확산되어 나온다. 이 데포우 조성물 안의 환경은 상대적으로 보호되며, 본 발명의 전-제형은 상대적으로 낮은 생물학적 반감기를 가진 활성 물질들(상기 참조)에 대해 매우 적합하다.
강건함(Robustness)
본 발명의 전-제형은 당업계 공지된 액체 데포우 제형과 비교하여 개선된 강건함을 가진다. 이점은 침식/단편화, 및 기계적/분해 강건함에 있어서 이들의 개선된 능력에 의해 설명된다.
시험관에서 강건함을 연구하는 방법은 지질 겔을 계면활성제-풍부한 수성 환경에 처하게 하고, 그리고 계면활성제-침식된 지질 단편들로 인하여 수성 상의 증가된 탁도(또는 겉보기 흡수도)를 후속적으로 측정함으로써 생체내 조건을 모방한다. 이러한 지질 단편들은 용액으로 현탁된 미립자로 방출되며, 빛 산란으로 인하여 용액 탁도의 실질적인 증가를 야기한다. 담즙산염은 주어진 이들의 생물학적 관련성과 내생 성질의 제형 분리의 연구를 위하여 선택되는 계면활성제로 흔히 이용된다. 이들은 데포우 시스템이 수용되는 생체 환경의 가장 도전적 구성성분중에 하나이며, 따라서 담즙산염에 저항성인 시스템은 약물 운반에서 잠재적으로 상당히 가치가 있다.
본 발명의 전-제형의 탁도 인자는 실시예 3에서 설명된 절차에 따라 측정되었다. 탁도 인자는 침식/단편화, 가령 화학적 분해에 대하여 전-제형의 강건함의 측도로 간주될 수 있다. 따라서, 탁도 인자 (TF)는 150 rpm 회전에서 37℃에서 6시간 동안 인산염 완충 염수(pH 7.4)에서 0.1 wt% 타우로콜레이트 나트륨 용액 5ml 에서 200mg 전-제형 분량을 위치시켜 생성되는 수성상에서 600nm에서 흡수도(또는 탁도)로 정의된다.
본 발명의 전-제형은 기존 제형과 비교하여 감소된 탁도 인자를 가진다. 바람직하게는 이 탁도 인자는 기존의 전-제형과 비교하여 최소한 50% 감소된다. 더 바람직하게는 본 발명의 전-제형의 탁도 인자는 기존의 전-제형과 비교하여 최소한 60% 감소된다. 예를 들면, 본 발명의 탁도 인자는 기존의 전-제형의 탁도 인자와 대등하거나 또는 절반 이하, 바람직하게는 40% 미만일 수 있다.
인지질 성분 (성분 b))이 포스파티딜 콜린인 대응하는 제형과 비교하여 분해에 대해 월등한 저항성을 보이는 것은 본 전구물질 제형의 상당히 그리고 놀라운 장점이다. 따라서, 예를 들면, 성분 b)가 PC인 대등한 조성물과 비교하여 탁도 인자는 최소한 50% 감소된다. 더 바람직하게는 본 발명의 전-제형의 탁도 인자는 성분 b)가 PC (가령 대두 PC)인 대등한 전-제형과 비교하여 최소한 60% 감소된다. 예를 들면 본 발명의 탁도 인자는 대응하는 PC-함유 전-제형의 탁도 인자와 대등하거나 또는 절반 미만이며, 바람직하게는 40% 미만일 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 전-제형의 탁도 인자는 대략 0.6 또는 그 미만, 예를 들면, 0.4일 수 있다. 더 바람직하게는, 이 탁도 인자는 0.3 또는 그 미만, 예를 들면 0.25 또는 그 미만이다. 가장 바람직하게는, 이 탁도 인자는 0.2 또는 그 미만일 수 있다.
기존의 액체 데포우 전-제형 (이를 테면 성분 b)가 PC, 이를 테면 대두 PC인 것들)과 비교하여, 바람직하게는 본 발명의 전-제형의 탁도 인자는 최소한 3배, 예를 들면 5배, 더 바람직하게는 8배 또는 가장 바람직하게는 10배로 감소된다.
바람직한 구체예에서, 실시예 3에 따라 측정된 PE-기반 전-제형의 흡수치는 대응하는 PC-기반 제형의 1/3 내지 1/8 범위가 될 것이다. 예를 들면, GDO/PE 계통 전-제형은 대응하는 GDO/PC 조성물의 1/3 내지 1/8의 흡수값을 가질 수 있다.
본 전-제형은 담즙산 분해에 상당한 저항성을 보인다는 점은 특히 예상치 못한 장점이다. 이것은 투여된 경구로 투여될 수 있는, 그리고 일정 시간 동안 분해/소화되지 않고 소화기관을 통하여 잔존할 수 있는 조성물을 제공하는데 있어서 상당한 장점을 가진다. 특히, 본 발명의 전구물질 제형은 활성 물질들을 GI 관으로 운반하는데 유용하다. 이 조성물은 운반된 활성 물질을 GI 관의 조건으로부터 더 보호하기 때문에, 이 구체예는 GI 관에서 분해되기 쉬운 활성 물질, 이를 테면 펩티드들과 복합되어 적용될 수 있다. 많은 펩티드들이 본 명세서에서 설명되고, 이들은 이 구체예에서 적절하게 이용될 수 있다. 담관 아래 GI 관의 일부로 활성 물질의 운반이 본 발명의 모든 적합한 측면에 적용될 수 있는 매우 바람직한 구체예다. 따라서, 전-제형은 담관 아래 GI 관으로 활성 물질의 운반용이 될 수 있다. 치료 방법들과 유사한 적용은 담관 아래 GI 관 영역에 있는 병의 치료에 대응될 수 있다.
