BR112014013693B1

BR112014013693B1 - Pré-formulação, e, uso de uma pré-formulação

Info

Publication number: BR112014013693B1
Application number: BR112014013693-9A
Authority: BR
Inventors: Fredrik Tiberg; Markus Johnsson
Original assignee: Camurus Ab
Priority date: 2011-12-05
Filing date: 2012-11-28
Publication date: 2023-01-31
Also published as: US9585959B2; DK2787974T3; MX352024B; CL2014001472A1; SG11201402673YA; CO7000746A2; JP2015500253A; EA027924B1; JP2015505833A; HK1201722A1; AU2012348641B2; KR20140111661A; MX2014006624A; AU2012348641A1; EP2787974A1; CN104093399A; DK2787975T3; EP2787974B1; CN104105479B; IL232789A0

Abstract

PRÉ-FORMULAÇÃO, E, USO DE UMA PRÉ-FORMULAÇÃO. A presente invenção se refere a composições formando uma mistura de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais de 50% de fosfatidil etanolamina , e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 carbonos, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação na cadeia de carbono e não há mais de quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que opcionalmente pelo menos um agente bioativo é dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade; e em que a pré-formulação forma, ou é capaz de formar pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida não lamelar mediante contato com um fluido aquoso. A invenção ainda se refere a métodos de tratamento compreendendo a administração de tais composições e a dispositivos de administração pré-cheios e kits contendo as formulações.

Description

Campo

[0001] A presente invenção se refere a precursores de formulações (pré-formulações) que compreendem lipídeos que mediante exposição à água ou a meios aquosos, como fluidos corporais, sofrem espontaneamente pelo menos uma transição de fase formando, desse modo, uma matriz de liberação controlada que, opcionalmente, é bioadesiva.

Fundamentos

[0002] Muitos agentes bioativos, incluindo produtos farmacêuticos, nutrientes, vitaminas, assim por diante têm uma “janela funcional”. Isto quer dizer que existe uma faixa de concentrações através da qual esses agentes podem ser observados como fornecendo algum efeito biológico. Sempre que a concentração na parte adequada do corpo (por exemplo, localmente ou como demonstrado pela concentração sérica) cai abaixo de certo nível, nenhum efeito benéfico pode ser atribuído ao agente. Da mesma forma, há geralmente um nível de concentração superior, acima do qual nenhoutro benefício adicional é derivado por aumento da concentração. Em alguns casos, o aumento da concentração acima de um determinado nível resulta em efeitos indesejáveis ou até mesmo perigosos.

[0003] Alguns agentes bioativos têm uma meia vida biológica longa e/ou uma janela funcional ampla e, assim, podem ser administrados ocasionalmente, manutendo uma concentração biológica funcional ao longo de um período de tempo substancial (por exemplo, 6 horas a vários dias). Em outros casos, a taxa de depuração é elevada e/ou a janela funcional é estreita e, assim, para manter uma concentração biológica dentro desta janela, doses regulares (ou mesmo contínuas) de uma quantidade pequena são necessárias. Isto pode ser particularmente difícil quando as vias não orais de administração (por exemplo, administração parenteral) são desejáveis. Além disso, em algumas circunstâncias, como na instalação de implantes (por exemplo, substituições de próteses ou implantes orais), a área de atuação desejada pode não permanecer acessível para a administração repetida. Em tais casos, uma única administração deve fornecer o agente ativo a um nível terapêutico durante todo o período que a atividade é necessária.

[0004] Atividade prolongada é, além disso, importante em situações nas quais uma propriedade de suavizante ou barreira física é fornecida por uma formulação. Em tais circunstâncias, o efeito biológico pode ser fornecido, por exemplo, pela separação de um tecido biológico a partir de algum agente ou ambiente indesejável ou pelo fornecimento de uma interface suavizante entre o tecido e os seus arredores. Quando as composições fornecem tal barreira ou propriedade interfacial, seja incluindo um agente ativo tipo “droga” ou não, isso é uma vantagem se a composição é suficientemente permanente para permitir um período razoável entre as administrações.

[0005] Diferentes métodos foram usados e propostos para a liberação prolongada de agentes biologicamente ativos. Tais métodos incluem as composições administradas por via oral de liberação lenta, como comprimidos revestidos, formulações projetadas para a absorção gradual, como emplastros transdérmicos e implantes de liberação lenta, como “bastões” implantados sob a pele.

[0006] Um método pelo qual foi proposta a liberação gradual de um agente bioativo foi proposta é chamado injeção de “depósito”. Neste método, um agente bioativo é formulado com carreadores que fornecem uma liberação gradual de um agente ativo ao longo de um período de várias horas, dias, semanas ou mesmo meses. Estes são muitas vezes baseados em uma matriz de degradação que se degrada e/ou dispersa gradualmente no corpo para liberar o agente ativo.

[0007] O mais comum dos métodos estabelecidos de injeção depósito depende de um sistema de depósito polimérico. Este é tipicamente um polímero biodegradável como poli (ácido lático) (PLA) e/ou poli (ácido lático-co-glicólico) (PLGA) e pode estar na forma de uma solução em um solvente orgânico, um pré-polímero misturado com um iniciador, partículas de polímero encapsuladas ou microesferas de polímeros. As partículas de polímero ou polímero aprisionam o agente ativo e são gradualmente degradados liberando o agente por difusão lenta e/ou na medida em que a matriz é absorvida. Exemplos de tais sistemas incluem os descritos nos documentos US 4938763, US 5480656 e US 611943 e pode resultar no fornecimento de agentes ativos ao longo de um período de até vários meses. Estes sistemas, no entanto, têm uma série de limitações, incluindo a complexidade de fabricação e dificuldades na esterilização (especialmente as microesferas). A irritação local causada pelo ácido lático e/ou ácido glicólico liberado no local da injeção é também uma desvantagem evidente. Há também muitas vezes um procedimento bastante complexo para preparar a dose de injeção do precursor em pó que requer a reconstituição do sistema antes da administração a um sujeito, por exemplo, por injeção.

[0008] De um ponto de vista da distribuição da droga, as composições de depósito de polímero também têm a desvantagem de aceitar apenas cargas relativamente baixas de drogas e que têm um perfil de liberação de “retardo/explosão”. A natureza da matriz polimérica, especialmente quando aplicada como uma solução ou pré-polímero, provoca uma explosão inicial de liberação da droga quando a composição é administrada pela primeira vez. Isto é seguido por um período de liberação lenta, enquanto que a degradação da matriz começa, seguida finalmente por um aumento da taxa de liberação para o perfil sustentado desejado. Este perfil de liberação de explosão/retardo pode fazer com que a concentração IN VIVO do agente ativo exploda acima da janela funcional imediatamente após a administração, em seguida, caia de volta para a parte inferior da janela funcional durante o período de retardo antes de atingir uma concentração funcional sustentada. Evidentemente, do ponto de vista funcional e toxicológico este perfil de liberação de explosão/retardo é indesejável e pode ser perigoso. Isso também pode limitar a concentração equilíbrio que pode ser fornecida, devido ao perigo dos efeitos adversos no ponto de “pico”.

[0009] Os sistemas de depósito do estado datécnica foram procurados por abordar o problema da liberação de explosão. Em particular, o uso de ácido polilático hidrolisado e a inclusão de copolímeros em bloco de ácido polilático - polietileno glicol foram propostos para se obter o sistema polimérico de “baixa explosão” descrito no documento US 6113943 e US 6630115. Estes sistemas fornecem perfis melhorados, mas o efeito de explosão/retardo continua e eles não abordam outras questões, como a irritação causada pelo uso de polímeros que produzem produtos de degradação de ácido.

[00010] Uma alternativa para os sistemas de depósito com base em polímeros mais estabelecidos é o uso de uma matriz de liberação lenta à base de lipídeos compreendendo uma fase líquida cristalina. Os sistemas deste tipo foram propostos, por exemplo, nos documentos US 5151272, e WO2005/117830. Tais composições têm muitas vantagens e são potencialmente altamente eficazes, mas em algumas situações pode ser vantajoso ter composições à base de lipídeos que são ainda mais duradouras, mais resistentes a agentes químicos e/ou à degradação enzimática e/ou físicamente mais robustas do que as propostas na literatura conhecida.

[00011] A formação de fases não lamelares em certas regiões dos diagramas de fase de anfifílico (por exemplo, lipídeos)/água, anfifílico/óleo e anfifílico/óleo/água é um fenômeno bem conhecido. Tais fases incluem fases cristalinas não lamelares, como as fases tipo cúbica P, cúbica D, cúbica G, micelar cúbica e hexagonais, que são fluidas ao nível molecular, mas mostram significativa ordem de longo alcance, e a fase L3 que compreende uma multiplicidade de redes bi-contínuas interligadas das folhas de bicamada que são não lamerares, mas não têm a ordem de longo alcance das fases líquidas cristalinas. Dependendo da curvatura média das folhas ou camadas anfifílicas, estas fases podem ser descritas como normais (curvatura média para a região apolar) ou invertidas (curvatura média para a região polar).

[00012] O conhecimento da curvatura espontânea ou preferencial de um componente particular permite algum grau de previsão sobre quais as estruturas serão formadas ou capazes de se formar por esse anfifílico em misturas aquosas. No entanto, particularmente quando as misturas de amfifilos estão em causa, a natureza exata da estrutura de fase e as propriedades físicas da composição irão depender bastante da interação específica entre os componentes uns com os outros e/ou com o solvente e outros componentes das misturas.

[00013] O líquido cristalino não lametar e as fases L3 formadas por certos anfifílicos e misturas dos mesmos são sistemas termodinamicamente estáveis. Ou seja, não são simplesmente um estado metaestável que vai se separar e/ou reformar em camadas, fases lamelares ou semelhantes, mas são a forma termodinâmica estável da mistura de lipídeo/solvente.

[00014] As tentativas anteriores para desenvolver formulações de depósito de lipídeos, como, por exemplo, no documento US 5151272 e Us 5807573, que usam fases de cristal líquido podem, em alguns casos, ser eficazes em termos de distribuição, mas o seu desempenho foi menor do que o ideal em outras propriedades críticas. Em particular, as fases cristalinas líquidas cúbicas são relativamente viscosas por natureza. Isto torna a aplicação com uma seringa padrão difícil, e possivelmente dolorosa para o paciente, e torna a esterilização por filtração impossível porque a composição não pode ser passada através da membrana fina com poros necessária.

[00015] O documento WO2005/117830, por exemplo, fornece um sistema melhorado que tem uma baixa viscosidade, de modo a melhorar a facilidade de fabricação, manuseamente e administração com uma seringa padrão, permitir a filtração estéril e reduzir a dor na injeção para o doente. No entanto, para as formulações de depósito de duração prolongada e/ou para as formulações tendo propriedades protetoras ou suavizantes (como as formulações de revestimento de superfície para uso, por exemplo, em aplicações por via oral), uma propriedade fundamental está relacionada com a robustez do gel formado pela pré-formulação, na presença de, por exemplo, fluidos corporais aquosos em relação à degradação química e/ou mecânica, por exemplo, erosão, dissolução/fragmentação/dissolução por agentes ativos de superfície endógenos (surfactantes), enzimas de degradação de lipídeos e/ou quebra física.

[00016] Os presentes inventores estabeleceram agora que o fornecimento de uma pré-formulação compreendendo componentes anfifílicos particulares, em um solvente biologicamente tolerável e, opcionalmente, pelo menos um agente bioativo, especialmente em uma fase de baixa viscosidade, como solução molecular, proporciona uma pré-formulação com robustez mecânica e/ou química/enzimática muito melhorada. Além disso, a pré- formulação mantém l muitas ou todas as vantagens dos sistemas de depósito de lipídeos anteriores, ou seja, é fácil de fabricar, pode ser filtrada com esterilizada, tem uma baixa viscosidade (permitindo administração fácil e menos dolorosa), permite que um alto nível de agente bioativo seja incorporado (permitindo, assim, que uma pequena quantidade da composição seja usada) e/oo forma uma composição de depósito não lamelar desejada IN VIVO tendo um perfil de liberação de “explosão” ou “não explosão”. As vantagens em termos de natureza protetora e/ou de suavizidade das composições também podem ser mantidas. As composições são também formadas a partir de materiais que não são tóxicos, biotoleráveis e biodegradáveis.

[00017] Devido à sua resistência melhorada à degradação pela erosão e/ou fragmentação por meios físicos e/ou químicos, a pré-formulação é especialmente adequada para a formação de composições de depósito após a administração parenteral para a distribuição da droga em longo prazo, por exemplo, vários dias a vários meses após a administração parenteral. As composições também são vantajosas para a administração não parenteral (por exemplo, local ou tópica) para as cavidades do corpo e/ou superfícies do corpo ou em outro local.

[00018] Em particular, as composições da presente invenção são mais resistentes à degradação química/biológica e a sua resistência mecânica é melhorada em comparação com os sistemas de depósito de lipídeos existentes, embora mantendo a capacidade de se auto-organizar espontaneamente IN SITU. Quando testadas em sistemas de fragmentação/degradação que causam turbidez após a quebra do depósito, o fator de turbidez das presentes formulações tem demonstrado ser um fator dez menor do que para os lipídeos anteriores com base em sistemas de formação de cristal líquido. Isso torna as composições da invenção particularmente eficazes em termos de longevidade da liberação. Elas também são adequadas para aplicação em áreas com altos problemas de erosão/degradação, por exemplo, para aplicação por via oral, ou aplicações do trato GI inferior.

[00019] Uma composição de liberação lenta, à base de lipídeos está descrita no documento WO2006/131730 para GLP-1 e os análogos do mesmo que utilizam misturas de lipídeos compreendendo fosfatidilcolina. Esta é uma formulação altamente eficaz, mas a concentração de agente ativo que pode ser incluída na formulação é limitada por sua solubilidade. Evidentemente, uma maior concentração do agente ativo, juntamente com a melhoria da robustez mecânica e/ou química/enzimática permite a possibilidade de uma duração ainda mais longa dos produtos de depósito, produtos que manutém uma concentração sistêmica maior, e produtos que apresentam um volume de injeção menor, que são fatores de considerável vantagem em circunstâncias apropriadas. Seria, portanto, de valor considerável estabelecer um caminho pelo qual as concentrações mais elevadas de agentes ativos possam ser incluídas em uma formulação de depósito à base de lipídeos.

[00020] Os presentes inventores estabeleceram agora que através da incorporação de pelo menos um solvente polar, uma pré-formulação pode ser gerada corrigindo muitas das deficiências das formulações de depósito conhecidas, e que pode ser aplicada para fornecer uma liberação controlada melhorada de agente ativo de peptídeo. Com o uso de componentes específicos em razões cuidadosamente selecionadas e, em particular, com uma mistura de um álcool e um solvente polar, a formulação de depósito robusta pode ser gerada tendo uma combinação de propriedades que excedem o desempenho mesmo das composições de liberação controlada conhecidas.

Sumário da Invenção

[00021] Vista de um primeiro aspecto, a invenção fornece, assim, uma pré-formulação que compreende uma mistura cristalina de baixa viscosidade, não líquida, de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares que compreendem mais de 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo, independentemente, de 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que opcionalmente pelo menos um agente bioativo é dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade; e em que a pré-formulação formae, ou é capaz de formar pelo menos uma estrutura de fase não lamelar (por exemplo, cristalina líquida não lamelar) mediante o contato com um fluido aquoso.

[00022] Geralmente, o fluido aquoso é um fluido corporal, como fluido de uma superfície da mucosa, lágrimas, suor, saliva, fluido gastrointestinal, fluido extravascular, fluido extracelular, fluido intersticial ou plasma, e a pré- formulação irá formar uma estrutura de fase cristalina líquida quando colocada em contato com uma superfície, área ou cavidade do corpo, (por exemplo, IN VIVO) mediante o contato com o fluido corporal aquoso. A pré- formulação da invenção pode opcionalmente conter certa quantidade de água antes da administração, mas isto não é suficiente para conduzir à formação da fase cristalina líquida necessária.

[00023] Deste modo, em uma modalidade aplicável a todos os aspectos da invenção, a pré-formulação compreende ainda: d. até 20% em peso de pelo menos um solvente polar, em peso dos componentes a) + b) + c) + d), preferencialmente, em que o referido solvente polar, tem uma constante dielétrica de pelo menos 28 medida a 25°C, de mais preferência pelo menos 30 medida a 25°C.

[00024] Em um segundo aspecto, a invenção fornece um método de distribuição de um agente bioativo a um corpo de animal humano ou não humano (preferencialmente mamífero), este método compreendendo a administração de uma pré-formulação que compreende uma mistura cristalina não líquida, de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares que compreendem mais do que 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil tendo cada uma, independentemente, de 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; e pelo menos um agente bioativo é dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade, de modo a formar pelo menos uma estrutura de cristalina líquida não lamelar mediante o contato com um fluido aquoso, IN VIVO, após a administração.

[00025] O método de administração adequada para o método da invenção acima será um método apropriado para a condição a ser tratada e o agente bioativo usado. Um depósito parenteral irá, assim, ser formado por administração parenteral (por exemplo, subcutânea ou intramuscular), enquanto uma composição de depósito não parenteral (por exemplo, tópica) bioadesiva pode ser formada através da administração à superfície da pele, membranas das mucosas e/ou unhas, para superfícies oftalmológicas, nasais, orais ou internas ou para cavidades, como cavidades orais, nasais, retais, vaginais ou bucais, a bolsa periodontal ou cavidades formadas após a extração de uma estrutura implantada ou natural, ou antes da inserção de um implante (por exemplo, uma junta, stent, implante cosmético, dente, enchimento de dentes ou outro implante).

[00026] Vista de outro aspecto, a invenção fornece um método para a preparação da composição cristalina líquida que compreende a exposição de uma pré-formulação compreendendo uma mistura não cristalina não líquida, de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo, independentemente, de 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; e, opcionalmente, pelo menos um agente bioativo dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade, com um fluido aquoso IN VIVO.

[00027] A composição líquida cristalina formada neste método pode ser bioadesiva, como aqui descrito. Outro aspecto da invenção reside, portanto, na geração de uma formulação bioadesiva por administração de qualquer um dos precursores de formulação (pré-formulações) aqui indicados para uma superfície do corpo, como qualquer daquelas superfícies do corpo aqui indicadas. O aumento da robustez da composição da invenção torna-a particularmente adequada para a administração de agentes ativos ao longo de um período aumentado. Além disso, a composição demonstra uma melhor resistência à erosão, que aumenta ainda mais a duração da administração, por exemplo, injeções uma vez por mês ou uma vez a cada três meses (uma vez trimestralmente). Em particular, devido as formulações de a presente invenção apresentarem resistência mais incomum e surpreendente para a degradação pelo sistema digestivo, como ácidos biliares, uma aplicação mais altamente vantajosa das presentes pré-formulações é na administração por via oral, em que outros sistemas tipo depósito são inadequados. Os métodos de administração parenterais e por via oral são, assim, mais preferenciais para esta composição.

[00028] Visto de ainda outro aspecto, a invenção fornece um processo para a formação de uma pré-formulação adequada para a administração de um agente bioativo a um sujeito (preferencialmente mamífero), o dito processo compreendendo a formação de uma mistura cristalina não líquida de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação na cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; e dissolução ou dispersão de pelo menos um agente bioativo na mistura de baixa viscosidade, ou em pelo menos um dos componentes a, b ou c, antes da formação da mistura de baixa viscosidade.

[00029] Os métodos para a formação de pré-formulações da presente invenção (com ou sem agentes bioativos) compreenderão, preferencialmente, a mistura dos componentes a), b) e c), como estes componentes são aqui descritos. Tal método de mistura pode,em uma modalidade, compreender a mistura dos componentes a) e b) antes da adição do componente c). Alternativamente ou adicionalmente, a mistura dos componentes a), b) e c) pode compreender o aquecimento de uma mistura destes componentes a uma temperatura acima de 24°C (por exemplo, 25 a 50°C) durante um período adequado (por exemplo, por 1 a 24 horas). Este método irá ocorrer, preferencialmente, em condições tais que uma mistura homogênea límpida de uma única fase seja gerada.

[00030] Visto de outro aspecto, a invenção fornece ainda o uso de uma mistura cristalina não líquida, de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais de 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que pelo menos um agente bioativo é dissolvido ou disperso na mistura de baixo viscosidade, na fabricação de uma pré- formulação para uso na administração sustentada do dito agente ativo, em que a dita pré-formulação é capaz de formar pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida não lamelar mediante o contato com um fluido aquoso.

[00031] Esse uso pode ser para a fabricação de um medicamento para uso no tratamento, prevenção e/ou paliação de qualquer condição aqui indicada.

[00032] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método de tratamento ou profilaxia de um sujeito animal humano ou não humano (preferencialmente, mamífero) que compreende a administração de uma pré- formulação de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[00033] Em um aspecto correspondente, a presente invenção fornece uma pré-formulação como descrito em qualquer modalidade aqui para uso em terapia, como para uso em qualquer uma das terapias aqui descritas. Assim, as pré-formações podem ser usadas no tratamento, prevenção e/ou paliação de qualquer condição aqui indicada.

[00034] As pré-formulações da presente invenção são altamente vantajosas na medida na medida em que são estáveis ao armazenamento prolongado na sua forma de “administração pronta” final. Como resultado, elas podem facilmente ser fornecidas para administração ou por profissionais de saúde ou pelos pacientes ou seus cuidadores, que não precisam ser profissionais de saúde completamente treinados e podem não ter a experiência ou as habilidades para fazer as preparações seguindo as instruções/ esquemas de reconstituição complexos.

[00035] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece um dispositivo de administração descartável (que deve também incluir um componente do dispositivo) pré-carregado com uma ou mais do que uma dose medida de uma pré-formulação da presente invenção. Tal dispositivo irá, em uma modalidade, conter tipicamente uma dose única pronta para administração e irá geralmente ser embalado estéril de modo que a composição seja armazenada dentro do dispositivo até a administração. Uma tal modalidade é particularmente adequada para os aspectos de depósito da invenção e é muito adequada para os aspectos de depósito parenterais. Os dispositivos adequados incluem cartuchos, ampolas e, particularmente, seringas e barris de seringas, seja com agulhas integrais ou com acessórios padrões (por exemplo, luer) adaptados para adaptar uma agulha descartável adequada. Em uma modalidade alternativa, o dispositivo pode conter uma pluralidade de doses ou administrações (por exemplo, 2 a 100 doses ou administrações) da pré-formulação. Uma tal modalidade é particularmente adequada para os aspectos da presente invenção, em que nenhum agente bioativo está presente e/ou para os aspectos da presente invenção, em que as formulações não parenterais (por exemplo, tópicas) (especialmente formulações bioadesivas) são geradas.

