CN109789214B - 包含edta烷基铵盐的混合物和制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含以下的混合物：i)至少一种脂质和/或至少一种油；和ii)EDTA烷基铵盐；其中所述混合物具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。本发明进一步涉及是前体制剂的混合物、包括施用所述前体制剂的治疗方法、含有所述制剂的预填充施用装置和药盒、EDTA烷基铵盐用以降低所述前体制剂内含有的脂质组分和/或任何活性剂的分解的用途、以及如本文所述的EDTA烷基铵盐。

Description

包含EDTA烷基铵盐的混合物和制剂
技术领域
本发明涉及包含脂质和抗氧化剂的混合物。本发明也涉及在暴露于水或水性介质诸如体液后自发地经历相变，由此形成控制释放基质的制剂前体(前体制剂)。特定来说，本发明涉及具有改进的抗氧化性的混合物、前体制剂和组合物。
背景技术
包括药物、营养物、维生素等的许多生物活性剂具有“功能性窗口”。也就是说，存在可观察到这些试剂会提供某一生物作用所历经的一定浓度范围。当在身体的适当部分中的浓度(例如在局部中或如通过血清浓度所说明)下降至某一水平以下时，无有益作用可归因于试剂。类似地，通常存在在高于其时通过使浓度增加不会获得进一步益处的上部浓度水平。在一些情况下，使浓度增加高于特定水平会产生不合需要或甚至危险作用。
一些生物活性剂具有长久生物半衰期和/或宽广功能性窗口，因此可不定期地施用，从而历经实质性时期(例如6小时至数天)维持功能性生物浓度。在其他情况下，清除率是较高的和/或功能性窗口是狭窄的，因此，为维持生物浓度在这个窗口内，需要以少量方式进行定期(或甚至连续)给药。这在非口服施用(例如胃肠外施用)途径是合乎需要的或必要的时可为特别困难的，因为自我施用可为困难的，因此导致不便和/或不良顺应性。在所述情况下，对于单次施用，将为有利的是历经需要活性所处的整个时期都在治疗水平下提供活性剂。
经受治疗的一些患者将通常需要治疗剂量维持一段可观时期和/或需要持续许多个月或许多年进行治疗。因此，允许历经较长时期装载和控制释放较大剂量的储槽系统将提供超过常规递送系统的重大优势。
某些本发明制剂在施用之后产生非层状液晶相。在生物活性剂的递送中使用非层状相结构(诸如液晶相)现时是相对广为接受的。一种最有效的脂质储槽系统描述于WO2005/117830中，并且在那个文件中描述一种高度优选的脂质储槽。然而，对于实现在若干方面具有改进性能的储槽制剂，仍然留有余地。
已开发关于包括GLP-1(WO2006/131730)、生长激素抑制素(somatostatin)类似物(WO2006/075124)、LHRH类似物(WO2006/075125)以及非肽诸如丁丙诺啡(buprenorphine)(WO2014/016428)的活性剂的脂质控制释放递送系统。脂质系统本身在治疗方面也具有价值，并且无需包括活性剂。举例来说，FDA核准的口服液体
Figure BDA0002005996220000021
通过在口腔中形成脂质屏障来减轻由口腔粘膜炎和其他口腔炎症性疾患引起的疼痛，而不需要任何活性剂。
脂质的一种特别多用途组合是甘油二油酸酯(GDO)和磷脂酰胆碱(PC)。然而，持续释放制剂可用广泛多种其他脂质组分(包括生育酚(tocopherol)(WO2006/075123)、山梨糖醇的衍生物(WO2016/102683)、甘油三酯(WO2016/066655))和多种磷脂组分(包括磷脂酰乙醇胺(WO2013/083459和WO2013/083460))来产生。
特别是不饱和脂质的脂质组分与含于前体制剂或持续释放组合物中的任何活性剂两者在储存期间或在体内均易经受氧化。可合乎需要的是使氧化程度降低，因为氧化过程可使活性剂的含量降低和/或促进非所要分解产物的形成。这转而使产品的储存期限降低。
促进脂质组合物中的氧化的一个特定因素是存在痕量的金属离子，特别是过渡金属诸如铁(Fe)。即使当脂质组分具有高纯度等级时，也常常难以完全移除痕量的所述离子。据认为用于制造脂质制剂的设备通常包括不锈钢，其可将少量金属离子(特别是Fe)浸析至混合物中。因此，常见的是在脂质制剂中包括抗氧化剂。这些抗氧化剂通常通过螯合任何金属离子，由此阻碍它们参与氧化过程来起作用。
先决条件是任何抗氧化剂必须可溶于脂质混合物例如前体制剂中。WO2012/160213中描述仔细控制量的水可被包括在脂质前体制剂中，而不导致相变成液晶相。在含有可观水含量的前体制剂中，可有可能包括有效量的水溶性抗氧化剂诸如抗坏血酸、金属螯合剂的无机盐诸如乙二胺四乙酸(EDTA)(例如钠盐或钙盐)、以及柠檬酸。然而，对于某些活性剂，可必要的是避免在储存期间长期暴露于水(例如因为活性剂具有湿敏性)，或更合乎需要的释放概况可在前体制剂中不包括水的情况下获得。对水的避免也可使可存在的痕量金属的量降低，因为相比于在有机溶剂或脂质环境中，金属离子通常更可溶于水中。在具有较低水含量的脂质制剂中，不可能使用常规水溶性抗氧化剂，因为这些抗氧化剂在大致上无水脂质环境中可不具有必要溶解性。因此，将有利的是提供可溶于大致上无水脂质环境中，并且限制或防止例如前体制剂的混合物的脂质组分和内部含有的任何活性剂的氧化降解的抗氧化剂。这对于诸如EDTA的金属螯合剂来说特别是如此，其中标准无机盐(钠或钙)在非水性环境(例如脂质基质)中不可溶或具有可忽略溶解性。
WO2010/020794将硫醇化抗氧化剂描述为在脂质系统中提供特定优势，并且这些抗氧化剂也适于非水性脂质系统中。然而，对于某些终端用途，存在硫醇化抗氧化剂可不是可接受的。这特别例如适用于具有硫醇化基团或二硫桥的肽或蛋白质。WO2010/020794也提及包括EDTA或EDTA的钠盐、二钠盐和钙二钠盐作为螯合剂的可能性，但这不是被例示的选项。本发明者已确定EDTA或其常见盐不可在任何可观程度上溶解于WO2010/020794中所述的各种类型的脂质制剂即基于GDO、SPC和有机溶剂诸如乙醇的那些中。
现时已惊人地确定有效量的EDTA烷基铵盐可溶解于非水性脂质环境中，并且所得混合物例如前体制剂在储存期间对氧化分解具有高度抗性。此外，尽管EDTA烷基铵盐据信通过将金属离子螯合的预期机理来对使分解降低具有作用，但在一些实施方案中，本发明可使抗氧化性改进超过可仅通过这个机理所解释的水平。
本发明者已确定包括EDTA烷基铵盐可防止广泛多种脂质组分和/或其中含有的活性剂的氧化，或实质上降低其氧化速率。本发明者已发现包括EDTA烷基铵可实质上降低在稳定性研究中测试的药物样品中活性剂的测定损失，因此使药物产品的储存期限增加。EDTA盐具有以下优势：它们是廉价的，易于用广泛多种反阳离子产生，并且通常视为安全(并且例如在药物应用中广泛使用)。
EDTA烷基铵的如由本发明者发现的稳定化和储存期限延长作用可不仅与防止或降低氧化反应相关，而且也可与防止或降低其他化学降解反应例如水解、酰化、脱酰胺化相关。
发明内容
在第一方面，本发明提供以下各物的一种混合物：
i)至少一种脂质和/或至少一种油；和
ii)EDTA烷基铵盐(例如包含乙二胺四乙酸或其类似物的阴离子)；
其中所述混合物具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。
在所有方面，乙二胺四乙酸类似物和它们的相应阴离子都将通常如下文所述。
本发明也提供一种包含脂质赋形剂、有机溶剂和EDTA烷基铵盐的适当组合的药物制剂，其可作为储槽前体制剂(为简洁起见在本文中称为前体制剂)用于解决一种或多种上述需求。
在第二方面，因此，本发明提供一种前体制剂，其包含：
i)脂质混合物，其包含：
a)单酰基脂质、二酰基脂质或三酰基脂质和/或生育酚中的至少一者；
b)任选至少一种磷脂；
c)至少一种生物可相容有机溶剂；和
ii)EDTA烷基铵盐(例如包含乙二胺四乙酸或其类似物的阴离子)；并且
其中所述前体制剂具有在0至1.0wt％的范围内的水含量。
在一优选实施方案中，前体制剂在与过量水性流体接触后形成或能够形成至少一种液晶相结构。
如本文所用，“脂质混合物”可为“脂质控制释放基质”。
在一些实施方案中，一特别优选的组分组合是甘油二油酸酯(GDO)、磷脂酰胆碱(PC)、乙醇和EDTA四(乙醇铵)。所有实施方案的前体制剂都可进一步包含如本文所述的活性剂。
前体制剂高度适用于活性剂的控制和持续释放，所述活性剂尤其是在施用后需要或受益于极其平坦释放概况和/或最小“爆发”的那些。在一相应实施方案中，因此，本发明提供以下各物的一种混合物：
i)脂质混合物，其包含：
a)单酰基脂质、二酰基脂质或三酰基脂质和/或生育酚中的至少一者；
b)任选至少一种磷脂；
c)至少一种生物可相容有机溶剂；
d)活性剂；和
ii)EDTA烷基铵盐(例如包含乙二胺四乙酸或其类似物的阴离子)；并且
其中所述混合物具有在0至1.0wt％的范围内的水含量；
所述混合物用以制造用于所述活性剂的持续施用中的前体制剂。在一优选实施方案中，前体制剂在与过量水性流体接触后形成或能够形成至少一种液晶相结构。
如本文提及的“生物活性剂”或“活性剂”可为具有所需生物或生理作用的任何化合物，诸如肽、蛋白质、药物、抗原、营养物、美容剂、芳香剂、调味剂、诊断剂、药物、维生素或膳食剂，并且将在足以在功能性水平下提供体内浓度(包括经表面组合物的局部浓度)的水平下配制。在一实施方案中，“活性剂”是当向适合受试者(通常是需要治疗、缓解和/或防治作用者)施用时提供治疗、缓解和/或防治作用的天然或合成肽或非肽药物活性药物成分(API)。
在另一实施方案中，因此，本发明提供一种用于治疗人或非人哺乳动物受试者的方法，其包括向所述受试者施用如本文所述的前体制剂。这种方法可用于治疗有需要的人或非人哺乳动物受试者以抗击(例如治愈、改进、预防或改善至少一种选自以下的疾患的症状)至少一种选自以下的疾患：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑素瘤、表达至少一种生长激素抑制素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌(GEP NE)肿瘤(GEP-NET)、肺神经内分泌肿瘤(肺NET)、类癌肿瘤、胰岛素瘤、TSH分泌性垂体腺瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)肿瘤和升糖素瘤、生长激素(GH)升高、胰岛素样生长因子I(IGF-I)升高、静脉曲张性出血(尤其是食管静脉曲张性出血)、化学疗法诱发的胃肠问题(诸如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病变、甲状腺眼病、肥胖症、胰腺炎和相关疾患。当组分d)是至少一种如本文所述的生长激素抑制素类似物时，所述方法可特别适用。如本文所述的用于所述方法中的前体制剂形成本发明的另一方面。
相应地，在另一方面，本发明提供以下各物的低粘度混合物的用途：
i)脂质混合物，其包含：
a)单酰基脂质、二酰基脂质或三酰基脂质和/或生育酚中的至少一者；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物可相容有机溶剂；和
ii)EDTA烷基铵盐(例如包含乙二胺四乙酸或其类似物的阴离子)；
其中所述混合物具有在0至1.0wt％的范围内的水含量；
所述混合物用以制造用于在体内形成储槽的低粘度前体制剂药剂，所述储槽用于治疗至少一种选自以下的疾患：肢端肥大症、癌症、癌瘤、黑素瘤、表达至少一种生长激素抑制素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、前列腺癌、胃肠胰腺内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌(GEP NE)肿瘤、肺NE肿瘤(肺NET)、类癌肿瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)肿瘤和升糖素瘤、TSH分泌性垂体腺瘤、生长激素(GH)升高、胰岛素样生长因子I(IGF-I)升高、静脉曲张性出血(尤其是食管静脉曲张性出血)、化学疗法诱发的胃肠问题(诸如腹泻)、淋巴溢、糖尿病性视网膜病变、甲状腺眼病、肥胖症、胰腺炎和相关疾患。当组分d)是至少一种如本文所述的生长激素抑制素类似物时，所述用途可特别适用。
某些活性剂(例如某些肽)具有在性质上是美容性而非治疗性(或除治疗性之外也是美容性)的益处。所述作用包括减轻重量和/或抑制饥饿感以及控制皮肤或毛发色素沉着、毛发生长等。本发明因此另外提供一种美容性治疗人或非人哺乳动物受试者的方法，其包括向所述受试者施用如本文所述的前体制剂。这种美容方法将通常不是治疗方法(即将不具有治疗或医学益处)。
本发明制剂超过许多其他控制释放组合物的一个优势是它们在以它们的最终形式储存时是稳定的，因此在施用时需要少许准备或不需要准备。这允许前体制剂处于准备用于施用状态，并且也允许前体制剂以适宜的准备用于施用形式提供。在另一方面，因此，本发明提供一种含有如本文所述的前体制剂的预填充施用装置。这种装置将通常提供组合物的单次施用或多次施用，此将递送例如在1μg至15mg/天，诸如0.1mg至15mg/天或1μg至5mg/天的范围内的活性剂剂量。
在另一方面，本发明提供一种药盒，其包括本发明的所述施用装置。
药盒可任选含有关于皮下或肌肉内施用所述前体制剂的说明书。本文所述的所有前体制剂都适于在这种药盒中使用，并且因此可含于其中。
本发明的药盒可任选包括额外施用组件诸如针、拭子等，并且将任选含有施用说明书。
在另一方面，本发明提供一种包含至少一个如本文定义的式NR1R2R3R4n+烷基铵阳离子的EDTA烷基铵盐，前提是所述烷基铵阳离子不是三甲铵、四甲铵、三乙铵或四乙铵。
附图说明
图1.在储存条件25℃/60％RH和40℃/75％RH下样品53-54的随时间变化的奥曲肽测定。
图2.在40℃/75％RH下储存之后在3个时间点(0、1和2个月)，样品55-60的随EDTA浓度(0-750ppm或0-0.075wt％)而变化的奥曲肽测定。
图3.在25℃/60％RH下，在不存在(样品61)和存在100ppm EDTA(样品62)下，基于SPC/GDO/EtOH/PG的制剂的OCT测定。制剂被储存在预填充玻璃注射器中。
图4.在40℃/75％RH下储存1个月时记录的在0、25、100和250ppm EDTA(样品63-78)存在下，基于SPC/GDO/EtOH/PG的制剂的随Fe3+浓度而变化的OCT测定。制剂被储存在顶部空间中具有环境空气的小瓶中。
图5.在40℃/75％RH下储存1个月之后，SPC/GDO/EtOH/PG制剂的随EDTA:Fe3+摩尔比而变化的OCT测定数据。制剂被储存在顶部空间中具有环境空气的小瓶中。
图6.在40℃/75％RH下SPC/GDO/EtOH/PG制剂的随时间变化的OCT测定(a)和稳定性指数(b)值：不具有添加剂(样品79，参照)，具有EDTA(Na)(样品80)，具有EDTA(Na)/ETA(样品81)，具有EDTA(样品82)，以及具有EDTA/ETA(样品83)。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。除参照样品79之外，所有制剂也都含有5ppm Fe3+。