본 명세서에서 나타낸 특징들과 바람직한 특징들과 조합하여, 본 발명의 전-제형은 다음의 바람직한 특징중 하나 또는 그 이상을 독립적으로 또는 조합적으로 가질 수 있다:
임의선택적 활성 물질은 전-제형에 존재한다;
전-제형은 생물접착성인 액체 결정 상 구조를 형성한다;
바람직하게는 상기 액체 결정 상 구조은 역전된 육각 상 구조 또는 역전된 입방체 상 구조 또는 이의 혼합물들, 이를 테면 H2 및/또는 I2 또는 이의 혼합물들이다;
성분 a)의 비-극성 꼬리기들은 각각 독립적으로 불포화된 C18 기로 기본적으로 구성되거나; 또는 성분 a)는 최소한 하나의 토코페롤로 기본적으로 구성되며; 또는 성분 a)는 글리세롤 디올레이트(GDO) 및 토코페롤의 혼합물로 기본적으로 구성되며;
성분 b)는 포스파티딜 에탄올아민, 또는 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 이노시톨 및 스핑고미엘린으로부터 선택된 최소한 하나의 포스파티딜 에탄올아민의 혼합물로부터 선택되며;
인지질 성분 b)는 최소한 50% PE, 바람직하게는 최소한 75% PE을 포함하고 그리고 가장 바람직하게는 기본적으로 100% PE이며;
인지질 성분 b)는 10-49% PC, 예를 들면 20% PC를 포함하고:
인지질 성분 b)는 기본적으로 100% 포스파티딜 에탄올아민으로 구성된 극성 머리기를 가지는 인지질을 포함하고;
인지질 성분 b)는 90% 이상의 포스파티딜 콜린 (가령 성분 b)의 최대 49%에서)으로 구성된 극성 머리기를 보유하는 인지질을 더 포함하며;
전-제형은 0.1 내지 5000 mPas 범위의 점도를 보유하고;
전-제형은 분자 용액, L2 및/또는 L3 상 구조를 보유하고;
전-제형은 a) 와 b)의 비율이 80:20 내지 5:95의 중량 비율을 보유하고;
전-제형은 성분들 a) + b) + c) 중량에 대해 최소한 15%의 성분 a) 및/또는 최소한 15%의 성분 b)를 보유하고;
전-제형은 성분들 a) + b) + c) 중량에 대해 2 내지 40% 성분 c)를 보유하고;
성분 c)는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 아미드, 술폭시드 및 이의 혼합물들로부터 선택되며;
전-제형은 성분들 a) + b) + c) + d)의 중량에 대해 최대 20wt%의 성분 d)를 더 포함하며;
극성 용매는 25℃에서 측정될 때 최소한 28의 유전율, 바람직하게는 25℃에서 측정될 때 최소한 30의 유전율을 보유하고;
성분 d)는 물, 프로필렌 글리콜, NMP 및 이의 혼합물들로부터 선택되며;
성분 d)는 최소한 2% 물을 포함하고;
전-제형은 a)+b)의 중량에 대해 최대 10%의 하전된 양친매성을 추가적으로 포함하고;
전-제형은 성분들 a) + b) + c) + d)의 중량에 대해 0.1 - 10 wt.%의 상기 활성 물질을 보유하고;
이 활성 물질은 약물들, 항원들, 영양소, 화장품, 방향제, 향신료, 진단제 물질들, 비타민, 규정식 보충제 및 이의 혼합물들로부터 선택되며;
상기 활성 물질이 약물인 경우, 상기 약물은 친수성 소분자 약물들, 친지성 소분자 약물들, 양친매성 소분자 약물들, 펩티드들, 단백질들, 올리고뉴클레오티드 및 이의 혼합물로부터 선택되며;
상기 약물은 부프레노르핀, 펜타닐, 그라니세트론, 오단세트론, 팔론스테론, 아프레피탄트, 포스아프레피탄트, 네투피탄트, 덱사메타손 소마토스태틴 관련된 펩티드들, 소마토스태틴 14, 소마토스태틴 28, 옥트레오티드, 란레오티드. 바프레오티드, 파시레오티드, 그리고 이의 혼합물들, 인터페론, GnRH 항진제 유사 부세레린, 고세레린, 류프로페린 (류프로리드), 트리프토레린, GnRH 길항제, 비스포스포네이트, 글루카곤-유사 펩티드들 1 및 2 그리고 유사물질 이를 테면 GLP-1 수용체 항진제 및 GLP-2 수용체 항진제, GLP-1 (7-37), GLP-1 (7-36)아미드, 리라글루티드, 리시세나티드 (AVE0010),, 그리고 에세나티드로부터 선택된다.
전-제형은 주사에 의해 투여가능하며;
전-제형은 분무, 침잠, 헹굼, 패드 또는 볼 롤러의 적용, 페인트, 드롭핑, 에어로졸 분무 또는 펌프 분무에 의해 투여가능하며;
전-제형은 1 보다 낮은 탁도 인자를 가지며, 탁도 인자 (TF)는 150 rpm 회전에서 37℃에서 6시간 동안 인산염 완충 염수(pH 7.4)에서 0.1 wt% 타우로콜레이트 나트륨 용액 5ml 에서 200mg 전-제형 분량을 위치시켜 생성되는 수성상에서 600nm에서 흡수도(또는 탁도)로 정의된다.
전-제형은 주사가능하며, 최소한 2주 동안, 바람직하게는 최소한 한 달동안 활성 물질의 지속적 방출을 제공하는 데포우를 형성하고, 여기에서 상기 활성 물질은 다음에서 선택된 최소한 하나를 포함한다:
a. 류프로리드
b. 옥트레오티드;
c. GLP-1;
d. 부프레노르핀
e. 펜타닐;
f. 파시레오티드;
g. 고세레린.
이 특징들과 본 명세서에서 나타낸 바람직한 특징들과 함께, 본 발명의 운반 방법(들)은 다음의 특징들중 최소한 하나 또는 그 이상을 독립적으로 또는 조합적으로 보유할 수 있다:
이 방법은 상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징들을 가진 최소한 하나의 제형의 투여를 포함한다:
이 방법은 본 명세서에서 설명된 최소한 하나의 전-제형을 피하 주사, 근육내 주사, 조직을 통한 강-내(intra-cavity) 주사 조직 침투 없이 개방 방으로 강-내 주사, 분무, 롤링, 문지르기, 두드리기, 페인팅, 헹굼 또는 드롭핑에 의한 투여를 포함한다;
이 방법은 본 명세서에서 나타낸 사전-충전된 투여 장치에 의한 투여를 포함한다;
이 방법은 20 가우지, 바람직하게는 20보다 작은 가우지, 그리고 가장 바람직하게는 23 가우지 또는 이보다 적은 가우지 바늘을 통한 투여를 포함한다;
이 방법은 매 7일 내지 360 일간, 바람직하게는 매 7 내지 120 일, 예를 들면 매 14 내지 90 일 동안 단일 투여를 포함한다;
이 방법은 매 14일 내지 180일, 바람직하게는 대략 90 일 동안 단일 투여를 포함한다;
이 방법은 상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징들의 조합에서, 약물의 제조에서 본 명세서에서 설명된 전-제형의 용도는 다음의 특징들중 최소한 하나 또는 그 이상을 독립적으로 또는 조합적으로 보유할 수 있다:
이 용도는 상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징을 가진 최소한 하나의 제형의 용도를 포함한다;
이 용도는 상기에서 나타낸 최소한 하나의 제형의 투여용 약물 제조를 포함한다;
이 용도는 상기에서 나타낸 사전-충전된 투여 장치에 의한 투여용 약물 제조를 포함한다;
이 용도는 20 가우지, 바람직하게는 20 보다 더 작은 가우지, 그리고 가장 바람직하게는 23 가우지 또는 이보다 적은 가우지 바늘을 통한 투여용 약물 제조를 포함한다;
이 용도는 매 7 내지 360일, 바람직하게는 7 내지 120 일, 예를 들면 14 내지 90 일에 한번씩 투여하기 위한 약물 제조를 포함한다.