[00036] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece, assim, um dispositivo de administração descartável pré-carregado com pelo menos uma dose medida de uma pré-formulação que compreende uma mistura de baixa viscosidade: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 50%, e fosfatidil etanolamina ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação na cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que pelo menos um agente bioativo é opcionalmente dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade, e em que a pré- formulação forma, ou é capaz de formar, pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida não lamelar mediante o contato com um fluido aquoso.

[00037] Os dispositivos de pré-preenchidos da invenção podem também ser adequadamente incluídos em um kit de administração, cujo kit também constitui um aspecto adicional da invenção. Em ainda outro aspecto, a invenção fornece, assim, um kit para a administração de pelo menos um agente bioativo, o dito kit contendo uma dose medida de uma pré-formulação da invenção e opcionalmente um dispositivo de administração ou componente do mesmo. Preferencialmente, a dose será mantida dentro do dispositivo ou componente, que será adequado para administração i.m. ou, preferencialmente, s.c. Os kits podem incluir componentes de administração adicionais, como agulhas, cotonetes, etc.. e, opcionalmente e preferencialmente, irão conter instruções para a administração. Tais instruções tipicamente irão se referir à administração por uma rota, como aqui descrito e/ou para o tratamento de uma doença indicada aqui acima.

[00038] Ainda em outro aspecto, a invenção fornece, assim, adicionalmente um kit para a administração de pelo menos um agonista do receptor de somatostatina, o dito kit contendo uma dose medida de uma formulação compreendendo uma mistura de baixa viscosidade de: a. pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que pelo menos um agente bioativo é opcionalmente dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade, e em que a pré- formulação forma, ou é capaz de formar, pelo menos uma estrutura de cristalina líquida não lamelar mediante o contato com um fluido aquoso.

[00039] Em uma modalidade, aplicável a todos os aspectos da invenção, o agente ativo, quando presente, exclui os agonistas dos receptores de somatostatina, em outras palavras, o agente ativo não compreende qualquer agonista do receptor de somatostatina.

[00040] Em uma modalidade adicional, o agente ativo, quando presente, pode excluir certos agonistas de receptores de somatostatina específicos, nomeadamente pasireotide, octreotide e/ou sais e misturas dos mesmos. Nesta modalidade, o agente pode compreender agonistas dos receptores de somatostatina, com a exceção de pasireotide, octreotide e/ou sais e misturas dos mesmos.

Descrição Detalhada

[00041] Como usado aqui, o termo “mistura de baixa viscosidade” é usado para indicar uma mistura que pode ser facilmente administrada a um sujeito e, em particular, facilmente administrada por meio de um arranjo de seringa e agulha padrão. Isto pode ser indicado, por exemplo, pela capacidade de ser dispensada de uma seringa descartável de 1 ml através de uma agulha de 22 awg (ou um calibre de 23) por pressão manual. Em uma modalidade particularmente preferencial, a mistura de baixa viscosidade deve ser uma mistura capaz de passar através de uma membrana de filtração estéril padrão, como um filtro de seringa de 0,22 μm. Em outras modalidades preferenciais, uma definição funcional semelhante de uma viscosidade adequada pode ser definida como a viscosidade de uma pré-formulação que pode ser pulverizada usando uma bomba de compressão ou dispositivo pulverizador pressurizado usando equipamento de pulverização convencional. Uma faixa típica de viscosidades adequadas seria, por exemplo, 0,1 a 5000 mPas. A viscosidade é, preferencialmente, de 1 a 1000 mPas, de mais preferência, 1 a 800 mPas, como 50 a 750 mPas, e de mais preferência, de 50 a 500 mPas a 20°C.

[00042] Foi observado que com a adição de quantidades pequenas de solvente de baixa viscosidade, como é aqui indicado, uma alteração muito significativa na viscosidade pode ser fornecida. Por exemplo, a adição de apenas 5% de solvente pode reduzir a viscosidade 100 vezes e adição de 10% pode reduzir a viscosidade até 10000 vezes. A fim de atingir este efeito sinérgico, não linear na redução da viscosidade é importante que um solvente de viscosidade apropriadamente baixa e de polaridade adequada seja empregado. Tais solventes incluem aqueles descritos INFRA aqui.

[00043] Os solventes usados na pré-formulação da invenção devem ser biocompatíveis. Em particular, é preferencial que os solventes usados sejam solventes não halogenados, em particular, não clorados. Preferencialmente, os solventes halogenados, especialmente solventes clorados são excluídos da pré-formulação da invenção. Assim, em uma modalidade, as pré-formulações de todos os aspectos da invenção não contém qualquer quantidade significativa de solvente halogenado. Assim, por exemplo, a quantidade de solvente halogenado pode ser abaixo de 1% em peso (por exemplo, de 0 a 1% em peso) do peso total da pré-formulação. Isto irá ser, preferencialmente, menor que 0,5%, de mais preferência, menor do que 0,1% e, de mais preferência, menor do que 0,01% em peso.

[00044] Quando porcentagens ou razões são especificadas aqui, estas serão em peso, a menos que especificado de outra forma ou o contexto exija o contrário. Geralmente, as porcentagens serão em relação a um conjunto especificado de componentes, como % do peso total dos componentes a), b) e c). No entanto, quando nenhoutra base é especificada, as porcentagens serão em peso da formulação precursora total (pré-formulação).

[00045] Exemplos particularmente preferenciais de misturas de baixa viscosidade são soluções moleculares e/ou fases isotrópicas como fases L2 e/ou L3. Como descrito acima, a L3 é uma fase não lamelar de folhas interligadas que tem alguma estrutura de fase, mas não tem a ordem de longo alcance de uma fase cristalina líquida. Ao contrário das fases cristalinas líquidas, que são geralmente muito viscosas, as fases L3 são de baixa viscosidade. Obviamente, as misturas de fase L3 e a solução molecular e/ou partículas de fase L3 em suspensão em uma solução molecular de volume de um ou mais componentes também são adequadas. A fase L2 é a assim chamada fase “micelar invertida” ou microemulsão. As misturas de baixa viscosidade mais preferenciais são as soluções moleculares, as fases L3 e misturas das mesmas. As fases L2 são menos preferenciais, exceto no caso de as fases L2 inchadas, como descrito abaixo.

[00046] A presente invenção fornece uma pré-formulação que compreende os componentes a, b, c e, opcionalmente, pelo menos um agente bioativo, como aqui indicado. Uma das vantagens importantes das pré- formulações da invenção é que os componentes a e b podem ser formulados em uma ampla faixa de proporções. Em particular, é possível preparar e utilizar as pré-formulações da presente invenção que têm uma proporção muito maior de componente b) de fosfolipídeo para diacil glicerol e/ou tocoferol, sem correr o risco de separação de fase e/ou inaceitavelmente altas viscosidades na pré-formulação. As razões em peso dos componentes a:b podem, assim, ser de 80:20 até 5:95. As razões preferenciais serão, em geral, de 80:20 a 20:80, por exemplo, de 70:30 a 30:70. Preferencialmente, as razões estão na faixa de 40:60 a 60:40. Com mais preferência, as razões estão na faixa de 45:55 a 55:45, por exemplo, 48:52 a 52:48, especialmente em torno de 50:50.

[00047] Em uma modalidade preferencial da invenção, há uma maior proporção do componente b do que do componente a. Isto é, a razão em peso de a:b é inferior a 50:50, por exemplo, 50:50 a 5:95, preferencialmente, 48:52 a 20:80 e de mais preferência de 45:55 a 30:70.

[00048] A quantidade do componente c nas pré-formulações da invenção será pelo menos suficiente para fornecer uma mistura de baixa viscosidade (por exemplo, uma solução molecular, ver acima) dos componentes a, b e c e será facilmente determinada para qualquer combinação particular de componentes por métodos convencionais. O próprio comportamento de fase pode ser analisado através de técnicas como a observação visual em combinação com a microscopia de luz polarizada, a ressonância magnética nuclear, difração de raios X e microscopia eletrônica de criotransmissão (crio-TEM) para procurar soluções, fases L2 ou L3, ou fases cristalinas líquidas. A viscosidade pode ser medida diretamente por meios padrões. Como descrito acima, uma viscosidade prática apropriada é aquela que pode ser eficazmente injetada e particularmente filtrada estéril. Isto será facilmente apreciado como aqui indicado. A quantidade máxima de componente c a ser incluída irá depender da aplicação exata da pré- formulação, mas em geral, as propriedades desejadas irão ser fornecidas por qualquer quantidade que forma uma mistura de baixa viscosidade (por exemplo, uma solução molecular, ver acima) e/ou uma solução com uma viscosidade suficientemente baixa. Uma vez que a administração de quantidades desnecessariamente grandes de solvente para um sujeito é geralmente indesejável, a quantidade do componente c vai tipicamente ser limitada a não mais do que dez vezes (por exemplo, três vezes) a quantidade mínima necessária para formar uma mistura de baixa viscosidade, preferencialmente, não mais do que cinco vezes e, de mais preferência, não mais do que duas vezes este valor. A composição da presente invenção pode, no entanto, conter uma quantidade maior de solvente do que seria aceitável em uma composição de dosagem imediata. Isto é porque o processo pelo qual os agentes ativos são liberados lentamente (por exemplo, formação de conchas de fase de cristalina líquida como aqui descrito) também serve para retardar a passagem do solvente a partir da composição. Como resultado, o solvente é liberado durante algum tempo (por exemplo, minutos ou horas), em vez de instantaneamente, e por isso pode ser mais bem tolerado pelo organismo.

[00049] Como um guia geral, o peso do componente c vai ser tipicamente de cerca de 2 a 40% do peso total dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente. Esta proporção é, preferencialmente, (especialmente para os depósitos injetáveis) 4 a 30%, por exemplo, 5 a 25% em peso. Com mais preferência, o componente c) está na faixa de 7 a 20%, por exemplo, 9 a 18% em peso. Para depósitos não parenterais (por exemplo, por via oral) o componente c) está, preferencialmente, na faixa de 2 a 30%, por exemplo, 2 a 20%. Com mais preferência, o componente c) está na faixa de 2 a 10% em peso.

[00050] Em uma modalidade aplicável a todos os aspectos da invenção, a pré-formulação compreende adicionalmente o componente d) pelo menos um solvente polar, que estará tipicamente presente em até 20% em peso dos componentes a) + b) + c) + d). Preferencialmente, o componente d) será maior do que 1% em peso da pré-formulação, por exemplo, 1-20% em peso, especialmente 1,2-20% em peso, especialmente, 2-18% em peso. Com mais preferência, o componente d) está presente na faixa de 5-15% em peso, especialmente de 6-12% em peso.

[00051] Quando presente, é preferencial que o dito solvente polar tenha uma constante dielétrica de, pelo menos 28 medida a 25°C, de mais preferência, pelo menos 30 medida a 25°C. Os solventes polares preferenciais incluem água, propileno glicol (PG) e N-metil-2-pirrolidona.

[00052] Em uma modalidade alternativa, as composições podem excluir um solvente polar (ou seja, podem excluir todos os solventes com constante dielétrica acima de 30 a 20°C) com a exceção opcional de NMP.

Componente a) - Diacil Glicerol/Tocoferol

[00053] O componente “a”, como aqui indicado é um componente de lipídeo neutro que compreende um grupo de “cabeça” polar e também grupos de “cauda” não polares. Geralmente, as porções de cabeça e de cauda do lipídeo serão unidas por uma fração de éster, mas esta fixação pode ser feita por meio de um éter, uma amida, uma ligação de carbono-carbono ou outra fixação. Especificamente na pré-formulação da invenção, um componente é um diacil glicerol e tem dois grupos de “cauda”não polares.

[00054] Os lipídeos de mono-acil (“liso”) são geralmente menos bem tolerados IN VIVO e, quando presentes formarão uma parte menor do componente a) (por exemplo, menos de 10%). Preferencialmente, para as composições parenterais, será menor que 10% de lipídeos de mono-acil presentes como uma proporção do componente a). Para as composições não parenterais (por exemplo, por via oral) será, preferencialmente, menor que 20% de lipídeos de mono-acil presentes como uma proporção do componente a). Exemplos de lipídeos de mono-acil incluem mono-oleato de glicerol (GMO).

[00055] Os dois grupos não polares podem ter o mesmo número ou um número diferente de átomos de carbono e podem, cada um, independentemente, ser saturados ou insaturados. Exemplos de grupos não polares incluem os grupos C16-C20 alquil e alquenil, os quais estão presentes tipicamente como os ésteres de ácidos carboxílicos de cadeia longa. Estes são, muitas vezes, descritos por referência ao número de átomos de carbono e o número de insaturações na cadeia de carbono. Assim, CX:Z indica uma cadeia de hidrocarbonetos tendo átomos de carbono X e insaturações Z. Exemplos incluem particularmente grupos palmitoil (C16:0), ftanoil (C16:0) palmitoleoil (C16:1), estearoil (C18:0), oleoil (C18:1), elaidoil (C18:l), linoleoil (C18:2), linolenoil (C18:3) e araquidonoil (C20:4). Assim, as cadeias não polares típicas são baseadas em ácidos graxos dos lipídeos de ésteres naturais, incluindo ácido palmítico, fitânico, palmitólico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolênico ou araquidônico, ou álcoois correspondentes. As cadeias não polares preferenciais são grupos C16-C20 (por exemplo, C16 a C18), especialmente grupos C18. Isso é mais preferencial se os grupos de cauda não polares do componente a) consistem essencialmente de grupos C18 insaturados. Especialmente preferenciais são os grupos C18:1 e C18:2 (e misturas dos mesmos), por exemplo, grupos oleil (C18:1) e/ou linoleil (C18:2). Assim, dioleil, dilinoleil e/ou oleil/linoleil diacil gliceróis e todas as misturas dos mesmos são altamente adequados.

[00056] O diacil glicerol, quando usado como todo ou parte do componente “a”, pode ser sintético ou podem ser derivado a partir de fontes naturais modificadas químicamente e/ou purificadas, como os óleos vegetais. As misturas de qualquer número de diacil gliceróis podem ser usadas como componente a. Com mais preferência, este componente irá incluir pelo menos uma porção de dioleato de glicerol (GDO). Um exemplo altamente preferencial é o DAG que compreende pelo menos 50%, preferencialmente, pelo menos 70% e, mesmo compreendendo substancialmente 100% de GDO. Quando a quantidade de GDO está acima de 50% ou acima 70%, grande parte do restante (por exemplo, mais do que 50% ou mais do que 75%, ou a parte restante) pode ser dilinoleil glicerol e/ou oleil linoleil glicerol.

[00057] Uma classe de compostos alternativa ou adicional altamente preferencial para uso como o todo ou parte do componente a), são os tocoferóis. Como usado aqui, o termo “um tocoferol” é usado para indicar o tocoferol de lipídeo não iônico, muitas vezes conhecido como a vitamina E, e/ou quaisquer sais e/ou análogos adequadas dos mesmos. Os análogos adequados irão ser aqueles que fornecem o comportamento de fase, sem toxiicidade, e mudança de fase por exposição a fluidos aquosos, que caracterizam as composições da presente invenção. Tais análogos geralmente não irão formar estruturas de fase cristalina líquida como um composto puro em água. O mais preferencial dos tocoferóis é o tocoferol em si, tendo a estrutura abaixo. Evidentemente, em particular, quando este é purificado a partir de uma fonte natural, pode haver uma pequena proporção de “contaminante” de não tocoferol, mas isto não é suficiente para alterar o comportamento de fase vantajoso ou a falta de toxicidade. Tipicamente, um tocoferol não irá conter mais de 10% de compostos análogos de não tocoferol, preferencialmente, não mais do que 5% e ainda de mais preferência, não mais do que 2%, em peso.

Tocoferol (vitamina E)

[00058] Em outra modalidade vantajosa da invenção, o componente a) compreende pelo menos 50%, preferencialmente, pelo menos 70% e de mais preferência, consiste essencialmente em tocoferóis, em particular, tocoferol como mostrado acima.

[00059] Uma combinação preferencial dos constituintes para o componente a) é uma mistura de pelo menos um DAG com pelo menos um tocoferol. Preferencialmente, o DAG terá grupos de cauda não polares de C16-C18 alquil ou alquenil, por exemplo, grupos oleil, dioleil e/ou linoleil. Tais misturas incluem 2:98 a 98:2 em peso de tocoferol:GDO, por exemplo, 10:90 a 90:10 de tocoferol:GDO e especialmente 20:80 a 80:20 destes compostos. Misturas semelhantes de tocoferol com outros DAGs também são adequadas.

[00060] O componente a) pode estar presente na faixa de 20 a 80% em peso do peso total dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente. Preferencialmente, o componente a) estará independentemente presente na faixa de 25 a 65% em peso, por exemplo, 30 a 55% em peso. Com mais preferência, o componente a) estará presente na faixa de 35 a 45% em peso.

Componente b) - Componente de Fosfolipídeo

[00061] O componente “b” na presente invenção é pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono.

[00062] Como acontece com o componente a), este componente compreende um grupo de cabeça polar e pelo menos um grupo de cauda não polar. A diferença entre os componentes a) e b) se encontra principalmente no grupo polar. As porções não polares podem, assim, ser adequadamente derivadas dos ácidos graxos ou álcoois correspondentes considerados acima para o componente a). O componente b) de fosfolipídeo compreende fosfolipídeos contendo dois grupos acil que podem ser iguais ou diferentes.

[00063] Os grupos de “cabeça” polares de fosfolipídeos preferenciais incluem fosfatidilcolina (PC), fosfatidiletanolamina (PE), esfingomielina (SM), fosfatidilinositol (PI) e compreendem pelo menos 50% de PE. O grupo polar mais preferencial é, portanto, fosfatidiletanolamina (PE). O componente b) de fosfolipídeo compreende pelo menos um fosfolipídeo tendo grupos de cabeça polares compreendendo mais de 50% de PE, preferencialmente, pelo menos 75% de PE, por exemplo, pelo menos 80% de PE ou pelo menos 90% de PE. Preferencialmente, componente b) de fosfolipídeo compreende pelo menos um fosfolipídeo com grupos de cabeça polares que consistem essencialmente em 100% de fosfatidil etanolamina (por exemplo, mais do que 90% de PE ou mais do que 95% de PE).

[00064] Em uma modalidade aplicável a todos os aspectos da invenção, o componente b) compreende ainda pelo menos um fosfolipídeo tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais do que 90% de fosfatidil colina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo, independentemente, 16 a 20 átomos de carbono, em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação da cadeia de carbono, e não há mais do que quatro insaturações através de duas cadeias de carbono.

[00065] Preferencialmente, o componente b) de fosfolipídeo compreenderá fosfolipídeos selecionados de fosfatidil etanolaminas e misturas de fosfatidil etanolaminas com pelo menos um fosfolipídeo selecionado de, fosfatidil colinas, fosfatidil inositóis, e esfingomielinas. É preferencial que o componente b) de fosfolipídeo compreenda pelo menos 50% de PE, por exemplo, mais de 50% de PE, preferencialmente, pelo menos 70% de PE e com mais preferência pelo menos 80% de PE. O componente b) pode consistir essencialmente em 100% de PE (por exemplo, > 95% de PE).

[00066] Um componente b) de fosfolipídeo típico pode compreender PE e PC em uma razão na faixa de 51:49 a 90:10, por exemplo de 70:30 a 80:20.

[00067] Preferencialmente, o componente b) compreende um máximo de 25% de fosfatidilcolina (PC), por exemplo, 20% de PC, ou na faixa de 0 a 10% de PC. Preferencialmente, o componente b) compreende um máximo de 25% de fosfatidilinositol (PI), por exemplo 0 a 10% de PI. Preferencialmente, componente b) compreende um máximo de 25% de esfingomielina, por exemplo, 0 a 10% de esfingomielina. Com mais preferência, o componente b) compreende um máximo de 25% das contribuições combinadas de PC, PI e/ou esfingomielina, por exemplo 0 a 10%.

[00068] Com mais preferência, o componente b) de fosfolipídeo compreende dioleoil fosfatidil etanolamina (DOPE), PE de Soja e/ou PE de Ovo, ou misturas de pelo menos um de DOPE/soja PE/PE de Ovo com pelo menos um de dioleil fosfatidil colina (DOPC), PC de Soja (SPC), e/ou PC de Ovo (EPC).

[00069] A porção de fosfolipídeo pode ser derivada a partir de uma fonte natural. As fontes de fosfolipídeos adequadas incluem ovo, coração (por exemplo, bovino), cérebro, fígado (por exemplo, bovino), leite e fontes de plantas, incluindo soja. Particularmente preferenciais são os fosfolipídeos de soja e ovo, especialmente, PE de Soja e ou PE de Ovo. Tais fontes podem fornecer um ou mais compostos do componente b), que podem incluir qualquer mmustura de fosfolipídeos. Preferencialmente, o componente b) compreende PE de Soja e/ou PE de Ovo.

[00070] O componente b) de fosfolipídeo (como um todo) forma, preferencialmente, uma fase cristalina líquida hexagonal invertida a 37°C, na presença de excesso de fase aquosa, por exemplo, o excesso de água.

[00071] Em uma modalidade preferencial, o componente b) compreende DOPE e DOPC e/ou de PC de Soja e/ou PC de Ovo, preferencialmente, em uma razão na faixa de 65:35 a 90:10, como 85:15, por exemplo, 70:30 a 80:20.