图7.在40℃/75％RH下，在不存在(样品79)和存在通过使用ETA(样品84)、DiETA(样品85)或乙二胺(样品86)而溶解于脂质制剂中的100ppm EDTA下，基于SPC/GDO/EtOH/PG的制剂的随时间变化的OCT测定。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图8.在40℃/75％RH下，基于SPC/GDO/EtOH/PG(样品79–不具有EDTA的参照，以及具有100ppm EDTA的样品84)的制剂的随时间变化的OCT测定。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图9.在40℃/75％RH(a)和25℃/60％RH(b)下，基于SPC/GDO/EtOH/PG(样品89–不具有EDTA的参照，以及具有100ppm EDTA的样品90)的制剂的随时间变化的SOM测定。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图10.在40℃/75％RH下，不具有(样品93)和具有100ppm EDTA(样品94)的SPC/GDO/EtOH/DMSO制剂的随时间变化的GOS测定(a)和稳定性指数(b)值。两种制剂均含有5ppmFe3+，并且储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图11.在40℃/75％RH下，不具有(样品95)和具有100ppm EDTA(样品96)的SPC/GDO/EtOH/DMSO制剂的随时间变化的OXY测定(a)和稳定性指数(b)值。两种制剂均含有5ppmFe3+，并且储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图12.在40℃/75％RH下，不具有(样品97)和具有100ppm EDTA(样品98)的SPC/GDO/EtOH/DMSO制剂的随时间变化的GRN测定(a)和稳定性指数(b)值。两种制剂均含有5ppmFe3+，并且储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图13.在40℃/75％RH下，不具有(样品99)和具有100ppm EDTA(样品100)的SPC/GMO/EtOH/DMSO制剂的随时间变化的GOS测定(a)和稳定性指数(b)值。两种制剂均含有5ppmFe3+，并且储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图14.在40℃/75％RH下，不具有(样品101)和具有100ppm EDTA(样品102)的SPC/SbOil/EtOH/DMSO制剂的随时间变化的GOS测定(a)和稳定性指数(b)值。两种制剂均含有5ppm Fe3+，并且储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图15.在60℃/环境RH下，在不存在(a)和存在5ppm Fe3+(b)下，不具有(样品103和104)和具有100ppm EDTA(105和106)的基于SPC/GDO(50/50w/w)的制剂的随时间变化的小瓶顶部空间氧浓度。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图16.在60℃/环境RH下，在不存在(a)和存在5ppm Fe3+(b)下，不具有(样品107和108)和具有100ppm EDTA(109和110)的基于SPC/GDO(35/65w/w)的制剂的随时间变化的小瓶顶部空间氧浓度。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图17.在40℃/75％RH下，在不存在(a)和存在5ppm Fe3+(b)下，不具有(样品103和104)和具有100ppm EDTA(105和106)的基于SPC/GDO(50/50w/w)的制剂的随时间变化的小瓶顶部空间氧浓度。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
图18.在40℃/75％RH下，在不存在(a)和存在5ppm Fe3+(b)下，不具有(样品107和108)和具有100ppm EDTA(109和110)的基于SPC/GDO(35/65w/w)的制剂的随时间变化的小瓶顶部空间氧浓度。制剂被储存在顶部空间中具有标准空气的小瓶中。
具体实施方式
脂质和油，特别是具有不饱和基团的那些，倾向于氧化。因此，包含脂质或油的混合物例如在储存或使用期间在纯度方面可随时间而逐渐降低。这是不合需要的，并且可导致混合物的物理和/或化学性质的非所要变化。特别重要的是使具有药物用途的混合物中分解产物的量最小，因为分解产物可对患者有害，并且在任何情况下都常常必须被保持在严密控制限度内。
脂质和油与水不良混溶，因此脂质和油的水含量通常较低。因此，难以将脂质或油与水溶性抗氧化剂一起配制。因此，将合乎需要的是找到可与脂质或油合并以防止混合物氧化的抗氧化剂。本发明解决这些问题。
本发明的混合物是大致上非水性的，并且包括至少一种脂质和/或油(组分i)和至少一种EDTA烷基铵盐(组分ii)。在一优选方面，混合物是前体制剂。本发明的前体制剂是基于脂质的，是大致上非水性的，并且在与水性流体接触后形成储槽组合物。如本文所用，术语“制剂”或“前体制剂”涉及组分(i)和(ii)(组分(i)包含组分(a)、(c)，并且任选包含组分(b)和(d))的混合物，其通常具有低粘度。术语“储槽”涉及在前体制剂暴露于过量水性流体后形成的组合物，例如如在众多胃肠外施用途径期间所发生。在不希望受理论束缚下，据认为这个变化至少部分地由溶剂(c)交换成水性流体所导致。相比于相应前体制剂，储槽通常具有高得多的粘度，并且提供含于储槽内的任何活性剂的逐渐释放。
在一优选方面，本发明制剂在施用之后产生非层状相(例如非层状液晶相)。在生物活性剂的递送中使用非层状相结构(诸如液晶相)现时是相对广为接受的。一种最有效的脂质储槽系统描述于WO2005/117830中，并且在那个文件中描述一种适于在本发明中使用的脂质基质，所述专利的全部公开内容据此以引用的方式并入本文。关于对所述制剂的最有利相结构的描述，应注意WO2005/117830中的讨论，并且特别应注意其第29页。优选地，本发明的前体制剂具有L2相(液相)结构或是液体溶液或分子溶液。
除非另外指示，否则遍及本文所有％都以重量指定。重量百分比(％)可例如缩写为wt％。此外，除非另外指示，否则指示的重量％是包括本文指示的所有组分的总前体制剂的％。当关于组分(d)给出重量百分比时，除非另外指示，否则重量涉及游离碱的量(例如当使用盐时)。在某些实例中，当适当时提供但指示指定盐的wt％，并且所述wt％可易于换算成游离碱的相应重量。
前体制剂可任选基本上仅由本文指示的组分(当适当时包括本文在以下以及随附权利要求中指示的额外任选组分)组成，并且在一个方面，完全由所述组分组成。
本文所述的基于脂质的前体制剂包含脂质混合物(i)，其包括脂质组分(a)、有机溶剂(c)，并且任选包括(b)和(d)；以及EDTA烷基铵盐(ii)。
本发明者现时已惊人地确定通过适当选择抗氧化剂，脂质和/或油以及在前体制剂的情况下含于前体制剂中的任何活性剂的抗氧化性可得以显著改进。
尽管各种EDTA烷基铵盐例如从Scott和Kyffin(Biochem.J.(1978)169,697-701)而得知，但它们作为抗氧化剂用于脂质系统中以及与所述制剂的相容性迄今尚未得知。Scott和Kyffin描述可溶性EDTA盐使骨样品脱矿的用途，其中EDTA充当螯合剂。一特别适合的溶液据说是含有0.2M EDTA三甲铵的80％乙醇水溶液。未表明在脂质制剂中的使用，也未表明在脂质中的溶解性。EDTA盐在本发明中的目的是在脂质制剂中作为防腐剂或稳定性增强剂，并且极其不同于先前所述目的。
组分i)–脂质和/或油
在本发明的所有实施方案中，混合物都包含至少一种脂质和/或油(组分i)，并且具有0-1.0wt％的水含量。脂质的混合物、油的混合物、或脂质与油两者的混合物可用作组分i)。
如本文所用，术语“油”是指在室内温度和压力下是液体的饱和或不饱和C5-C70烃。用于本发明中的优选油是饱和或不饱和C10-C60烃，优选是饱和或不饱和C10-C40烃。
在一实施方案中，组分i)是适于用作润滑剂的油。所述油将通常是饱和C10-C40烃。合乎需要的是润滑剂对氧化具有抗性，因为氧化倾向于使润滑剂的粘度增加。
在一实施方案中，组分i)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：至少一种脂肪酸或脂肪酸酯(脂质)。脂肪酸/脂质不同于“油”，因为它们含有极性羧酸或酯“头部基团”，伴有形成非极性“尾部”基团的烃链。脂肪酸酯是酯化脂肪酸。用于本发明中的脂肪酸或酯在室内温度和压力下可为固体或液体，优选是液体。
非极性“尾部”基团的实例包括C6-C32烷基和烯基，其通常以长链羧酸或其酯形式存在。这些常常通过提及碳链中的碳原子数目和不饱和度数目来描述。因此，CX:Z指示具有X个碳原子和Z个不饱和度的烃链。实例特别包括月桂酰基(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酰基(C18:1)、亚油酰基(C18:2)、亚麻酰基(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、山嵛酰基(C22:0)和二十四酰基(C24:9)。为免除怀疑，当在本文中提及“链”或“尾部”中的碳原子数目时，这个数目包括–C(O)O–部分的碳原子，如本领域中所惯用。
因此，典型非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四酸，或相应醇。优选非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
脂质可为饱和的或不饱和的，但优选包含至少1wt％不饱和脂质(基于总脂质含量)，诸如至少5wt％(5-100％)、至少15wt％(15-100％)、至少30wt％(30-100％)、至少50wt％(50-100％)或至少80wt％(80-100％)。
在一实施方案中，组分i)是单一脂肪酸/脂肪酸酯或脂肪酸/脂肪酸酯的混合物。通常，组分i)将包含饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸的混合物。在一优选实施方案中，脂质和/或油从天然来源提取。
在一实施方案中，组分i)是可食用脂质诸如杏仁油、鳄梨油、黄油、加拿大油菜油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、亚麻籽油、酥油、猪油、亚麻仁油、澳洲坚果油(macadamiaoil)、人造黄油、芥子油、橄榄油、棕榈油、花生油、南瓜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、葵花油、茶籽油、植物油或胡桃油。为免除怀疑，以上可食用脂质在组分(i)的意义上是“脂质”而非“油”，因为它们含有特别是呈脂肪酸酯形式的脂肪酸，而非烃。
在一实施方案中，组分i)如对于如后续章节中所述的组分a)或b)所定义。
在一特别优选实施方案中，混合物基本上由组分i)和ii)组成，或由组分i)和ii)组成。
前体制剂
前体制剂是上述“混合物”的子类，其中组分i)是脂质混合物，并且包含至少一种中性脂质“组分a)”以及任选至少一种磷脂“组分b)”。前体制剂另外包含组分c)和任选组分d)，如下所描述。
组分a)-中性脂质
组分a)的优选范围是占前体制剂的20-90wt％，优选是30-70wt％，更优选是33-60％(例如43-60％)，特别是38至43％。
如本文指示的组分“a”是至少一种包含极性“头部”基团和至少一个非极性“尾部”基团的单酰基脂质、二酰基脂质或三酰基脂质。或者，组分a)可包含生育酚或由生育酚组成。在一优选方面，组分a)包含至少一种中性二酰基脂质(在生理pH下不具有净电荷)。
如本文所用，术语“酰基脂质”涉及含有多元醇“头部”基团和一个或多个无极性“尾部基团”的脂质组分。在某些实施方案中，多元醇可为甘油、糖或己糖醇酐诸如脱水山梨糖醇。术语“己糖醇酐”表示式HOCH2(CHOH)4CH2OH己糖醇，其已由于在形式上损失一当量的水而环化以形成五元环或六元环，优选是五元呋喃糖环。脱水山梨糖醇是特别适合的“头部基团”，特定来说在某些实施方案中作为单酰基脂质组分的组分。
在二酰基脂质和三酰基脂质的情况下，最优选的是脂质组分包含甘油头部基团，伴有两个或三个无极性尾部基团。两个或三个非极性基团可具有相同或不同数目的碳原子，并且可各自独立地是饱和的或不饱和的。非极性基团的实例包括C6-C32烷基和烯基，其通常以长链羧酸的酯形式存在。这些常常通过提及碳链中的碳原子数目和不饱和度数目来描述。因此，CX:Z指示具有X个碳原子和Z个不饱和度的烃链。实例特别包括月桂酰基(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酰基(C18:1)、亚油酰基(C18:2)、亚麻酰基(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、山嵛酰基(C22:0)和二十四酰基(C24:9)。因此，典型非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山嵛酸或二十四酸，或相应醇。优选非极性链是棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
任何数目的单酰基脂质、二酰基脂质和/或三酰基脂质的混合物都可用作组分a)。优选地，这个组分将包括至少一部分的C18脂质(例如具有一个或多个C18:0、C18:1、C18:2或C18:3非极性基团的二酰基甘油(DAG))，诸如甘油二油酸酯(GDO)和/或甘油二亚油酸酯(GDL)。一高度优选实例是包含至少50％，优选至少80％，并且甚至包含大致上100％GDO的DAG。
因为GDO和其他二酰基甘油可源于天然来源，所以通常存在某一比例的具有其他链长的“污染”脂质等。在这个情形下，“纯净”GDO是甘油和两个C18:1脂肪酸的二酯。任何其他二酰基甘油都被视为是杂质。在一个方面，如本文所用的GDO因此用于指示具有相伴杂质的任何商业等级GDO(即商业纯度GDO)。这些杂质可通过纯化来分离和移除，但倘若等级是一致的，那么这很少是必要的。然而，如果必要，那么“GDO”可为基本上化学纯净GDO，诸如是至少70％纯净，优选是至少75％纯净，并且更优选是至少80％纯净GDO。相应地，本文提及的GDO的C18:1含量可为约80％，优选是至少85％，并且更优选是至少90％。
应了解包括组分a)的任何所用物质都可潜在包括不可避免的痕量金属杂质，任选包括重金属。根据可商购获得的GDO(例如来自Croda)的分析证明书，GDO中重金属(或元素杂质)的典型最大浓度是5ppm。在不受理论束缚下，普遍存在这些金属组分以及在本发明的各个方面对它们的螯合可至少部分地导致所观察到的额外稳定性。然而，更常见问题可为存在铁离子，其可从用于处理/储存物质的基于铁的合金材料加以吸收。
组分b)-磷脂
本发明的优选脂质基质中的任选组分“b”是至少一种磷脂。从WO2016/066655得知基于三酰基脂质的脂质缓慢释放基质在暴露于水性流体时在不需要磷脂组分存在下可形成储槽组合物，但磷脂也可存在。因此，在一个实施方案中，组分a)包含三酰基脂质，由三酰基脂质组成或基本上由三酰基脂质组成，并且组分b)是任选的。然而，如果组分a)是大于50％单酰基脂质或二酰基脂质、或生育酚、或任何这些组分的混合物，那么磷脂组分b)将优选存在。在一个实施方案中，组分a)是小于50％(例如0至45％)三酰基脂质(基于组分a)的总量)，并且组分b)存在(例如在前体制剂的20至80wt％下)。
当存在时，组分b)的优选范围是占前体制剂的20-80wt％，优选是30-70wt％，更优选是33-55％(例如35-55％)，特别是38至43％。当组分b)存在时，a:b的比率通常是40:60至70:30，优选是45:55至55:45，并且更优选是40:60至54:46，诸如是45:55至54:46或47:53至53:47。在某些实施方案中，约50:50(例如49:51至51:49)的比率是高度有效的。
优选磷脂极性“头部”基团包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。最优选的是磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)，尤其是PC。如同组分a)一样，这个组分包含极性头部基团和至少一个非极性尾部基团。组分a)与b)之间的差异主要在于极性基团。因此，非极性部分可适合地源于以上对于组分a)所考虑的脂肪酸或相应醇。磷脂将含有两个非极性基团。再次，C18基团是优选的，并且可与任何其他适合非极性基团特别是C16基团组合。
磷脂部分可源于天然来源。在PC的情况下，适合磷脂来源包括卵、心脏(例如牛心脏)、脑、肝(例如牛肝)以及包括大豆的植物来源。所述来源可提供可包含任何磷脂混合物的组分b的一种或多种成分。可使用来自这些或其他来源的任何单一PC或PC混合物，但包含大豆PC或卵PC的混合物是高度适合的。PC组分优选含有至少50％大豆PC或卵PC，更优选含有至少75％大豆PC或卵PC，并且最优选含有基本上纯净的大豆PC或卵PC。
在一个可适用于本发明的所有方面的实施方案中，组分b)包含PC。优选地，PC源于大豆。优选地，PC包含18:2脂肪酸作为主要脂肪酸组分，伴有16:0和/或18:1脂肪酸作为次要脂肪酸组分。这些优选在1.5:1与6:1之间的比率下存在于PC中。具有约60-65％18:2、10至20％16:0、5-15％18:1，其余部分主要是其他16碳和18碳脂肪酸的PC是优选的，并且代表大豆PC。
在一替代性但同等优选实施方案中，PC组分可包含合成二油酰基PC(DOPC)。使用DOPC可提供增加的稳定性，因此对于需要稳定长期储存和/或在体内具有长久释放时期的组合物将是特别优选的。在这个实施方案中，PC组分优选含有至少50％合成二油酰基PC，更优选含有至少75％合成二油酰基PC，并且最优选含有基本上纯净的合成二油酰基PC。任何其余PC都优选是如上大豆PC或卵PC。
因为本发明的前体制剂将有可能在包括活性剂的情况下向受试者施用，所以重要的是各组分是生物可相容的。就此而言，用于本发明的前体制剂中的优选脂质基质是高度有利的，因为生育酚、PC和酰基甘油，特别是DAG，是良好耐受的，并且在体内分解成天然存在于哺乳动物身体中的组分。