상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징들의 조합에서, 본 발명의 사전-충전된 장치는 다음의 바람직한 특징들중 하나 또는 그 이상을 독립적으로 또는 조합적으로 보유할 수 있다:
이 장치들은 본 명세서에서 나타낸 바람직한 제형을 포함한다;
이 장치들은 20 가우지보다 더 작은, 바람직하게는 23보다 크지 않는 가우지의 바늘을 포함한다;
상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징들의 조합에서, 본 발명의 치료 방법(들)은 다음의 바람직한 특징들중 하나 또는 그 이상을 독립적으로 또는 조합적으로 보유할 수 있다:
이 방법은 상기에서 나타낸 하나 또는 그 이상의 바람직한 특징들을 가진 최소한 하나의 제형 투여를 포함한다;
이 방법은 세균 감염; 곰팡이 감염; 오피오이드, 코카인 또는 암페타민에 중독; 악액질; 이메티아(emetia); 차멀미; 선단비대증; 유형 I 또는 유형 II 진성 당뇨병, 및 이의 여병들, 가령 맥관장애, 당뇨성 증식성 망막증, 당뇨성 황반 부종, 신증, 신경병증 및 여명 현상, 그리고 인슐린 또는 글루카곤 방출과 관련된 기타 대사 장애, 가령 비만, 가령 병적인 비만 또는 시상하부 또는 과다인슐린증 비만; 장피 및 췌장의 누공; 염증성 장 증후군; 염증성 질환, 가령, Grave 질환, 염증성 장 질환, 건선 또는 류마티스 관절염; 다낭성 신장 질환; 덤핑(dumping) 증후군; 묽은 설사 증후군; AIDS-관련된 설사; 화학요법-유도된 설사; 급성 또는 만성 췌장염 및 위장의 호르몬 분비 종양(가령 GEP 종양, 예를 들면 VIP분비종양, 글루카곤종, 인슐린종, 카르시노이드 및 이와 유사한 것들); 림프세포 악성, 가령 임파종 또는 백혈병; 전립선암; 유방암; 조숙; 자궁내막증; 간세포 암종; 뿐만 아니라 장의 출혈, 가령, 식도정맥류 출혈로부터 선택된 병의 치료를 위한 것이다.
이 방법은 수술 동안 감염, 이식 동안 감염, 햇볕에 탐, 화상, 절단 또는 마찰 부위 감염, 경구 감염, 성적 감염 및 활동으로 인하여 감염 물질에 노출되어 발생되는 감염으로부터 선택된 최소한 한 가지 상태에 대한 예방을 위한 것이다.
본 발명은 다음의 비-제한적 실시예 및 첨부 도면을 참고로 하여 더 설명될 것이다.
실시예
재료
대두 포스파티딜콜린 (SPC) - Lipoid S100, Lipoid, 독일
디올레일포스파티딜에탄올아민(DOPE) - Lipoid PE 18:1/18:1, Lipoid, 독일
글리세롤 디올레이트(GDO) - Rylo DG19 Pharma, Danisco, 덴마크
α-토코페롤 (TOC)- DSM, 스위스
에탄올 (EtOH) 99.5% Ph. Eur. - Solveco, 스웨덴
타우로콜레이트 나트륨(NaTC) - Sigma-Aldrich, 스웨덴
부프레노르핀 베이스(BUP) - Jansen, 벨기에
류프로리드 아세테이트 (LEU) - PolyPeptide Labs., 미국
옥트레오티드 염화수소산염(OCT) - PolyPeptide Labs., 미국
파시레오티드(SOM230) 파모에이트 염- Novartis Pharma, 스위스
엑세나티드 (EXT) - Bachem, 스위스
고세레린 아세테이트 (GOS) - PolyPeptide Labs., 미국
프로필렌 글리콜 (PG) - Dow, 독일
주사용 물(WFI) - B. Braun, 독일
실시예 1: 인지질 및 디아실글리세롤을 포함하는 액체 전-제형
인지질 및 디아실글리세롤의 액체 전-제형 (2 g)은 3 mL (2R) 바이알 안에 표 1에 따라 각 지질 및 용매 성분들에서 무게를 달아 넣고, 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합하여 준비되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 제형은 낮은 점도의 균질한 액체임이 확인되었다.
Figure 112014061804312-pct00003
실시예 2: 인산염 완충된 염수(PBS)에서 전-제형의 겔화
표 1의 모든 액체 전-제형은 겔화 테스트를 받게 되고, 이로 인하여 각 제형 0.20 g은 일회용 1 mL Luer-Lock 주사기 및 23 G 바늘을 이용하여 6ml(6R) 주사 유리 바이알에서 5 mL의 PBS (pH 7.4)로 주입되었다. 모든 제형은 23 G 바늘 크기를 이용하여 용이하게 주입되었다. 생성된 겔은 실온에서 1시간 후에 눈으로 검사되었고, 바이알을 약하게 흔들었을 때 파괴되지 않는 일관된 겔이 형성되었다.
실시예 3: 담즙산염 존재 하에 지질 겔의 강건함
장기 데포우 제형 및/또는 경구 제형의 경우, 결정적인 성질은 내생 계면활성제 및/또는 지질-분해되는 효소들에 의해 겔이 침식/단편화에 대한 강건함에 관련된다. 시험관내에서 강건함의 연구 방식은 지질 겔을 계면활성제-풍부한 수성 환경에 두고, 후속적으로 계면활성제-침식된 지질 단편들로 인하여 수성 상에서 증가된 탁도(또는 겉보기 흡수도)를 측정하는 것이다. 이러한 지질 단편들은 빛 산란으로 인하여 용액 탁도에서 실질적인 증가를 야기한다. 담즙산염은 주어진 이들의 생물학적 관련성과 내생 성질의 제형 분리의 연구를 위하여 선택되는 계면활성제로 흔히 이용된다. 따라서, 표 1에서 제공된 제형에 의해 PBS에서 형성된 겔(0.2g)은 PBS내 0.1 wt% 타우로콜레이트 나트륨(NaTC) 용액 5ml에 두었다. 그 다음 생성된 샘플은 37℃에서 150rpm 회전 속도로 유지된 배양기로 이동되었다. 6시간 후, 시료를 배양기로부터 빼내고, 아래위로 두 번 뒤집고, 각 수성 용액은 흡수도 측정을 위하여 1회용 세미-마이크로 1.5mL 큐벳으로 이동되었다. (겉보기) 흡수도 또는 탁도는 PerkinEimer Lambda 40 UV/Vis 분광계를 이용하여 측정되었고, 배경 보정용으로는 오직 공기만이 이용되었다. 강건함 연구 결과는 도 1에 나타낸다.