[00072] Uma vez que as pré-formulações da invenção devem ser administradas a um sujeito para a liberação controlada de um agente ativo, é preferencial que os componentes a e b sejam biocompatíveis. A este respeito, é preferencial usar, por exemplo, compostos de diacil glicerol e fosfolipídeos em vez de compostos de mono-acil (liso). Uma exceção notável a esta é o tocoferol, como descrito acima. Embora tendo apenas uma cadeia alquil, esta não é de um lipídeo “liso”, no sentido da convenção. A natureza de tocoferol como uma vitamina essencial bem tolerada torna o mesmo altamente biocompatível.

[00073] Além disso, é mais preferencial que os lipídeos e fosfolipídeos dos componentes a e b sejam de ocorrência natural (se eles são derivados a partir de uma fonte natural ou são de origem sintética). Os lipídeos que ocorrem naturalmente tendem a ser toleráveis tanto sistemicamente quanto localmente com menores quantidades de inflamação e reação do corpo do sujeito. Isso não só é mais confortável para o sujeito, mas pode aumentar o tempo de residência da composição de depósito resultante, especialmente para depósitos parenterais, uma vez que menos atividade do sistema imunológico é recrutada para o local de administração. Em certos casos pode, contudo, ser desejável incluir uma porção de um lipídeo de ocorrência não natural nos componentes a e/ou b. Este pode ser, por exemplo, um “éter lipídico”, em que os grupos de cabeça e de cauda são unidos por uma ligação de éter, em vez de um éster. Tais lipídeos que não ocorrem naturalmente podem ser usados, por exemplo, para alterar a taxa de degradação da composição de depósito resultante por ter uma maior ou menor solubilidade ou vulnerabilidade para mecanismos de degradação presentes no local de liberação do agente ativo. Embora todas as proporções façam parte do escopo da presente invenção, em geral, pelo menos 50% de cada um dos componentes a e b serão lipídeos que ocorrem naturalmente. Isto será, preferencialmente, pelo menos 75% e pode ser até substancialmente 100%. Particularmente preferenciais são os lipídeos derivados de Soja e/ou Ovo.

[00074] Duas combinações particularmente preferenciais de componentes a e b são GDO com DOPE, e tocoferol com DOPE, especialmente na região de 20-80% em peso de GDO/tocoferol, 20-80% em peso de DOPE e 2-40% em peso de solvente (especialmente etanol e NMP ou misturas dos mesmos). Mais preferencial é a combinação de 35-65% em peso do componente a), 35-65% em peso do componente b), e 2-30% em peso do componente c), do peso total dos componentes a), b) e c), (e d), quando presente). Em uma modalidade, o componente c) de solvente não compreende PG ou outros solventes polares presentes no componente d) opcional. Isso se aplica especialmente quando o componente d) de solvente polar opcional está presente.

[00075] Além dos componentes anfifílicos a e b, as pré-formulações da invenção podem também conter componentes anfifílicos adicionais em níveis relativamente baixos. Em uma modalidade da invenção, a pré-formulação contém até 10%, preferencialmente, até 7% (em peso dos componentes a) e b)) de um anfifílico carregado, em particular, um anfifílico aniônico, como um ácido graxo. Os ácidos graxos preferenciais para esta finalidade incluem os ácidos capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitânico, paimitólico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolênico, araquidônico, beênico ou lignocérico, ou os álcoois correspondentes. Os ácidos graxos preferenciais são os ácidos palmítico, esteárico, oleicos e linoleicos, em particular, o ácido oleico.

[00076] O componente b) pode estar presente na faixa de 20 a 80% em peso do peso total dos componentes a), b) e c). Preferencialmente, o componente b) estará presente na faixa de 25 a 65% em peso, por exemplo, de 30 a 55% em peso. De mais preferência, o componente b) estará presente na faixa de 35 a 45% em peso do peso total dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente.

[00077] Os componentes a) e b) podem estar, independentemente, presentes na faixa de 20 a 80% em peso do peso total dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente. Preferencialmente, os componentes a) e b) estarão independente presentes na faixa de 25 a 65% em peso, por exemplo, de 30 a 55% em peso. Com mais preferência, os componentes a) e b) vão estar, independentemente, presentes na faixa de 35 a 45% em peso.

[00078] Preferencialmente, o total dos componentes a) e b) será pelo menos 30% em peso dos componentes a), b) e c), de mais preferência, pelo menos 60% em peso dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente.

[00079] O total dos componentes lipídicos, ou seja, o componente a) e componente b), preferencialmente, irá ser de pelo menos 30% em peso da pré- formulação completa, de mais preferência, pelo menos 50% em peso da pré- formulação completa. Em uma modalidade, o total dos componentes a), b), c), componente d) opcional, quando presente, e qualquer agente ativo opcional quando presente, será de pelo menos 70% em peso da composição total. Isto pode, preferencialmente, ser de pelo menos 80, de mais preferência, pelo menos 90% em peso e em uma modalidade da pré-formulação consistirá, essencialmente, destes componentes. Por “consiste essencialmente em” como usado aqui é indicado em uma quantidade de pelo menos 90%, preferencialmente, pelo menos 95% em peso.

[00080] Em uma modalidade preferencial, a pré-formulação pode ter pelo menos 15% de componente a) e/ou pelo menos 15% de componente b) por peso dos componentes a) + b) + c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente.

Componentes c) - solvente

[00081] O componente “c” das pré-formulações da invenção é um solvente orgânico contendo oxigênio. Uma vez que a pré-formulação deve gerar uma composição de depósito após a administração (por exemplo, IN VIVO), mediante o contato com um fluido aquoso, é desejável que este solvente seja tolerável para o sujeito e seja capaz de se misturar com o fluido aquoso, e/ou difusão ou dissolução fora da pré-formulação no fluido aquoso. Os solventes tendo solubilidade em água pelo menos moderada são, assim, preferenciais.

[00082] Em uma versão preferencial, o solvente é tal que uma adição relativamente pequena para a composição que compreende a e b, ou seja, abaixo de 20% (em peso), ou mais preferencialmente, abaixo de 10%, dá uma grande redução de viscosidade de uma ordem de magnitude ou mais. Como aqui descrito, a adição de 10% de solvente pode produzir uma redução de dois, três ou mesmo quatro ordens de grandeza da viscosidade sobre a composição isenta de solvente, mesmo que a composição seja uma solução ou fase L2 não contendo nenhum solvente, ou um solvente inadequado, como água (sujeito ao caso especial considerado abaixo), ou glicerol.

[00083] Os solventes típicos adequados para uso como componente c incluem pelo menos um solvente selecionado de álcoois, cetonas, ésteres (incluindo lactonas), éteres, amidas e sulfóxidos. Exemplos de álcoois adequados incluem o etanol e isopropanol. Os mono-óis são preferenciais aos dióis e polióis. Quando são usados dióis ou polióis, este está, preferencialmente, em combinação com uma quantidade pelo menos igual de mono-ol ou outro solvente preferencial. Exemplos de cetonas incluem o carbonato de propileno e acetona. Éteres adequados incluem o éter dietílico, glicofurol, dietileno glicol monoetil éter, dimetil isobarbida, e polietileno glicóis. Os ésteres adequados incluem acetato de etila e acetato de isopropila, e o sulfeto de dimetila é tão adequado como solvente de sulfito. As amidas e sulfóxidos adequados incluem N-metil pirrolidona (NMP), 2-pirrolidona, dimetilacetamida (DMA) e dimetil sulfóxido (DMSO), respectivamente. Os solventes menos preferenciais incluem dimetil isossorbida, álcool tetra- hidrofurfurílico, diglima e lactato de etila.

[00084] Uma vez que as pré-formulações devem ser administradas a um sujeito vivo, é necessário que o componente de solvente c seja suficientemente biocompatível. O grau de biocompatibilidade dependerá do método de aplicação e uma vez que o componente c pode ser qualquer mistura de solventes, certa quantidade de um solvente que não seria aceitável em grandes quantidades pode, evidentemente, estar presente. Em geral, no entanto, o solvente ou mistura que forma o componente c não deve provocar reações inaceitáveis do sujeito mediante a administração. Geralmente tais solventes serão hidrocarbonetos ou, preferencialmente, hidrocarbonetos contendo oxigênio, ambos opcionalmente com outros substituintes, como grupos contendo nitrogênio. É preferencial que pouco ou nenhum componente c contenha hidrocarbonetos substituído por halogênios uma vez que estes tendem a ter uma baixa biocompatibilidade. Quando uma porção de solvente halogenado como diclorometano ou clorofórmio é necessária, essa proporção vai ser geralmente minimizada. Quando a composição de depósito deve ser formada não parenteralmente uma faixa maior de solventes pode, evidentemente, ser usada do que quando o depósito deve ser parenteral.

[00085] O componente c como usado aqui pode ser um único solvente ou uma mistura de solventes adequados, mas será, geralmente, de baixa viscosidade. Isto é importante porque um dos aspectos fundamentais da presente invenção é que ela fornece pré-formulações que são de baixa viscosidade e um papel principal de um solvente adequado é reduzir esta viscosidade. Esta redução será uma combinação do efeito de diminuição da viscosidade do solvente e do efeito das interações moleculares entre o solvente e a composição lipídica. Uma observação dos presentes inventores é de que os solventes contendo oxigênio de baixa viscosidade aqui descritos têm interações moleculares altamente vantajosas e inesperadas com as partes de lipídeos da composição, fornecendo, assim, uma redução de não linear da viscosidade com a adição de um pequeno volume de solvente.

[00086] A viscosidade do componente c de solvente de “baixa viscosidade” (solvente único ou mistura) deve ser tipicamente não mais do que 18 mPas a 20°C. Isto é, preferencialmente, não mais do que 15 mPas, de mais preferência, não mais do que 10 mPas e com máxima preferência, não mais do que 7 mPas a 20°C.

[00087] O componente solvente c será, geralmente, pelo menos parcialmente perdido na formação IN VIVO da composição de depósito, ou diluído por absorção de água a partir do ar e/ou do tecido circundante. É preferencial, portanto, que o componente c seja pelo menos em certa medida, miscível e/ou dispersível em água e pelo menos não deve repelir a água, na medida em que a absorção de água é impedida. A este respeito também, os solventes contendo oxigênio com um número relativamente pequeno de átomos de carbono (por exemplo, até 10 átomos de carbono, preferencialmente até 8 átomos de carbono) são preferenciais. Obviamente, quando mais oxigênios estão presentes um solvente tende a permanecer solúvel em água com um número maior de átomos de carbono. A razão de carbono para heteroátomo (por exemplo, N, O, preferencialmente, oxigênio) será, assim, muitas vezes cerca de 1:1 a 6:1, preferencialmente de 2:1 a 4:1. Quando um solvente com um razão fora destas faixas preferenciais é usado, então este será preferencialmente, não mais do que 75%, preferencialmente não mais do que 50%, em combinação com um solvente preferencial (como etanol). Isto pode ser usado, por exemplo, para diminuir a taxa de evaporação do solvente a partir da pré-formulação, a fim de controlar a taxa de formação de depósito cristalino líquido.

[00088] Preferencialmente, o componente c) é selecionado a partir de álcoois, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos e misturas dos mesmos. Com mais preferência, o componente c) é selecionado a partir de álcoois monoóis, dióis, triís, éteres, cetonas e amidas. Os solventes mais preferenciais para o componente c) são selecionados a partir do grupo que consiste em PEGs de baixo peso molecular (200-500 Dalton), etanol, NMP, ou misturas dos mesmos. Especialmente preferenciais são o etanol e NMP ou misturas dos mesmos.

[00089] Como mencionado acima, como um guia geral, o peso do componente c vai ser tipicamente de cerca de 2 a 40% do peso total dos componentes a), b) e c), ou do peso total dos componentes a), b), c) e d) quando o componente d) está presente. Esta proporção é, preferencialmente, (especialmente para os depósitos injetáveis) 4 a 30%, por exemplo, 5 a 25% em peso. Com mais preferência o componente c) está na faixa de 7 a 20%, por exemplo, 9 a 18% em peso.

Componente d) Opcional - Solvente Polar

[00090] Embora tenha sido previamente sugerido que as composições de liberação controlada de lipídeos devem ser formuladas substancialmente na ausência de água, a fim de evitar a conversão para fases cristalinas líquidas de alta viscosidade, foi agora estabelecido que uma quantidade pequena e cuidadosamente controlada de um solvente polar como a água pode fornecer benefícios consideráveis. Em particular, a inclusão desse solvente polar (preferencialmente compreendendo água) permite que melhorias adicionais no controle da liberação inicial do agente ativo, permite o carregamento estável mais elevado de alguns agentes ativos de peptídeos, fornece a formação de depósito mais rápida e/ou fornece mais desconforto reduzido mediante a injeção. Qualquer um destes fatores fornece potencialmente uma melhoria significativa no contexto da distribuição de drogas terapêuticos, saúde do paciente e/ou adesão do paciente.

[00091] As pré-formulações da presente invenção podem assim conter também um solvente polar, componente d), em adição ao componente c). Uma quantidade adequada de solventes combinados, isto é, c) + d), será tipicamente maior do que 1% em peso da pré-formulação, por exemplo, 230% em peso, particularmente, 2-25% em peso, especialmente 5-20% em peso. De mais preferência, o componente d) está presente na faixa de 5-15%, especialmente 6-12%, em peso da composição total. O componente d) é preferencialmente água, propileno glicol ou misturas dos mesmos. Em um aspecto preferencial, as pré-formulações da invenção contêm etanol como componente c) com água e/ou propileno glicol como componente d).

[00092] Em uma modalidade, a pré-formulação compreende pelo menos 1,5% (por exemplo, pelo menos 4,5%) de água, como parte do componente d) (em peso da composição total) sendo o restante propileno glicol. Pelo menos 5% de água, com o equilíbrio do componente d) sendo PG preferencial. O componente d) pode compreender ou consistir em água.

[00093] Em uma modalidade alternativa, o componente d) pode compreender ou consistir em propileno glicol.

[00094] Os solventes polares adequados, como componente d) opcional podem tipicamente ter uma constante dielétrica de pelo menos 28 quando medida a 25°C, por exemplo, pelo menos 30, quando medida a 25°C. Os solventes polares altamente adequados incluem água, PG e de NMP, assim como as misturas binárias e ternárias dos mesmos.

[00095] Preferencialmente, os solventes polares adequados, como componente d) opcional não estão incluídos como parte do componente c) de solvente principal. Por exemplo, o componente c) pode excluir a água, propileno glicol e/ou misturas dos mesmos.

[00096] Preferencialmente, o nível total de componentes c) e d) não é mais do que 35% em peso, preferencialmente não mais do que 30% em peso, preferencialmente, 10-30% em peso, de mais preferência, 12-25% em peso dos componentes a) + b) + c) + d).

[00097] A razão dos componentes c) e d) também terá vantagens potenciais nas composições da invenção. Em particular, pela inclusão de algum solvente polar, que é miscível com o componente de mono-álcool (especialmente água), a ligeira sensação que pode ser causada no local da injeção a partir do teor em álcool pode ser substancialmente eliminada. Assim, em uma modalidade, a razão em peso dos componentes c):d) pode estar na faixa de 30:70 a 70:30, de mais preferência, de 40:60 a 60:40. Em uma modalidade, a quantidade de componente de álcool c), em peso, não é maior do que a quantidade do solvente polar, d). As razões de c):d) que variam de 30:70 a 50:50 são, portanto, apropriadas em tal modalidade. Quantidades aproximadamente iguais dos componentes c) e d) são altamente apropriadas.

[00098] Em uma combinação preferencial, o componente a) é GDO ou tocoferol, o componente b) é DOPE ou uma mistura de DOPE e PC, o componente c) é o etanol, NMP ou misturas dos mesmos, e o componente d) é a água, PG ou misturas dos mesmos, nas faixas de 35-65% em peso do componente a), 35-65% em peso do componente b), 2-20% em peso do componente c), e 5-15% em peso do componente d).

[00099] Uma combinação altamente preferencial para a pré-formulação é GDO, DOPE, etanol, e água/propileno-glicol ou as misturas dos mesmos. Como indicado acima, as quantidades adequadas de cada componente adequado para a combinação são as quantidades aqui indicadas para os componentes individuais, em qualquer combinação.

[000100] Preferencialmente, os componentes a), b) e c) constituem 80 a 95% em peso da composição total e o componente d) constitui de 10 a 20% em peso da composição total.

Agente Bioativo

[000101] As pré-formulações da presente invenção, preferencialmente, contêm um ou mais agentes bioativos (descritos equivalentemente como “agentes ativos” aqui). Os agentes ativos podem ser qualquer composto tendo um efeito biológico ou fisiológico desejado, como um peptídeo, proteina, fármaco, antígeno, nutrientes, cosméticos, perfumes, aromatizantes, de diagnóstico, produtos farmacêuticos, vitamina, ou um agente de dieta e será formulado a um nível suficiente para fornecer uma concentração IN VIVO a um nível funcional (incluindo as concentrações locais para as composições tópicas). Sob algumas circunstâncias, um ou mais dos componentes a, b e/ou c também podem ser um agente ativo, apesar de ser preferencial que o agente ativo não seja um destes componentes. Os agentes ativos mais preferenciais são agentes farmacêuticos, incluindo drogas, vacinas e agentes de diagnóstico.

[000102] Os agentes de drogas que podem ser distribuídos de acordo com a presente invenção incluem drogas que atuam sobre as células e receptores, os nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, os músculos esqueléticos, o sistema cardiovascular, músculos lisos, sistema de circulação sanguínea, sistema hormonal e endócrino, sistema circulatório sanguíneo, sítios sinópticos, sítios de junção neuroefetora, sistema imunológico, o sistema reprodutivo, o sistema esquelético, sistema autacoide, os sistemas alimentares e excretores, o sistema de histamina, e o sistema nervoso central.

[000103] Exemplos de drogas que podem ser distribuídos pela composição da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, agentes antibacterianos, agentes moduladores imunológicos, incluindo imunoestimulantes e imunossupressores, drogas anticâncer e/ou antivirais, como análogos de nucleosídeos, o paclitaxel e seus derivados, agentes/drogas anti-inflamatórios, como drogas anti-inflamatórias não esteroides e corticosteroides, drogas cardiovasculares, incluindo agentes de redução do colesterol e da pressão arterial, analgésicos, antieméticos, incluindo antagonistas do receptor de histamina H1, NK1, e 5-HT3, corticosteroides e canabinoides, antipsicóticos e antidepressivos, incluindo os inibidores da recaptação da serotonina, prostaglandinas e derivados, vacinas, e moduladores de ossos. Os meios de diagnóstico incluem compostos de radionuclídeos marcados e agentes de contraste, incluindo raios-X, e agentes intensificadores de contraste de MRI e ultrassom. Os nutrientes incluiem vitaminas, coenzimas, suplementos dietéticos, etc.

[000104] Agentes ativos particularmente adequados incluem aqueles que normalmente têm um curto tempo de residência no corpo devido à rápida degradação ou excreção e aqueles com uma fraca biodisponibilidade oral. Estes incluem agentes ativos à base de peptídeos, proteinas e ácidos nucleicos, hormônios e outros agentes que ocorrem naturalmente em suas formas nativas ou modificadas. Através da administração de tais agentes na forma de uma composição de depósito formada a partir da pré-formulação da presente invenção, os agentes são fornecidos a um nível sustentado por um período de tempo que pode se prolongar por dias, semanas ou mesmo vários meses, apesar de ter taxas de depuração rápidas. Isto oferece vantagens óbvias em termos de estabilidade e aderência do paciente ao longo da dosagem de várias vezes por dia para o mesmo período. Em uma modalidade preferencial, o agente ativo tem, assim, uma meia vida biológica (a partir da entrada para a corrente sanguínea) de menos de 1 dia, preferencialmente, menos que 12 horas, e de mais preferência menos que 6 horas. Em alguns casos, isto pode ser tão baixo quanto 1-3 horas ou menos. Os agentes adequados também são aqueles com fraca biodisponibilidade oral relativamente a obtida por injeção, para onde o agente ativo também ou, alternativamente, tem uma biodisponibilidade abaixo de 20%, ou preferencialmente, abaixo de 2%, especialmente abaixo de 0,2%, e de mais preferência, abaixo de 0,1% em formulações orais.

[000105] Os agentes ativos à base de peptídeo e proteina incluem drogas humanos e veterinários selecionados a partir do grupo que consiste em hormônio adrenocorticotrópico (ACTH) e seus fragmentos, angiotensina e os seus peptídeos afins, os anticorpos e os seus fragmentos, antígenos e seus fragmentos, peptídeos natriuréticos atriais, peptídeos bioadesivos, bradicininas e seus peptídeos relacionados, peptídeos de calcitonina incluindo calcitonina e amilina e seus peptídeos relacionados, peptídeos intestinais vasoativos (VIP) incluindo hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH), glucagon e secretina, peptídeos opioides incluindo peptídeos de pró- opiomelanocortina (POMC), pentapeptídeos de encefalina, peptídeos de pró- dinorfina e peptídeos relacionados, peptídeos relacionados aos polipeptídeos pancreáticos como neuropeptídeo (NPY), peptídeo YY (PYY), polipeptídeo pancreático (PPY), fragmentos de proteinas do receptor de superfície celular, peptídeos quimiotáticos, ciclosporinas, citocinas, dinorfinas e os seus peptídeos relacionados, fragmentos de P-lidotropina e endorfinas, encefalina e suas proteinas relacionadas, inibidores de enzimas, peptídeos imunoestimulantees e poliaminoácidos, fragmentos de fibronectina e seus peptídeos relacionados, peptídeos gastrintestinais, antagonistas e agonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH), peptídeos tipo glucagon 1 e 2, peptídeos de liberação do hormônio do crescimento, peptídeos imunoestimulantees, insulinas e fatores de crescimento semelhantes à insulina, interleucinas, hormonais de liberação de hormônios lutenizantes (LHRH) e seus peptídeos relacionados (que são equivalentes a agonistas GnRH, como descrito abaixo), agonistas e antagonistas do receptor de melanocortina, hormônios estimulantes de melanócitos e os seus peptídeos relacionados, peptídeos relacionados a sinal de localização nuclear, neurotensinas e seus peptídeos relacionados, peptídeos neurotransmissores, peptídeos opioides, oxitocinas, vasopressinas e seus peptídeos relacionados, o hormônio da paratiroide e seus fragmentos, proteinas cinases e seus peptídeos relacionados, somatostatinas e os seus peptídeos relacionados, a substância P e seus peptídeos relacionados, fatores de crescimento transformantes (TGF), e os seus peptídeos relacionados, fragmentos do fator de necrose tumoral, toxinas e toxoides e peptídeos funcionais, como peptídeos anticancerígenos incluindo angiostatinas, peptídeos anti-hipertensivos, peptídeos de anticoagulação do sangue, e peptídeos antimicrobianos; selecionados a partir do grupo que consiste em proteinas, como imunoglobulinas, angiogeninas, proteinas morfogênicas ósseas, quimiocinas, fatores estimulantes de colônias (CSF), citocinas, fatores de crescimento, interferons (Tipo I e II), interleucinas, leptinas, fatores de inibição de leucemia, fatores de células tronco, fatores de crescimento transformantes e fatores de necrose tumoral. Uma classe interessante de agentes bioativos adequados para a invenção são os hormônios peptídicos, incluindo aqueles de: família dos hormônios da glicoproteina (gonadotropinas (LH, FSH, hCG), hormônio estimulante da tiroide (TSH); família da proopiomelanocortina (POMC), hormônio adrenocorticotrópico (ACTH); os hormônios hipofisários posteriores incluindo vasopressina e ocitocina, o hormônio do crescimento da família, incluindo o hormônio do crescimento (GH), somatomamotropina coriônica humana (hCS), prolactina (PRL), a família de polipeptídeos pancreáticos, incluindo PP, PYY e NPY; hormônio concentrador de melanina (MCH); as orexinas; hormônios e peptídeos gastrointestinais, incluindo GLP-1 e GIP; grelina e obestatina; hormônios do tecido adiposo e citocinas, incluindo leptina, adiponectina, e resistina; hormônios natriuréticos; hormônio da paratireoide (PTH); a família da calcitonina com calcitonina e a amilina; os hormônios pancreáticos incluindo a insulina, glucagon e somatostatina. Todos os peptídeos sintéticos projetados para terem espectros de afinidade do receptor similares aos dos peptídeos acima mencionados são também muito adequados para a invenção.