应了解组分b)可包括不可避免的痕量重金属杂质。根据可商购获得的大豆PC(例如来自Lipoid)的分析证明书，大豆PC中重金属(或元素杂质)的典型最大浓度是10ppm。
合成或高度纯化PC诸如二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)作为组分b)的全部或一部分是高度适当的。合成二油酰基PC最优选是1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱，并且其他合成PC组分包括DDPC(1,2-二癸酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DEPC(1,2-二芥酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLOPC(1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLPC(1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DOPC(1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DSPC(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；MPPC(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基3-磷酸胆碱)；MSPC(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3–磷酸胆碱)；PMPC(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3–磷酸胆碱)；POPC(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PSPC(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3–磷酸胆碱)；SMPC(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3–磷酸胆碱)；SOPC(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；和SPPC(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)或其任何组合。
组分a)和b)的一特别有利组合是GDO与PC，尤其是GDO与大豆PC和/或DOPC。各组分的适用于组合的适当量是本文对于任何组合中的个别组分指示的那些量。当上下文允许时，这也适用于本文指示的任何组分组合。
组分c)–生物可相容有机溶剂
本发明的前体制剂的组分c)是至少一种生物可相容有机溶剂。因为前体制剂将在施用(例如在体内)之后通常在与过量水性流体接触后产生储槽组合物，所以合乎需要的是这个溶剂可为受试者所耐受，并且能够与水性流体混合，和/或扩散或溶解出前体制剂进入水性流体中。因此，具有至少中度水溶性的溶剂是优选的。如将在下文中所述，组分c)可包括极性共溶剂。
组分c)包含至少一种选自由以下组成的组的溶剂或由至少一种选自由以下组成的组的溶剂组成：醇、胺、酰胺或酯。优选地，组分c)包含至少单醇溶剂。最优选地，组分c)包含乙醇、丙醇、异丙醇或其混合物。特别优选的是组分c)包含乙醇或由乙醇组成。组分c)可包含以下或由以下组成：单醇溶剂，优选是乙醇；以及极性共溶剂。包含乙醇和丙二醇或由乙醇和丙二醇组成的混合物也是高度优选的。
前体制剂中组分c)的量将对若干特征具有可观影响。特定来说，粘度和释放速率(和持续时间)可随溶剂水平而显著改变。因此，溶剂的量将至少足以提供低粘度混合物，但将另外加以确定以便提供所需释放速率。通常，1至30％，特别是2至20％的溶剂水平将提供适合释放和粘度性质。在一些实施方案中，2至18％，诸如2至16％，尤其是2至15％的水平是优选的。
如上所指示，本发明的前体制剂中组分c)的量将至少足以提供组分a)、c)和ii)(组分b)和d)如本文所述是任选的)的低粘度混合物(例如分子溶液)，并且将易于通过标准方法来确定用于任何特定组分组合的组分c)的量。
相特性可通过诸如目视观察与偏光显微术、X射线散射和衍射技术、核磁共振、以及低温透射电子显微术(低温TEM)组合的技术来分析以找寻溶液、L2或L3相、或液晶相，或如在低温TEM的情况下找寻所述相的分散片段。粘度可通过标准手段直接测量。如上所述，适当实用粘度是可达成有效注射，并且特别是可达成无菌过滤的粘度。这将易于如本文所指示加以评估。
组分a)、b)和c)的一高度优选组合是GDO、大豆PC和乙醇，尤其是GDO、大豆PC以及乙醇和丙二醇的混合物。如上所指示，各组分的适用于组合的适当量是本文对于任何组合中的个别组分指示的那些量。
优选的是少许组分c)或无组分c)含有卤素取代的烃，因为这些烃倾向于具有较低生物相容性。
如本文所用的组分c)可为单一溶剂或适合溶剂的混合物，但将通常具有低粘度。“低粘度”溶剂组分c)(单一溶剂或混合物)的粘度应通常是在20℃下至多18mPas。这优选地是在20℃下至多15mPas，更优选是在20℃下至多10mPas，并且最优选是在20℃下至多7mPas。
WO2012/160213中描述除单醇溶剂之外也添加极性溶剂会产生众多优势，包括粘度降低和活性剂爆发概况降低。除先前对于组分c)所述的优选方面之外，在一个特别优选实施方案中，组分c)包含单醇溶剂和极性共溶剂。如本文所用的术语“极性共溶剂”定义具有在25℃下至少28，更优选在25℃下至少30的介电常数(diel)，但不是水或任何水性流体的溶剂。高度适合实例包括丙二醇(diel约32)和N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，diel约32)。除非上下文另外容许，否则本文叙述的组分c)的优选水平同等适用于单醇溶剂和极性共溶剂的混合物。
在一特别优选实施方案中，组分c)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：单醇溶剂和极性共溶剂的混合物。在一个实施方案中，极性共溶剂可为二醇C3-C6有机溶剂，即包含两个羟基的C3-C6有机溶剂。二醇溶剂优选是丙二醇。当存在时，极性共溶剂在前体制剂的2至12wt％，诸如3至10wt％，尤其是4至9wt％的水平下被包括。这个水平被视为以上对于组分c)叙述的范围的一部分。在一实施方案中，组分c)包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：乙醇和丙二醇(PG)的混合物。
当有机单醇溶剂与极性共溶剂两者均存在时，例如乙醇与PG两者均存在，单醇溶剂与极性共溶剂的比率优选在20:80至70:30，优选在30:70至70:30(w/w)，更优选在40:60至60:40的范围内。单醇组分和二醇组分的量近似相等是高度适当的。
在一尤其优选实施方案中，组分c)在1至30％的水平下存在，并且包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：乙醇和PG的混合物，其中乙醇与PG的比率(w/w)在30:70至70:30，优选在40:60至60:40的范围内。更优选地，组分c)在5至15wt％或8至18wt％，最优选在8–18％wt％的范围下存在，并且是处于40:60至60:40(w/w)的比率的乙醇和PG的混合物。
为免除怀疑，即使当极性共溶剂存在于本发明的前体制剂中时，总水水平也将仍然如本文各种实施方案中所述(例如0.1至1.0wt％)。
组分ii)–烷基铵盐
组分ii)是烷基铵盐，其包含EDTA(“乙二胺四乙酸”或“依地酸(edetic acid)”)的阴离子或如下所述的EDTA类似物的阴离子，以及至少一个式(I)烷基铵阳离子：
NR1R2R3R4n+ (I)
其中各R1-R4独立地是H或直链或支链C1-10基团(如本文所述)，前提是R1-R4中的至少一者不是H。
通常，并且优选地，n＝1。然而，对于含有超过一个氮原子的铵盐诸如乙二胺(NH2CH2CH2NH2)，可有可能存在+1阳离子和+2阳离子的混合物(即NH2CH2CH2NH3 +和NH3CH2CH2NH3 2+)。在某一程度上，聚阳离子物质的形成可通过如下所述提供过量前体胺来防止。然而，本领域技术人员将了解何时有可能形成混合阳离子。
R1至R4各自可相同或不同，前提是R1至R4中的至少一者不是H。优选地，不是H的取代基团R1至R4全都是相同的。因此，优选阳离子是NRH3 +、NR2H2 +和NR3H+或NR4 +，其中“R”基团是相同的。伯铵、仲铵和叔铵阳离子胜过季阳离子，因为前者可易于通过如下所述使适当胺与EDTA组合来制备。
R1至R4各自独立地是H或直链或支链C1-10烷基、烯基或炔基，优选是C1-C5。最优选地，R1至R4各自是直链或支链C1-5烷基，尤其是直链C1-C5或C1-C3烷基。
各R1至R4可独立地进一步被一个或多个OH或NH2(或NH3 +)基团取代。在一实施方案中，对于含有m个碳原子的取代基R，所述取代基可含有每个取代基最多m-1个OH和/或NH2基团。举例来说，如果R1是C8，那么R1可含有多达7个OH基团，尤其是一个OH单元连接于除直接接合于铵N原子的碳原子以外的各碳原子。这个实施方案与其中烷基铵阳离子源于氨基多元醇(例如葡甲胺(MeNHCH2(CHOH)4CH2OH))的情况特别相关。作为一替代性实例，如果R1是C3，那么R1可含有多达2个OH基团，诸如丝氨醇(NH2CH(CH2OH)2)。在一实施方案中，R1-R4中的至少一者是被至少一个OH或NH2基团取代的直链C1-C6基团。
在一个实施方案中，基团R1至R4中的任何两者一起形成C4-C8，优选是C4-C6环，其可任选含有一个或多个环外OH或NH2基团。如果基团R1至R4中的任何两者一起形成环，那么也可存在单一环内O或NH单元。特定来说，设想的是可使用吗啉盐(即如果R1至R4中的任何两者一起形成含有一个环内O原子的六元C4环)。在这个实施方案中，基团R1至R4中的两者连同N一起形成吗啉环，而其余基团R1至R4具有以上定义。
特别优选烷基铵阳离子包括由对选自以下的胺进行N质子化或在一优选性较小的实施方案中进行N烷基化获得的那些：
乙醇胺“ETA”(NH2(CH2CH2OH))；
二乙醇胺“DiETA”(NH(CH2CH2OH)2)；
葡甲胺(NH(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH))；
三-羟甲基胺“TRIS”(N(CH2OH)3)；
乙二胺(NH2CH2CH2NH2)；或
丝氨醇(NH2CH(CH2OH)2)。
优选的是式(I)烷基铵阳离子的质量低于500amu，优选低于350，尤其低于250amu。EDTA的含有乙醇铵离子(HOCH2CH2NH3 +)的盐在本发明中是特别优选的。最优选的是EDTA盐是EDTA与乙醇胺(ETA)的盐，优选是EDTA仅与ETA的盐。
在一实施方案中，本发明涉及包含EDTA的阴离子和至少一个如先前所述的式(I)烷基铵阳离子的EDTA盐，前提是烷基铵阳离子不是三甲铵、四甲铵、三乙铵或四乙铵。
相对于常规EDTA金属(无机)盐诸如EDTA二钠，烷基铵阳离子被认为有助于使EDTA盐的脂质溶解性增加。因为EDTA含有四个羧酸单元，所以烷基铵盐可包含多达四个铵阳离子和四阴离子EDTA阴离子。
如本文所用，术语“EDTA”可代表乙二胺四乙酸本身。或者，如本文指示的EDTA可包括乙二胺四乙酸自身与EDTA类似物两者。因此，每当上下文允许时，本文“EDTA”包括“EDTA及其类似物”。适合EDTA类似物是在分子内含有至少一个甘氨酸酯单元(即单元–NCH2COO–)，优选含有至少2个、至少3个或至少4个甘氨酸酯单元的那些。适合EDTA类似物包括：
亚氨基二乙酸(IDA)–(NH(CH2CO2H)2；
次氮基三乙酸(NTA)–N(CH2CO2H)3；
喷替酸(Pentetic acid)*–
N(CH2CO2H)2CH2CH2N(CH2CO2H)CH2CH2N(CH2CO2H)2；
依他酸(Egtazic acid)–
N(CH2CO2H)2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(CH2CO2H)2
NOTA–[N(CH2CO2H)CH2CH2]3
DOTA–[N(CH2CO2H)CH2CH2]4
*也称为“DTPA”
在一实施方案中，EDTA类似物具有以下式(II)中指示的结构：
Figure BDA0002005996220000221
其中n是1-10，优选是1-5，尤其是1、2或3；
其中X是CH2、O或NR4
其中R1、R2、R3和R4各自个别地是H或CH2CO2H，优选是CH2CO2H；或
其中R1和R3一起代表共价键(即EDTA类似物是环状的)，并且R2和R4各自个别地是H或CH2CO2H，优选是CH2CO2H。
本文规定的EDTA的量以及EDTA与(d)的比率同等适用于EDTA和EDTA类似物。在所有实施方案中，优选的是EDTA用作组分(ii)中的反离子。
EDTA盐的形成
EDTA盐可在形成混合物例如前体制剂之前预先形成并溶解或分散于一种或多种组分中，或可原位形成。由于操作简单，原位形成通常是优选的。一种适于制备EDTA烷基铵盐的方法涉及将EDTA(酸形式)和必要烷基胺(碱)溶解于溶剂组分(c)中，或溶解于是溶剂组分(c)的前体(或子组分)的溶剂中，以及提供混合直至固体完全溶解。在除如本文定义的前体制剂以外的混合物的情况下，可使EDTA盐预先形成并溶解或分散于组分i)中。
本发明者已确定作为一般规则，对于单胺，相对于EDTA的量，需要至少3.0，优选至少3.5(例如3.5至10)摩尔当量的胺(其是铵盐的前体)来使盐溶解在溶剂组分(c)中。如实施例中所述，为使盐溶解所必需的胺与EDTA之间的最小比率视对烷基铵盐的特定选择而变化。然而，适当摩尔比可通过仅仅观察固体EDTA完全溶解于溶剂中所处于的烷基胺摩尔过量程度，以实验方式来获得。在一实施方案中，相比于在形式上为形成EDTA四铵盐所需的胺，添加大于化学计量比的胺。举例来说，如以下实施例中所述，使用TRIS使EDTA高效溶解可需要5.0或更大当量的胺。
对于某些二胺或三胺，用以实现足够EDTA盐溶解性的摩尔比可不与单胺同样高。对于多胺(二胺、三胺等)诸如NH2CH2CH2NH2，所需摩尔比可低于在单胺的情况下的摩尔比。多胺的适合水平可为2.0或更大(例如2.0至4.0)，或2.5或更大。再次，适合水平可通过优化来得到。作为指导，以上讨论的胺的摩尔当量可代表单胺与EDTA的摩尔比，或当胺(或胺的混合物)在分子中具有超过一个胺部分(个别来说或在混合物的情况下平均来说)时，代表胺部分与EDTA的比率。
关于可存在的胺的当量数，不存在上限，但应了解通常包括的胺不应多于为确保高效溶解所必需的胺。一典型实用限值可为20当量，优选是10当量。
本发明者已确定为形成EDTA烷基铵盐，必须以酸形式的EDTA而非通常使用的EDTA二钠(EDTA(Na))开始。在无烷基胺(例如ETA)的情况下，EDTA(依地酸)和EDTA(Na)都不可溶于适合/优选溶剂(例如EtOH/PG)中，即使在混合数月之后。惊人的是，即使在ETA存在下，EDTA(Na)也不溶于EtOH/PG中。
因此，一种用于产生盐的典型程序涉及将游离四酸EDTA(其可为水合物)溶解于溶剂(c)中，或溶解于是溶剂组分(c)的前体的溶剂中，所述溶剂组分包含至少单醇溶剂诸如乙醇，并且也可包含如先前所述极性共溶剂，优选呈乙醇和PG的混合物形式。接着添加必要当量数的烷基胺，并且例如通过翻滚旋转或磁力搅拌来搅拌混合物直至EDTA溶解，如可通过目视观察所确定。混合24小时通常足以确保高效溶解，例如在形成ETA/EDTA盐的情况下。
也在本发明的范围内的是在是溶剂组分(c)的前体的溶剂中形成盐。就“前体”来说，其意指形成EDTA盐所处的溶剂不与溶剂组分(c)的最终组成相同，但前体中溶剂的含量可加以调整以获得前体制剂中溶剂(c)的最终组成。作为一实例，盐可在EtOH:PG(1:2)的混合物中形成，并且在盐形成期间或之后添加额外乙醇以达到组分(c)的最终EtOH:PG(1:1)组成。
烷基胺与EDTA的比率
本发明者已惊人地确定在高于某一烷基胺:EDTA比率时，前体制剂中活性剂的化学稳定性开始降低。这可为过量烷基胺与活性剂之间直接反应或通过降解产物进行反应的结果。因此，优选的是所选烷基胺的量足以使全部EDTA完全溶解于溶剂组分(c)中，但不显著超过这个水平。优选的是所包括的烷基胺的量是为实现完全溶解所需的水平的至多2倍，优选是至多1.5倍，优选是至多1.2倍。为使ETDA完全溶解于溶剂组分(c)中所必需的烷基胺的量可通过先前所述方法来确定。