도 1에서 명백하게 나타난 것과 같이, 제형 안에 더 많은 PE-성분 (DOPE)이 포함될수록 계면활성제-유도된 침식에 대해 겔은 더 강건해진다. 예를 들면, SPC에 대해여 50% DOPE를 포함하는 경우 (SPC/DOPE = 50/50 wt/wt) (표 1에서 제형 # 3 및 7), 계면활성제-유도된 침식에 대하여 강건함의 증가된 결과로써 탁도가 상당히 감소됨이 관찰된다. 이 효과는 25/75의 SPC/DOPE (제형 # 4)를 가진 제형에서 더 뚜렷하고, GDO와 조합된 DOPE 성분만을 포함하는 제형 (표 1에서 제형 # 5, 8, 9 및 10)에서 가장 뚜렷하다. 사실, DOPE/GDO 만을 포함하는 겔의 수성 용액(표 1에서 제형 # 5, 8, 9 및 10)은 육안으로도 완전히 투명하였다.
실시예 4: 인지질, 디아실글리세롤 및 부프레노르핀을 포함하는 액체 전-제형
표 1의 제형 # 1 - 10, 0.475 g (실시예 1)에 25 mg 부프레노르핀 베이스 (BUP)를 추가하여 총 5 wt% BUP를 만들었고, 생성된 시료(2R 주사 유리 바이알 안에)는 40℃에서 약 20시간 동안 롤러 믹서 위에 두었다. 모든 제형은 실온으로 냉각 된 후 균질하고 투명한 낮은 점도 액체로 확인되었다.
실시예 5: 인지질, 디아실글리세롤 및 류프로리드 아세테이트를 포함하는 액체 전-제형
표 1의 제형 # 5, 0.485 g (실시예 1)에 15 mg 류프로리드 아세테이트 (LEU)를 추가하여 총 3 wt% LEU를 만들었고, 생성된 시료(2R 주사 유리 바이알 안에)는 실온에서 약 48시간 동안 롤러 믹서 위에 두었다. 모든 제형은 실온으로 냉각 된 후 균질하고 투명한 낮은 점도 액체로 확인되었다.
실시예 6: 인지질, 디아실글리세롤, 낮은 점도의 유기 용매 및 극성 용매를 포함하는 액체 전-제형
인지질 및 디아실글리세롤의 액체 전-제형 (1 g)은 실시예 1에서 설명된 것과 같이 준비되었다. 혼합 후, 모든 제형은 실온에서 낮은 점도의 균질한 액체로 확인되었다. 이 제형의 조성은 표 2에서 제공된다.
Figure 112014061804312-pct00004
실시예 7: 인지질 및 α-토코페롤을 포함하는 액체 전-제형
인지질 및 α-토코페롤 (TOC)의 액체 전-제형 (2 g)은 3 mL (2R) 바이알 안에 표 3에 따라 각 지질 및 용매 성분들에서 무게를 달아 넣고, 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합하여 준비되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 제형은 낮은 점도의 균질한 액체임이 확인되었다.
Figure 112014061804312-pct00005
실시예 8: 수성 상 존재하에서 DOPE/GDO 혼합물의 액체 결정 상 구조
DOPE 및 GDO의 액체 전-제형 (2 g)은 3 mL (2R) 바이알 안에 각 지질 성분들의 요구량의 무게를 달아 넣고, EtOH는 10-15 wt%의 총 농도가 되도록 추가되었다. 상이한 시료들에서 지질의 중량비는 DOPE:GDO = 75:25-35:65 범위 안에 있었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 제형은 낮은 점도의 균질한 액체임이 확인되었다. 그 다음 각 제형 (0.5 g)은 일회용 1 mL Luer-Lock 주사기 및 23 G 바늘을 이용하여 6ml(6R) 주사 유리 바이알에서 5 mL의 염 (0.9% w/v NaCl)로 주입되었다. 모든 제형은 23 G 바늘 크기를 이용하여 용이하게 주입되었다. 생성된 겔은 작은 각 X-선 분산(SAXS) 측정에 앞서 대기 실온에서 10일간 롤러 믹스 상에서 균등화되도록 두었다.
싱크로트론 SAXS 측정은 MAX-lab (Lund University, 스웨덴)에서 Marresearch Desktop Beamline 받침판 상에 탑재된 Marresearch 165 mm CCD 탐지기를 이용하여, I911 빔라인에서 실행되었다. DOPE/GDO/염수 액체 결정 시료들은 시료에서 탐지기 까지 1916.8 mm 거리에서 스틸 시료 홀더 내 캡톤 창 사이에 탑재되었다. 0.91Å의 파장 및 0.25 x 0.25 mm (최대 치의 절반에서 전체 폭) 빔 크기에서 고-진공하에 표시된 온도(도 2)에서 시료의 디펙토그램이 기록되었다. 각 시료에 대한 노출 시간은 3분 이었다. 생성된 CCD 영상들이 통합되었고, 조정된 파장 및 탐지 위치를 이용하여 분석되었다. 도 2에 나타낸 상대적인 회절 피크 위치는 액체 결정의 구조는 높은 DOPE 함량에서 역전된 육각 (H2)으로부터 GDO 함량이 증가될 때 역전된 미셀 입방체 (I2, 공간 기 Fd3m)으로 변화됨을 나타낸다.
실시예 9: 수성 상 존재 하에서 DOPE/TOC 및 DOPE/GDO 혼합물로부터 액체 결정 상 구조
DOPE/GDO 및 DOPE/TOC의 액체 전-제형 (2 g)은 3 mL (2R) 바이알 안에 각 지질 성분들의 요구량의 무게를 달아 넣고, EtOH는 10 wt%의 총 농도가 되도록 추가되었다. 상이한 시료들에서 지질의 중량비는 DOPE:GDO 및 DOPE:TOC = 60:40 이었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 모든 제형은 낮은 점도의 균질한 액체임이 확인되었다. 그 다음 각 제형 (0.5 g)은 일회용 1 mL Luer-Lock 주사기 및 23 G 바늘을 이용하여 6ml(6R) 주사 유리 바이알에서 5 mL의 염 (0.9% w/v NaCl)로 주입되었다. 모든 제형은 23 G 바늘 크기를 이용하여 용이하게 주입되었다. 생성된 겔은 작은 각 X-선 분산(SAXS) 측정에 앞서 대기 실온에서 10일간 롤러 믹스 상에서 균등화되도록 두었다.
싱크로트론 SAXS 측정은 실시예 8에서 설명된 것과 같이 실행되었고, 그 결과는 도 3에 나타낸다. 상대적 회절 피크 위치(도 3)는 조사된 온도 범위 안에서 DOPE/GDO 및 DOPE/TOC (60/40 wt/wt) 혼합물 모두에 대해 동일한 역전된 미셀 입방체 (Fd3m) 액체 결정의 구조를 나타낸다.