[000106] Outra vantagem e considerável das composições de depósito do presente invenção é que os agentes ativos são liberados gradualmente ao durante longos períodos sem a necessidade de doses repetidas. As composições são, portanto, altamente adequadas para situações em que a adesão do paciente é difícil, inseguro ou onde um nível dosagem é muito importante, como ativos de alteração do humor, aqueles ativos com uma janela terapêutica estreita, e os que são administrados a crianças ou para pessoas cujo estilo de vida é incompatível com um regime de dosagem segura e para ativos de “estilo de vida” em que a inconveniência de dosagens repetidas pode superar o benefício do ativo. Classes particulares de ativos para este aspecto oferecem uma vantagem especial e incluem contraceptivos, hormônios, incluindo hormônios contraceptivos, e particularmente hormônios usados em crianças, como o hormônio do crescimento, agentes antiaditivos, e as drogas usados no tratamento de populações de baixa adesão, como pacientes que sofrem de esquizofrenia, doença de Alzheimer, ou de Parkinson, antidepressivos e anticonvulsivos.

[000107] Os peptídeos catiônicos são particularmente adequados para o uso quando uma parte da pré-formulação compreende um composto anfifílico aniônico, como um ácido graxo ou lipídeo aniônico, incluindo ácido fosfatídico, fosfatidilglicerol, fosfatidilserina. Nesta modalidade, os peptídeos preferenciais incluem octreotide, lanreotídeo calcitonina, oxitocina, o interferon-beta e gama, as interleucinas 4, 5, 7 e 8 e outros peptídeos que têm um ponto isoelétrico acima de pH de 7, especialmente acima de pH 8.

[000108] Em um aspecto preferencial da presente invenção, a composição da invenção é de tal forma que uma fase cúbica micelar invertida (I2), ou uma fase mista, incluindo a fase I2 é formada após a exposição a fluidos aquosos, e um agente ativo polar ser incluído na da composição. Os agentes ativos polares particularmente adequados incluem ativos de peptídeos e proteinas, oligonucleotídeos, e pequenos ativos solúveis em água, incluindo aqueles listados acima. De particular interesse neste aspecto são o peptídeo octreotide e outros peptídeos relacionados com somatostatina, interferons alfa e beta, os agonistas dos receptores peptídeo 1 tipo glucagon e peptídeo 2 tipo glucagon, leuprorrelina e outros agonistas de GnRH, abarelix e outros antagonistas de GnRH, zolendronato e ibandronato e outros bisfosfonatos.

[000109] Uma vez que todos os agonistas de receptores μ-opioides de escolha para o tratamento de dor crônica moderada a grave (morfina, hidromorfona, fentanil, metadona, oxicodona, e buprenorfina) têm o mesmo mecanismo de ação, as suas características físico-químicas e farmacocinéticas são mais críticas na determinação da rota de administração apropriada e formulação do produto a ser usada. Por exemplo, a meia vida de eliminação curta dos opioides como a morfina, hidromorfona, e oxicodona exige que esses agentes sejam administrados com frequência para alcançar a analgesia em todo o tempo, o que os torna excelentes candidatos para formulações de liberação de ação prolongada. O fentanil e buprenorfina sofrem um metabolismo de primeira passagem significativo e carecem de suficiente biodisponibilidade após administração oral. Juntamente com a sua elevada potência, o fentanil e buprenorfina são excelentes candidatos para a formulação de depósito injetável de ação prolongada da invenção. Sufentanil, remifentanil, oximorfona, dimorfona, di-hidroetorfina, diacetilmorfina são outros agonistas dos receptores opioides potentes adequados para a invenção.

[000110] A buprenorfina também é usada para tratamento de manutenção da dependência de opioides, bem como também potencialmente a dependência de cocaina e anfetamina e metanfetamina, onde as formulações de buprenorfina sublinguais atuais sofrem de baixa biodisponibilidade, alta variabilidade e duração de efeito limitado, resultando em problemas com a resposta de doses imprevisível e sintomas de abstinência, particularmente nas manhãs. Estas questões são tratadas eficazmente pelo uso da formulação de depósito de injeção da presente invenção, como são os problemas com o uso indevido e desorientação, onde a necessidade de doses sublinguais elevadas é explorada por injeção, onde o efeito é significativamente maior para a mesma dose, facilitando, assim, o uso indevido de drogas. Da mesma forma, os antagonistas de opioides podem ser usados para o tratamento da dependência usando um sistema de depósito de injeção conveniente, como fornecido pela invenção. Os antagonistas de opioides adequados para uso com a invenção são a naloxona, nalmefeno e naltrexona.

[000111] Antipsicóticos, incluindo risperidona, iloperidona, paliperidona, olanzapina, ziprazidona e aripiprazol são também altamente adequados para a invenção, em vista do potencial para a melhoria da adesão ao tratamento pelo paciente, bem como pelo fornecimento de níveis plasmáticos estáveis ao longo do tempo. Da mesma forma, a invenção é útil no tratamento de demência, doença de Alzheimer e doença de Parkinson, que afetam negativamente a cognição. Os ingredientes ativos adequados incluem donepezil, rivastigmina, galantamina, e emantina, e pramipexol.

[000112] Uma vantagem particular da presente invenção, quando usada em combinação com agentes ativos de proteina/peptídeo é que a agregação do agente ativo é suprimida. Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece, assim, um precursor de depósito e, em particular, uma composição de depósito como aqui descrita compreendendo pelo menos um agente ativo de peptídeo ou proteina, em que não mais do que 5% do agente ativo está na forma agregada. Preferencialmente, não mais do que 3% estão agregados e, de mais preferência, não mais do que 2% (especialmente menos do que 2%) estão na forma agregada. Esta estabilização de proteinas não agregadas é altamente vantajosa do ponto de vista da alta eficácia, baixos efeitos secundários e perfil de absorção previsível. Além disso, é muito esperado que as terapêuticas de proteinas/peptídeos terão baixos níveis de agregação da proteina a fim de assegurar a aprovação regulatória.

[000113] Os agonistas do hormônio de liberação de Gonadotropina (agonistas GnRH) são peptídeos sintéticos modelados após o neuro-hormônio hipotalâmico GnRH que interage com o receptor do hormônio de liberação de gonadotrofinas para obter sua resposta biológica, a liberação dos hormônios estimulantes de folículo de hormônio hipofisários (FSH) e hormônio lutenizante (LH). Os agonistas de GnRH são úteis no tratamento de cânceres que são hormonalmente sensíveis e onde um estado de hipogonadismo diminui as chances de uma recorrência. Assim, eles são vulgarmente usados no controle médico de câncer da próstata e têm sido usados em pacientes com câncer de mama. Outras áreas de indicação incluem o tratamento de retardo da puberdade em indivíduos com puberdade precoce, tratamento de distúrbios femininos que são dependentes das produções de estrogênio. Além disso, as mulheres com menorragia, endometriose, adenomiose ou miomas uterinos podem receber agonistas de GnRH para suprimir a atividade ovariana e induzir um estado hipoestrogênico.

[000114] Os agonistas do receptor do hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH-RAs), como leuprolida (ou leuprorelina), goserelina, histrelina, triptorelina, buserelina, deslorelina, nafarelina e peptídeos relacionados são usados ou indicados para o tratamento de uma variedade de condições em que são administrados tipicamente ao longo de um período prolongado. Os GnRH-RAs formam um grupo preferencial de agentes ativos para uso na presente invenção.

[000115] O GnRH em si é decapeptídeo modificado pós- translacionalmente de estrutura piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro- Gly-NH2 (GnRH-I). Duas variantes naturais são também conhecidas, GRH-II com substituições 5-His, 7-Trp, 8-Tyr e GnRH_III com 7-Trp. 8-Leu. Vários análogos de peptídeo com propriedades agonistas são conhecidos, a maioria dos quais ttendo o 10-Gly-NH2 substituído por N-Et-NH2. A fertirelina tem uma substituição 10-Gly para N-Et-NH2 apenas, enquanto que os análogos com substituições adicionais sobre a GnRH-I incluem Leuprorrelina (Leuprolida), (6-D-Leu). Buserelina (6-Ser(But)), Histrelina (6-d-His(Imbzl)), Deslorelina (6-D-Trp). Outro agonista de nona-peptídeo comum é a Goserelina que é substituída com 6-Ser(But) e tem 10-Gly-NH2 substituído por AzaGly-NH2. Narafelina (6-d-Nal) e Triptorelina (6-d-Trp) ambos retêm o grupo 10-Gly-NH2. As estruturas dos dois agonistas de GnRH mais comuns (Leuprolida e Goserelina) são mostradas abaixo como sais de acetato.

[000116] Leuprolida: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N- Et-NH2 (acetato).

[000117] Goserelina: piro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg- Pro-Azgly-NH2 (acetato).

[000118] Um pequeno número de antagonistas de GnRH é também conhecido, novamente com base na estrutura de GnRH-I. Estes incluem Abareiix (D-Aia-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala). Antarelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys-(iPr)-Pro-D-Ala); Cetrorelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala), Ganirelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala), Itrelix (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala) e Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala).

[000119] A administração de doses únicas de um agonista de GnRH, como leuprolida, estimula a liberação de gonadotropinas da pituitária (isto é, LH e FSH), resultando em aumento de LH e FSH no soro e de estimulação de esteroidogênese ovárica e testicular. Os aumentos transientes da testosterona e di-hidrotestosterona (DHT) séricas nos homens e nas concentrações séricas de estrona e estradiol em mulheres na pré-menopausa são observados durante a terapia inicial com doses únicas diárias da droga.

[000120] Embora o efeito de um potente agonista de GnRH durante a terapia de curto prazo e/ou intermitente seja estimulante da esteroidogênese, o principal efeito da droga em animais e em humanos durante a administração de duração prolongada é a inibição da secreção de gonadotrofina e a supressão esteroidogênese de ovário e testicular. O(s) mecanismo exato de ação ainda não foi totalmente elucidado, mas a terapia contínua com um agonista de GnRH, aparentemente, produz um decréscimo do número de pituitária de GnRH e/ou receptores de LH testiculares, resultando na dessensibilização pituitária e/ou testicular, respectivamente. A droga não parece afetar a afinidade do receptor para gonadotrofinas. O mecanismo de ação da Leuprolida também pode envolver a inibição e/ou indução de enzimas que controlam a esteroidogênese. Outros mecanismos de ação podem incluir a secreção de uma molécula de LH com atividade biológica alterada ou diminuição dos padrões pulsáteis normais de secreção LH e FSH.

[000121] Uma série de indicações médicas graves é relacionada e/ou afetada pela concentração de hormônios esteroides gonadais. Estas incluem certas doenças neoplásicas, incluindo cânceres, especialmente da mama e da próstata, e hipertrofia prostática benigna; puberdade precoce ou retardada em adolescentes; hirsuitismo; doença de Alzheimer; e certas condições relacionadas com o sistema reprodutivo, como hipogonadismo, anovulação, amenorreia, oligospermia, endometriose, leiomiomas (fibroma uterino), síndrome pré-menstrual, e doenças do ovário policístico. O controle deste sistema é também importante em métodos de fertilização IN VITRO.

[000122] Embora possa se esperar que o tratamento com um agonista de GnRH agrave as condições afetadas pela concentração do hormônio esteroide gonadal, o efeito de infrarregulação discutido acima resulta na diminuição destes hormônios para castrar o nível, se a terapia é continuada durante cerca de 2 semanas ou mais. Como resultado, os tumores receptivos a hormônio, como certos cânceres de próstata e de mama, bem como a puberdade precoce e muitas das outras condições acima mencionadas podem ser melhorados ou aliviados por terapia agonista de GnRH de duração prolongada.

[000123] As pré-formulações da presente invenção contêm um ou mais análogos de GnRH ou outro ativo (ver acima) (que são destinados por qualquer referência a “agentes ativos” aqui). Uma vez que o GnRH é uma hormônio peptídico, os análogos de GnRH típicos serão peptídeos, especialmente de 12 ou menos aminoácidos. Preferencialmente, esses peptídeos serão estruturalmente relacionados com GnRH I, II e/ou III, e/ou um ou mais dos análogos conhecidos, incluindo aqueles mencionados aqui. Os peptídeos podem conter apenas os aminoácidos selecionados entre os 20 a-aminoácidos indicados no código genético, ou de mais preferência, podem conter os respectivos isômeros e outros aminoácidos naturais e não naturais, (geralmente α, β ou Y aminoácidos) e os seus análogos e derivados. Os aminoácidos preferenciais incluem os listados acima, como constituintes dos análogos de GnRH conhecidos.

[000124] Os derivados de aminoácidos são especialmente úteis no terminal dos peptídeos, em que o grupo amino terminal, ou grupo de carboxilato podem ser substituídos por, ou com qualquer outro grupo funcional, como hidróxi, alcóxi, carbóxi, éster, amida, tio, amida, amina, alquilamina, di- ou tri-alquil amina, alquil (pelo qual se quer dizer, em toda parte aqui C1-C12 alquil, preferencialmente, C1-C6 alquil, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-, sec- ou t-butil, etc.), aril (por exemplo fenil, benzil, naftil, etc.) ou outros grupos funcionais, preferencialmente, com pelo menos um heteroátomo e, preferencialmente, com não mais do que 10 átomos no total, de mais preferência, não mais do que 6.

[000125] Os análogos de GnRH particularmente preferenciais são os peptídeos de 6 a 12 alfa-aminoácidos, os exemplos específicos do quais incluem os indicados acima e, em particular, leuprolida e goserelina, das sequências indicadas acima.

[000126] Por “análogos de GnRH”, como usado aqui é indicado qualquer agonista ou antagonista de GnRH, preferencialmente, peptídeos, derivados de peptídeos e análogos de peptídeos. Agonistas de GnRH derivados de peptídicos são mais preferenciais, como os indicados acima e, especialmente, leuprolida ou goserelina.

[000127] O análogo de GnRH será geralmente formulado como 0,02 a 12% em peso da formulação total. Os valores típicos serão 0,1 a 10%, preferencialmente, 0,2 a 8% e, de mais preferência, 0,5 a 6%. Um teor de análogo de GnRH de cerca de 1-5% é mais preferencial.

[000128] As doses do análogo de GnRH adequadas para a inclusão na formulação e, assim, o volume da formulação usada, vão depender da taxa de liberação (como controladas, por exemplo, pelo tipo de solvente e quantidade de uso) e duração da liberação, assim como o nível terapêutico desejado, a atividade do agente específico, e a taxa de depuração do ativo particular escolhido. Tipicamente, uma quantidade de 0,1 a 500 mg por dose seria adequada para fornecer um nível terapêutico entre 7 e 180 dias. Esta será, preferencialmente, 1 a 200 mg. Para leuprolida ou goserelina, o nível será tipicamente em torno de 1 a 120 mg (por exemplo, para uma duração de 30 a 180 dia). Preferencialmente, a quantidade de leuprolida será de cerca de 0,02 a 1 mg por dia, entre as injeções para depósitos destinados à liberação ao longo de 30 dias a 1 ano, preferencialmente, de 3 a 6 meses. Evidentemente, a estabilidade do ativo e a linearidade da taxa de liberação vão significar que o carregamento para a duração pode não ser de uma relação linear. Um depósito administrado a cada 30 dias pode ter, por exemplo, 2 a 30 mg ou um depósito de 90 dias pode ter 6 a 90 mg de ativo, como um dos análogos de GnRH é aqui indicados.

[000129] Quando o agente ativo compreende um antagonista de 5HT3 ou antagonista de 5HT3 de segunda geração, este é, preferencialmente, selecionado a partir de odansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron, cilansetron e/ou ramosetron ou misturas dos mesmos. As doses do antagonista de 5HT3 adequadas para inclusão na formulação e, assim, o volume da formulação usada, vão depender da taxa de liberação (como controladas, por exemplo, pelo tipo de solvente e quantidade de uso) e duração da liberação, bem como o nível terapêutico desejado, a atividade do agente específico, e a taxa de depuração do ativo particular escolhido. Tipicamente, uma quantidade de 1 a 500 mg por dose, pode ser adequada para fornecer um nível terapêutico entre 5 e 90 dias. Esta será, preferencialmente, de 1 e 300 mg. Para o granisetron, o nível será tipicamente de cerca de 10 a 180 mg (por exemplo, para uma duração de 3 e 60 dia). Preferencialmente, a quantidade de granisetron será de cerca de 0,2 a 3 mg por dia entre as injeções, para depósitos projetados para liberação ao longo de 30 dias a 1 ano, preferencialmente, de 3 a 6 meses. Evidentemente, a estabilidade do ativo e a linearidade da taxa de liberação significam que o carregamento para duração pode não ser de uma relação linear. Um depósito administrado a cada 30 dias pode ter, por exemplo, 2 a 30 mg ou um depósito de 90 dias pode ter 6 a 90 mg de ativo.

[000130] As somatostatinas (Fatores de Inibição da Liberação do Hormônio do Crescimento, SSTs) são hormônios peptídicos naturais, com uma ampla distribuição em animais, atuando como neurotransmissores no sistema nervoso central, e têm diversos efeitos regulamentares de paracrina/autocrina em vários tecidos. Dois produtos biologicamente ativos são conhecidos em espécies superiores, SST-14 e SST-28, um congênere de SST-14 estendido no N-terminal.

[000131] SST-14 é um hormônio de peptídeo cíclico de 14 resíduos tendo a sequência Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser- Cys, em que os dois resíduos de cisteina estão ligados por uma ponte dissulfeto para gerar uma β-volta tipo II na sequência de ligação chave de Phe-Trp-Lys-Thr. A meia vida biológica de SST-14 natural é muito curta (1-3 minutos) e por isso não é, em si, uma terapêutica viável nas formulações atuais, mas um número crescente de agonistas dos receptores de somatostatina está se tornando disponível com maiores atividades e/ou depurações mais longas IN VIVO.

[000132] Os agonistas do receptor de somatostatina (SRAs), como a SST-14, SST-28, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide (SOM 230) e peptídeos relacionados, são usados ou indicados no tratamento de uma variedade de condições em que são tipicamente administrados durante um período prolongado. Os SRAs formam um grupo preferencial de agentes ativos para uso na presente invenção.

[000133] Octreotide, por exemplo, é o octapeptídeo sintético com a sequência de D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol (2-7 pontes de dissulfeto) e é normalmente administrado na forma de um sal de acetato. Este derivado de SST-14 mantém o Phe-(D) Trp-Lys-Thr β-volta chave necessário para atividade semelhante a SST-1 IN VIVO mas, em contraste com o hormônio natural, tem uma meia vida terminal de cerca de 1,7 hora. A octreotide é usada no tratamento de doenças, incluindo tumores carcinoides e acromegalia, e é tipicamente administrada durante um período de semanas prolongado, ou mais comumente de muitos meses ou anos. Os agonistas do receptor da somatostatina são de particular interesse para o tratamento de muitos tipos diferentes de cânceres, uma vez que uma grande variedade de tumores expressa os receptores de somatostatina (SSTRs). Existem cinco tipos de SSTRs conhecidas (SSTR1-SSTR5), exibindo igualmente uma elevada afinidade para SST-14. Os agonistas dos receptores de somatostatina mais investigados, incluindo octreotide, mostram uma elevada seletividade para SSTR2 e SSTR5; assim, a octreotide é de particular interesse para o tratamento de tumores que expressam esses tipos de receptores.

[000134] A formulação “simples” mais comum de octreotide é “Sandostatina” (RTM) da Novartis. Esta é uma solução aquosa para injeção subcutânea (s.c.), e uma dose de 100 μg atinge um pico de concentração de 5,2 ng/ml em 0,4 hora após a injeção. A duração da ação pode ser de até 12 horas, mas a dosagem s.c. é geralmente realizada a cada 8 horas. Evidentemente, a injeção s.c. de 3 vezes ao dia, por períodos de meses ou anos, não é um regime de dosagem ideal.