在一实施方案中，组分(ii)包含仅具有一个氨基或烷基氨基的烷基铵反离子，并且前体制剂中EDTA:所述烷基铵反离子及其任何胺游离碱的总和的比率是1:≥3.0；优选是1:≥3.5，最优选在1:3.0至1:10的范围内。
在一实施方案中，组分(ii)包含具有两个或更多个氨基和/或烷基氨基的烷基铵反离子，其中前体制剂中EDTA:所述烷基铵反离子及其任何胺游离碱的总和的比率是1:≥2.0；优选在1:2.0至1:4.0的范围内。
在一特别优选方面，EDTA盐是EDTA的ETA盐。本发明者已确定在这个实施方案中，为使EDTA完全溶解于溶剂组分(c)(例如50:50EtOH/PG的混合物)中，相对于EDTA的量，必须包括约至少3.5摩尔当量的ETA。因此，ETA的量相对于EDTA的量优选是至多7:1。相对于EDTA，ETA的当量优选在3.5至7(mol/mol)，优选在3.5至5，最优选在3.5至4.5的范围内。最优选地，相对于EDTA的量，使用4当量的ETA(mol/mol)。
EDTA盐的量
选择EDTA烷基铵盐的水平以确保脂质载体的组分以及活性剂(如果有的话)持续所需储存持续时间以及在所选储存条件下具有适当稳定性。在确定EDTA烷基铵盐的适当量时待考虑的因素包括：脂质组分和活性剂(如果有的话)的反应性、活性剂(如果有的话)的装载量、活性剂的分子质量、储存条件(氧含量、湿度、温度)、所需氧化保护的持续时间以及存在于前体制剂中的金属离子(其可催化分解过程)的浓度。
为抑制例如Fe的金属的催化活性，前体制剂将通常在使得EDTA盐与金属(例如Fe，尤其呈Fe(II)和Fe(III)离子形式)的比率是至少约2:1(mol/mol)的水平下包括EDTA盐，即EDTA盐以至少2倍摩尔过量存在。在一典型程序中，摩尔比将基于最大估计金属离子(尤其是Fe离子)浓度，并且以相对于这个最大估计值约2:1的比率提供EDTA。在实践中，结果将于是为EDTA与金属(例如Fe离子)的摩尔比是2:3或更大。
本发明者已确定存在优选EDTA水平，在高于其时，未观察到在例如前体制剂的混合物的抗氧化性方面的优势，并且实际上稳定性可在某种程度上得以降低。这受存在于制剂中的金属离子(例如Fe离子)的量的影响，如在“实验”章节中所详细讨论。然而，一般来说，前体制剂中EDTA盐的适合量(以EDTA游离酸计算)将是0.001-0.02wt％(10-200ppm)，优选是0.001-0.015wt％(10-150ppm)，尤其是0.002-0.015wt％(20-150ppm)。一特别优选水平是0.005-0.015wt％(50-150ppm)，最优选是0.008-0.012wt％(80-120ppm)。100ppm的水平适于针对多达10ppm的金属(铁当量)进行保护，所述10ppm对于确保适当药物产品稳健性是合理的。
在某些实施方案中，EDTA的水平(基于单独EDTA的重量，而不包括胺反阳离子)可在前体制剂的0.001至0.8wt％(10至8000ppm)、0.002至0.5wt％(20至5000ppm)、0.005至0.2wt％(50至2000ppm)、或0.01至0.1wt％(100至1000ppm)的范围内。在某些实施方案中，EDTA的水平可在例如前体制剂的混合物的0.001至0.050wt％(10至500ppm)，优选在混合物的0.002至0.030wt％(20至300ppm)的范围内。
一旦如先前章节中所述得到烷基胺与EDTA的最优比率，即可确定待添加的烷基胺的水平。
在一实施方案中，(ii)与(d)的比率在1:1至1:5000(w/w)，优选在1:1至1:500(w/w)的范围内，优选在1:50至1:300的范围内。
水含量
对含有式(I)烷基铵离子的EDTA盐的包括允许抗氧化剂被包括在水的水平较低的例如前体制剂的混合物中。然而，极其难以完全消除全部痕量水(尤其是从原材料完全消除)。即使可实现基本上无水制剂，前体制剂也将通常以准备使用的形式储存，例如在注射器中以及有可能在冷藏条件下储存。注射器常常不是完全气密的，这意味着前体制剂中水的水平可随时间例如历经数月而增加至可观水平，即使水的初始水平微不足道。
例如前体制剂的混合物中水的初始绝对水平在0至1.0wt％之间。优选地，水含量小于1.0wt％，优选小于0.8wt％，优选小于0.5wt％。最优选地，水的水平在0.1至0.9wt％，尤其在0.2至0.8wt％的范围内。这些水平是指水的绝对水平而非水的添加水平。存在于组分a)、b)或c)内的任何不可避免的痕量水都被包括在水的这个陈述水平中。在储存3个月之后，水绝对水平优选是至多1.5wt％。水的绝对水平可通过本领域中熟知的方法诸如卡尔费舍尔(Karl Fischer)滴定来测量。特定来说，水含量优选根据美国药典中的程序(USP 40–NF 35，USP<921>水测定，方法Ia)来测量。
组分d)-活性剂
本发明的前体制剂可含有一种或多种肽或非肽活性剂。强调的是具有低水平的水(至多1.0％)的脂质前体制剂以及任选含于其中的任何活性剂的氧化可通过包括本文所述的特定EDTA盐来降低的惊人发现具有极其一般可适用性，因此生物活性剂的性质对于本发明的运作不是特别关键的。实际上，因为脂质组分的氧化通过本发明方法而降低，所以本发明的优势可独立于任何活性剂的性质或甚至存在而获得。
设想的是本发明可适用于含有任何目标生物活性剂的脂质前体制剂。生物活性剂可为具有所需生物或生理作用的任何化合物，诸如肽、蛋白质、药物、抗原、营养物、美容剂、芳香剂、调味剂、诊断剂、药物、维生素或膳食剂，并且将在足以在功能性水平下提供体内浓度(包括经表面组合物的局部浓度)的水平下配制。最优选的活性剂是包括药物、疫苗和诊断剂的药物制剂。一个尤其优选类别的活性剂是生长激素抑制素和生长激素抑制素类似物。
可通过本发明组合物来递送的药物的实例包括但不限于抗细菌剂，免疫调节剂，包括免疫刺激剂和免疫抑制剂，抗癌药物和/或抗病毒药物，诸如核苷类似物、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及其衍生物，消炎药物/消炎剂，诸如非类固醇消炎药物和皮质类固醇，心血管药物，包括胆固醇降低剂和血压降低剂，止痛剂，止吐剂，包括组胺H1、NK1和5-HT3受体拮抗剂、皮质类固醇和大麻素(cannabinoid)，抗精神病剂和抗抑郁剂，包括血清素摄取抑制剂、前列腺素和衍生物，疫苗和骨调节剂。诊断剂包括经放射性核素标记的化合物和造影剂，包括X射线、超声和MRI对比增强剂。营养物包括维生素、辅酶、膳食补充剂等。
特别适合的活性剂包括将由于快速分解或排泄而通常在身体中具有短暂滞留时间的那些以及具有不良口服生物可用度的那些。这些包括基于肽、蛋白质和核酸的活性剂、激素和其他天然存在的试剂，呈它们的天然形式或经修饰形式。通过以由本发明的前体制剂形成的储槽组合物形式施用所述试剂，尽管具有快速清除率，但所述试剂被在持续水平下提供持续可延伸至数天、数周或甚至数月的时长。这在稳定性和患者顺应性方面提供超过持续相同时期每天多次给药的明显优势。在一个优选实施方案中，因此，活性剂具有小于1天，优选小于12小时，并且更优选小于6小时的生物半衰期(在进入血流后)。在一些情况下，这可低至1-3小时或更短时间。适合试剂也是相对于通过注射实现的生物可用度具有不良口服生物可用度的那些，其中活性剂在口服制剂的情况下也具有或替代地具有低于20％，或优选低于2％，尤其低于0.2％，并且最优选低于0.1％的生物可用度。
待与本发明的前体制剂一起配制的生物活性剂的量将取决于功能性剂量和在施用后形成的储槽组合物将提供持续释放所处的时期。通常，特定试剂的配制剂量将约为正常每日剂量乘以前体制剂将提供释放的天数的相等量。显然，这个量将需要加以调适以考虑在治疗开始时大剂量的任何不利作用，因此这将通常是所用最大剂量。在任何情况下适合的精确量将易于通过适合实验来确定。
在一实施方案中，本发明的前体制剂可包含一种或多种肽活性剂。肽活性剂可包含5至60个天然和/或合成氨基酸，特别是5至50或5至40个氨基酸。
基于肽和蛋白质的活性剂包括选自由以下组成的组的人药物和兽医学药物：促肾上腺皮质激素(ACTH)和它的片段、血管紧张素和它的相关肽、抗体和它们的片段、抗原和它们的片段、心房利钠肽、生物粘附肽、舒缓激肽(bradykinin)和它们的相关肽、降血钙素肽(包括降血钙素和胰淀素(amylin)和它们的相关肽)、血管活性肠肽(VIP)(包括生长激素释放激素(GHRH)、升糖素和分泌素)、类鸦片肽(包括阿黑皮素原(proopiomelanocortin，POMC)肽、脑啡肽(enkephalin)五肽、强啡肽原(prodynorphin)肽和相关肽)、胰多肽相关肽(如神经肽(NPY)、肽YY(PYY)、胰多肽(PPY))、细胞表面受体蛋白质片段、趋化性肽、环孢菌素(cyclosporin)、细胞因子、强啡肽(dynorphin)和它们的相关肽、内啡肽(endorphin)和P-促脂解素(P-lidotropin)片段、脑啡肽和它们的相关蛋白质、酶抑制剂、免疫刺激肽和聚氨基酸、纤维连接蛋白(fibronectin)片段和它们的相关肽、胃肠肽、促性腺激素(gonadotrophin)释放激素(GnRH)激动剂和拮抗剂、升糖素样肽1和2、生长激素释放肽、免疫刺激肽、胰岛素和胰岛素样生长因子、白介素、促黄体生成激素释放激素(LHRH)和它们的相关肽(其等效于如下所述的GnRH激动剂)、黑皮质素受体激动剂和拮抗剂、黑素细胞刺激激素和它们的相关肽、核定位信号相关肽、神经降压素(neurotensin)和它们的相关肽、神经递质肽、类鸦片肽、催产素(oxytocin)、血管加压素和它们的相关肽、甲状旁腺激素和它的片段、蛋白质激酶和它们的相关肽、生长激素抑制素和它们的相关肽、P物质和它的相关肽、转化生长因子(TGF)和它们的相关肽、肿瘤坏死因子片段、毒素和类毒素以及功能性肽诸如抗癌肽(包括血管抑素)、抗高血压肽、抗凝血肽和抗微生物肽；选自由诸如以下的蛋白质组成的组的人药物和兽医学药物：免疫球蛋白、血管生成素、骨形态发生蛋白质、趋化因子、集落刺激因子(CSF)、细胞因子、生长因子、干扰素(I型和II型)、白介素、瘦素、白血病抑制因子、干细胞因子、转化生长因子和肿瘤坏死因子。适于本发明的一个引起关注类别的生物活性剂是肽激素，包括以下那些：糖蛋白激素家族(促性腺激素(LH、FSH、hCG)、甲状腺刺激激素(TSH))；阿黑皮素原(POMC)家族，促肾上腺皮质激素(ACTH)；垂体后叶激素，包括血管加压素和催产素，生长激素家族，包括生长激素(GH)、人绒毛膜生长促乳素(hCS)、促乳素(PRL)，胰多肽家族，包括PP、PYY和NPY；黑色素聚集激素(MCH)；食欲素(orexin)；胃肠激素和肽，包括GLP-1和GIP；饥饿素(ghrelin)和肥胖抑制素(obestatin)；脂肪组织激素和细胞因子，包括瘦素、脂联素(adiponectin)和抵抗素(resistin)；利钠激素；甲状旁腺激素(PTH)；降血钙素家族，其具有降血钙素和胰淀素；胰腺激素，包括胰岛素、升糖素和生长激素抑制素。被设计来与以上提及的肽具有类似受体亲和力谱的所有合成肽也都极其适于本发明。
本发明的储槽组合物的另一重大优势是活性剂历经长久时期逐渐释放而不需要重复给药。因此，组合物高度适于以下情况：其中患者顺应性是困难的，不可靠的，或其中剂量水平是高度重要的，诸如改变情绪的活性剂，具有狭窄治疗窗的那些活性剂，和向儿童或向其生活方式与可靠给药方案不相容的人员施用的那些活性剂，以及对于其中重复给药的不方便性可能胜过活性剂的益处的“生活方式”活性剂来说。这个方面对其提供特定优势的特定类别的活性剂包括避孕药、激素，包括避孕性激素，并且特别是在儿童中使用的激素诸如生长激素，抗成瘾剂、以及用于治疗顺应性不良的群体诸如罹患精神分裂症、阿尔茨海默氏病或帕金森氏病的患者的药物、抗抑郁剂和抗惊厥剂。
阳离子肽和蛋白质特别适于使用，其中前体制剂的一部分包含阴离子两亲物诸如脂肪酸或阴离子脂质，包括磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸。在这个实施方案中，优选肽或蛋白质包括奥曲肽(octreotide)、兰瑞肽(lanreotide)、降血钙素、催产素、干扰素-β和干扰素-γ、白介素4、白介素5、白介素7和白介素8以及具有高于pH 7，尤其高于pH 8的等电点的其他肽或蛋白质。
在本发明的一个优选方面，本发明组合物是如此以致反胶束立方(I2)相或包括I2相的混合相在暴露于水性流体后形成，并且极性活性剂被包括在组合物中。特别适合的极性活性剂包括肽和蛋白质活性剂、寡核苷酸和小型水溶性活性剂，包括以上所列的那些。在这个方面受到特别关注的是肽奥曲肽和其他生长激素抑制素相关肽、干扰素α和干扰素β、升糖素样肽1和升糖素样肽2受体激动剂、亮丙瑞林(leuprorelin)和其他GnRH激动剂、阿巴瑞克(abarelix)和其他GnRH拮抗剂、格拉司琼(granisetron)和昂丹司琼(ondansetron)以及其他5-HT3受体拮抗剂。
GnRH类似物
GnRH类似物形成可包括在本发明制剂中的一个特定类别的活性剂。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)是模仿与促性腺激素释放激素受体相互作用以引发它的生物应答的下丘脑神经激素GnRH的合成肽，所述生物应答即释放垂体激素卵泡刺激激素(FSH)和促黄体生成激素(LH)。GnRH激动剂适用于治疗具有激素敏感性，并且其中性腺功能减退状态使复发几率降低的癌症。因此，它们通常用于对前列腺癌的医学管理，并且已在患有乳腺癌的患者中使用。其他适效领域包括在性早熟个体中进行的青春期延迟治疗，管理依赖于雌激素产生的女性病症。此外，患有月经过多、子宫内膜异位症、子宫腺肌症或子宫纤维瘤的妇女可接受GnRH激动剂以抑制卵巢活性以及诱导雌激素低下状态。
促性腺激素释放激素受体激动剂(GnRH-RA)诸如亮脯利特(leuprolide)(或亮丙瑞林)、戈舍瑞林(goserelin)、组胺瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)、那法瑞林(nafarelin)和相关肽用于或被指示用于治疗多种疾患，其中它们通常历经延长时期加以施用。GnRH-RA形成用于本发明中的一组优选活性剂。
GnRH自身是具有结构pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2的经翻译后修饰十肽(GnRH-I)。也已知两种天然变体，即具有5-His、7-Trp、8-Tyr取代的GNRH-II和具有7-Trp、8-Leu的GnRH_III。具有激动性质的若干肽类似物是已知的，其中大多数具有10-Gly-NH2被N-Et-NH2置换。夫替瑞林(Fertirelin)仅具有10-Gly至N-Et-NH2取代，而具有在GnRH-I上进行的额外取代的类似物包括亮丙瑞林(亮脯利特)(6-D-Leu)、布舍瑞林(6-Ser(But))、组胺瑞林(6-d-His(Imbzl))、地洛瑞林(6-d-Trp)。另一常见九肽激动剂是戈舍瑞林，其具有6-Ser(But)取代，并且具有10-Gly-NH2被AzaGly-NH2置换。那法瑞林(6-d-Nal)和曲普瑞林(6-d-Trp)两者均保留10-Gly-NH2基团。以下以乙酸盐形式显示两种最常见GnRH激动剂(亮脯利特和戈舍瑞林)的结构。
亮脯利特：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-Et-NH2(乙酸盐)
戈舍瑞林：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2(乙酸盐)
也已知少数GnRH拮抗剂，其同样基于GnRH-I结构。这些包括阿巴瑞克(D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)、安塔瑞克(Antarelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)；西曲瑞克(Cetrorelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala)、加尼瑞克(Ganirelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala)、艾替瑞克(Itrelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)和Nal-Glu(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala)。
施用单一剂量的GnRH激动剂诸如亮脯利特会刺激垂体释放促性腺激素(即LH和FSH)，从而导致血清LH和FSH浓度增加以及刺激卵巢和睾丸类固醇生成。在用单次每日剂量的药物进行的初始治疗期间观察到男性中血清睾酮和二氢睾酮(DHT)以及绝经前女性中血清雌酮和雌二醇浓度的短暂增加。