실시예 10: 수성 상 액체 존재하에 옥트레오티드를 포함하는 DOPE/GDO 전-제형으로부터 액체 결정 상 구조
DOPE 및 GDO를 포함하는 액체 전-제형 (5 g)은 10ml(10R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 EtOH가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 옥트레오티드 염화수소산염(OCT)가 30 및 45mg OCT 자유 염기/mL의 농도로 제형에 추가되었고, 낮은 점도의 균질한 액체가 될 때까지 자석 교반되었다. 그 다음 각 제형 (0.5 g)은 일회용 1 mL Luer-Lock 주사기 및 23 G 바늘을 이용하여 6ml(6R) 주사 유리 바이알에서 5 mL의 염 (0.9% w/v NaCl)로 주입되었다. 모든 제형은 23 G 바늘 크기를 이용하여 용이하게 주입되었다. 생성된 겔은 작은 각 X-선 분산(SAXS) 측정에 앞서 대기 실온에서 10일간 롤러 믹스 상에서 균등화되도록 두었다. OCT를 포함하는 전-제형의 최종 조성물은 표 4에서 제공된다.
Figure 112014061804312-pct00006
싱크로트론 SAXS 측정은 실시예 8에서 설명된 것과 같이 실행되었고, 그 결과는 도 4에 나타내는데, 이때 옥트레오티드 없는 DOPE/GDO 혼합물의 디프렉토그램도 포함된다. 상대적 회절 피크 위치는 옥트레오티드 활성 물질이 없는 DOPE/GDO 혼합물에서 관찰된 역전된 미셀 입방체 (Fd3m) 액체 결정 구조는 조사된 옥트레오티드 농도 및 온도 범위 안에 유지됨을 나타낸다.
실시예 11. DOPE, GDO, EtOH, PG 및 파시레오티드 (파모에이트 염)를 포함하는 제형
DOPE 및 GDO를 포함하는 액체 전-제형 (2 g)은 2ml(2R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 EtOH 및 PG가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 파시레오티드 파모에이트 (또는 SOM230)는 ca 30 mg/mL 파시레오티드 (자유 염기로 계산되었을 때)의 최종 농도가 되도록 제형에 추가되었다. 최종 시료 조성물은 표 5에 나타낸다.
Figure 112014061804312-pct00007
실시예 12: 부프레노르핀을 포함하는 제형의 생체내 약동학 연구
BUP, DOPE 및 GDO를 포함하는 액체 전-제형 (6 g)은 10ml(10R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 EtOH가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (ca 6h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 그 다음 각 제형은 멸균 0.2 미크론의 PVDF 막 필터 (Miilipore)를 이용하여 2.5 bar 질소 기압하여 멸균 여과되었다. 제형 조성물은 표 6에 나타낸다.
Figure 112014061804312-pct00008
표 6의 제형은 0.2 mL/kg (10 mg BUP kg) 용적으로 Sprague-Dawley 수컷 렛의 피하로 주사되었다. 약동학을 위한 채혈은 투여-전, 투여 후 1시간, 6시간, 1일, 2일, 5일, 8일, 14일, 21일 그리고 28일에 되었다. 0.2 mL 혈액 시료는 EDTA-처리된 테스트 튜브(Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation)에 설하 출혈에 의해 채집되었다. 혈액 수집 직후 혈액을 얼음위에 두고, 30-60분간 원심분리하였다(대략 1500xg, 5℃, 10분). 혈장은 적절하게 라벨된 투명한 1.5-mL 프로필렌 테스트 튜브(Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm)로 옮기고 분석을 위하여 이동될 때까지 드라이 아이스에서 -70℃ 이하에서 보관되었다. 렛 혈장 시료 안에 부프레노르핀 농도는 EDTA 렛 혈장 시료에서 BUP 측정을 위한 ELISA 분석을 이용하여 분석되었다.
획득된 PK 프로파일은 도 5에 나타내며, 이 도면에서 최소한 28 일에 걸쳐 BUP의 지속적인 방출이 설명된다.
실시예 13: 류프로리드 아세테이트를 포함하는 제형의 생체내 약동학 연구
인지질 및 GDO를 포함하는 액체 전-제형은 15ml(15R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 EtOH가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 40℃에서 롤러 혼합되었다. LEU의 필요량은 0.1 mg EDTA/mL을 포함하는 WFI의 필요량에 용해되었다. 그 다음 각 지질/EtOH 용액이 LEU/WFI 용액에 첨가되었다. 생성된 제형은 최종적으로 대기 RT에서 롤러 혼합되고, 멸균 0.2 미크론의 PVDF 막 필터 (Miilipore)를 이용하여 2.5 bar 질소 기압하여 멸균 여과되었다. 전체 배취 크기는 7g 이었고, 제형 조성물은 표 7에 나타낸다.
Figure 112014061804312-pct00009
표 7의 제형은 0.2 mL/kg (5 mg LEU 아세테이트/kg) 투약량 용적으로 Sprague-Dawley 수컷 렛의 피하로 주사되었다. 약동학을 위한 채혈은 투여-전, 투여 후 1시간, 6시간, 1일, 2일, 5일, 8일, 14일, 21일 그리고 28일에 되었다. 0.25 mL 혈액 시료는 EDTA-처리된 테스트 튜브(Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation)에 설하 출혈에 의해 채집되었다. 혈액 수집 직후 혈액을 얼음위에 두고, 30-60분간 원심분리하였다(대략 1500xg, 5℃, 10분). 혈장은 적절하게 라벨된 투명한 1.5-mL 프로필렌 테스트 튜브(Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm)로 옮기고 분석을 위하여 이동될 때까지 드라이 아이스에서 -70℃ 이하에서 보관되었다. 류프로리드의 분석은 렛 EDTA 혈장에서 LEU 분석을 위하여 개작된 (Des-Gly1O, D-LEU6, Pro-NHEt9)-LHRH (류프로리드) 고민감성 EIA 키트 (S-1174, Bachem/Peninsula Laboratories)를 이용하여 실행되었다.
획득된 PK 프로파일은 도 6에 나타내며, 이 도면에서 두 제형 모두에 대하여 최소한 28 일에 걸쳐 LEU의 지속적인 방출이 설명된다. 분명한 것은 DOPE를 포함하는 LEU-2 제형은 시간 경과에 따라 더욱 안정적인 혈장 수준을 나타내는데, 특히 14일 시점부터 28일 시점까지 더 높은 혈장 수준을 나타내었다.
실시예 14: 옥트레오티드를 포함하는 제형의 생체내 약동학 연구 1
DOPE/GDO 및 SPC/GDO를 포함하는 액체 전-제형은 15ml(15R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 EtOH가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 40℃에서 롤러 혼합되었다. 옥트레오티드 염화수소산염의 필요량은 10mL(10R) 유리 바이알에 무게를 달아 넣고, 이어서 각 지질/EtOH 용액을 추가하였다. 생성된 제형은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 대기 RT에서 롤러 혼합되었다. 그 다음 각 제형은 멸균 0.2 미크론의 PVDF 막 필터 (Miilipore)를 이용하여 2.5 bar 질소 기압하여 멸균 여과되었다. 배취 크기는 7g 이었고, 제형 조성물은 표 8에 나타낸다.