[000135] A pasireotide é um análogo da somatostatina alvo de multireceptor com elevada afinidade para os subtipos de receptores de somatostatina sstr1,2,3 e sstr5 que foram desenvolvidos para o tratamento de doenças neuroendócrinas. Duas formulações de pasireotide foram desenvolvidas atualmente: uma formulação de liberação imediata para injeção subcutânea (sc) e uma formulação de liberação de ação prolongada (LAR). A estrutura da pasireotide é como segue:

[000136] A pasireotide foi inicialmente desenvolvida pela Novartis Pharma como um tratamento para a doença/síndroma de Cushing e acromegalia, mas tem potencial aplicabilidade no tratamento de várias condições para as quais os análogos de somatostatina, como octreotide são indicados, incluindo tumores carcinoides.

[000137] Após uma dose subcutânea única de pasireotide, os níveis de plasma humano tipicamente atingem o pico rapidamente, a cerca de 15 minutos a 1 hora após a dosagem, com uma meia vida inicial de 2-3 horas após o pico. Embora a meia vida de depuração seja maior para as fases posteriores do declíneo, é claro que a Cmáx/Cmédia para tal distribuição será bastante elevada.

[000138] A pasireotide LAR é uma formulação de ação prolongada de pasireotide que aborda algumas das questões acima. No entanto, este é um sistema baseado em micropartícula de polímero com as limitações inerentes de um sistema deste tipo, como são conhecidos na técnica e aqui descritos anteriormente.

[000139] Os tumores carcinoides são tumores intestinais decorrentes de células especializadas com funções de paracrina (células APUD). O tumor primário está comumente no apêndice, onde o mesmo é clinicamente benigno. Os tumores secundários, metastáticos, carcinoides intestinais secretam quantidades excessivas de substâncias vasoativas, incluindo serotonina, bradiquinina, histamina, prostaglandinas, e hormônios polipeptídicos. O resultado clínico é a síndrome carcinoide (uma síndrome de rubor cutâneo episódico, cianose, cólicas abdominais e diarréia em um paciente com doença cardíaca valvular e, menos comumente, asma e artropatia). Estes tumores podem crescer em qualquer lugar no trato gastrointestinal (e nos pulmões) com aproximadamente 90% no apêndice. O restante ocorre no íleo, estômago, cólon ou reto. Atualmente, o tratamento da síndrome carcinoide começa com injeção de bolus i.v., seguida por infusão. Quando um efeito suficiente nos sintomas for estabelecido, o tratamento com uma formulação de depósito de octreotide formulada em microesferas de ácido poliláctico-co-glicólico (PLGA) é iniciado. No entanto, durante as primeiras duas semanas ou mais após a injeção do depósito, as injeções s.c. de octreotide diariamente são recomendadas para compensar a liberação lenta das esferas de PLGA.

[000140] Algumas das pré-formulações da presente invenção contêm sais de um ou mais agonistas do receptor de somatostatina (que são exemplos preferenciais dos agentes ativos de peptídeo que, por sua vez, estão destinados por qualquer referência a “agentes ativos” usados aqui). Uma vez que SST-14 é um hormônio de peptídeo, os agonistas do receptor da somatostatina típicos serão peptídeos, especialmente, de 14 ou menos aminoácidos. Preferencialmente, esses peptídeos serão estruturalmente restritos como tal por serem cíclicos e/ou terem pelo menos uma tinta de cruzamento intramolecular. Amida, éster ou particularmente reticulações de dissulfeto são altamente adequados. Os peptídeos restritos preferenciais exibirão uma β- volta tipo-2. Essa volta está presente na região chave da somatostatina. Os peptídeos podem conter apenas os aminoácidos selecionados entre aqueles 20 a-aminoácidos indicados no código genético, ou de mais preferência, podem conter os respectivos isômeros e outros aminoácidos naturais e não naturais, (geralmente α, β ou y, L- ou D-aminoácidos) e os seus análogos e derivados. O termo “agonista do receptor de somatostatina”, como usado aqui, pode opcionalmente, também abranger SST-14 e/ou SST-28, uma vez que há ativos de peptídeos viáveis quando formulados como sais nas formulações de liberação lenta de alto desempenho descritas aqui.

[000141] Os derivados de aminoácidos e aminoácidos não normalmente usados para a síntese proteica são especialmente úteis no terminal dos peptídeos, onde o grupo amino terminal ou grupo de carboxilato pode ser substituído por, ou com qualquer outro grupo funcional, como hidróxi, alcóxi, éster, amida, tio, amina, alquil amina, di- ou tri-alquil amina, alquil (pelo qual se quer dizer aqui em toda parte C1-C18 alquil, preferencialmente, C1-C8 alquil, por exemplo, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-, sec- ou t-butil etc), aril (por exemplo fenil, benzil, naftil, etc.) ou outros grupos funcionais, preferencialmente, com pelo menos um heteroátomo e, preferencialmente, com não mais do que 10 átomos no total, de mais preferência, não mais do que 6.

[000142] Os agonistas do receptor da somatostatina particularmente preferenciais são os peptídeos de 6 a 10 a-aminoácidos, dos quais os exemplos específicos incluem octreotide, lanreotide (de sequência NH2- (D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 e o seu derivado cíclico de sequência NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2 ambos tendo uma reticulação de dissulfeto intramolecular Cys-Cys), SOM 230 (ver estrutura acima) e vapreotide. Os mais preferenciais são a octreotide e pasireotide.

[000143] O agonista do receptor de somatostatina irá ser, geralmente, formulado como 0,1 a 10% em peso da formulação total. Os valores típicos serão de 0,5 a 9%, preferencialmente, de 1 a 8% e de mais preferência, 1 a 7%. Um teor de agonista do receptor de somatostatina de 2-5% é o mais preferencial.

[000144] As doses do agonista do receptor de somatostatina adequadas para inclusão na formulação e, assim, o volume da formulação usado dependerão da taxa de liberação (como controladas, por exemplo, pelo tipo de solvente e quantidade de uso) e duração da liberação, bem como o nível terapêutico desejado, a atividade e a taxa de depuração do ativo particular escolhido. Tipicamente, uma quantidade de 1 a 500 mg por dose pode ser adequada para fornecer um nível terapêutico entre 7 e 90 dias. Esta será preferencialmente, de 5 a 300 mg. Para octreotide, o nível será tipicamente de cerca de 10 a 180 mg (por exemplo, para uma duração de 30 a 90 dias). Preferencialmente, a quantidade de octreotide irá ser de cerca de 0,2 a 3 mg por dia entre as injeções. Assim, um depósito administrado a cada 30 dias pode ter de 6 a 90 mg ou um depósito de 90 dias pode ter de 18 e 270 mg de octreotide.

[000145] Para Pasireotide, a dosagem pode ser tipicamente uma quantidade de cerca de 0,05 a 40 mg por semana de duração do depósito, preferencialmente, de 0,1 a 20 mg por semana de duração (por exemplo, 1 a 5 mg por semana) para uma duração de 1 a 24 semanas, preferencialmente, de 2 a 16 (por exemplo, 3, 4, 8, 10 ou 12) semanas. Em uma modalidade alternativa a pré-formulação pode ser formulada para dosagem semanal (por exemplo, cada 7 ± 1 dia). Uma dose total de 0,05 a 250 mg de Pasireotide por dose seria adequada para fornecer um nível terapêutico entre 7 e 168 dias. Esta será, preferencialmente, 0,1 a 200 mg, por exemplo, 0,2 a 150 mg a 0,1 a 100 mg, 20 a 160 mg, etc. Evidentemente, a estabilidade do ativo e os efeitos sobre a taxa de liberação significarão que o carregamento para duração pode não ser de uma relação linear. Um depósito administrado a cada 30 dias pode ter, por exemplo, 0,2 a 20 mg de Pasireotide, ou um depósito de 90 dias pode ter de 30 a 60 mg de Pasireotide.

[000146] Quando o sal de um agente ativo de peptídeo, como um SRA, é usado nas formulações da presente invenção, este será um sal biologicamente aceitável. Os sais apropriados incluem os sais de acetato, pamoato, cloreto ou brometo. O sal de cloreto é o mais preferencial.

[000147] A quantidade de agente bioativo a ser formulada com as pré- formulações da presente invenção dependerá da dose funcional e do período durante o qual a composição de depósito formada mediante a administração leva para fornecer uma liberação sustentada. Tipicamente, a dose formulada para um agente particular será em torno do equivalente da dose normal diária multiplicado pelo número de dias que a formulação leva para a liberação. Evidentemente, esta quantidade deve ser adaptada para ter em conta quaisquer efeitos adversos de uma dose grande no início do tratamento e, assim, esta será geralmente a dose máxima usada. A quantidade exata adequada em qualquer caso irá ser facilmente determinada por experimentação adequada.

[000148] Preferencialmente, a pré-formulação da invenção compreenderá 0,1-10% em peso do referido agente ativo, por peso dos componentes a) + b) + c) (e d) se presente).

[000149] Preferencialmente, o agente ativo quando presente é selecionado a partir de: interferons; agonistas de GnRH buserelina, deslorelina, goserelina, leuprorelina/leuprolida, naferelina e triptorrelina; antagonistas de GnRH, por exemplo, cetrorelix, ganirelix, abarelix, degarelix; peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e análogos dos mesmos, por exemplo, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36) amida, liraglutide, exenatide, e lixisenatida (AVE0010); agonistas de peptídeo 2 semelhante a glucagon (GLP-2) e os análogos dos mesmos, por exemplo, GLP-2 e Elsiglutida (ZP1846); inibidores da DPPIV; somatostatinas SST-14 e SST-28 e agonistas dos receptores de somatostatina (SSTR), por exemplo, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide.

[000150] Outros peptídeos adequados para a invenção incluem: angiopcptina, angiotensina I, II, III, antileucinato, peptídeo anti-inflamatório 2, aprotinina, bradicinina, bombesina, calcitonina, calcitriol, colecistocinina (CCK), fator estimulante de colônias, fator de liberação de corticotropina, Peptídeo-C, DDAVP, tetrapeptídeo derivado de dermofina (TAPS), dinorfina, endorfinas, endostatina, endotelina, endotelina-1, encefalinas, fator de crescimento epidérmico, eritropoietina, fator de crescimento de fibroblastos, hormônio estimulante de folículo, folistatina, folitropina, galanina, peptídeo tipo galanina, galectina-1, gastrina, peptídeo liberador de gastrina, G-CSF, ghrelin, fator neurotrófico derivado de glial, GM-CSF, fator estimulante de colônias de granulócitos, hormônio de crescimento, fator de liberação de hormônio de crescimento, fator de crescimento hepatócitos, insulina, fatores I e I de crescimento semelhante a insulina, interferons, interleucinas, leptina, fator de inibição de leucemia, melanocortina 1, 2, 3, 4, hormônio metastina estimulador de melanócito, proteina quimiotáctica de monócitos-1 (MCP-1), morficeptina, NEP1-40, neuropeptídeo Y, neuropeptídeo W, orexina-A & orexina-B, oxitocina p21-Cipl/WAF-1, proteina de fusão TAT, hormônio da paratireoide, fator de crescimento derivado de pigmento do epitélio (PEDF), peptídeo, peptídeo, região da alça de prorenina, peptídeo YY (3-36), fator de ativação de plaquetas, fator de crescimento derivado das plaquetas, decapeptídeo pró-renina, protegrina-1, PR39, prolactina, relaxina, secretina, substância P, fator de necrose tumoral, urocortina, fator de crescimento endotelial vascular, polipeptídeo intestinal vasoativo, vasopressina.

[000151] Com mais preferência, o agente ativo é pelo menos um selecionado de buprenorfina, octreotide, pasireotide, leuprolida e goserelina. Por exemplo, pelo menos um selecionado de buprenorfina, leuprolida e goserelina.

[000152] Em uma modalidade, aplicável a todos os aspectos da invenção, o agente ativo exclui os agonistas dos receptores de somatostatina, em outras palavras, o agente ativo não compreende qualquer agonista do receptor de somatostatina.

[000153] Em uma modalidade adicional, o agente ativo, quando presente, pode excluir certos agonistas de receptores de somatostatina específicos, nomeadamente pasireotide, octreotide e/ou sais e misturas dos mesmos. Nesta modalidade, o agente ativo pode compreender os agonistas dos receptores de somatostatina, com a excpção de pasireotide, octreotide e/ou sais e misturas dos mesmos.

[000154] Em uma modalidade, aplicável a todos os aspectos da invenção, a seguinte pré-formulação, juntamente com os dispositivos e kits contendo a dita pré-formulação, processos para a sua formação e/ou distribuição, e o uso da dita pré-formulação pode ser excluída: uma pré-formulação compreendendo uma mistura cristalina não líquida de baixa viscosidade de: a. 25-55% em peso de pelo menos um diacil glicerol e/ou pelo menos um tocoferol; b. 25-55% em peso de pelo menos um componente de fosfolipídeo compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo mais de 50% de fosfatidil etanolamina, e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 carbonos em que pelo menos uma cadeia acil tem pelo menos uma insaturação na cadeia de carbono, e não há mais de quatro insaturações através de duas cadeias de carbono; c. 5-25% em peso de pelo menos um solvente orgânico biocompatível, contendo oxigênio, de baixa viscosidade; em que 0,1-10% em peso de pelo menos um agente ativo de peptídeo, compreendendo pelo menos um agonista do receptor de somatostatina é dissolvido ou disperso na mistura de baixa viscosidade; e em que a pré-formulação forma, ou é capaz de formar, pelo menos uma estrutura de fase cristalina líquida não lamelar mediante o contato com um fluido aquoso.

[000155] A natureza dos componentes das pré-formulações da presente invenção é que elas são normalmente de ocorrência natural e altamente biocompatíveis. Elas, portanto, causam pouca ou nenhuma irritação quando em contato com uma superfície do corpo e podem servir para formar uma camada suavizante e/ou barreira em tal superfície. Em tais circunstâncias, um efeito adicional pode ser fornecido por um agente bioativo “ativo”, como qualquer um daqueles aqui descritos. No entanto, uma propriedade benéfica pode existir como um resultado dos efeitos físicos e/ou biológicos da pré- formulação e/ou da composição de ação prolongada que se forma mediante a administração.

[000156] Desse modo, em uma modalidade, o agente bioativo opcional pode estar sem qualquer uma das formulações aqui descritas, onde o contexto permite.

Administração

[000157] Como mencionado acima, a pré-formulação da invenção pode ser administrada e os métodos da invenção aplicados usando uma rota apropriada para a condição a ser tratada e o agente bioativo usado. O termo “parenteral” como usado aqui é dado o seu significado estabelecido de “através da pele” em vez de todas as rotas “não orais”. Assim, parenteral indica principalmente a administração por injeção, infusão e técnicas semelhantes (como a injeção sem agulha). O termo “não parenteral”, portanto, abrange diferentes rotas de aplicação através da pele. Um depósito parenteral irá ser, assim, formado por via parenteral (por exemplo, injetáveis, como a administração por injeção subcutânea ou intramuscular) enquanto que uma composição de depósito não parenteral (por exemplo, por via oral, tópica) pode ser formada por administração à superfície da pele, membranas das mucosas e/ou unhas, para as superfícies oftalmológicas, nasais, orais ou internas ou para cavidades como as cavidades nasais, retais, vaginais ou orais, as cavidades ou bolsas periodontais formadas após a extração de uma estrutura natural ou implantada ou antes da inserção de um implante (por exemplo, uma junta, stent, implante de cosméticos, dente, enchimento de dente ou outro implante).

[000158] Em uma modalidade, as pré-formulações da presente invenção irão, geralmente, ser administradas por via parenteral. Esta administração não será, geralmente, um método intravascular, mas será, preferencialmente, intracavitária subcutânea ou intramuscular. Tipicamente, a administração será por injeção, cujo termo é usado aqui para indicar qualquer método em que a formulação é passada através da pele, como através de uma agulha, cateter ou injetor sem agulha.

[000159] Nos precursores de depósito parenterais (especialmente subcutânea (s.c.)), os agentes ativos preferenciais são aqueles adequados para administração sistêmica, incluindo agentes antibacterianos (incluindo amicacina, monociclina e doxiciclina), analgésicos locais e sistêmicos (incluindo tramadol, fentanil, morfina, hidromorfona, buprenorfina, metadona, oxicodona, codeina, asperina, acetaminofeno), imunossupressores (como talidomida, lenalidomida, sirolimus, deforolimus, everolimus, temsirolimus, Umirolimus, zotarolimus), anti-inflamatórios não esteroides (como ibuprofeno, naproxeno, ceteprofeno, diclofenaco, indometansina, sulindac, tolmetins, ácidos salicílicos como salicilamida, diflunisal), inibidores de Cox1 ou Cox2 (como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib), agentes de oncologia e endocrinologia (incluindo octreotide, lanreotide, buserelina, luprorelina, goserelina, triptorelina, avorelina, desloreina, abarelix, degarelix, fulvestrant, interferon alfa, interferon beta, darbepoetina alfa, epoetina alfa, beta, delta, citarabina, docetaxel, e paclitaxel), antieméticos (como granisetron, odansetron, palonsetron, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, dexametasona, em particular, antagonistas 5HT3 ou antagonistas 5HT3 de segunda geração, preferencialmente, selecionados a partir de odansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron, cilansetron e/ou ramosetron ou misturas dos mesmos), antipsicóticos (como bromperidol, risperidona, olanzapina, iloperidona, paliperadona, pipotiazina e zuclopentixol), antivirais, anticonvulsivantes (por exemplo, topiramato de tiagabina ou gabapentina) ou nicotina, hormônios (como a testosterona, cipionato de testosterona e undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol), hormônios de crescimento (como hormônio do crescimento humano), e fatores de crescimento (como o fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos), agentes antidiabéticos (como GL1_(7-36) amida, GLP-1-(7-37), liraglutide, exenatide, lixisenatida, e glucagon), inibidores do receptor de acetilcolina (como neostigmina, fisostigmina, e rivastigmina) e pramipexol.

[000160] Em uma modalidade alternativa, as formulações da presente invenção podem formar depósitos não parenterais, onde o agente ativo é liberado lentamente em uma superfície corporal. É especialmente importante nesta modalidade que as pré-formulações da invenção e/ou as composições de depósito cristalinas líquidas assim formadas devam, preferencialmente, ser bioadesivas. Isto quer dizer que as composições devem revestir a superfície a que são aplicadas e/ou sobre a qual elas se formam, conforme apropriado e devem permanecer mesmo quando esta superfície é sujeita a um fluxo de ar ou líquido e/ou fricção. É particularmente preferencial que as composições de depósito cristalinas líquidas que se formam sejam estáveis a lavagem com água. Por exemplo, um pequeno volume de precursor de depósito pode ser aplicado a uma superfície do corpo e ser exposto a um fluxo de quinhentas vezes o seu próprio volume de água por minuto durante 5 minutos. Após este tratamento, a composição pode ser considerada bioadesiva se menos do que 50% do agente bioativo foi perdido. Preferencialmente, este nível de perda será compensado quando a água se igualar a 1000 vezes e, de mais preferência, 10000 vezes o volume da composição que é vertida por minuto durante cinco ou, preferencialmente 10 minutos.

[000161] Embora as composições de depósito não parenteral da presente invenção possam absorver o todo ou parte da água necessária para formar uma estrutura de fase líquida cristalina a partir das superfícies biológicas com os quais elas são contatadas, um pouco de água adicional pode também ser absorvida a partir do ar circundante. Em particular, quando uma camada fina de elevada área superficial é formada, então, a afinidade da composição para a água pode ser suficiente para a mesma formar uma estrutura de fase cristalina líquida em contato com a água no ar. Os “fluidos aquosos” são aqui referidos, assim, é pelo menos parcialmente, o ar que contém alguma umidade nesta modalidade.

[000162] As composições de depósito não parenterais irão tipicamente ser geradas por aplicação da pré-formulação topicamente à superfície do corpo ou a uma cavidade do corpo gerado naturalmente ou artificialmente e/ou à superfície de um implante. Esta aplicação pode ser efetuada por aplicação direta de líquido, como por pulverização, imersão, enxágue, aplicação de um emplastro ou rolo de bolas, injeção intracavidade (por exemplo, para um cavidade aberta com ou sem o uso de uma agulha), pintura, gotejamento (especialmente nos olhos) e métodos semelhantes. Um método altamente eficaz é a pulverização por bomba ou aerossol e, evidentemente, isto requer que a viscosidade da pré-formulação seja tão baixa quanto possível e é, portanto, altamente adequado para as composições da invenção. Os depósitos não parenterais podem, no entanto, ser usados para administrar agentes sistêmicos, por exemplo, por via transmucosa ou transdérmica.

[000163] Os depósitos não parenterais também podem ser usados para aplicação a superfícies, particularmente de implantes e materiais que irão estar em contato com o corpo ou uma parte do corpo ou fluidos. Os dispositivos, como implantes, cateteres etc., podem, assim, ser tratados, por exemplo, por imersão ou pulverização com as pré-formulações da invenção, que irão formar uma camada sólida para reduzir a introdução de infecção. Os ativos anti-infecciosos são particularmente adequados para este aspecto.

[000164] As condições particularmente adequadas para o tratamento sintomático ou causatvo por composições de depósito bioadesivas tópicas da presente invenção incluem condições da pele (como a dor resultante de qualquer causa, incluindo rachaduras, arranhões e condições da pele incluindo eczema e herpes), condições oculares, dor (incluindo a dor devido à infecção genital, como o herpes genital), infecções e condições para as unhas dos dedos das mãos e/ou dos pés (como infecções bacterianas ou fúngicas das unhas, como onicomicose ou poronichia). As formulações bioadesivas do tipo tópicas também podem ser usadas para administrar agentes ativos sistêmicos (por exemplo, medicamentos), particularmente por absorção pela pele, oral, transdérmica ou retal. Antieméticos e medicação de doença viagens são um exemplo preferencial, como é a nicotina (por exemplo, em auxiliadores antitabagismo). Sempre que o contexto permite, “aplicação tópica”, como aqui referida, inclui agentes sistêmicos aplicados não parenteralmente a uma região específica do corpo.