尽管强力GnRH激动剂在短期和/或间歇治疗期间的作用是刺激类固醇生成，但药物在长期施用期间在动物和人中的主要作用是抑制促性腺激素分泌以及抑制卵巢和睾丸类固醇生成。确切作用机理尚未完全阐明，但用GnRH激动剂进行的持续治疗明显产生垂体GnRH和/或睾丸LH受体的数目降低，从而分别导致垂体脱敏和/或睾丸脱敏。药物似乎不影响受体对促性腺激素的亲和力。亮脯利特的作用机理可能也涉及抑制和/或诱导控制类固醇生成的酶。其他作用机理可包括分泌具有改变的生物活性的LH分子或使LH和FSH分泌的正常脉冲样式损害。
许多严重医学适应症与性腺类固醇激素的浓度相关和/或受其影响。这些包括某些赘生性疾病，包括癌症，尤其是乳腺癌和前列腺癌，以及良性前列腺肥大；青少年早熟或青春期延迟；多毛症；阿尔茨海默氏病；以及与生殖系统相关的某些疾患，诸如性腺功能减退、无排卵、停经、精子减少、子宫内膜异位症、子宫肌瘤(子宫纤维瘤)、经前综合征和多囊卵巢疾病。对这个系统的控制在体外受孕方法中也是重要的。
尽管用GnRH激动剂进行的治疗可能被预期会使受性腺类固醇激素浓度影响的疾患恶化，但如果持续治疗约2周或更久，那么以上讨论的下调作用会导致这些激素降低至去势水平。因此，激素感受性肿瘤诸如某些前列腺癌和乳腺癌以及性早熟和以上提及的许多其他疾患可通过长期GnRH激动剂疗法来改善或缓和。
在一实施方案中，本发明的前体制剂含有一种或多种GnRH类似物。因为GnRH是一种肽激素，所以典型GnRH类似物将是肽，尤其是具有12个或更少个氨基酸的肽。优选地，所述肽将在结构上与GnRH I、II和/或III和/或一种或多种已知类似物(包括此处所列的那些)相关。肽可仅含有选自以遗传密码指示的那20种α-氨基酸的氨基酸，或更优选地，可含有它们的异构体以及其他天然和非天然氨基酸(通常是α氨基酸、β氨基酸或γ氨基酸)以及它们的类似物和衍生物。优选氨基酸包括作为已知GnRH类似物的成分的以上所列的那些。
氨基酸衍生物尤其适用在肽的末端处，其中末端氨基或羧酸基团可由或被任何其他官能团取代，所述官能团诸如羟基、烷氧基、羧基、酯、酰胺、硫基、酰胺基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(就其来说，遍及本文意指C1-C12烷基，优选是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)或优选具有至少一个杂原子，并且优选具有总计至多10个原子，更优选至多6个原子的其他官能团。
特别优选的GnRH类似物是具有6至12个α-氨基酸的约束肽，其中特定实例包括具有以上指示的序列的以上指示的那些，并且特别是亮脯利特和戈舍瑞林。
就如本文所用的“GnRH类似物”来说，其指示任何GnRH激动剂或拮抗剂，优选是肽、肽衍生物或肽类似物。肽源性GnRH激动剂是最优选的，诸如以上指示的那些，并且尤其是亮脯利特或戈舍瑞林。
当存在时，GnRH类似物将通常以总前体制剂的0.02至12重量％(基于游离碱的量)配制。典型值将是0.1至10％，优选是0.2至8％，并且更优选是0.5至6％。约1-5％的GnRH类似物含量是最优选的。
适于包括在前体制剂中的GnRH类似物的剂量以及因此所用制剂的体积将取决于释放速率(如例如由所用溶剂类型和数量所控制)和释放持续时间、以及所需治疗水平、特定试剂的活性、和所选特定活性剂的清除率。通常，每剂0.1至500mg的量将适于持续7天与180天之间提供治疗水平。这将优选是1至200mg。对于亮脯利特或戈舍瑞林，水平将通常是约1至120mg(例如持续30至180天持续时间)。优选地，对于被设计用于历经30天至1年，优选是3至6个月进行释放的储槽，亮脯利特的量将是在各次注射之间每天约0.02至1mg。显然，活性剂的稳定性和释放速率的线性将意味着装载量与持续时间可不呈线性关系。每30天施用的储槽可能具有例如2至30mg的活性剂，或90天储槽具有6至90mg的活性剂，诸如一种本文指示的GnRH类似物。
生长激素抑制素类似物
生长激素抑制素类似物形成可包括在本发明制剂中的一个特定类别的活性剂。生长激素抑制素(生长激素释放抑制因子，SST)是在动物中具有广泛分布的天然肽激素，充当中枢神经系统中的神经递质，并且对若干组织具有不同旁分泌/自分泌调控作用。已知的是高等物种中的两种生物活性产物，即SST-14和SST-28，后者是SST-14的在N末端延伸的同源物。
SST-14是一种具有序列Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的14残基环状肽激素，其中两个半胱氨酸残基由二硫桥连接以在Phe-Trp-Lys-Thr关键结合序列处产生II型β转角。天然SST-14的生物半衰期极其短暂(1-3分钟)，因此它本身不是当前制剂中的可行治疗剂，但递增数目的在体内具有较高活性和/或较长清除时间的生长激素抑制素受体激动剂正变得可用。
生长激素抑制素受体激动剂(SRA)诸如SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide)(SOM 230)和相关肽被在对多种疾患的治疗中使用或指示，其中它们通常历经延长时期加以施用。SRA形成用于本发明中的一组优选活性剂。
举例来说，奥曲肽是具有序列D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7二硫桥)的合成八肽，并且通常以乙酸盐形式施用。这个SST-14衍生物保留为体内SST样活性所需的关键Phe-(D)Trp-Lys-Thrβ转角，但与天然激素相比，具有约1.7小时的终末半衰期。奥曲肽用于治疗包括类癌肿瘤和肢端肥大症的疾患，并且通常历经持续数周时期，或更通常历经许多个月或许多年加以施用。对于治疗许多不同类型的癌症，生长激素抑制素受体激动剂受到特别关注，因为发现广泛多种肿瘤表达生长激素抑制素受体(SSTR)。存在五种已知类型的SSTR(SSTR1-SSTR5)，其显示对SST-14具有同等高亲和力。包括奥曲肽的被探究最多的生长激素抑制素受体激动剂显示对SSTR2和SSTR5具有高选择性；因此，对于治疗表达这些类型的受体的肿瘤，奥曲肽受到特别关注。
奥曲肽的最常见“简单”制剂是来自Novartis的“Sandostatin”(RTM)。这是一种用于皮下(s.c)注射的水溶液，并且100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰值浓度。作用持续时间可多达12小时，但通常每8小时进行皮下给药。显然，持续数月或数年的时期进行每日3次皮下注射不是理想给药方案。
在单次皮下剂量的帕瑞肽之后，人血浆水平通常在给药之后约15分钟至1小时快速达到峰值，在那个峰值之后具有2-3小时的初始半衰期。尽管对于衰退的稍后时期来说清除半衰期较大，但明显的是这种递送的Cmax/Cave将相当高。
帕瑞肽LAR是帕瑞肽的一种长效制剂，其解决一些以上问题。然而，这是一种基于聚合物微粒的系统，具有这种系统的固有限制，如本领域中所知和上文所述。
类癌肿瘤是由具有旁分泌功能的专门化细胞(APUD细胞)引起的肠肿瘤。原发性肿瘤通常在阑尾中，在阑尾中，它在临床上是良性的。继发性、转移性肠类癌肿瘤分泌过量的血管活性物质，包括血清素、舒缓激肽、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(患者的阵发性皮肤潮红、发绀、腹部痉挛和腹泻，伴有瓣膜性心脏病，以及较不通常地，伴有哮喘和关节病变的综合征)。这些肿瘤可在胃肠道中(以及在肺中)任何地方生长，其中约90％在阑尾中生长。其余存在于回肠、胃、结肠或直肠中。当前，对类癌综合征的治疗以静脉内团式注射起始，继之以静脉内输注。当已确定对症状产生足够作用时，开始用在聚乳酸共乙醇酸(PLGA)微球体中配制的奥曲肽储槽制剂进行治疗。然而，在注射储槽之后前两周或更久时间期间，推荐每日用奥曲肽皮下注射以弥补从PLGA球体的缓慢释放。
某些本发明的前体制剂含有一种或多种生长激素抑制素受体激动剂的盐(其是肽活性剂的优选实例，其转而通过在本文中对“活性剂”的任何提及所意指)。因为SST-14是一种肽激素，所以典型生长激素抑制素受体激动剂将是肽，尤其是具有14个或更少个氨基酸的肽。优选地，所述肽将在结构上诸如通过是环状和/或具有至少一个分子内交联来约束。酰胺交联、酯交联或特别是二硫交联是高度适合的。优选约束肽将展现2型β转角。这种转角存在于生长激素抑制素的关键区域中。肽可仅含有选自以遗传密码指示的那20种α-氨基酸的氨基酸，或更优选地，可含有它们的异构体以及其他天然和非天然氨基酸(通常是α氨基酸、β氨基酸或γ氨基酸、L-氨基酸或D-氨基酸)以及它们的类似物和衍生物。如本文所用的术语“生长激素抑制素受体激动剂”可任选也涵盖SST-14和/或SST-28，因为当以盐形式配制成本文所述的极高性能缓慢释放制剂时，这些是可行肽活性剂。
氨基酸衍生物和通常不用于蛋白质合成的氨基酸尤其适用在肽的末端处，其中末端氨基或羧酸基团可由或被任何其他官能团取代，所述官能团诸如羟基、烷氧基、酯、酰胺、硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(就其来说，遍及本文意指C1-C18烷基，优选是C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)或优选具有至少一个杂原子，并且优选具有总计至多10个原子，更优选至多6个原子的其他官能团。
特别优选的生长激素抑制素受体激动剂是具有6至10个α-氨基酸的约束肽，其中特定实例包括奥曲肽、兰瑞肽(具有序列NH2-(d)Naph-Cys-Tyr-(d)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2，和它的具有序列NH2-(d)Naph-Cys-Tyr-(d)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2的环状衍生物，两者均具有Cys-Cys分子内二硫交联)、帕瑞肽(也称为SOM 230)和伐普肽。当存在时，生长激素抑制素受体激动剂将通常以总制剂的0.1至12重量％(基于游离碱的量)配制。典型值将是0.1至10％、0.5至9％，优选是1至8％，并且更优选是1至7％。2-6％的生长激素抑制素受体激动剂含量是最优选的。
适于包括在制剂中的生长激素抑制素受体激动剂的剂量以及因此所用制剂的体积将取决于释放速率(如例如由所用溶剂类型和数量所控制)和释放持续时间、以及所需治疗水平、所选特定活性剂的活性和清除率。通常，每剂1至500mg的量将适于持续7天与90天之间提供治疗水平。这将优选是5至300mg。对于奥曲肽，水平将通常是约10至180mg(例如持续30至90天持续时间)。优选地，奥曲肽的量将是在各次注射之间每天约0.2至3mg。因此，每30天施用的储槽将具有6至90mg的奥曲肽，或90天储槽具有18至270mg的奥曲肽。
对于帕瑞肽，剂量将通常是每周储槽持续时间约0.05至40mg，优选是每周持续时间0.1至20mg(例如每周1至5mg)的量，持续1至24周，优选是2至16(例如3、4、8、10或12)周的持续时间。在一替代性实施方案中，可配制用于每周给药(例如每7±1天)的前体制剂。每剂0.05至250mg帕瑞肽的总剂量将适于持续7天与168天之间提供治疗水平。这将优选是0.1至200mg，例如0.2至150mg、0.1至100mg、20至160mg等。显然，活性剂的稳定性和对释放速率的影响将意味着装载量与持续时间可不呈线性关系。每30天施用的储槽可能具有例如0.2至20mg的帕瑞肽，或90天储槽可能具有30至60mg的帕瑞肽。
当诸如SRA的肽活性剂的盐用于本发明制剂中时，这将是生物可耐受盐。适合盐包括乙酸盐、双羟萘酸盐、氯化物盐或溴化物盐。氯化物盐是最优选的。
其他活性剂
在另一实施方案中，前体制剂包含不是生长激素抑制素或生长激素抑制素类似物的活性剂。举例来说，肽活性剂可为不作为激动剂或拮抗剂在任何SST(1)至SST(5)受体(尤其是相应人受体)处相互作用的肽。
通常，所述前体制剂将不含有任何生长激素抑制素或生长激素抑制素类似物活性剂。也就是说，存在不属于先前章节中所述的生长激素抑制素类似物的范围内的活性剂。特定来说，在这个实施方案中，前体制剂可包含不选自内源性生长激素抑制素、SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽或帕瑞肽或其盐的活性剂。这些肽优选从这个实施方案的前体制剂排除。优选的是前体制剂不含生长激素抑制素、生长激素抑制素受体激动剂和生长激素抑制素类似物。
可含于本发明的前体制剂中的其他活性剂包括：
GnRH拮抗剂，例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克(degarelix)；
GLP-1及其类似物，例如GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽(liraglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、艾塞那肽(exenatide)和利西拉肽(lixisenatide)(AVE0010)；
升糖素样肽2激动剂(GLP-2)及其类似物，例如GLP-2和艾斯鲁肽(elsiglutide)(ZP1846)；
DPPIV抑制剂；钠/葡萄糖协同转运2蛋白(SGLT2)抑制剂。
适于本发明的其他肽包括：血管肽素(angiopeptin)、血管紧张素I、II、III、antileukinate、消炎肽2、抑肽酶(aprotinin)、舒缓激肽、铃蟾素(bombesin)、降血钙素、钙三醇、缩胆囊素(CCK)、集落刺激因子、促皮质激素释放因子、C肽、DDAVP、皮啡肽源性四肽(TAPS)、强啡肽、内啡肽、内皮抑素、内皮素、内皮素-1、脑啡肽、表皮生长因子、红血球生成素、纤维母细胞生长因子、卵泡刺激激素、卵泡抑素、促卵泡素、甘丙肽、甘丙肽样肽、半乳糖凝集素-1、促胃液素(gastrin)、促胃液素释放肽、G-CSF、饥饿素、神经胶质源性神经营养因子、GM-CSF、粒细胞集落刺激因子、生长激素、生长激素释放因子、肝细胞生长因子、胰岛素、胰岛素样生长因子-I和I、干扰素、白介素、瘦素、白血病抑制因子、黑皮质素1、2、3、4、黑素细胞刺激激素转移抑素(metastin)、单核细胞趋化性蛋白-1(MCP-1)、吗啡感受素(morphiceptin)、NEP1-40、神经肽Y、神经肽W、食欲素-A和食欲素-B、催产素p21-Cip1/WAF-1、TAT融合蛋白、甲状旁腺激素、色素上皮源性生长因子(PEDF)、肽、肽、肾素原柄区、肽YY(3-36)、血小板活化因子、血小板源性生长因子、肾素原十肽、protegrin-1、PR39、促乳素、松弛素、分泌素、P物质、肿瘤坏死因子、尿皮素(urocortin)、血管内皮生长因子、血管活性肠多肽、血管加压素。
诸如吗啡、二氢吗啡酮和羟考酮的类鸦片的短暂消除半衰期要求这些药剂频繁施用以实现昼夜止痛，此使得它们成为长效释放制剂的卓越候选物。芬太尼(Fentanyl)和丁丙诺啡(buprenorphine)经受显著首过代谢，并且在口服施用之后缺乏足够生物可用度。加之它们具有高效能，芬太尼和丁丙诺啡是本发明的长效注射储槽制剂的卓越候选物。舒芬太尼(Sufentanil)、雷米芬太尼(remifentanil)、羟二氢吗啡酮(oxymorphone)、双氢吗啡酮(dimorphone)、二氢埃托啡(dihydroetorphine)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)是适用于本发明中的其他强力类鸦片受体激动剂。
丁丙诺啡也用于对类鸦片成瘾，以及也潜在地对可卡因(cocaine)以及安非他明(amphetamine)和甲基安非他明(met-amphetamine)成瘾的维持治疗，其中当前舌下丁丙诺啡制剂受困于低生物可用度、高可变性和有限作用持续时间，从而产生关于剂量响应不可预测以及特别是在早晨的戒断症状的问题。这些问题通过使用本发明的注射储槽制剂而得以有效解决，关于误用和误导的问题也得以有效解决，在误用和误导的情况下，舌下高剂量需求为注射所运用，在注射的情况下，对于相同剂量来说，作用是显著更高的，由此促成对药物的误用。类似地，使用如由本发明提供的适宜注射储槽系统，类鸦片拮抗剂可用于治疗成瘾。适于与本发明一起使用的鸦片剂拮抗剂是纳洛酮(naloxone)、纳美芬(nalmefene)和纳曲酮(naltrexone)。
鉴于具有改进患者的治疗顺应性的潜力以及随时间提供稳定血浆水平，所以包括利培酮(risperidone)、伊潘立酮(iloperidone)、帕潘立酮(paliperidone)、奥氮平(olanzapine)、阿塞那平(asenapine)、齐拉西酮(ziprazidone)和阿立哌唑(aripiprazole)的抗精神病剂也高度适于本发明。类似地，本发明适用于治疗不利地影响认知的痴呆、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病。适合活性成分包括多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明(rivastigmine)、加兰他敏(galantamine)、以及美金刚胺(emantine)、雷沙吉兰(rasagilin)和普拉克索(pramipexol)。