Figure 112014061804312-pct00010
표 8의 제형은 0.6 mL/kg (27 mg 옥트레오티드 자유 염기/kg) 투약량 용적으로 Sprague-Dawley 수컷 렛의 피하로 주사되었다. 약동학을 위한 채혈은 투여-전, 투여 후 1시간, 6시간, 1일, 2일, 5일, 8일, 14일, 21일, 28일 그리고 35일에 되었다. 0.25 mL 혈액 시료는 EDTA-처리된 테스트 튜브(Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation)에 설하 출혈에 의해 채집되었다. 혈액 수집 직후 혈액을 얼음위에 두고, 30-60분간 원심분리하였다(대략 1500xg, 5℃, 10분). 혈장은 적절하게 라벨된 투명한 1.5-mL 프로필렌 테스트 튜브(Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm)로 옮기고 분석을 위하여 이동될 때까지 드라이 아이스에서 -70℃ 이하에서 보관되었다. 혈장 시료는 렛 EDTA 혈장내 OCT 분석을 위하여 개작된 ELISA 키트 S-1275 (Bachem/Peninsula Laboratories) "옥트레오티드 - EIA 키트, 숙주: 토끼, 고민감성"으로 분석되었다.
획득된 PK 프로파일은 도 7에 나타내며, 이 도면에서 두 제형 모두에 대하여 최소한 35 일에 걸쳐 OCT의 지속적인 방출이 설명된다. 분명한 것은 DOPE를 포함하는 OCT-1 제형은 시간 경과에 따라 더욱 안정적인 혈장 수준을 나타내는데, 특히 14일 시점부터 35일 시점까지 더 높은 혈장 수준을 나타내었다.
실시예 15: 옥트레오티드를 포함하는 제형의 생체내 약동학 연구 2
인지질, GDO, 공-용매들 및 옥트레오티드를 포함하는 액체 전-제형 (5 g)는 실시예 14에서 설명된 것과 같이 준비되었다. 최종 제형 조성물은 표 9에 제공된다.
Figure 112014061804312-pct00011
표 9의 제형은 0.2 mL/kg (OCT-1 및 OCT-2의 경우 9 mg OCT 자유 염기/kg 그리고 OCT-3 및 OCT-4의 경우 4 mg OCT 자유 염기/kg) 투약량 용적으로 Sprague-Dawley 수컷 렛의 피하로 주사되었다. 약동학을 위한 채혈은 투여-전, 투여 후 1시간, 6시간, 1일, 4일, 6일, 8일, 11일, 14일, 18일, 21일, 25일, 그리고 28일에 되었다. 샘플링 과정과 생물분석은 실시예 14에서 설명된 것과 같다.
획득된 PK 프로파일은 도 8에 나타내며, 이 도면에서 모든 제형 모두에 대하여 최소한 28 일에 걸쳐 OCT의 지속적인 방출이 설명된다. 분명한 것은 DOPE를 포함하는 OCT-1 및 OCT-3 제형은 시간 경과에 따라 더욱 안정적인 혈장 수준을 나타내는데, 특히 14일 시점부터 28일 시점까지 더 높은 혈장 수준을 나타내었다. 주사 이후 더 긴 시점(≥21일)에서 가변성은 DOPE 계통 제형에서 또한 더 낮았고, 특히 20 mg OCT 자유 염기/mL을 가진 OCT-3 제형에서 현저하였다.
본 연구에서 흥미롭고 눈에 띄는 발견은 DOPE-기반 제형의 데포우가 모든 동물의 최후 순간에 주사 부위에 존재하였지만, SPC-기반 제형을 제공받은 동물의 절반 또는 그 이상은 데포우 매트릭스가 완전하게 제거되었다는 것을 보여준 점이었다. 이 사실은 지질 매트릭스 생체내 분해 동역학에서 차이를 나타내며, 그리고 DOPE-기반 제형이 더 높은 그리고 덜 가변적인 혈장 수준을 보여준, 주사 후 더 오랜 시점에서의 PK 데이터를 뒷받침한다.
실시예 16: 옥트레오티드를 포함하는 제형의 생체내 약동학 연구 3.
인지질, GDO, 공-용매들 및 옥트레오티드를 포함하는 액체 전-제형 (5 g)는 실시예 14에서 설명된 것과 같이 준비되었다. 최종 제형 조성물은 표 10에 제공된다.
Figure 112014061804312-pct00012
표 10의 제형은 0.2 mL/kg (4 mg OCT 자유 염기/kg) 투약량 용적으로 Sprague-Dawley 수컷 렛의 피하로 주사되었다. 약동학을 위한 채혈은 투여-전, 투여 후 1시간, 6시간, 1일, 4일, 6일, 8일, 12일, 14일, 19일, 21일, 그리고 28일에 되었다. 샘플링 과정과 생물분석은 실시예 14에서 설명된 것과 같다.
획득된 PK 프로파일은 도 9에 나타내며, 이 도면에서 모든 제형 모두에 대하여 최소한 28 일에 걸쳐 OCT의 지속적인 방출이 설명된다. OCT-5 제형에서는 OCT의 더 높은 초기 방출 및 더 낮은 혈장 수준이 관찰된 반면, 다른 제형들의 경우 혈장 프로파일은 유사하였다.
실시예 17: DOPE, GDO, EtOH, PG 및 GLP-1 수용체 항진제들을 포함하는 제형
DOPE 및 GDO를 포함하는 액체 전-제형 (2 g)은 2ml(2R) 바이알 안에서 해당 지질 성분의 요구된 양의 무게를 달아 넣고, 이어서 필요량의 EtOH 및 PG가 추가되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 대략 10mg GLP-1 수용체 항진제/mL의 최종 농도를 제공하도록 엑세나티드 (EXT) 및 리라글루티드(LIR)가 제형에 추가된다. 최종 시료 조성물은 표 11에 나타낸다.
Figure 112014061804312-pct00013
실시예 18: 수성 용액에서 DOPE/GDO 및 SPC/GDO 혼합물에 의해 형성된 액체 결정의 기계적 강건함
DOPE/GDO 및 SPC/GDO 혼합물들의 액체 전-제형 (1 g)은 3 mL (2R) 바이알에 각 지질 성분의 필요량을 달아 넣고, 이어서 총 농도가 10 wt%이 되도록 EtOH를 추가하여 준비되었다. 상이한 시료에서 지질의 중량비는 DOPE: GDO = 70:30-50:50 및 SPC:GDO = 70:30-50:50 범위 안에 있다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 (< 20 h), 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 제형은 낮은 점도의 균질한 액체임이 관찰되었다. 그 다음 각 제형 (0.5 g)은 일회용 1 mL Luer-Lock 주사기 및 23 G 바늘을 이용하여 10ml(10R) 주사 유리 바이알에서 5 mL의 인산염 완충된 염수(pH 7.4)로 주입되었다. 모든 제형은 23 G 바늘 크기를 이용하여 용이하게 주입되었다. 생성된 겔들은 강건함 측정에 앞서 37℃, 150rpm에서 20일간 기계적 혼합 테이블상에서 균질화되도록 두었다.