[000165] As infecções periodentais são particularmente adequadas para o tratamento pelas composições da presente invenção. Em particular, as composições conhecidas por tratar a infecção periodontal são difíceis de aplicar ou são geralmente ineficazes. A composição de depósito periodontal mais amplamente usada compreende a inserção de um “chip” de colágeno dentro do espaço periodontal, a partir do qual um agente anti-infeccioso é liberado. Este chip é difícil de inserir e não se forma de modo a coincidir com a forma e volume do espaço periodontal, de modo que as bolsas de infecção podem permanecer não tratadas. Em contraste com isto, as composições da presente invenção, aplicadas como uma pré-formulação de baixa viscosidade, podem ser facilmente e rapidamente injetadas no espaço periodontal e irão fluir para conformar-se exatamente com o espaço e preencher o volume disponível. As composições, em seguida, absorvem rapidamente água para formar um gel robusto que é resistente às condições aquosas da boca. A única tentativa anterior conhecida para um tratamento periodontal injetável contou com dispersões de viscosidade relativamente alta, que eram difíceis de aplicar e foi objeto de separação de fases indesejáveis. Todas estas desvantagens são agora abordadas nas composições da presente invenção, como aqui descrito, que, além disso, podem se tornar mais fortes e duráveis do que os sistemas cristalinos líquidos de lipídeos descritos anteriormente. A invenção atual fornece composições que são altamente robustas, sendo assim, especialmente adequadas para uso nas condições aquosas encontradas na boca.

[000166] As composições de depósito não parenterais também são de um benefício significativo em combinação com agentes ativos não farmacêuticos, como ativos de cosméticos, fragrâncias, óleos essenciais, etc.. Tais depósitos não farmacêuticos irão manter os aspectos importantes de bioadesão e de liberação sustentada para fornecer efeitos cosméticos prolongados, mas podem ser facilmente aplicados por pulverização ou esfregaço.

[000167] Os agentes ativos particularmente adequados para administração de depósito não parenteral (por exemplo, oral ou tópico), que compreende as rotas de administração intraoral, bucal, nasal, oftálmica, dérmica, vaginal, incluem agentes antibacterianos, como clorexidina (por exemplo, digluconato de clorexidina ou di-hidrocloreto de clorexidina), cloranfenicol, triclosan, tetraciclina, terbinafina, tobramicina, fusidato de sódio, butenafina, metronidazol (este último especialmente para o tratamento (por exemplo, sintomático) de acne rosácea - acne de adulto ou algumas infecções vaginais), antivirais, incluindo aciclovir, anti-infecciosos, como bibrocathol, ciprofloxacina, levofloxacina, os analgésicos locais, como a benzidamina, lidocaina, prilocaina, xilocaina, bupivacaina, analgésicos, como tramadol, fentanil, morfina, hidromorfona, metadona, oxicodona, codeina, asperina, acetaminofeno, antieméticos (como granisetron, odansetron, palonsetron, aprepitant, fosaprepitant, netupitant, dexametasona, em particular, antagonistas de 5HT3 ou antagonistas de 5HT3 de segunda geração; preferencialmente, selecionados de odansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron, alosetron, cilansetron e/ou ramosetron ou misturas dos mesmos). NSAIDS, como ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, cetoprofeno, cetorolac, fenoprofeno, diclofenaco, etodalaco, diflunisal, oxaproxin, piroxicam, piroxicam, indometansina, sulindaco, tolmetina, ácidos salicílicos como salisilamida e diflunisal, inibidores de Coxl ou Cox2 como celecoxib, rofecoxib ou valdecoxib, corticosteroides, agentes imunoestimulantes e anticâncer (por exemplo, cloridrato de metilaminolevulinato, interferon alfa e beta), anticonvulsivantes (por exemplo, topiramato de tiagabina ou gabapentina), hormônios (como, testosterona, e undecanoato de testosterona, medroxiprogesterona, estradiol), hormônios de crescimento (como o hormônio do crescimento humano), e fatores de crescimento (como fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos), imunossupressores (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus, everolimus), nicotina e antivirais (por exemplo, aciclovir).

Estruturas de Fase

[000168] As pré-formulações da presente invenção fornecem composições de depósito cristalinas líquidas não lamelares após a exposição a fluidos aquosos, especialmente IN VIVO, e em contato com as superfícies do corpo. Em uma modalidade preferencial, as fases cristalinas líquidas da invenção são formadas IN SITU.

[000169] Como usado aqui, o termo “não lamelar” é usado para indicar uma fase cristalina líquida normal ou reversa (como uma fase hexagonal ou cúbica), ou a fase L3 ou qualquer combinação dos mesmos. O termo “cristalina líquida” indica todas as fases cristalinas líquidas hexagonais, todas as fases cristalinas líquidas cúbicas e/ou todas as misturas das mesmas. Hexagonal, como usado aqui, indica hexagonal “normal” ou “invertida” (preferencialmente, invertida), e “cúbico” indica qualquer fase cristalina líquida cúbica, preferencialmente, invertida. Através do uso das pré- formulações da presente invenção, é possível gerar qualquer estrutura fase presente no diagrama de fases dos componentes a e b com água. Isto porque as pré-formulações podem ser geradas com uma faixa de concentrações mais ampla do componente relativo do que os sistemas de depósito de lipídeos anteriores sem correr o risco de separação de fase ou que resulte em soluções altamente viscosas para injeção. Em particular, a presente invenção fornece o uso de concentrações de fosfolipídeos acima de 50% em relação ao teor total de anfifílico. Isto permite o acesso das fases vistas apenas em concentrações altas de fosfolipídeos, particularmente as fases cristalinas líquidas hexagonais.

[000170] Preferencialmente, na pré-formulação da invenção, a estrutura da fase cristalina líquida formada após o contato com um fluido aquoso é uma estrutura de fase hexagonal reversa (H2) e/ou uma estrutura de fase cúbica reversa (I2) ou uma mistura, ou intermediários das mesmas. Com os intermediários nos referimos às fases com curvaturas médias entre a curvatura média das fases H2 e I2, respectivamente, e qual a posição em um diagrama de fases está entre estas as duas fases, caso em que ambas estão presentes. Preferencialmente, a estrutura de fase cristalina líquida é selecionada a partir de H2, I2 ou misturas das mesmas.

[000171] Para muitas combinações de lipídeos, existem apenas algumas fases não lamelares, ou existem em qualquer estado estável. É uma característica surpreendente da presente invenção que as composições como aqui descritas, apresentam frequentemente fases não lamelares que não estão presentes com várias outras combinações de componentes. Em uma modalidade particularmente vantajosa, portanto, a presente invenção se refere a composições tendo uma combinação de componentes para os quais uma região da fase I2 e/ou L2 existe quando diluída com solvente aquoso. A presença ou a ausência de tais regiões pode ser facilmente testada para qualquer combinação particular por simples diluição da composição com um solvente aquoso, e estudo das estruturas de fases resultantes, pelos métodos aqui descritos.

[000172] Em uma modalidade altamente vantajosa, as composições da invenção podem formar uma fase de I2, ou uma fase mista, incluindo a fase I2 em contato com a água. A fase I2 é uma fase cristalina líquida cúbica reversa tendo regiões aquosas descontínuas. Esta fase é de particular vantagem na liberação controlada de agentes ativos e especialmente na combinação com agentes ativos polares, como agentes ativos solúveis em água porque os domínios polares descontínuos evitam a rápida difusão dos princípios ativos. Os precursores de depósito em L2 são altamente eficazes em combinação com uma formação de depósito de fase I2. Isto porque a fase L2 é uma assim chamada fase “micelar invertida” que tem uma região hidrofóbica contínua envolvendo os núcleos polares discretos. L2, portanto, tem vantagens semelhantes com ativos hidrofílicos. Em estágios transientes mediante o contato com o fluido corporal, a composição pode compreender múltiplas fases, já que a formação de uma fase de superfície inicial irá retardar a passagem do solvente para o núcleo do depósito, em especial, com administrações dimensionadas substanciais dos depósitos internos. Sem se ater à teoria, acredita-se que esta formação transiente de uma fase de superfície, especialmente uma fase de superfície cristalina líquida, serve para reduzir drasticamente o perfil de “explosão/retardo” das presentes composições por restringir imediatamente a taxa de troca entre a composição e o ambiente. As fases transientes podem incluir (geralmente na ordem a partir do exterior em direção ao centro do depósito): H2 ou Lα, I2, L2 e líquido (solução). É altamente preferencial que a composição da invenção seja capaz de formar pelo menos duas e, de mais preferência, pelo menos três destas fases simultaneamente em estágios transientes após o contato com a água a temperaturas fisiológicas. Em particular, é altamente preferencial que uma das fases formadas, pelo menos transitoriamente, seja a fase I2.

[000173] É importante ter em conta que as pré-formulações da presente invenção são de baixa viscosidade. Como resultado, estas pré-formulações não devem estar, em qualquer fase líquida cristalina de volume, uma vez todas as fases líquidas cristalinas têm uma viscosidade significativamente maior do que poderia ser administrada por uma seringa ou dispensador de spray. As pré-formulações da presente invenção estarão, assim, em um estado cristalino não líquido, como uma solução, fase L2 ou L3, particularmente, solução ou L2. A fase L2 como usada aqui em todo o documento é, preferencialmente, uma fase L2 “inchada” contendo maios que ou cerca de 10% em peso do solvente (componente c) tendo um efeito de viscosidade reduzida. Isto é em contraste com uma fase L2 “concentrada” ou “inchada” não contendo nenhum solvente, ou uma menor quantidade de solvente, ou contendo um solvente (ou mistura) que não fornece a diminuição da viscosidade associada com os solventes de baixa viscosidade contendo oxigênio, especificados aqui.

[000174] Após a administração, as pré-formulações da presente invenção sofrem uma transição de estrutura de fase a partir de uma mistura com baixa viscosidade para uma composição de depósito com alta viscosidade (geralmente aderente ao tecido). Geralmente isto será uma transição a partir de uma mistura molecular, fase L2 e/ou L3 inchada para uma ou mais fases cristalinas líquidas (de alta viscosidade), como as fases cristalinas líquidas hexagonais ou cúbicas, normais ou invertidas ou misturas das mesmas. Como indicado acima, mais transições de fase também podem ocorrer após a administração. Obviamente, a transição de fase completa não é necessária para o funcionamento da invenção, mas pelo menos uma camada superficial da mistura administrada irá formar uma estrutura cristalina líquida. Geralmente, esta transição será rápida pelo menos para a região da superfície da formulação administrada (a parte em contato direto com o ar, as superfícies corporais e/ou fluidos corporais). Isto será ainda de mais preferência ao longo de alguns segundos ou minutos (por exemplo, até 30 minutos, preferencialmente, até 10 minutos, de mais preferência, 5 minutos ou menos). O restante da composição pode mudar de fase para uma fase cristalina líquida mais lentamente por difusão e/ou na medida em que a região de superfície dispersa.

[000175] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção fornece, assim, uma pré-formulação como aqui descrito, da qual pelo menos uma porção de uma forma uma fase cristalina líquida hexagonal mediante o contato com um fluido aquoso. A fase hexagonal assim formada pode dispersar gradualmente, liberando o agente ativo, ou pode, posteriormente, se converter para uma fase cristalina líquida cúbica, que por sua vez, em seguida, dispersa gradualmente. Acredita-se que a fase hexagonal irá fornecer uma liberação mais rápida do agente ativo, em especial, do agente ativo hidrofílico, do que a estrutura da fase cúbica, em especial, as fases I2 e L2. Assim, quando a fase hexagonal se forma antes da fase cúbica, isto irá resultar na liberação inicial de um agente ativo para levar a concentração até um nível eficaz rapidamente, seguido por uma liberação gradual de uma “dose de manutenção” na medida em que a fase cúbica se degrada. Deste modo, o perfil de liberação pode ser controlado.

[000176] Sem se ater à teoria, acredita-se que após a exposição (por exemplo, a fluidos corporais), as pré-formulações da invenção perdem alguns ou todos os solventes orgânicos incluídos nas mesmas (por exemplo, por difusão e/ou evaporação) e retiram fluidos aquosos a partir do ambiente corporal (por exemplo, ar úmido próximo ao corpo ou o ambiente IN VIVO), de modo que pelo menos uma parte da formulação gera uma estrutura de fase cristalina líquida particularmente não lamelar. Na maioria dos casos, estas estruturas não lamelares são altamente viscosas e não são facilmente dissolvidas ou dispersas no ambiente IN VIVO e são bioadesivas e, portanto, não são facilmente enxaguadas ou lavadas. Além disso, devido à estrutura não lamelar ter grandes regiões polares, não polares e de fronteira, a mesma é altamente eficaz na solubilização e estabilização de muitos tipos de agentes ativos e protege os mesmos de mecanismos de degradação. Como a composição do depósito formada a partir da pré-formulação se degrada gradualmente ao longo de um período de dias, semanas ou meses, o agente ativo é liberado gradualmente e/ou difunde-se para fora da composição. Uma vez que o ambiente no interior da composição de depósito está relativamente protegido, as pré-formulações da invenção são altamente adequadas para os agentes ativos com uma meia vida biológica relativamente baixa (ver acima).

Robustez

[000177] As pré-formulações da invenção melhoraram a robustez em comparação com formulações de depósito líquidas conhecidos na técnica. Isso é demonstrado pelo seu melhor desempenho em termos de robustez a erosão/fragmentação, e robustez a degradação/mecânica.

[000178] Um modo para estudar a robustez IN VITRO é simular as condições IN VIVO, submeter os géis de lipídeos a um ambiente aquoso rico em surfactante e, subsequentemente, medir o aumento da turbidez (ou absorvância aparente) da fase aquosa resultante a partir de fragmentos de lipídeos erodidos pelo surfactante. Esses fragmentos de lipídeos são liberados para a solução como partículas suspensas e dão origem a um aumento substancial na turbidez da solução devido à dispersão de luz. Os sais biliares são muitas vezes usados como o surfactante de escolha para o estudo da dissolução da formulação dado a sua importância biológica e natureza endógena. Eles também estão entre os componentes mais desafiadores do ambiente IN VIVO para um sistema de depósito tolerar e, assim, um sistema que é resistente aos sais biliares é potencialmente de considerável valor na distribuição da droga.

[000179] O fator de turbidez das pré-formulações da presente invenção foi medida usando o processo descrito no exemplo 3. O fator de turbidez pode ser considerado uma medida da robustez da pré-formulação no que diz respeito à erosão/fragmentação, isto é, degradação química. O fator de turbidez (TF) é, assim, aqui definido como a absorvância (ou turbidez) a 600 nm da fase aquosa resultante da colocação de uma aliquota de 200 mg da pré- formulação em 5 ml de uma solução 0,1% em peso do taurocolato de sódio em salina tamponada com fosfato (pH 7,4), a 37°C durante 6 horas sob uma rotação de 150 rpm.

[000180] As pré-formulações da presente invenção têm um fator de turbidez reduzido, em comparação com o das formulações existentes. Preferencialmente, o fator de turbidez é reduzido em pelo menos 50% em comparação com o das pré-formulações existentes. Com mais preferência, o fator de turbidez das pré-formulações da invenção é reduzido em pelo menos 60% em comparação com o das pré-formulações existentes. Por exemplo, o fator de turbidez da invenção pode ser igual ou menor que a metade, preferencialmente, menos do que 40% do fator de turbidez da formulação de pré-existente.

[000181] É um benefício considerável e surpreendente das presentes formulações precursoras o fato de elas mostrarem resistência nitidamente superior à degradação em comparação com as formulações correspondentes, em que o componente de fosfolipídeo (componente b)) é fosfatidil colina. Assim, por exemplo, o fator de turbidez sobre uma composição equivalente na qual o componente b) é o PC é reduzido em pelo menos 50%. Com mais preferência, o fator de turbidez das pré-formulações da invenção são reduzidos em pelo menos 60% em comparação com o das pré-formulações equivalentes em que o componente b) é o PC (por exemplo, PC de soja). Por exemplo, o fator de turbidez da invenção pode ser igual ou menor que metade, preferencialmente, menos do que 40% do fator de turbidez da pré-formulação contendo PC correspondente.

[000182] Preferencialmente, o fator de turbidez das pré-formulações de acordo com a invenção pode ser cerca de 0,6 ou menos, por exemplo, 0,4. Com mais preferência, o fator de turbidez pode ser de 0,3 ou menos, por exemplo, 0,25 ou menos. Com mais preferência, o fator de turbidez pode ser de 0,2 ou menos.

[000183] Em comparação com as pré-formulações de depósito de líquido existentes (como aquelas em que o componente b) é o PC, como PC de soja), preferencialmente, o fator de turbidez das pré-formulações da invenção é reduzido em pelo menos um fator de três, por exemplo, um fator de cinco, de mais preferência, um fator de oito ou mais e preferencialmente um fator de dez.

[000184] Em uma modalidade preferencial, o valor da absorbância de uma pré-formulação à base de PE de acordo com o exemplo 3 vai estar na faixa de um terço a um oitavo da formulação à base de PC correspondente. Por exemplo, uma pré-formulação à base de GDO/PE pode ter um valor de absorbância de um terço a um oitavo da composição de GDC/PC correspondente.

[000185] É uma vantagem particular e inesperada das presentes pré- formulações que elas mostram uma notável resistência à degradação por ácidos biliares. Isto tem vantagens consideráveis no fornecimento de composições que podem ser administradas por via oral e persistem através do trato digestivo por algum tempo sem serem quebradas/digeridas. Em particular, as formulações de precursor da presente invenção são úteis para a distribuição de agentes ativos para o trato GI. Uma vez que a composição protege ainda o agente ativo aprisionado a partir das condições do trato GI, esta modalidade pode ser aplicada em combinação com ativos que são suscetíveis à degradação no trato GI, como peptídeos. Muitos peptídeos são aqui descritos e que podem ser usados adequadamente na presente modalidade. A distribuição de um agente ativo a uma porção do trato GI inferior do duto é uma modalidade altamente preferencial que pode ser aplicada a todos os aspectos relevantes da invenção. As pré-formulações podem, assim, ser para distribuição de um agente ativo para o trato GI inferior do duto biliar, etc.. Os métodos de tratamento e aplicações similares podem correspondentemente ser para o tratamento de uma condição em uma região do trato GI inferior do duto biliar.

[000186] Em combinação com as características e características preferenciais aqui indicadas, as pré-formulações da presente invenção podem ter uma ou mais das seguintes características preferenciais independentemente ou em combinação: O agente ativo opcional está presente na pré-formulação; A pré-formulação forma uma estrutura de fase cristalina líquida que é bioadesiva; Preferencialmente, a referida estrutura de fase cristalina líquida é uma estrutura de fase hexagonal invertida ou uma estrutura de fase cúbica invertida, ou misturas das mesmas, como H2 e/ou I2, ou misturas das mesmas; Os grupos de cauda não polares do componente a) consistem cada um, independentemente, essencialmente em grupos C18 insaturados; ou o componente a) consiste, essencialmente, em pelo menos um tocoferol: ou o componente a) consiste essencialmente em uma mistura de dioleato de glicerol (GDO) e tocoferol; O componente b) é selecionado a partir de fosfatidil etanolamina, ou as misturas de fosfatidil etanolaminas com pelo menos um selecionado de fosfatidil colinas, fosfatidil inositois e esfingomielinas; O componente b) de fosfolipídeo compreende pelo menos 50% de PE, preferencialmente, pelo menos 75% de PE e com maior preferência, essencialmente 100% de PE; O componente b) de fosfolipídeo compreende 10-49% de PC, por exemplo, 20% de PC; O componente b) de fosfolipídeo compreende um fosfolipídeo tendo grupos de cabeça polares que consistem essencialmente em 100% de fosfatidil etanolamina; O componente b) de fosfolipídeo compreende ainda um fosfolipídeo tendo grupos de cabeça polares que consistem em mais de 90% de fosfatidil colina (por exemplo, até 49% do componente b)); A pré-formulação tem uma viscosidade na faixa de 0,1 a 5000 mPas.; A pré-formulação tem uma estrutura de fase L2 e/ou L3, em solução molecular,; A pré-formulação tem uma razão de a) para b) de entre 80:20 e 5:95 em peso; A pré-formulação tem pelo menos 15% do componente a) e/ou pelo menos 15% do componente b), em peso, dos componentes a) + b) + c); A pré-formulação tem 2 a 40% do componente c) em peso dos componentes a) + b) + c); O componente c) é selecionado a partir de álcoois, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos e as misturas dos mesmos; A pré-formulação compreende ainda o componente d) com até 20% em peso de pelo menos um solvente polar, em peso, dos componentes a) + b) + c) + d); O solvente polar tem uma constante dielétrica de pelo menos 28 medida a 25°C, preferencialmente, pelo menos 30 medida a 25°C; O componente d) é selecionado a partir da água, propileno glicol, NMP e misturas dos mesmos; O componente d) compreende pelo menos 2% de água; A pré-formulação compreende adicionalmente até 10% em peso de a) + b) de um anfifílico carregado; A pré-formulação tem 0,1-10% em peso do dito agente ativo, em peso, dos componentes a) + b) + c) + d).

[000187] O agente ativo é selecionado a partir de drogas, antígenos, nutrientes, cosméticos, fragrâncias, aromatizantes, agentes de diagnóstico, vitaminas, suplementos de dieta e misturas dos mesmos.

[000188] Quando o referido agente ativo é um fármaco, a dita droga é selecionado a partir de drogas de pequenas moléculas hidrofílicas, drogas de pequenas moléculas lipofílicas, drogas de pequenas moléculas anfifílicas, peptídeos, proteinas, oligonucleotídeos e misturas dos mesmos.

[000189] Dita droga é selecionado a partir de buprenorfina, fentanil, granisetron, odansetron, palonsetron, aprepitant, fosaprepitant, somatostatina, peptídeos relacionados com somatostatina dexametasona, somatostatina 14, somatostatina 28, octreotide, lanreotide, vapreotide, pasireotide, e misturas dos mesmos, interferons, buserelina como agonistas de GnRH, goserelina, leuprorelina (leuprolida), triptorelina, antagonistas de GnRH, bisfosfonatos, peptídeos 1 e 2 tipo glucagon e análogos, como agonistas dos receptores de GLP-1 e agonistas dos receptores de GLP-2, GLP-1(7-37), GLP-1(7-36) amida, liragiutida, lixisenatida (AVE0010), e exenatide.

[000190] A pré-formulação é administrável por injeção.