可含于本发明的前体制剂中的另一组活性剂是5HT3拮抗剂。当活性剂包含5HT3拮抗剂或第二代5HT3拮抗剂时，这优选选自昂丹司琼(ondansetron)、托烷司琼(tropisetron)、格拉司琼(granisetron)、多拉司琼(dolasetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、阿洛司琼(alosetron)、西兰司琼(cilansetron)和/或拉莫司琼(ramosetron)或其混合物。适于包括在制剂中的5HT3拮抗剂的剂量以及因此所用制剂的体积将取决于释放速率(如例如由所用溶剂类型和数量所控制)和释放持续时间、以及所需治疗水平、特定试剂的活性、和所选特定活性剂的清除率。通常，每剂1至500mg的量将适于持续5天与90天之间提供治疗水平。这将优选是1至300mg。对于格拉司琼，水平将通常是约10至180mg(例如持续3至60天持续时间)。优选地，对于被设计用于历经30天至1年，优选是3至6个月进行释放的储槽，格拉司琼的量将是在各次注射之间每天约0.2至3mg。显然，活性剂的稳定性和释放速率的线性将意味着装载量与持续时间可不呈线性关系。每30天施用的储槽可能具有例如2至30mg的活性剂，或90天储槽具有6至90mg的活性剂。
在一优选实施方案中，前体制剂包含至少一种不是生长激素抑制素受体激动剂的活性剂。优选地，前体制剂不含生长激素抑制素受体激动剂。因此，前体制剂可不含作为激动剂或拮抗剂在任何SST(1)至SST(5)受体(特别是在人中)处相互作用的活性剂。
本文术语“前体制剂”是药物组合物，优选是胃肠外药物组合物，更优选是可注射胃肠外药物组合物，甚至更优选是用于皮下或肌肉内施加的可注射胃肠外药物组合物，甚至更优选是用于皮下施加的可注射胃肠外药物组合物。
任选额外组分
在本发明的一个特别优选实施方案中，组合物(前体制剂和所得储槽)不包括断裂剂，诸如聚氧化乙烯或聚(乙二醇)(PEG)断裂剂，例如PEG接枝脂质和/或表面活性剂。
举例来说，组合物优选不包括断裂剂，诸如聚山梨醇酯80(P80)或其他聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、PEG化磷脂(PEG-脂质，诸如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)和DOPE-PEG(5000))、Solutol HS 15、PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)、嵌段共聚物诸如
Figure BDA0002005996220000411
F127和
Figure BDA0002005996220000412
F68、乙氧基化蓖麻油衍生物(例如Chremophore)、PEG化甘油基脂肪酸酯(诸如来自Nikko Chemicals的TMGO-15)和PEG化生育酚(诸如来自Eastman的称为维生素E TPGS的d-α生育酚聚(乙二醇)1000丁二酸酯)。
然而，呈粉末形式的活性剂(例如在本发明的药盒中)以及溶解于脂质制剂中的活性剂可通过某些达成稳定性的添加剂来获得稳定性(储存稳定性与体内稳定性两者)。所述添加剂包括糖(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)、聚合物(例如多元醇诸如羧基甲基纤维素)、氨基酸(诸如甲硫氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)、脂溶性酸组分诸如HCl、阴离子脂质和/或表面活性剂(诸如二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、棕榈酰基油酰基磷脂酰甘油(POPG)和油酸(OA))。
单次剂量形式在使用之前在储存时必须保持稳定和强力，但在单次使用之后可任意处置。非凡发现是包含EDTA烷基铵盐的非水性前体制剂在高温下诸如在25℃或甚至40℃下具有增强的储存稳定性。这在易于运输和储存方面提供优势(不需要冷藏)。优选的是单次剂量形式具有稳定性，以致在25℃下(在顶部空间中具有空气的情况下)储存2个月之后，测定的活性剂浓度是初始测定的活性剂浓度的至少95％，并且在3个月之后，测定的活性剂浓度是初始测定的活性剂浓度的至少90％。
在一个优选实施方案中，本发明的前体制剂、装置和/或药盒将在高于10℃下(例如在15至40℃下)，优选在高于20℃下，诸如在环境温度下储存。在一相应实施方案中，本发明的前体制剂、装置和/或药盒将不在冷藏温度(例如低于10℃或低于5℃)诸如1至6℃下储存。
优选的是单次剂量形式具有稳定性，以致在40℃下(在顶部空间中具有空气的情况下)储存2个月之后，测定的活性剂浓度是初始测定的活性剂浓度的至少85％，并且在3个月之后，测定的活性剂浓度是初始测定的活性剂浓度的至少80％。
多次剂量形式必须不仅在使用之前在储存时保持稳定和强力，而且在其中密封已被损害的首次使用之后必须也历经多次剂量使用方案施用时期保持稳定、强力以及相对地/有效地不含细菌。出于这个原因，多次剂量形式常常需要抗微生物剂或抑微生物剂，例如抑菌剂、防腐剂。
然而，产生含有蛋白质或肽活性剂的防腐药物制剂已常常被证明是困难的，因为当使用防腐剂时，这些防腐剂会导致稳定性问题。常常，蛋白质被失活，并且形成聚集物，此有时可导致对于活性剂所报告的注射部位不耐受性或免疫原性。这可由额外赋形剂或配制组分加以进一步恶化。
在一个方面，本文各实施方案可任选含有抗微生物剂或抑微生物剂，其包括抑菌剂和防腐剂。所述试剂包括苯扎氯铵、间甲酚、苯甲醇或其他酚性防腐剂。可使用如本领域中已知的典型浓度。
超出提及为组分i)(包括组分a)和c)，组分b)和d)是任选的)和ii)的那些组分的额外组分在确实存在时将优选以0至5重量％(例如0.01％至5％)，优选以至多2重量％，并且更优选以至多1重量％的量存在。
在一个实施方案中，组分a)和b)(虑及这些组分的在性质方面是固有的任何杂质)构成前体制剂的脂质组分的至少95％。优选地，前体制剂的总脂质含量的至少99％由组分a)和b)组成。优选地，前体制剂的脂质组分基本上由组分a)和b)组成。
施用
本发明的前体制剂通常被配制来加以胃肠外施用。这个施用将通常不是血管内方法，但将优选是皮下(s.c.)、腔内或肌肉内(i.m.)方法。通常，施用将通过注射进行，所述术语在本文中用于指示其中诸如通过针、导管或无针(needle-less/needle-free)注射器来使制剂穿过皮肤的任何方法。然而，有可能在非胃肠外施加中利用本发明制剂的高装载量和其他有益特征，所述施加包括向皮肤、粘膜、鼻腔、颊腔和/或口腔的经表面或全身性施加。优选地，所述非胃肠外施用用于经表面使用。
优选胃肠外施用通过肌肉内或皮下注射，最优选通过深度皮下注射来进行。本发明组合物的一重要特征是它可通过肌肉内途径与皮下途径两者以及其他途径来施用，而不具有毒性或显著局部效应。它也适于腔内施用。相比于用于一些当前储槽的(深度)肌肉内注射，深度皮下注射具有深度较小，以及对受试者的疼痛较小的优势，并且在技术上最适于本发明情况，因为它使易于注射与低局部副作用风险组合。本发明者的一惊人观察结果是通过皮下注射与肌肉内注射两者，制剂历经可预测时期提供活性剂的持续释放。因此，这允许注射部位广泛变化，并且允许在不详细考虑组织深度的情况下在注射部位处施用剂量。
在一个实施方案中，本发明的脂质前体制剂在尤其是在体内暴露于水性流体后提供非层状液晶储槽组合物。如本文所用，术语“非层状”用于指示正液晶相或反液晶相(诸如立方相或六方相)或L3相或其任何组合。术语液晶指示所有六方液晶相、所有立方液晶相和/或其所有混合物。除非另外指定，否则如本文所用的六方指示“正”六方或“反”六方(优选是反六方)，并且“立方”指示任何立方液晶相。通过参照本文提供的描述和实施例以及参照WO2005/117830，熟练读者在鉴定具有适当相特性的那些组合物方面将不具有困难，但对于相特性来说最有利的组成范围是其中组分a:b的比率在40:60至70:30，优选在45:55至55:45，并且更优选在40:60至54:46左右。约50:50(例如49:51至51:49)的比率是高度优选的，最优选是约50:50。
重要的是应了解本发明的前体制剂具有低粘度。因此，这些前体制剂必须不处于任何主体液晶相，因为相比于可通过注射器或类似注射分配器施用的粘度，所有液晶相都具有显著更高的粘度。因此，本发明的前体制剂将处于非液晶状态，诸如溶液、L2或L3相，特别是溶液或L2。如本文整篇所用的L2相优选是“溶胀”L2相，其含有大于5wt％，优选大于7％，并且最优选大于9％的具有降低粘度作用的有机单醇溶剂(组分c)。
本文所述的前体制剂优选具有“低粘度”。这可例如通过能够通过小规格针从1ml抛弃式注射器分配来指示。优选地，低粘度混合物可通过手动加压通过19awg的针，优选通过小于19规格，更优选通过23awg(或最优选是甚至27规格)针来分配。在一特别优选实施方案中，低粘度混合物应是能够穿过标准无菌过滤膜诸如0.22μm针筒过滤器的混合物。适于本发明的前体制剂的粘度的典型范围将是例如在20℃下1至1000mPas，优选是10至800mPas，更优选是50至750mPas，并且最优选是50至600mPas。
在施用后，许多本发明的优选的基于脂质的前体制剂经受从低粘度混合物向高粘度(通常具有组织粘附性)储槽组合物的相结构转变。通常，这将是从分子混合物溶胀L2和/或L3相向一种或多种(高粘度)液晶相诸如正或反六方或立方液晶相或其混合物的转变。其他相变也可在施用之后发生。显然，完全相变不为本发明的运行所必需，但至少所施用混合物的表面层将形成液晶结构。通常，这个转变对于至少所施用制剂的表面区域(与空气、身体表面和/或体液直接接触的那个部分)来说将是快速的。这将最优选是历经数秒或数分钟(例如1秒直至30分钟，优选直至10分钟，更优选是5分钟或更短时间)。组合物的其余部分可通过扩散和/或随着表面区域分散来更缓慢地使相变为液晶相。
本发明不限于在施用后经受向液晶结构的相变的制剂。储槽组合物可在施用后通过不需要形成液晶相的其他机理来形成。举例来说，在WO2016/066655中所述的系统中，储槽组合物的形成不伴有向液晶相的转化。
在不受理论束缚下，据信在暴露于过量水性流体后，本发明的前体制剂丧失一些或全部其中包括的有机溶剂(例如通过扩散)，并且从身体环境(例如体内环境)吸收水性流体。对于如本文所述的某些脂质前体制剂，至少一部分制剂优选产生非层状相结构，特别是液晶相结构。在大多数情况下，这些非层状结构是高度粘性的，并且不易于溶解或分散至体内环境中。结果是在体内产生仅具有有限体液暴露面积的整体“储槽”。此外，因为非层状结构具有大型极性区域、无极性区域和边界区域，所以脂质储槽高度有效使活性剂诸如肽溶解和稳定，并且保护这些活性剂免遭降解机理。随着由前体制剂形成的储槽组合物历经数天、数周或数月的时期逐渐降解，活性剂逐渐从组合物中释放和/或扩散出来。因为储槽组合物内的环境相对受到保护，所以本发明的前体制剂高度适于具有相对较低生物半衰期的活性剂(参见上文)。
通过如WO2012/160213中首次所述将共溶剂并入前体制剂中，据信相较于在大致上不存在水下含有有机溶剂的组合物，在经注射前体制剂的表面处向非层状(例如液晶)相的相变的速率可得以增强。因此，所得储槽的性能得以改进，并且实现对活性剂的释放的进一步控制。
由本发明制剂形成的储槽系统高度有效保护活性剂免遭降解，因此允许释放时期延长。因此，本发明制剂可提供肽活性剂的体内储槽，其需要仅每5至90天，优选5至60天，更优选6至32天施用一次。显然，较长稳定释放时期合乎患者舒适性和顺应性的需要，以及如果组合物将不是自我施用型的，那么需要花费健康专业人员较少时间。当组合物将是自我施用型的时，患者顺应性可由每周(例如每7天，任选±1天)、每两周(例如每14天，任选±2天)或每月(例如每28或30天，任选±7天)施用加以辅助以致不会忘记需要施用。
本发明的储槽前体的一重大优势是它们是稳定均质相。也就是说，它们可在室内或冰箱温度下储存可观时期(优选是至少6个月)，而不进行相分离。也提供有利储存和轻易施用，这允许通过参照个别受试者的物种、年龄、性别、重量和/或身体状况，借助于注射所选体积来选择活性剂(例如生长激素抑制素类似物，例如奥曲肽)的剂量。
因此，本发明提供包括特别是根据受试者重量来选择个体特异性给药量的方法。用于这个剂量选择的手段是选择施用体积。
在一个优选方面，本发明提供一种前体制剂，其包含脂质混合物i)，所述脂质混合物包含组分a)、b)、c)，并且任选包含组分d)；组分ii)和0-1.0％水。这些组分的量将通常在20-60％a)、20-60％b)、1-30％c)和0.001-0.8％ii)的范围内。
本发明的前体制剂是高度有利的，因为它们在以它们的最终“准备用于施用”形式长期储存时是稳定的。因此，它们可易于被提供来由健康专业人员或由患者或他们的护理者进行施用，这些人无需是经过充分训练的健康专业人员，并且可不具有配制复杂制剂的经验或技能。这在持续时间长久、见效缓慢的疾病诸如糖尿病的情况下是特别重要的。
装置
在另一方面，本发明提供一种用经计量剂量的本发明的前体制剂预装载的抛弃式施用装置(其也将包括装置组件)。这种装置将通常含有准备用于施用的单次剂量，并且将通常加以无菌包装以使组合物储存在装置内直至施用。适合装置包括药筒、安瓿，并且特别是注射器和注射器筒体，具有整体针或具有适合于采用适合抛弃式针的标准(例如鲁尔(luer))接头。
药盒
本发明的预填充装置也可适合地包括在施用药盒中，所述药盒也形成本发明的另一方面。在另一方面，因此，本发明提供一种用于施用至少一种活性剂的药盒，所述药盒含有经计量剂量的本发明制剂以及任选施用装置或其组件。优选地，剂量将被容纳在将适于肌肉内或优选皮下施用的装置或组件内。药盒可包括额外施用组件诸如针、拭子等，并且将任选和优选含有施用说明书。所述说明书将通常涉及通过如本文所述的途径进行的施用和/或对本文在以上指示的疾病的治疗。
本发明提供包含如本文所述的前体制剂的一种如本文指示的预填充施用装置和一种如本文指示的药盒。
在本发明的一替代性方面，“药盒”可含有至少两个容器，第一容器含有如此处所述的包含组分a)、c)，并且任选包含组分b)的i)脂质混合物和ii)的低粘度混合物，并且第二容器含有经计量剂量的至少一种如本文所述的活性剂d)。
这种“双组分药盒”可包括在一个小瓶或预填充注射器中的呈粉末制剂形式的活性剂d)以及在第二小瓶或预填充注射器中的组分i)和ii)。在两个注射器的情况下，在注射之前，使预填充注射器相连接，并且通过来回移动注射器筒体来使包含活性剂的粉末与基质制剂混合，从而形成所注射的溶液或混悬液。或者，从一个小瓶抽取液体脂质制剂，或将其预填充至注射器中，并且注射至含有粉状活性剂(例如肽)的小瓶中。这个制剂可随后通过手动振荡或其他适合复原方法(例如涡旋混合等)来混合。溶剂组分可存在于任一容器或两个容器(例如小瓶或注射器)中。当溶剂至少部分地与活性剂一起进行配制时，这将通常呈溶液或混悬液形式。
在这个方面，因此，本发明提供一种双组分药盒，其包括：
1)第一容器，其含有如本文所述的组分a)至c)的低粘度混合物；
2)任选第二容器，其含有至少一种肽活性剂，
3)任选在第三容器中，优选在所述第二容器中，或最优选在所述第一容器中的抗氧化剂组分ii)；
4)任选地和优选地，以下中的至少一者：
5)至少一个注射器(其可为所述第一容器和所述第二容器中的一者或两者)；
6)施用针，诸如本文所述的那些；
7)关于从所述第一容器和所述第二容器的内含物产生本发明组合物的说明书；
8)关于进行施用，借此以形成如本文所述的储槽的说明书。
优选特征和组合
与本文指示的特征和优选特征相组合，本发明的混合物例如前体制剂可独立地或组合地具有一种或多种以下优选特征：
本文指示的所有比例都可任选变化指定量的多达10％，任选和优选多达5％；
组分a)包含GDO，基本上由GDO组成，或优选由GDO组成；
组分b)包含大豆PC，基本上由大豆PC组成，或优选由大豆PC组成；
组分c)包含以下、基本上由以下组成、或优选由以下组成：1、2、3或4碳醇，优选是异丙醇，或更优选是乙醇；
组分c)包括极性共溶剂诸如丙二醇；
前体制剂不含有任何生长激素抑制素类似物(如本文所述)；
前体制剂具有如本文指示的低粘度；
前体制剂在体内施用后形成如本文指示的非层状液晶相；
前体制剂在体内施用之后产生储槽，所述储槽历经至少7天，优选至少21天，更优选至少28天的时期在治疗水平下释放至少一种活性剂；
与本文指示的特征和优选特征相组合，本发明的治疗方法可独立地或组合地具有一种或多种以下优选特征：
方法包括施用至少一种具有一种或多种如上指示的优选特征的制剂；