액체 결정 강건함 측정은 2 mm 두께 스테인레스 바늘이 구비된 TA.XT와 Texture Analyzer (Stable Micro Systems Ltd., UK)에 의해 실행되었다. 힘 대(vs) 거리 의존성은 0.5 mm/s 속도에서 액체 결정 겔 안으로 이 바늘이 약 4mm 침투해 들어감으로써 기록되었다. 바늘이 침투하는데 요구되는 힘이 클수록, 겔의 기계적 저항성은 더 높다.
그 결과들은 도 10에 나타내는데, 모든 경우에서 DOPE-기반 액체 결정 (LC) 겔은 SPC-기반 LC 겔과 비교하여 기계적으로 상당히 더 강건함을 보여준다. 이 결과는 실시예 1에서 구체화된 것과 같이, 계면활성제-유도된 침식에 대해 더 높은 저항성을 가진다는 것과 일관된다. SPC-기반 제형과 비교하여 DOPE-기반 제형의 더 높은 기계적 강건함은 실시예 13-15에서 설명된 것과 같이 제형 유형 간에 생체내 성능 차이에 대한 한 가지 이유가 또한 될 수 있다.
실시예 19: 인지질, 디아실글리세롤 및 고세레린 아세테이트를 포함하는 액체 전-제형
DOPE, SPC 및 GDO을 포함하는 액체 전-제형 (2 g)은 2 mL (2R) 바이알에 각 지질 성분의 필요량을 달아 넣고, 이어서 공-용매의 필요량을 추가하여 준비되었다. 시료들은 균질한 액체 용액이 획득될 때까지 40℃에서 롤러 혼합되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 고세레린 아세테이트 (GOS)는 표 12에 나타낸 최종 농도로 제형에 추가되었다.
Figure 112014061804312-pct00014
SEQUENCE LISTING <110> Camurus AB <120> Robust Controlled-Release Formulations <130> PI14-0125 <140> PCT/EP2012/073843 <141> 2012-11-28 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GnRH-I <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 1 Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GnRH-II <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 2 Glu His Trp Ser His Gly Trp Tyr Pro Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GnRH-III <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 3 Glu His Trp Ser Tyr Gly Trp Leu Pro Gly 1 5 10 <210> 4 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fertirelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = N-Et-NH2 <400> 4 Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Leuprorelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-Leu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = N-Et-NH2 <400> 5 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Buserelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = Ser(But) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = N-Et-NH2 <400> 6 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Histrelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = d-His(Imbzl) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = N-Et-NH2 <400> 7 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deslorelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = d-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = N-Et-NH2 <400> 8 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Goserelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = Ser(But) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = AzaGly-NH2 <400> 9 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nafarelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = d-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 10 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triptorelin <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> PYRROLIDONE CARBOXYLIC ACID <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = d-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> AMIDATION <400> 11 Glu His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Abarelix <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> x = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-Asp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> X = Lys(iPr) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 12 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antarelix <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Pal <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-Hcit <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> X = Lys(iPr) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 13 Xaa Xaa Xaa Ser Phe Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cetrorelix <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Pal <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-Cit <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 14 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 15 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ganirelix <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Pal <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-hArg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> X = HArg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 15 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Itrelix <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Pal <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> X = NicLys <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = D-NicLys <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> X = Lys(iPr) <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 16 Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nal-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Nal <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = D-Pal <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(6) <223> X = D-Glu <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> X = D-Ala <400> 17 Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> SST-14 <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(14) <223> Disulphide bridge between CYS residues <400> 18 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Octreotide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(7) <223> Disulphide bridge between CYS residues <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> X = Thr-ol <400> 19 Xaa Cys Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> lanreotide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Naph <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X = D-Trp <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 20 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> cyclic lanreotide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> X = D-Naph <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> X = D-Phe <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> AMIDATION <400> 21 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Thr 1 5

Claims (50)

  1. 다음의 낮은 점도, 비-액체 결정 혼합물을 포함하는 전-제형(pre-formulation):
    a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤;
    b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
    i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민(PE)을 포함하는 극성 머리기, 그리고
    ii. 각각 독립적으로 16 내지 20개 탄소를 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
    이때 상기 인지질 성분 b)는 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민(PE)를 포함하고;
    c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
    a)와 b)의 중량비는 80:20 내지 20:80이며;
    여기에서 최소한 하나의 생물활성 물질(bioactive agent)은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산되며;
    여기에서 상기 전-제형은 20℃에서 0.1-5000mPas의 점도를 가지고,
    그리고 여기에서 전-제형은 수성 유체와 접촉 시 최소한 하나의 비-라멜라 액체 결정 상 구조를 형성하거나, 또는 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 액체 결정 상 구조는 역전된 육각 상 구조 또는 역전된 입방체 상 구조 또는 이의 혼합물들인 것인, 전-제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 디아실 글리세롤은 극성 머리 기와 비-극성 꼬리 기들을 포함하고, 성분 a)의 비-극성 꼬리 기들은 각각 독립적으로 불포화된 C18기들로 기본적으로 이루어지는 것인, 전-제형.
  4. 제1항에 있어서,
    성분 b)는 포스파티딜 에탄올아민 또는, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 이노시톨 및 스핑고미엘린으로부터 선택된 최소한 하나와 포스파티딜 에탄올아민의 혼합물들인 것인, 전-제형.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 포스파티딜 콜린은 대두 포스파티딜콜린 (SPC), 디올레일 포스파티딜 콜린 (DOPC) 또는 이들의 혼합물들로부터 선택되는 것인, 전-제형.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 최소한 75% PE를 포함하는 것인, 전-제형.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 최소한 80% PE를 포함하는 것인, 전-제형.
  8. 제 6항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 최소한 90% PE를 포함하는 것인, 전-제형.
  9. 제 6항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 기본적으로 100% PE를 포함하는 것인, 전-제형.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 기본적으로 100% 포스파티딜 에탄올아민으로 이루어진 극성 머리기들을 보유하는 인지질을 포함하는 것인, 전-제형.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 다음을 보유하는 최소한 하나의 인지질을 더 포함하는 것인, 전-제형:
    i. 최소한 90%의 포스파티딜 콜린을 포함하는 극성 머리기, 및
    ii. 각각 독립적으로 16 내지 20개 탄소를 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가진다.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 최소한 10% 포스파티딜 콜린(PC)를 포함하는 것인, 전-제형.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 인지질 성분 b)는 36 내지 40℃ 범위의 온도에서 과량의 물과 접촉시 육각 상(hexagonal phase)을 형성하는 것인, 전-제형.