[000191] A pré-formulação é administrável por pulverização, imersão, enxague, appicação a partir de um emplastro ou rolo de bolas, pintura, gotejamento, pulverização de bomba ou pulverização de aerossol.

[000192] A pré-formulação tem um fator de turbidez abaixo de 1, em que o fator de turbidez (TF) é definido como a absorvância (ou turbidez) a 600 nm da fase aquosa resultante da colocação de uma aliquota de 200 mg da pré-formulação em 5 ml de uma solução a 0,1% em peso de taurocolato de sódio em salina tamponada com fosfato (pH 7,4), a 37°C durante 6 horas sob uma rotação de 150 rpm.

[000193] A pré-formulação é injetável e forma um depósito que fornece de liberação contínua do agente ativo durante pelo menos duas semanas, preferencialmente, pelo menos um mês, em que o dito agente ativo compreende pelo menos um selecionado a partir de: a. leoprolida b. octreotide; c. GLP-1; d. buprenorfina e. fentanil; f. pasireotide; g. goserelina.

[000194] Em combinação com as características e características preferenciais aqui indicadas, o(s) método de liberação da presente invenção pode ter uma ou mais das seguintes características preferenciais independentemente ou em combinação.

[000195] O método compreende a administração de pelo menos uma formulação com uma ou mais características preferenciais, como indicado acima.

[000196] O método compreende a administração de pelo menos uma pré-formulação, como aqui descrita, por injeção subcutânea, injeção intramuscular, injeção intracavidade através do tecido, injeção intracavidade dentro de uma cavidade aberta sem penetração do tecido, pulverização, laminação, esfregaço, escovação, pintura, enxague, ou gotejamento.

[000197] O método compreende a administração por meio de um dispositivo de administração pré-cheio como aqui indicado.

[000198] O método compreende a administração através de uma agulha não maior do que um calibre 20, preferencialmente, menor do que um calibre 20, e de mais preferência, de calibre 23 ou menor.

[000199] O método compreende uma administração única a cada 7 a 360 dias, preferencialmente, de 7 a 120 dias, por exemplo, 14 a 90 dias.

[000200] O método compreende uma administração única a cada 4 até 180 dias, preferencialmente, cerca de 90 dias.

[000201] Em combinação com as características e características preferenciais aqui indicadas, o uso(s) das pré-formulações aqui indicadas na fabricação de medicamentos pode ter uma ou mais das seguintes características preferenciais, independentemente, ou em combinação: O uso compreende o uso de pelo menos uma formulação com uma ou mais características preferenciais, como indicado acima; O uso compreende a fabricação de um medicamento para a administração de pelo menos uma formulação como aqui indicado; O uso compreende a fabricação de um medicamento para administração por meio de um dispositivo de administração pré-cheio, como aqui indicado; O uso compreende a fabricação de um medicamento para administração através de uma agulha não maior do que um calibre 20, preferencialmente, menor do que um calibre 20, e de mais preferência, de calibre 23 ou menor; O uso compreende a fabricação de um medicamento para administração de uma vez a cada 7 a 360 dias, preferencialmente, de 7 a 120 dias, por exemplo, 14 a 90 dias.

[000202] Em combinação com as características e características preferenciais aqui indicadas, os dispositivos de pré-preenchidos da invenção podem ter uma ou mais das seguintes características preferenciais independentemente ou em combinação: Elas contêm uma formulação preferencial, como aqui indicado; Elas compreendem uma agulha menor do que um calibre 20, preferencialmente, não maior do que calibre 23; Em combinação com as características e características preferenciais aqui indicadas, o método(s) de tratamento da presente invenção pode ter uma ou mais das seguintes características preferenciais independentemente ou em combinação: O método compreende a administração de pelo menos uma formulação com uma ou mais características preferenciais, como indicado acima; O método é para o tratamento de uma condição selecionada a partir de uma infecção bacteriana; infecção fúngica; dependência de opioides, cocaina ou anfetaminas; caquexia; emetia; doença de condução; acromegalia; diabetes mellitus tipo I ou tipo II e suas complicações, por exemplo, angiopatia, retinopatia diabética proliferativa, edema macular diabético, nefropatia, neuropatia e fenômeno da madrugada, e outros distúrbios metabólicos relacionados à insulina ou liberação de glucagon, por exemplo, obesidade, por exemplo, obesidade mórbida ou obesidade hiperinsulinêmica ou hipotalâmica; fístula pancreaticocutânea; e síndrome do intestino irritável; doenças inflamatórias, por exemplo, doença de Graves, doença inflamatória do intestino, psoríase ou artrite reumatoide; doença renal policística; síndrome de dumping; síndrome da diarréia aquosa; diarreia relacionada com AIDS; diarreia induzida por quimioterapia; pancreatite aguda ou crônica e tumores secretores do hormônio gastrointestinal (por exemplo, tumores GEP, por exemplo, vipomas glucagonomas, insulinomas, carcinoides e semelhantes); malignidades de linfócitos, por exemplo, linfomas ou leucemias; câncer de próstata; câncer de mama; puberdade precoce; endometriose; carcinoma hepatocelular; bem como hemorragia gastrointestinal, por exemplo, hemorragia varicosa oesofagial.

[000203] O método é para a profilaxia contra pelo menos um estado selecionado a partir de infecção durante a cirurgia, infecção durante o implante, queimaduras, infecção no local das queimaduras, cortes ou escoriações, infecções orais, infecções genitais e infecções resultantes de atividades resultantes da exposição a agentes infecciosos.

[000204] A invenção irá agora ser adicionalmente ilustrada por referência aos seguintes Exemplos não limitantes e Figuras anexas.

Figuras

[000205] Figura 1: absorvância aparente (turbidez) da fase aquosa medida a 600 nm para géis com as composições de lipídeos indicadas (% em peso) incubadas em taurocolato de sódio a 0,1% em peso (NaTC). Os géis foram incubados a 37°C durante 6 horas com agitação moderada (150 rpm). Veja também a Tabela 1 para detalhes da composição.

[000206] Figura 2: padrões de difração de raios-X de misturas de DOPE/GDO totalmente hidratadas em solução salina a 25, 37 e 42°C entre as razões de peso de DOPE/GDO de 75/25 e 35/65, conforme indicado na figura. As posições do pico de difração relativo indicam que a estrutura cristalina líquida muda de hexagonal invertida para cúbica micelar invertida (grupo espacial Fd3m) quando o teor de GDO é aumentado.

[000207] Figura 3: padrões de difração de raios-X de misturas de DOPE/GDO (60/40 em peso) e DOPE/TOC (60/40 em peso) completamente hidratadas em solução salina a 25, 37 e 42°C. As posições do pico de difração relativo indicam a mesma estrutura cristalina líquida cúbica (Fd3m) micelar invertida dentro da faixa de temperatura investigada.

[000208] Figura 4: padrões de difração de raios-X de misturas de DOPE/GDO (50/50 em peso) completamente hidratadas (em salina (0,9% de NaCl p/v)), incluindo a octreotide em 25, 37 e 42°C. A concentração de octreotide na formulação do lipídeo respectivo está indicada na figura. As posições do pico de difração relativo indicam a mesma estrutura cristalina líquida cúbica (Fd3m) micelar invertida dentro da faixa de concentração e temperatura de octreotide investigada.

[000209] Figura 5: perfil farmacocinético IN VIVO de buprenorfina depois da administração subcutânea de três formulações da invenção em ratos. As barras de erro indicam o desvio padrão (n = 6). As composições de formulação estão indicadas no Exemplo 12.

[000210] Figura 6: perfil farmacocinético IN VIVO de leuprolida (LEU) após a administração subcutânea em ratos. As barras de erro indicam o desvio padrão (n = 8). As composições da formulação estão indicadas no Exemplo 13.

[000211] Figura 7: perfil farmacocinético IN VIVO de octreotide (OCT) após administração subcutânea em ratos. As barras de erro indicam o desvio padrão (n = 6). As composições da formulação estão indicadas no Exemplo 14.

[000212] Figura 8: perfil farmacocinético IN VIVO de octreotide (OCT), após administração subcutânea em ratos. As barras de erro indicam o desvio padrão (n = 6). As composições da formulação estão indicadas no Exemplo 15.

[000213] Figura 9: perfil farmacocinético IN VIVO de octreotide (OCT) após administração subcutânea em ratos. As barras de erro indicam o desvio padrão (n = 6). As composições da formulação estão indicadas no Exemplo 16.

[000214] Figura 10: Uma comparação da robustez mecânica dos géis cristalinos líquidos formados por misturas de DOPE/GDO e SPC/GDO em solução aquosa (PBS, pH 7,4). As seguintes razões em peso de fosfolipídeo/GDO foram investigadas e comparadas: 70:30 (a), 65:35 (b), 60:40 (c), 55:45 (d) e 50:50 (e).

Exemplos Materiais

[000215] Fosfatidil colina de soja (SPC) - Lipoid S100 de Lipoid, Dioleilifosfatidiletanolamina (DOPE) - PE de Lipoide 18:1/18:1 de Lipoid, Alemanha. Dioleato de glicerol (GDO) - Rylo DG19 Pharma da Danisco, Dinamarca. α-Tocoferol (TOC) - de DSM, Suíça. Etanol (EtOH) 99,5% Ph. Eur. - de Solveco, Suécia. Taurocolato de sódio (NaTC) - de Sigma-Aldrich, Suécia. Base de buprenorfina (BUP) - de Jansen, Bélgica. Acetato de leuprolida (LEU) - de PolyPeptide Labs., EUA. Cloridrato de octreotide (OCT) - de PolyPeptide Labs., EUA. Sal de pamoato de Pasireotide (SOM230) - de Novartis Pharma, Suíça. Exenatide (EXT) - de Bachem, Suíça. Acetato de goserelina (GOS) - de PolyPeptide Labs., EUA. Propileno Glicol (PG) - de Dow, Alemanha. Água para Injeção (WFI) - de B. Braun, Alemanha.

Exemplo 1: Pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo e diacilglicerol

[000216] As pré-formulações líquidas (2 g) de fosfolipídeo e diacilglicerol foram preparadas por pesagem do respectivo lipídeo e componentes de solvente de acordo com a Tabela 1, em frascos de 3 mL (2R) seguido pela mistura em rolo a 40°C até que as soluções líquidas homogêneas foram obtidas (< 20 h). Após resfriamento até à temperatura ambiente, todas as formulações foram observadas como sendo líquidas homogêneas de baixa viscosidade. Tabela 1. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo e diacilglicerol (% em peso)

Exemplo 2: Gelificação de pré-formulações em solução salina tamponada com fosfato (PBS)

[000217] Todas as pré-formulações líquidas na Tabela 1 foram submetidas a um teste de gelificação em que 0,20 g da respectiva formulação foi injetada em 5 mL de PBS (pH 7,4) em frascos de vidro de injeção de 6 ml (6R) usando seringas Luer-Lock de 1 mL descartáveis e agulhas de 23 G. Todas as formulações foram facilmente injetadas usando um tamanho de agulha 23 G. Os géis resultantes foram inspecionados visualmente após 1 h à temperatura ambiente e verificou-se que se formaram géis coerentes que não podem ser rompido, por agitação suave dos frascos.

Exemplo 3: Robustez de géis de lipídeo na presença de sais biliares

[000218] Para as formulações de depósito de duração prolongada e/ou para as formulações por via oral, uma propriedade importante está relacionada com a robustez do gel para a erosão/fragmentação por surfactantes endógenos e/ou enzimas de degradação de lipídeos. Um modo para estudar a robustez IN VITRO é submeter os géis de lipídeo a um ambiente aquoso rico em surfactante e, subsequentemente, medir o aumento da turbidez (ou absorvância aparente) da fase aquosa resultante a partir de fragmentos de lipídeos erodidos por surfactantes. Tais fragmentos de lipídeos dão origem a um aumento substancial na turbidez da solução devido à dispersão da luz. Os sais biliares são, muitas vezes, usados como o surfactante de escolha para o estudo de dissolução da formulação dada a sua importância biológica e natureza endógena. Portanto, os géis (0,20 g) formados em PBS pelas formulações apresentadas na Tabela 1 foram colocados em 5 mL de uma solução de taurocolato de sódio a 0,1% em peso (NaTC) em PBS. As amostras resultantes foram, em seguida, transferidas para uma incubadora mantida a 37°C com uma velocidade de rotação de 150 rpm. Após 6 horas, as amostras foram retiradas da incubadora, viradas de cabeça para baixo duas vezes, e a respectiva solução aquosa foi transferida para uma cubeta semimicro de 1,5 ml descartável para medição da absorção. A turbidez ou absobância (aparente) foi medida usando um espectrômetro PerkinElmer Lambda 40 UV/Vis e ar foi apenas usado para a correção de fundo. Os resultados do estudo de robustez são mostrados na Figura 1.

[000219] Como é evidente a partir da Figura 1, quanto mais o componente PE (DOPE) é incluído na formulação, mais robusto o gel é para a erosão induzida por surfactante. Por exemplo, ao incluir 50% de DOPE com respeito a SPC (SPC/DOPE = 50/50 peso/peso) (Formulação# 3 e 7 na Tabela 1), uma queda significativa da turbidez é observada como um resultado do aumento da robustez para a erosão induzida pelo surfactante. Este efeito é mais pronunciado para as formulações contendo uma razão em peso de SPC/DOPE de 25/75 (Formulação# 4), e mais pronunciado para as formulações compreendendo apenas o componente DOPE em combinação com GDO (Formulações# 5, 8, 9 e 10 na Tabela 1). De fato, as soluções aquosas dos géis que compreendem apenas DOPE/GDO (Formulações# 5, 8, 9 e 10 na Tabela 1) foram com completamente transparentes a olho nu.

Exemplo 4: Pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeos, diacilglicerol e buprenorfina

[000220] Para 0,475 g de Formulação# 1-10 na Tabela 1 (Exemplo 1) foram adicionados 25 mg de base de buprenorfina (BUP) para dar origem a BUP 5% em peso no total, e as amostras resultantes (em frascos de vidro de injeção 2R) foram colocadas em um misturador de rolos a 40°C durante cerca de 20 horas. Todas as formulações foram verificadas como sendo líquidas homogêneas e transparentes de baixa viscosidade após resfriamento à temperatura ambiente.

Exemplo 5: Pré-formulação líquida compreendendo fosfolipídeo, diacilglicerol e acetato de leuprolida

[000221] Para 0,485 g da Formulação# 5 na Tabela 1 (Exemplo 1) foram adicionado 15 mg de acetato de leuprolida (LEU) para dar origem a LEU 3% em peso no total e a amostra resultante (frasco de vidro de injeção de 2R) foi colocada em um misturador de rolos à temperatura ambiente durante cerca de 48 horas.

Exemplo 6: Pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo, diacilglicerol, solvente polar e solvente orgânico de baixa viscosidade

[000222] As pré-formulações líquidas (1 g) de fosfolipídeo e diacilglicerol foram preparadas como descrito no Exemplo 1. Após mistura, todas as formulações foram observadas como sendo líquidas homogêneas de baixa viscosidade à temperatura ambiente. As composições das formulações são dadas na Tabela 2. Tabela 2. Composição de pré-formulações líquidas contendo fosfolipídeo, diacilglicerol, solvente polar e solvente orgânico baixa viscosidade (% em peso)

Exemplo 7: Pré-formulações líquidas compreendendo um fosfolipídeo e α-tocoferol

[000223] As pré-formulações líquidas (2 g) de fosfolipídeo e α-tocoferol (TOC) são preparadas por pesagem do respectivo lipídeo e componentes de solvente de acordo com a Tabela 3 em frascos de 3 mL (2R) seguido por misturação com rolos a 40°C até soluções líquidas homogêneas serem obtidas (<20 h). Após resfriamento à temperatura ambiente, todas as formulações são observadas como sendo líquidas homogêneas de baixa viscosidade. Tabela 3. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo e α-tocoferol (TOC) (% em peso)

Exemplo 8: Estruturas de fase líquida cristalina a partir de misturas de DOPE/GDO na presença da fase aquosa

[000224] As pré-formulações líquidas (2 g) de DOPE e GDO foram preparadas pesando a quantidade necessária dos respectivos componentes lipídicos em frascos de 3 mL (2R) seguido pela adição de EtOH, a uma concentração total de 10-15% em peso. A razão em peso dos lipídeos nas diferentes amostras foi na faixa de DOPE:GDO = 75:25-35: 65. As amostras foram misturadas em misturador com rolos a 40°C até que as soluções líquidas homogêneas foram obtidas (< 20 h). Após resfriamento até à temperatura ambiente, todas as formulações foram observadas como sendo homogêneas líquidas de baixa viscosidade. A respectiva formulação (0,5 g) foi depois injetada em 5 mL de salina (NaCl 0,9% p/v) em frascos de vidro de injeção 6 mL (6R) usando seringas descartáveis Luer-Lock de 1 ml e agulhas de 23 G. Todas as formulações foram facilmente injetadas usando o tamanho da agulha 23G. Os géis resultantes foram deixados equilibrar-se em um misturador de rolos à temperatura ambiente durante 10 dias antes das medições de dispersão de raios X em pequenos ângulos (SAXS).

[000225] As medições em SAXS Synchrotron foram realizadas na linha de feixe I911 no MAX-lab (Universidade de Lund, Suécia), usando um detector de CCD de 165 mm Marresearch montado sobre uma placa de base de linha de feixe Marresearch Desktop Beamline. As amostras cristalinas líquidas de DOPE/GDO/salina foram montadas entre as janelas de Kapton em um suporte de amostra de aço a uma distância de amostra-detector de 1916,8 mm. Os difratogramas foram registrados às temperaturas indicadas (Figura 2) sob alto vácuo com um comprimento de onda de 0,91 Â e o tamanho do feixe de 0,25 x 0,25 mm (largura completa a meia altura) para a amostra. O tempo de exposição para cada amostra foi de 3 min. As imagens de CCD resultantes foram integradas e analisadas usando os comprimentos de onda calibrados e as posições do detector. As posições dos picos de difração relativos mostradas na Figura 2 indicam que as estruturas cristalinas líquidas mudam de hexagonal invertida (H2) com alto teor de DOPE para cúbica micelar invertida (I2, grupo de espaço Fd3m) quando o teor de GDO é aumentado.

Exemplo 9: Estruturas de fase cristalina líquida de Misturas de DOPE/TOC e DOPE/GDO na presença da fase aquosa

[000226] As pré-formulações líquidas (2 g) de DOPE/GDO e DOPE/TOC foram preparadas pesando a quantidade necessária dos respectivos componentes de lipídeos em frascos de 3 mL (2R) seguido pela adição de EtOH, a uma concentração total de 10% em peso. A razão em peso dos lipídeos nas diferentes amostras foi DOPE:GDO e DOPE:TOC = 60:40. As amostras foram misturadas em misturador com rolos a 40°C até que as soluções homogêneas líquidas foram obtidas (< 20 h). Depois de resfriamento à temperatura ambiente, as formulações foram observadas como sendo líquidas homogêneas de baixa viscosidade. A respectiva formulação (0,5 g) foi depois injetada em 5 mL de salina (NaCl 0,9% p/v) em frascos de vidro de injeção de 6 mL (6R) usando seringas Luer-Lock descartáveis de 1 mL, e agulhas de 23G. As formulações foram facilmente injetadas usando o tamanho de agulha de 23G. Os géis resultantes foram deixados equilibrar-se em um misturador de rolos à temperatura ambiente durante 10 dias antes das medições de dispersão de raios X em pequeno ângulo (SAXS).

[000227] As medições de Synchrotron SAXS foram realizadas como descrito no Exemplo 8 e os resultados são mostrados na Figura 3. As posições dos picos de difração relativos (figura 3) indicam a mesma estrutura cristalina líquida cúbica (Fd3m) micelar invertida para ambas as misturas de DOPE/GDO e DOPE/TOC (60/40 p/p) dentro da faixa de temperaturas investigada. Exemplo 10: Estruturas de fase cristalina líquida de DOPE/GDO As pré-formulações líquidas (5 g) compreendendo DOPE e GDO foram preparadas pesando a quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 10 mL (10R) seguido pela adição de EtOH. As amostras foram misturadas em misturador com rolo a 40°C até que as soluções líquidas homogêneas foram obtidas (< 20 h). Após resfriamento até à temperatura ambiente, hidrocloreto de octreotide (OCT) foi adicionado às formulações, em concentrações de 30 e 45 mg de base livre de OTC/mL, respectivamente, seguido de agitação magnética até as formulações serem observadas como sendo homogêneas líquidas de baixa viscosidade. A respectiva formulação (0,5 g) foi depois injetada em 5 mL de salina (NaCl 0,9% p/v) em frascos de vidro de injeção de 6 mL (6R) usando seringas Luer-Lock descartáveis de 1 mL e agulhas de 23G. As formulações foram injetadas facilmente usando o tamanho da agulha de 23G. Os géis resultantes foram deixados equilibrar-se em um misturador de rolos à temperatura ambiente durante 10 dias antes das medições de dispersão de raios X em pequeno ângulo (SAXS). As composições finais das pré-formulações compreendendo OCT são fornecidas na Tabela 4. Tabela 4. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo DOPE, GDO, EtOH e OTC (% em peso)

[000228] As medições de Synchrotron SAXS foram realizadas como descrito no Exemplo 8 e os resultados são mostrados na Figura 4, onde também o difratograma da mistura de DOPE/GDO sem octreotide foi incluído. As posições dos picos de difração relativos indicam que a estrutura cristalina líquida (Fd3m) cúbica micelar invertida observada para a mistura de DOPE/GDO sem o agente ativo de octreotide é retida dentro das faixas de concentração de octreotide e temperaturas investigadas.

Exemplo 11. Formulação compreendendo DOPE, GDO, EtOH, PG e pasireotide (sal de pamoato)

[000229] Uma pré-formulação líquida (2 g) compreendendo DOPE e GDO foi preparada por pesagem da quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 2 mL (2R) seguido por adição da quantidade necessária de EtOH e PG. A amostra foi misturada em misturador com rolo a 40°C até que uma solução líquida homogênea foi obtida (< 20 h). Após resfriamento até à temperatura ambiente, pamoato de pasireotide (ou SOM230) foi adicionado à formulação para se obter uma concentração final de cerca de 30 mg/ml de pasireotide (calculado como base livre). A composição final da amostra é dada na Tabela 5. Tabela 5. Composição de pré-formulação líquida compreendendo DOPE, GDO, EtOH, PG e Pasireotide (% em peso). A concentração de pasireotide corresponde a aproximadamente 30 mg de base livre de pasireotide/mL.