方法包括通过肌肉内、皮下(例如深度皮下)注射来施用至少一种如本文指示的制剂；
方法包括借助于如本文指示的预填充施用装置进行施用；
方法包括通过不大于20规格，优选小于20规格，并且最优选是22规格、23规格或更小的针来施用；
方法包括每5至90天，优选6至32天(例如7天或28-31天)进行单次施用；
与本文指示的特征和优选特征相组合，本文指示的前体制剂制造药剂的用途可独立地或组合地具有一种或多种以下优选特征：
用途包括至少一种具有一种或多种如上指示的优选特征的制剂的用途；
用途包括制造用于通过肌肉内或皮下注射来施用至少一种如本文指示的制剂的药剂；
用途包括制造用于借助于如本文指示的预填充施用装置进行施用的药剂；
用途包括制造用于通过不大于20规格，优选小于20规格，并且最优选是22规格、23规格或更小的针来施用的药剂；
用途包括制造用于每5至90天，优选5至60天，更优选6至32天施用一次的药剂；
与本文指示的特征和优选特征相组合，本发明的预填充装置可独立地或组合地具有一种或多种以下优选特征：
它们含有如本文指示的优选制剂；
它们包括小于20规格，优选不大于22规格或不大于23规格的针；
它们含有具有本发明的组成的呈准备用于注射形式的均质混合物。
它们含有组分i)(优选包含a)、b)和c))和ii)的用于与活性剂组合的制剂。
它们含有至多5ml，优选至多3ml，更优选至多1.5ml的总施用体积。
与本文指示的特征和优选特征相组合，本发明的药盒可独立地或组合地具有一种或多种以下优选特征：
它们含有如本文指示的优选制剂；
它们含有如本文指示的预填充装置；
它们含有小于20规格，优选不大于22规格或不大于23规格的针；
它们含有肽活性剂；
它们含有至多5ml，优选至多3ml，更优选至多1.5ml的总施用体积；
它们含有关于通过如本文指示的途径和/或在如本文指示的频率下施用的说明书；
它们含有关于在如本文所述的治疗方法中使用的施用说明书；
本发明现将通过参照以下非限制性实施例和附图来进一步说明。
实施例
材料
实施例中使用的所有材料都从商业来源获得，并且在适用时具有药典等级，或具有可用最高纯度等级。以下缩写遍及实施例加以使用：
API 活性药物成分
DiETA 二乙醇胺
DTPA 二乙三胺五乙酸(喷替酸)
EtOH 乙醇(99.7％欧洲药典)
EDTA 乙二胺四乙酸(依地酸)(USP/NF)
EDTA(Na) 乙二胺四乙酸二钠二水合物
ETA 乙醇胺(USP/NF)
FeCl3×6H2O 氯化铁(III)六水合物
GDO 甘油二油酸酯(来自Croda的Cithrol GDO HP-SO-(LK))
GMO 甘油单油酸酯
GOS(Ac) 乙酸戈舍瑞林
GOS(Cl) 氯化戈舍瑞林
GRN(0) 格拉司琼游离碱
OCT(Cl) 盐酸奥曲肽
OXY(Ac) 乙酸催产素
OXY(Cl) 氯化催产素
PG 丙二醇(欧洲药典)
SbOil 大豆油
SOM(Ac) 乙酸生长激素抑制素-14
SOM(Cl) 氯化生长激素抑制素-14
SPC 大豆磷脂酰胆碱(来自Lipoid的Lipoid S100)
TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷
一般性程序
制备于EtOH/PG中EDTA溶液和EDTA(Na)溶液
通过以下方式制备样品：将适量的EDTA或EDTA(Na)和烷基胺称重至玻璃小瓶例如15R小瓶中，随后添加有机溶剂或溶剂混合物(例如EtOH/PG(50/50w/w))。将小瓶密封，并且放置在辊式混合器上在环境室温下进行翻滚旋转，或放置在磁力搅拌器上。在溶解期间，使用环境和正交偏振光来目视检查小瓶中的未溶解EDTA粒子。
制备FeCl3×6H2O溶液
通过以下方式制备样品：将适量的FeCl3×6H2O称重至灭菌玻璃小瓶中，随后添加有机溶剂或溶剂混合物。将小瓶密封，并且放置在辊式混合器上在环境室温下进行翻滚旋转直至FeCl3×6H2O被完全溶解。
制备SOM(Cl)
对于离子交换过程，使约120g Dowex 1x2氯型(50-100目)树脂与等量的Millipore水混合，添加至200mL玻璃离子交换柱中，并且留置以进行平衡过夜。次日，在离子交换之前，用900ml Millipore水缓慢洗涤Dowex基质，并且启动离子交换过程。将3.743gSOM(Ac)溶解于112.4g Millipore水中。将新鲜制备(在约30分钟内)的SOM(Ac)溶液装载于离子交换柱的顶部上。使流动(在约15s/mL下)启动，并且通过用Millipore水连续冲洗管柱来收集各自50-250mL的洗脱物级分。将电导率大于50μS/cm的洗脱物级分汇合，转移至3个1000mL圆底烧瓶中，使用Rotavapor R-200在EtOH/干冰中进行壳形冷冻，放置在-80℃下以冷却约1小时，并且冻干过夜约36小时。SOM(Cl)的所得数量和产率分别是3.096g和82.7％。通过由间接HPLC-UV测定两种阴离子来确认乙酸根完全交换成氯根。
制备GOS(Cl)
对于离子交换过程，使34.7995g Dowex 1x2氯型(50-100目)树脂与36.6327gMillipore水混合，添加至100mL玻璃离子交换柱中，并且留置以进行平衡过夜。次日，在离子交换之前，用700ml Millipore水缓慢洗涤Dowex基质，并且启动离子交换过程。将0.8353g GOS(Ac)溶解于13.9534g Millipore水中。将新鲜制备(在约30分钟内)的GOS(Ac)溶液装载于离子交换柱的顶部上。使流动(在约15s/mL下)启动，并且通过用Millipore水连续冲洗管柱来收集各自15-50mL的洗脱物级分。将电导率大于35μS/cm的洗脱物级分汇合，转移至500mL圆底烧瓶中，使用Rotavapor R-200在EtOH/干冰中进行壳形冷冻，放置在-80℃下以冷却约1小时，并且冻干约23小时。GOS(Cl)的所得数量和产率分别是0.739g和88.5％。通过由间接HPLC-UV测定两种阴离子来确认乙酸根完全交换成氯根。
制备OXY(Cl)
对于离子交换过程，使31.5493g Dowex 1x2氯型(50-100目)树脂与42.1860gMillipore水混合，添加至100mL玻璃离子交换柱中，并且留置以进行平衡过夜。次日，在离子交换之前，用600ml Millipore水缓慢洗涤Dowex基质，并且启动离子交换过程。将0.7933g OXY(Ac)溶解于12.5166g Millipore水中。将新鲜制备(在约30分钟内)的OXY(Ac)溶液装载于离子交换柱的顶部上。使流动(在约15s/mL下)启动，并且通过用Millipore水连续冲洗管柱来收集各自15-50mL的洗脱物级分。将电导率大于25μS/cm的洗脱物级分汇合，转移至500mL圆底烧瓶中，使用Rotavapor R-200在EtOH/干冰中进行壳形冷冻，放置在-80℃下以冷却约1小时，并且冻干过夜约25小时。OXY(Cl)的所得数量和产率分别是0.686g和86.5％。通过由间接HPLC-UV测定两种阴离子来确认乙酸根完全交换成氯根。
制备脂质制剂
通过以下方式制备脂质安慰剂制剂：将适量的SPC、GDO、EDTA/烷基胺溶液和FeCl3×6H2O(当需要时)溶液称重至灭菌玻璃小瓶中。接着将密封小瓶在室温下放置在辊式混合器上直至完全混合成澄清均质液体溶液(<24小时)。
含API制剂通过在灭菌玻璃小瓶中将适量的API粉末添加至脂质安慰剂制剂中来制备。将小瓶密封，并且在室温下放置在辊式混合器上直至完全混合成澄清均质液体溶液(约24小时)。
作为一实例，将EDTA和ETA(在EDTA:ETA摩尔比1:4下)溶解于EtOH/PG(50/50w/w)混合物中。接着，将适量的SPC、GDO(在SPC/GDO重量比50/50下)和EtOH/PG/EDTA/ETA混合物称重至灭菌20R玻璃小瓶中。接着将密封小瓶在室温下放置在辊式混合器上直至完全混合成澄清均质液体溶液(<24小时)。接着在灭菌15R玻璃小瓶中在2.34wt％浓度下将OCT(Cl)粉末添加至脂质制剂中。将小瓶密封，并且在室温下放置在辊式混合器上直至完全混合成澄清均质液体溶液(24小时)。
评估脂质制剂中的奥曲肽稳定性(典型方法)
将如上的所制备脂质肽(例如奥曲肽)制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶中(每个小瓶0.5g制剂)。小瓶的顶部空间是环境空气，即无惰性氛围诸如氮气被引入顶部空间中。将小瓶密封，并且在25℃/60％RH和40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。在预定取样点(多达储存的3个月)，取出各配方和储存橱柜的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
应注意填充程序和储存条件确保了强制降解条件，因为顶部空间由空气而非惰性氛围诸如氮气组成。
HPLC-UV测定脂质制剂中的肽
通过梯度HPLC以UV检测来对脂质制剂中的肽(例如奥曲肽，诸如氯化奥曲肽)进行测定。所用HILIC分析柱是HALO Penta-HILIC 2.7μm，150×3.0mm。通过将在脂质制剂样品(通过将脂质制剂在所需靶标肽浓度下溶解于样品溶剂中来制备)的情况下获得的肽(例如奥曲肽)峰面积内插至由含有已知浓度的相应肽的标准溶液产生的校正曲线中来进行定量。
所用典型流动相(例如在奥曲肽的情况下)由384:16:400:1(v/v)水:2M氯化钠:乙腈:三氟乙酸(流动相A)和20:30:950:1(v/v)水:甲醇:乙腈:三氟乙酸(流动相B)组成。检测在220nm下进行。所用样品溶剂是乙腈:甲醇(1:1，v/v)；奥曲肽在约25.2分钟之后得以洗脱。
数据表示
在实施例章节中，除绝对API测定值之外，在一些情况下，API测定的结果也表示为稳定性指数。稳定性指数被计算为在特定制剂的情况下的API测定值除以在参照制剂的情况下的API测定值。以这个方式进行表示，稳定性指数值大于1意味着当相较于参照制剂时，API稳定性得以改进。
测量小瓶顶部空间氧浓度
小瓶顶部空间中的氧浓度使用PC控制的PreSens Microx TX3微光纤氧变送器来测量，所述变送器配备有针型光学氧微传感器(NTH，140μm扁平顶端)。通过使氧微传感器刺穿小瓶橡胶塞进入小瓶顶部空间中，以及测量氧浓度直至获得稳定读数(约1分钟)来进行测量。
实施例1.在存在和不存在烷基胺下的EDTA溶解性
在存在和不存在ETA下制备于EtOH/PG(50/50w/w)中的0.08wt％EDTA溶液和EDTA(Na)溶液(表1)。通过历经27天进行目视检查(环境和正交偏振光)来评估在环境室温下翻滚旋转期间EDTA和EDTA(Na)的溶解。结果显示在不使用ETA下即使在混合27天之后，EDTA的二钠盐(EDTA(Na))和酸形式也都不可溶于EtOH/PG中。所得结果也显示即使在存在ETA下EDTA(Na)也不可溶于EtOH/PG中，而EDTA的酸形式在每1mol EDTA 4mol ETA存在下在混合24小时之后已经溶解在EtOH/PG中。
表1.在存在和不存在ETA下0.08wt％EDTA和EDTA(Na)在EtOH/PG中的溶解性。
Figure BDA0002005996220000541
实施例2.EDTA溶解性随ETA/EDTA摩尔比而变化
表2概述关于在0.38wt％的浓度下EDTA于EtOH/PG溶剂混合物(1/1wt/wt)中的溶解性随ETA/EDTA摩尔比而变化的结果。其中EDTA未完全溶解的唯一样品是在最低ETA/EDTA摩尔比的情况下。在所有其他样品的情况下，在环境室温下翻滚旋转混合24小时之后，EDTA都是可溶的。所得结果显示每1mol EDTA约3.5mol ETA接近于使EDTA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表2. 0.38wt％EDTA在EtOH/PG中随ETA/EDTA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000542
实施例3.EDTA溶解性随DiETA/EDTA摩尔比而变化
表3概述在环境室温下翻滚旋转混合24小时之后，在0.38wt％EDTA下EDTA在EtOH/PG(1/1wt/wt)溶剂混合物中随DiETA/EDTA摩尔比而变化的溶解性结果。所得结果显示每1mol EDTA约4.5mol DiETA接近于使EDTA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表3. 0.38wt％EDTA在EtOH/PG中随DiETA/EDTA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000551
实施例4.EDTA溶解性随乙二胺/EDTA摩尔比而变化
表4概述在环境室温下翻滚旋转混合24小时之后，在0.38wt％EDTA下EDTA在EtOH/PG(1/1wt/wt)溶剂混合物中随乙二胺/EDTA摩尔比而变化的溶解性结果。所得结果显示每1mol EDTA约2.5mol乙二胺接近于使EDTA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表4. 0.38wt％EDTA在EtOH/PG中随乙二胺/EDTA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000552
实施例5.EDTA溶解性随丝氨醇/EDTA摩尔比而变化
表5概述在环境室温下翻滚旋转混合24小时之后，在0.38wt％EDTA下EDTA在EtOH/PG(1/1wt/wt)溶剂混合物中随丝氨醇/EDTA摩尔比而变化的溶解性结果。所得结果显示每1mol EDTA约4mol丝氨醇接近于使EDTA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表5. 0.38wt％EDTA在EtOH/PG中随丝氨醇/EDTA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000561
实施例6.EDTA溶解性随TRIS/EDTA摩尔比而变化
表6概述在环境室温下翻滚旋转混合7天之后，在0.38wt％EDTA下EDTA在EtOH/PG(1/1wt/wt)溶剂混合物中随TRIS/EDTA摩尔比而变化的溶解性结果。所得结果显示每1molEDTA约5mol TRIS接近于使EDTA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表6. 0.38wt％EDTA在EtOH/PG中随TRIS/EDTA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000562
Figure BDA0002005996220000571
实施例7.在EDTA存在下脂质制剂中OCT(Cl)的稳定性
根据表7中给出的组成制备在存在和不存在100ppm EDTA下含有2.34wt％OCT(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH或25℃/60％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在预定取样点(多达储存的3个月)，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表7.具有和不具有EDTA的含OCT(Cl)
Figure BDA0002005996220000572
制剂组成(以wt％计)。
样品ID OCT(Cl) SPC GDO EtOH PG ETA EDTA
样品53 2.34 42.33 42.33 6.50 6.50 - -
样品54 2.34 42.32 42.32 6.50 6.50 0.01 0.01
两种制剂的样品如在一般性程序下所述加以放置以测定稳定性。应注意填充程序和储存条件确保了强制降解条件，因为顶部空间由空气而非惰性氛围诸如氮气组成。图1呈现在不同储存时间点和储存条件下的奥曲肽测定。如图1中所示，通过使用0.01wt％(100ppm)ETA而存在0.01wt％(100ppm)EDTA溶解于脂质制剂中使在两种储存条件下的肽稳定性均显著增强。
实施例8.EDTA浓度对肽稳定性的影响
根据表8中给出的组成制备含有2.27wt％OCT(Cl)和不同浓度的EDTA的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH或25℃/60％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在预定取样点(多达储存的6个月)，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表8.包含2.27wt％OCT(Cl)的具有不同浓度的EDTA的制剂组成(所有组分都以wt％计)。