  14. 제1항에 있어서,
    a) 와 b)의 중량비가 40:60 내지 60:40인 것인, 전-제형.
  15. 제1항에 있어서,
    성분 a) + b) + c)의 중량에 대해 최소한 15 %의 성분 a)를 보유하는 것인, 전-제형.
  16. 제 1항에 있어서,
    성분 a) + b) + c)의 중량에 대해 최소한 15 %의 성분 b)를 보유하는 것인, 전-제형.
  17. 제1항에 있어서,
    성분 a) + b) + c)의 중량에 대해 2 내지 40%의 성분 c)를 보유하는 것인, 전-제형.
  18. 제1항에 있어서,
    성분 c)는 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 아미드, 술폭시드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인, 전-제형.
  19. 제1항에 있어서,
    성분 c)는 에탄올, N-메틸 피롤리돈(NMP) 또는 이의 혼합물들을 포함하는 것인, 전-제형.
  20. 제1항에 있어서,
    성분 c)는 디메틸술폭시드(DMSO)를 포함하는 것인, 전-제형.
  21. 제1항에 있어서,
    성분 a) + b) + c) 중량에 대해 0.1-10 wt.%의 상기 생물활성 물질을 보유하는 것인, 전-제형.
  22. 제1항에 있어서,
    성분 a) + b) + c) + d)의 중량에 대해 1.2-20 wt.% 의 최소한 하나의 극성 용매 d)를 더 포함하는 것인, 전-제형.
  23. 제 22항에 있어서,
    상기 극성 용매 d)는 8-15 wt.%로 존재하는 것인, 전-제형.
  24. 제 22항에 있어서,
    상기 극성 용매 d)는 25℃에서 측정될 때 최소한 28의 유전율(dielectric constant)을 보유하는 것인, 전-제형.
  25. 제22항에 있어서,
    성분 d)는 물 또는 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물들을 포함하거나, 또는 물 또는 프로필렌 글리콜 또는 이의 혼합물들로 이루어지는 것인, 전-제형.
  26. 제22항에 있어서,
    혼합된 성분 c)와 d)는 전체 수준에서 40 wt% 미만 또는 이와 동일하게 존재하는 것인, 전-제형.
  27. 제 26항에 있어서,
    혼합된 성분 c)와 d)는 전체 수준에서 25 wt% 미만 또는 이와 동일하게 존재하는 것인, 전-제형.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 생물활성 물질은 약물, 항원, 영양소, 화장품, 방향제, 향신료, 진단제, 비타민, 규정식 보충제 및 이의 혼합물들로부터 선택되는 것인, 전-제형.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 약물은 친수성 소분자 약물, 친지성 소분자 약물, 양친매성 소분자 약물, 펩티드, 단백질, 올리고뉴클레오티드 및 이의 혼합물로부터 선택되는 것인, 전-제형.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 약물은 오피오이드 항진제; 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 항진제, 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제, 소마토스태틴, 소마토스태틴 수용체(SSTR) 항진제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 항진제, 그리고 글루카곤-유사 펩티드 2 항진제, 및 이의 혼합물들로부터 선택되는 것인, 전-제형.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 오피오이드 항진제는 부프레노르핀 및 펜타닐로부터 선택되고; 상기 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 항진제는 부세레린, 데스로레린, 고세세린, 류프로레린/류프로라이드, 나페레린 및 트리프토레린으로부터 선택되며; 상기 고나도트로핀-방출 호르몬(GnRH) 길항제는 세트로레릭스, 가니레릭스, 아바레릭스 및 데가레릭스로부터 선택되고; 상기 소마토스태틴은 소마토스태틴-14(SST-14) 및 소마토스태틴-28(SST-28)으로부터 선택되며; 상기 소마토스태틴 수용체(SSTR) 항진제는 옥트레오티드, 란레오티드, 바프레오티드, 및 파시레오티드로부터 선택되고; 상기 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 항진제는 GLP-1(7-37), GLP-1 (7-36) 아미드), 리라글루티드, 엑세나티드, 및 리시세나티드(AVE0010)로부터 선택되며; 상기 글루카곤-유사 펩티드 2 항진제는 ZP1846인 것인, 전-제형.
  32. 제1항에 있어서,
    주사, 분무, 침잠, 헹굼, 패드 또는 볼 롤러로 적용, 페인팅, 드롭핑, 에어로졸 또는 펌프 분무에 의해 투여가능한 것인, 전-제형.
  33. 제1항에 있어서,
    최소한 2주 동안 활성 물질의 지속적인 방출을 제공하는 데포우를 형성하는 주사가능한 전-제형에 있어서, 이때 상기 활성 물질은 류프로리드, 옥트레오티드, GLP-1, 부프레노르핀, 펜타닐, 파시레오티드, 및 고세레린으로부터 선택된 최소한 하나를 포함하는 것인, 주사가능한 전-제형.
  34. 생물활성 물질의 지속적인 투여에 이용하기 위해 제1항의 전-제형의 제조에 사용하기 위한 용도의 다음의 비-액체 결정, 낮은 점도의 혼합물:
    a. 최소한 하나의 디아실 글리세롤;
    b. 다음을 보유하는 인지질들을 포함하는 최소한 하나의 인지질 성분
    i. 50% 이상의 포스파티딜 에탄올아민을 포함하는 극성 머리기들, 그리고
    ii. 각각 독립적으로 16 내지 20개 탄소를 보유하는 두 개의 아실 쇄, 여기에서 최소한 하나의 아실 쇄는 탄소 쇄 안에 최소한 한 개의 불포화를 보유하고, 그리고 2개의 탄소 쇄에 걸쳐 4개 이하의 불포화를 가지며;
    상기 상기 인지질 성분 b)는 50% 이상의 PE를 포함하고;
    c. 최소한 하나의 생물적합성, 산소 함유하는 낮은 점도의 유기 용매;
    a)와 b)의 중량비는 80:20 내지 20:80이며;
    여기에서 최소한 하나의 생물활성 물질은 낮은 점도 혼합물에 용해 또는 분산된다.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 전-제형은 세균 감염, 곰팡이 감염, 피부 통증, 안질환, 생식기 통증, 손가락 또는 발가락 네일의 감염 및 질환, 멀미, 니코틴 중독을 포함하는 중독, 치근막 감염, 결막염, 녹내장 및 호르몬 결핍 또는 불균형으로부터 선택된 병의 치료에 사용하기 위한 것인, 낮은 점도의 혼합물.
  36. 제34항에 있어서,
    상기 전-제형은 수술 동안 감염, 이식 동안 감염, 햇볕에 탐, 화상, 절단 또는 마찰 부위 감염, 경구 감염, 성적 감염 및 활동으로 인하여 감염 물질에 노출되어 발생되는 감염으로부터 선택된 최소한 한 가지 질환에 대한 예방에 사용하기 위한 것인, 낮은 점도의 혼합물.
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