Exemplo 12: Estudo de farmacocinética IN VIVO de formulações que compreendem buprenorfina

[000230] As pré-formulações líquidas (6 g) que compreendem BUP, DOPE e GDO foram preparadas pesando a quantidade necessária do respectiva componente em frascos de 10 mL (10R) seguido pela adição de EtOH. As amostras foram misturadas em misturador com rolo a 40°C até que as soluções homogêneas líquidas foram obtidas (cerca de 6 horas). A respectiva formulação foi, em seguida, esterilizada por filtração sob pressão de 2,5 bar de nitrogênio usando um filtro de membrana de PVDF de 0,2 mícron esterilizado da Miilipore. As composições de formulação são fornecidas na Tabela 6. Tabela 6. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo DOPE, GDO, EtOH e BUP (% em peso). A concentração de BUP corresponde a 50 mg de base de BUP/mL.

[000231] As formulações na Tabela 6 foram injetadas por via subcutânea a ratos Sprague-Dawley machos a uma volume de dose de 0,2 mL/kg (10 mg de BUP/kg). Sangues para farmacocinética foram coletados antes da dose, e de 1 hora, 6 horas, 1 dia, 2 dias, 5 dias, 8 dias, 14 dias, 21 dias e 28 dias após a dosagem. Amostras de sangue de 0,2 mL foram coletadas por sangramento sublingual em tubos de ensaio tratados com EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). O sangue foi colocado em gelo imediatamente após a coleta e centrifugado (aproximadamente 1500xg, a 5°C durante 10 min) dentro de 30 a 60 minutos. O plasma foi transferido para tubos de ensaio translúcidos devidamente rotulados de propileno de 1,5 mL (Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm) e armazenado abaixo de - 70°C até transporte em gelo seco para análise. A concentração de buprenorfina nas amostras de plasma de rato foi analisada usando um ensaio de ELISA para determinação de BUP em amostras de plasma de rato em EDTA.

[000232] Os perfis farmacocinéticos (PK) obtidos são mostrados na Figura 5 e demonstram liberação sustentada de BUP por pelo menos 28 dias.

Exemplo 13: Estudo de farmacocinética IN VIVO de formulações contendo acetato de leuprolida

[000233] As pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo e GDO foram preparadas por pesagem da quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 15 mL (15R) seguido pela adição de EtOH. As amostras foram misturadas em misturador com rolo a 40°C até que as soluções líquidas homogêneas foram obtidas. A quantidade necessária de LEU foi dissolvida na quantidade necessária de WFI contendo 0,1 mg de EDTA/mL. A respectiva solução de lipídeo/EtOH foi depois adicionada à solução de LEU/WFI. As formulações resultantes foram finalmente misturadas em misturador com rolo à temperatura ambiente e submetidas a filtração estéril sob pressão de nitrogênio de 2,5 bar usando um filtro de membrana PVDF de 0,2 mícron estéril da Millipore. O tamanho total do lote era de 7 g, e as composições de formulações finais são apresentadas na Tabela 7. Tabela 7. Composição de pré-formulações líquidas contendo fosfolipídeo, GDO, cossolvente e LEU (% em peso). A concentração de LEU corresponde a 25 mg de acetato de leuprolida/mL.

* Contendo 0,1 mg de EDTA (dissódico)/mL

[000234] As formulações na Tabela 7 foram injetadas por via subcutânea a ratos Sprague-Dawlcy machos em um volume de dose de 0,2 ml/kg (5 mg de acetato de LEU/kg). Sangue para farmacocinética foi coletado antes da dose e 1 hora, 6 horas, 1 dia, 2 dias, 5 dias, 8 dias, 14 dias, 21 dia e 28 dias após a dosagem. As amostras de sangue de 0,25 mL foram coletadas por sangramento sublingual em tubos de ensaio tratados com EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). O sangue foi colocado em gelo imediatamente após a coleta e centrifugado (aproximadamente 1500xg, a 5°C durante 10 min) de 30 a 60 minutos. O plasma foi transferido para tubos de ensaio de propileno verde de 1,5 ml adequadamente rotulados (Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm) e armazenado abaixo de - 70°C até o transporte em gelo seco para a análise. A análise de leuprolida foi realizada usando o kit de EIA de alta sensibilidade (Des-Gly 10, D-LEU6, Pro-NHEt9)-LHRH (leuprolida) (S-1174, Bachem/Península Laboratories), adaptado para análise de LEU em plasma com EDTA de rato.

[000235] Os perfis PK obtidos são apresentados na Figura 6 demonstrando liberação sustentada de LEU durante pelo menos 28 dias para ambas as formulações. Notavelmente, a formulação de LEU-2 compreendendo DOPE apresentou níveis plasmáticos mais estáveis ao longo do tempo e, em especial, os níveis plasmáticos do dia 14 ao dia 28.

Exemplo 14: Estudo 1 da farmacocinética IN VIVO de uma formulação compreendendo octreotide

[000236] As pré-formulações líquidas compreendendo DOPE/GDO e SPC/GDO foram preparadas pesando a quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 15 mL (15R) seguido por adição de EtOH. As amostras foram misturadas em misturador com rolo a 40°C até que as soluções líquidas homogêneas foram obtidas. A quantidade necessária de cloridrato de octreotide foi pesada dentro de um frasco de vidro de 10 mL (10R) seguido por adição da respectiva solução de lipídeo/EtOH. As formulações resultantes foram misturadas em misturador com rolo à RT (temperatura ambiente) até as soluções líquidas homogêneas serem obtidas. A respectiva formulação foi, em seguida, esterilizada por filtração sob pressão de 2,5 bar de nitrogênio usando um filtro de membrana de PVDF de 0,2 mícron estéril da Millipore. O tamanho do lote era de 7 g, e as composições das formulações finais são fornecidas na Tabela 8. Tabela 8. Composição de pré-formulações líquidas contendo fosfolipídeo, GDO, cossolvente e OTC (% em peso). A concentração de OTC corresponde a 45 mg de base livre de octreotide/mL.

[000237] As formulações na Tabela 8 foram injetadas por via subcutânea a ratos Sprague-Dawley machos em um volume de dose de 0,6 mL/kg (27 mg de base livre de octreotide/kg). Sangues para farmacocinética foram coletados antes da dose, e 1 hora, 6 horas, 1 dia, 2 dias, 5 dias, 8 dias, 14 dias, 21 dias, 28 dias e 35 dias após a dosagem. As amostras de sangue de 0,25 mL foram coletadas por sangramento sublingual em tubos de ensaio tratados com EDTA (Capiject 3T-MQK, Terumo Medical Corporation). O sangue foi colocado em gelo imediatamente após a coleta e centrifugado (aproximadamente 1500xg, a 5°C durante 10 min) de 30 a 60 minutos. O plasma foi transferido para tubos de ensaio azuis de propileno de 1,5 mL adequadamente rotulados (Microcentrifuge tubes, Plastibrand, Buch & Holm) e armazenado abaixo de -70°C até o transporte em gelo seco para a análise. As amostras de plasma foram analisadas com o Kit ELISA S-1275 (Bachem/Peninsula Laboratories) “Kit Octreotide-EIA, Hospedeiro: Coelho, Alta Sensibilidade”, adaptado para a análise de OCT em plasma com EDTA de rato.

[000238] Os perfis farmacocinéticos obtidos são mostrados na Figura 7, que demonstra a liberação sustentada de OCT durante pelo menos 35 dias para ambas as formulações. Notavelmente, a formulação de OCT-1, que compreende DOPE mostrou níveis plasmáticos mais estáveis ao longo do tempo e, em especial, os níveis plasmáticos do dia 14 ao dia 35.

Exemplo 15: Estudo 2 da farmacocinética IN VIVO de formulações compreendendo octreotide

[000239] As pré-formulações líquidas (5 g) compreendendo fosfolipídeo, GDO, cossolventes e octreotide foram preparadas como descrito no Exemplo 14. As composições de formulação final são apresentadas na Tabela 9. Tabela 9. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo, GDO, cossolvente e OCT (% em peso)

[000240] As formulações na Tabela 9 foram injetadas por via subcutânea a ratos Sprague-Dawley machos em um volume de dose de 0,2 mL/kg (9 mg de base livre de OCT/kg de OCT-1 e OCT-2 e 4 mg de base livre de OCT/kg de OCT-3 e OCT-4). Sangues para farmacocinética foram coletados antes da dose, e 1 hora, 6 horas, 1 dia, 4 dias, 6 dias, 8 dias, 11 dias, 14 dias, 18 dias, 21 dias, 25 dias e 28 dias após a dosagem. O procedimento de amostragem e de bioensaio foi como descrito no Exemplo 14.

[000241] Os perfis PK obtidos são apresentados na Figura 8, que demonstra a liberação sustentada de OCT durante pelo menos 28 dias para todas as formulações. Notavelmente, as formulações OCT-1 e OCT-3, compreendendo DOPE apresentaram níveis plasmáticos mais estáveis ao longo do tempo e, em particular, os níveis plasmáticos mais elevados do dia 14 ao dia 28. A variabilidade nas concentrações plasmáticas medidas em tempos mais longos após a injeção (> 21 dias) foi também menor para as formulações à base de DOPE, especialmente, pronunciadas para a formulação OCT-3 com 20 mg de base livre de OCT/mL.

[000242] Um resultado interessante e notável no estudo foi que os depósitos das formulações à base de DOPE estavam presentes no local da injeção em todos os animais na terminação ao passo que a metade ou mais dos animais que receberam as formulações à base de SPC mostrou depuração completa da matriz de depósito. Isso indica diferenças na cinética de degradação IN VIVO da matriz de lipídeo e suporta os dados de PK em tempos mais longas após a injeção onde as formulações à base de DOPE apresentaram níveis plasmáticos mais elevados e menos variáveis.

Exemplo 16: Estudo 3 da farmacocinética IN VIVO de formulações compreendendo octreotide

[000243] As pré-formulações (5 g) compreendendo fosfolipídeo, GDO, cossolventes e octreotide foram preparadas como descrito no Exemplo 14. As composições da formulação final são apresentadas na Tabela 10. Tabela 10. Composição de pré-formulações líquidas contendo fosfolipídeo, GDO, cossolvente e OCT (% em peso). A concentração de OCT corresponde a 20 mg de base livre de OCT/mL.

[000244] As formulações da Tabela 10 foram injetadas por via subcutânea a ratos Sprague-Dawley machos em um volume de dose de 0,2 mL/kg (4 mg de base livre de OCT/kg). Sangues para farmacocinética foram recolhidas antes da dose, e 1 hora, 6 horas, 1 dia, 4 dias, 6 dias, 8 dias, 12 dias, 14 dias, 19 dias, 21 dias e 28 dias após a dosagem. O procedimento de amostragem e bioensaio foi como descrito no Exemplo 14.

[000245] Os perfis farmacocinéticos obtidos são mostrados na Figura 9, que demonstra a liberação sustentada de OCT durante pelo menos 28 dias para todas as formulações. A liberação inicial maior e níveis plasmáticos menores de OCT foram observados para a formulação OCT-5 enquanto que os perfis plasmáticos foram semelhantes para as outras formulações.

Exemplo 17: Formulações compreendendo DOPE, GDO, EtOH, PG e agonistas dos receptores GLP-1

[000246] As pré-formulações líquidas (2 g) compreendendo DOPE e GDO são preparadas por pesagem da quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 2 mL (2R) seguido pela adição da quantidade necessária de EtOH e PG. As amostras são misturadas em misturador com rolos a 40°C até as soluções líquidas homogêneas serem obtidas. Após resfriamento à temperatura ambiente, exenatide (EXT) e liraglutide (LIR), respectivamente, são adicionadas às formulações para dar uma concentração final de cerca de 10 mg de agonista do receptor GLP-1/mL. As composições finais das amostras são apresentadas na Tabela 11. Tabela 11. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo DOPE, GDO, EtOH, PG e EXT ou LIR (% em peso). A concentração de EXT/LIR corresponde a cerca de 10 mg de peptídeo/ml.

Exemplo 18: Robustez mecânica dos cristais líquidos formados por misturas de DOPE/GDO e SPC/GDO em solução aquosa

[000247] As pré-formulações líquidas (1 g) das misturas de DOPE/GDO e SPC/GDO foram preparadas pesando a quantidade necessária dos respectivos componentes lipídicos em frascos de 3 mL (2R) seguido pela adição de EtOH a uma concentração total de 10% em peso. A razão em peso dos lipídeos nas diferentes amostras estava na faixa de DOPE:GDO = 70:30-50:50 e SPC:GDO = 70:30-50:50. As amostras foram misturadas em misturador com rolo a 40°C até que as soluções homogêneas líquidas foram obtidas (< 20 h). Depois de resfriamento à temperatura ambiente, as formulações foram observadas como sendo homogêneas líquidas de baixa viscosidade. A respectiva formulação (0,5 g) foi depois injetada em 5 ml de solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4) em frascos de vidro de injeção de 10 mL (10R) usando seringas Luer-Lock descartáveis de 1 ml e agulhas de 23G. As formulações foram injetadas facilmente usando o tamanho de agulha de 23G. Os géis resultantes foram deixados se equilibrar sobre uma mesa de mistura mecânica a 37°C e 150 rpm durante 20 dias antes da medição da robustez.

[000248] As medições da robustez cristalina líquida foram realizadas usando um analizador TA.XT plus Texture Analyzer (Stable Micro Systems Ltd., UK) equipado com uma agulha de 2 mm de espessura de aço inoxidável. As dependências da Força vs distância foram registradas pela penetração da agulha a cerca de 4 mm nos géis cristalinos líquidos a uma velocidade de 0,5 mm/s. Quanto maior for a força necessária para penetrar a agulha, maior a resistência mecânica do gel.

[000249] Os resultados são mostrados na Figura 10, que mostram em todos os casos que os géis (LC) cristalinos líquidos à base de DOPE são significativamente mais robustos mecanicamente em comparação com os géis LC à base de SPC. Este resultado está de acordo com a maior resistência a erosão induzida por surfactante, como exemplificado no Exemplo 1. A robustez mecânica mais elevada das formulações à base de DOPE em comparação com formulações à base de SPC pode também ser uma razão para a diferença de desempenho IN VIVO entre os tipos de formulação, como descrito nos Exemplos 13-15.

Exemplo 19: Pré-formulações líquidas compreendendo fosfolipídeo, diacilglicerol e acetato de goserelina

[000250] As pré-formulações líquidas (2 g) compreendendo DOPE, SPC e GDO são preparadas por pesagem da quantidade necessária do respectivo componente de lipídeo em frascos de 2 mL (2R) seguido pela adição da quantidade necessária de cossolvente. As amostras são misturadas em misturador com rolo a 40°C até soluções líquidas homogêneas serem obtidas. Após resfriamento até à temperatura ambiente, acetato de goserelina (GOS) é adicionado às formulações na concentração final indicada na Tabela 12. Tabela 12. Composição de pré-formulações líquidas compreendendo DOPE, SPC, GDO, cossolvente e GOS (% em peso).

Claims

1. Pré-formulação, caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura cristalina não líquida, com viscosidade de 0,1 a 5000 mPa.s a 20°C , em que a mistura cristalina não líquida é constituída de: a. diacil glicerol e/ou tocoferol; b. componente compreendendo fosfolipídeos tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo de 50% a 100% de fosfatidil etanolamina (PE), e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independentemente 16 a 20 carbonos, em que uma ou as duas cadeias acil tem de uma insaturação na cadeia de carbono a quatro insaturações em duas cadeias de carbono; em que o dito componente b) compreende de 50% a 100% de fosfatidil etanolamina (PE); c. solvente orgânico biocompatível selecionado de álcoois, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos, e suas misturas, tendo viscosidade de no máximo 18 mPa.s a 20°C; tendo uma razão de a) para b) entre 80:20 e 20:80 em peso; em que um agente bioativo selecionado de peptídeo, proteína, fármaco, antígeno, nutrientes, cosméticos, perfumes, aromatizantes, de diagnóstico, produtos farmacêuticos, vitamina, ou um agente de dieta, ou suas misturas, é dissolvido ou disperso na mistura cristalina não líquida; em que a pré-formulação tem uma viscosidade de 0,1 a 5000 mPa.s a 20°C; e em que a pré-formulação forma, ou é capaz de formar uma estrutura de fase cristalina líquida não lamelar selecionada de uma estrutura de fase hexagonal reversa, uma estrutura de fase cúbica reversa ou uma mistura, ou intermediários das mesmas, mediante contato com um fluido aquoso.

2. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a dita estrutura de fase cristalina líquida é uma estrutura de fase de H2 ou I2 ou suas misturas.

3. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que os grupos de cauda não polar do componente a) cada um independentemente consiste em grupos C18 insaturados.

4. Pré-formulação de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o componente a) consiste em tocoferol; ou em que o componente a) consiste em uma mistura de glicerol dioleato (GDO) e tocoferol.

5. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o componente b) é selecionado de fosfatidil etanolaminas ou misturas de fosfatidil etanolaminas com um selecionado de fosfatidil colinas, fosfatidil inositóis e esfingomielinas.

6. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o dito componente b) compreende de 75% a 100% de fosfatidil etanolamina (PE).

7. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o componente b) compreende um fosfolipídeo tendo grupos de cabeça polares consistindo de fosfatidil etanolamina.

8. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o componente b) ainda compreende fosfolipídeo tendo i. grupos de cabeça polares compreendendo de 90% a 100% de fosfatidil colina (PC), e ii. duas cadeias acil cada uma tendo independente 16 a 20 carbonos, em que uma ou as duas cadeias acil tem de uma insaturação na cadeia de carbono a quatro insaturações em duas cadeias de carbono.

9. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o componente b) compreende 10% a 30% de fosfatidil colina.

10. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o componente b) compreende 70% de fosfatidil etanolamina e 30% de fosfatidil colina, ou 80% de fosfatidil etanolamina e 20% de fosfatidil colina, ou 90% de fosfatidil etanolamina e 10% de fosfatidil colina.

11. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o componente b) forma uma fase hexagonal em contato com água a temperaturas na faixa de 36 a 40°C.

12. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que tem uma estrutura de fase L2 e/ou L3 de solução molecular, em que L2 é uma fase micelar invertida ou microemulsão e L3 é uma fase não lamelar de folhas interligadas que tem alguma estrutura de fase, mas não tem a ordem de longo alcance de uma fase cristalina líquida.

13. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que tem uma razão de a) para b) entre 40:60 a 60:40 em peso.

14. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que tem 15% do componente a) e/ou 15% do componente b) em peso de componentes a) + b) + c).

15. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que tem 2 a 40% de componente c) em peso de componentes a) + b) + c).

16. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de que o componente c) é selecionado de álcoois, cetonas, ésteres, éteres, amidas, sulfóxidos e suas misturas, incluindo dimetilsulfóxido (DMSO), etanol, n-metil pirrolidona (NMP), ou mistura de NMP e etanol.

17. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente até 10% em peso de a) + b) de um anfifilo aniônico selecionado de ácidos capróico, caprílico, cáprico, láurico, mirístico, palmítico, fitânico, paimitólico, esteárico, oleico, elaidico, linoleico, linolênico, araquidônico, beênico ou lignocérico, ou os álcoois correspondentes.

18. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que tem 0,1 a 10% em peso do dito agente bioativo por peso dos componentes a) + b) + c).

19. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda: até 20% em peso de um solvente polar d) por peso dos componentes a) + b) + c) + d) da pré-formulação; em que o dito solvente polar tem uma constante dielétrica de 28 medida a 25°C.

20. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que o componente d) compreende água ou propileno glicol ou suas misturas.

21. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que o componente d) compreende 2% de água.

22. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada pelo fato de que o componente c) compreende um solvente biocompatível, orgânico, monoalcoólico selecionado do grupo que consiste em etanol, propanol, isopropanol ou suas misturas; ou em que o componente c) compreende NMP ou misturas de NMP e etanol.

23. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizada pelo fato de que os componentes c) e d) combinados estão presentes em um nível total menor ou igual a 40% em peso.

24. Pré-formulação de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito agente bioativo é selecionado de buprenorfina e fentanil, agonistas do hormônio de liberação de gonadotrofina (GnRH), antagonistas GnRH, somatostatinas, agonistas de receptores de somatostatina (SSTR), agonistas de receptor de peptídeo tipo glucagon 1 (GLP-1) e agonistas de peptídeo tipo glucagon 2, e suas misturas.

25. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo fato de que é administrável por injeção, pulverização, imersão, enxágue, aplicação de uma almofada ou rolo de esfera, pintura, gotejamento, pulverização de aerossol ou pulverização de bomba.

26. Pré-formulação injetável como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 25, caracterizada pelo fato de que forma um depósito fornecendo liberação contínua de agente bioativo durante duas semanas, em que o dito agente ativo compreende um selecionado de leuprolida, octreotide, GLP-1, buprenorfina, fentanil, pasireotide e goserelin.

27. Pré-formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de que é livre das pré- formulações listadas abaixo:

em que DOPE é dioleoil fosfatidil etanolamina, GDO é dioleato de glicerol, SPC é Fosfatidil colina de soja, EtOH é etanol, PG é propilenoglicol e todos os valores estão em porcentagem (%) em peso da composição total.

28. Uso de uma pré-formulação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para o tratamento em um animal humano ou não-humano de uma condição selecionada de infecção bacteriana, infecção fúngica, dolorido de pele, condições oculares, dolorido genital, infecções e condições para as unhas dos dedos e/ou pés, enjoo de viagem, dependência incluindo dependência de nicotina, infecção periodontal, conjuntivite, glaucoma e deficiência ou desequilíbrio hormonal; ou para profilaxia contra uma condição selecionada de infecção durante cirurgia, infecção durante implante, queimaduras solares, infecção no local de queimaduras, cortes ou esfoladuras, infecções orais, infecções genitais e infecções geradas por exposição a agentes infecciosos.