样品ID OCT(Cl) SPC GDO EtOH PG ETA EDTA
样品55 2.27 42.37 42.37 6.50 6.50 - -
样品56 2.27 42.36 42.36 6.50 6.50 0.004 0.005
样品57 2.27 42.36 42.36 6.50 6.50 0.008 0.010
样品58 2.27 42.34 42.34 6.50 6.50 0.021 0.025
样品59 2.27 42.32 42.32 6.50 6.50 0.042 0.050
样品60 2.27 42.30 42.30 6.50 6.50 0.063 0.075
6种制剂的样品如在一般性程序下所述加以放置以测定稳定性。应注意填充程序和储存条件确保了强制降解条件，因为顶部空间由空气而非惰性氛围诸如氮气组成。结果显示于图2中。如所示，相对于不含有EDTA/ETA的参照制剂，借助于ETA而存在EDTA溶解于脂质制剂中使肽稳定性显著增强。在EDTA浓度间隔50-250ppm(0.005-0.025wt％)内实现最大稳定化作用。
实施例9.在EDTA存在下脂质制剂中OCT(Cl)的长期稳定性
根据表9中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下含有OCT(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌1mL 22G×1/2”玻璃注射器(Schott AG)(每个注射器0.5g制剂)中，用柱塞密封，并且在25℃/60％RH下放置在受控环境储存橱柜中。在预定取样点(多达储存的12个月)，从受控环境橱柜取出各配方的两个注射器，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表9.不具有和具有EDTA的含OCT(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。当进行肽含量、纯度和制剂密度修正时，奥曲肽含量对应于20mg/mL奥曲肽游离碱。
样品ID OCT(Cl) SPC GDO EtOH PG ETA EDTA
样品61 2.27 42.37 42.37 6.50 6.50 - -
样品62 2.27 42.36 42.36 6.50 6.50 0.008 0.010
图3呈现在不同储存时间点的奥曲肽测定。如所示，借助于ETA而存在0.01wt％(100ppm)EDTA溶解于脂质制剂中使在长期25℃/60％RH储存条件下预填充注射器中的长期肽稳定性显著增强。
实施例10.在铁和EDTA存在下脂质制剂中OCT(Cl)的稳定性
根据表10中给出的组成制备含有OCT(Cl)和不同量的Fe3+和EDTA的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在1个月取样点，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表10.具有不同浓度的Fe3+和EDTA的含OCT(Cl)
Figure BDA0002005996220000592
制剂组成(以wt％计)。当进行肽含量、纯度和制剂密度修正时，奥曲肽含量对应于20mg/mL奥曲肽游离碱。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000591
Figure BDA0002005996220000601
*0.00097、0.00242和0.00484wt％FeCl3×6H2O分别对应于2、5和10ppm Fe3+。
图4呈现在不同量的EDTA存在下随Fe3+浓度而变化的在1个月时间点时的奥曲肽测定。如所显而易知，随着Fe3+浓度增加，需要更多EDTA来保护OCT免遭降解。在Fe3+存在下针对OCT降解的保护随着EDTA浓度增加直至100ppm而得以增强，随后在100与250ppm之间存在一定下降。在Fe3+浓度与为抑制铁的催化活性所需的EDTA的量之间也存在明确关联。如图5中所示，从约2:1的EDTA:Fe3+摩尔比起始，实现最大稳定化作用。这对应于在10ppm的Fe3+含量下约100ppm EDTA。
实施例11.在不存在和存在ETA下具有EDTA和铁的脂质制剂中OCT(Cl)的稳定性
根据表11中给出的组成制备在不存在和存在ETA下含有EDTA或EDTA(Na)的脂质制剂。如实施例1中所示，在不使用ETA下，EDTA(Na)和EDTA都不可溶于EtOH/PG中。如通过目视检查所评估，即使在ETA存在下，EDTA(Na)也不溶于EtOH/PG中。因此，使用Millex-LG亲水性PTFE0.2μm针筒过滤器另外过滤于EtOH/PG中的含有EDTA(Na)、EDTA和EDTA(Na)/ETA的混合物以移除非溶解EDTA粒子。在制备之后，将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在预定取样点(多达储存的2个月)，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表11.具有不同浓度的Fe3+和EDTA的含OCT(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。当进行肽含量、纯度和制剂密度修正时，奥曲肽含量对应于20mg/mL奥曲肽游离碱。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000611
*对于制备这些制剂，使用Millex-LG亲水性PTFE 0.2μm针筒过滤器过滤于EtOH/PG中的EDTA混合物以移除不溶性EDTA粒子。
**0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+。
图6呈现分别随时间变化的奥曲肽测定值和稳定性指数值。如所见，在5ppm Fe3+存在下，相较于参照制剂，仅有借助于ETA而溶解于脂质制剂中的EDTA使肽稳定性显著增强。在相同条件下，含有EDTA(Na)、EDTA或EDTA(Na)/ETA的制剂显示对OCT(Cl)稳定性具有负面影响(相对于参照制剂)。
实施例12.不同烷基胺和溶剂对具有EDTA的脂质制剂中OCT(Cl)的稳定性的影响
根据表12中给出的组成制备脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在预定取样点(多达储存的2个月)，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表12.含OCT(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。当进行肽含量、纯度和制剂密度修正时，奥曲肽含量对应于20mg/mL奥曲肽游离碱。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50，并且ETA:EDTA、DiETA:EDTA和乙二胺:EDTA摩尔比都是4:1。
Figure BDA0002005996220000621
图7呈现在不同储存时间点的奥曲肽测定。如所示，当相较于参照制剂时，用于使0.01wt％(100ppm)EDTA溶解至脂质制剂中的不同烷基胺(ETA、DiETA或乙二胺)在类似高程度上使肽稳定性增强。所得结果也显示EDTA对OCT(Cl)的稳定性的正面影响不依赖于用于制备脂质制剂的混合物，如由图8中含EtOH/PG制剂的数据在相较于图9时所指示。
实施例13.在EDTA存在下脂质制剂中SOM(Cl)的稳定性
根据表13中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下使用EtOH/PG的含有SOM(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.5g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH或25℃/60％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。在预定取样点(多达储存的3个月)，从受控环境橱柜取出各配方和储存条件的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表13.不具有和具有EDTA的含SOM(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
样品ID SOM(Cl) SPC+GDO EtOH PG EDTA ETA
样品89 2.00 86.00000 10.00 2.00 - -
样品90 2.00 85.98164 10.00 2.00 0.01000 0.00836
图9呈现在不同储存时间点和储存条件下的SOM测定。如所示，通过使用ETA而存在100ppm EDTA溶解于脂质制剂中使在40℃/75％RH储存条件与25℃/60％RH储存条件两者下的肽稳定性均显著增强。
实施例14.在EDTA和铁存在下脂质制剂中GOS(Cl)的稳定性
根据表14中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下含有GOS(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.9g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。两种制剂也均含有5ppm Fe3+以确保额外氧化应激条件。在预定取样点(多达储存的2个月)，从受控环境橱柜取出各配方的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表14.不具有和具有EDTA的含GOS(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000631
*0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+
图10呈现分别随时间变化的GOS测定值和稳定性指数值。如所显而易知，借助于ETA而使用100ppm EDTA溶解于脂质制剂中使在5ppm Fe3+存在下的肽稳定性显著增强。数据指示EDTA对肽提供关于可来源于赋形剂、API或加工设备的低水平至中等水平金属的保护作用。
实施例15.在EDTA和铁存在下脂质制剂中OXY(Cl)的稳定性
根据表15中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下含有OXY(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶0.9g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。两种制剂也均含有5ppm Fe3+以使氧化应激条件增强。在预定取样点(多达储存的2个月)，从受控环境橱柜取出各配方的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表15.不具有和具有EDTA的含OXY(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000641
*0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+
图11呈现分别随时间变化的OXY测定值和稳定性指数值。如所显而易知，借助于ETA而使用100ppm EDTA溶解于脂质制剂中使在5ppm Fe3+存在下的肽稳定性显著增强。数据指示EDTA对肽提供关于可来源于赋形剂、API或加工设备的低水平至中等水平金属的保护作用。
实施例16.在EDTA和铁存在下脂质制剂中GRN(0)的稳定性
根据表16中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下含有GRN(0)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶1g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。两种制剂也均含有5ppm Fe3+以确保额外氧化应激条件。在预定取样点(多达储存的2个月)，从受控环境橱柜取出各配方的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表16.不具有和具有EDTA的含GRN(0)脂质制剂组成(以wt％计)。当进行测定和水含量修正时，在所有制剂中，GRN浓度都是9.94mg/g。在所有制剂中，SPC/GDO重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000642
*0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+
图12呈现分别随时间变化的GRN测定值和稳定性指数值。如所显而易知，借助于ETA达成的100ppm EDTA溶解于脂质制剂中使在5ppm Fe3+存在下的GRN稳定性显著增强。数据指示EDTA对活性物质提供关于可来源于赋形剂、API或加工设备的低水平至中等水平金属的保护作用。
实施例17.在EDTA和铁存在下基于磷脂/甘油单酯(SPC/GMO)和磷脂/甘油三酯(SPC/SbOil)的制剂中GOS(Cl)的稳定性
根据表17中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下含有GOS(Cl)的脂质制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶1g制剂)中，密封，并且在40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制降解条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。所有制剂也都含有5ppm Fe3+以使氧化应激条件增强。在预定取样点(多达储存的9周)，从受控环境橱柜取出各配方的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用梯度HPLC以UV检测来分析肽含量(测定)。
表17.不具有和具有EDTA的含GOS(Cl)脂质制剂组成(以wt％计)。在所有制剂中，SPC/GMO重量比和SPC/SbOil重量比都是50/50。
Figure BDA0002005996220000651
*0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+
图13和图14分别呈现溶解于基于SPC/GMO的制剂或基于SPC/SbOil的制剂中的GOS的随时间变化的测定值和稳定性指数值。如所示，借助于ETA在两种配方构思下达成的100ppm EDTA溶解使在5ppm Fe3+存在下的肽稳定性显著增强。数据指示EDTA对肽提供关于可来源于赋形剂、API或加工设备的低水平至中等水平金属的保护作用。
实施例18.在EDTA存在下安慰剂脂质制剂中的脂质氧化
根据表18中给出的组成制备在不存在和存在100ppm EDTA下的脂质安慰剂制剂。将制剂分装至灭菌2R玻璃小瓶(每个小瓶1g制剂)中，密封，并且在60℃/环境RH或40℃/75％RH下放置在受控环境储存橱柜中。小瓶的顶部空间是环境空气以确保强制脂质氧化条件，即不引入惰性氛围诸如氮气。一些制剂也含有5ppm Fe3+以使氧化应激条件增强(表18)。在预定取样点(在60℃/环境RH下多达储存的9天以及在40℃/75％RH下多达储存的30天)，从受控环境橱柜取出各配方的两个小瓶，平衡至室温持续1小时，并且使用针型氧微传感器分析小瓶顶部空间中的氧浓度(氧消耗在此处用作脂质制剂中脂质氧化的间接量度)。
表18.不具有和具有EDTA的脂质制剂组成(以wt％计)。在样品103-106和样品107-110中，SPC/GDO重量比分别是50/50和35/65。
样品ID SPC GDO EtOH EDTA ETA* FeCl<sub>3</sub>×6H<sub>2</sub>O**
样品103 45.00 45.00 10 - - -
样品104 45.00 45.00 10 - - 0.00242
样品105 44.99 44.99 10 0.01 0.0116 -
样品106 44.99 44.99 10 0.01 0.0116 0.00242
样品107 31.50 58.50 10 - - -
样品108 31.50 58.50 10 - - 0.00242
样品109 31.49 58.49 10 0.01 0.0116 -
样品110 31.49 58.49 10 0.01 0.0116 0.00242
*ETA:EDTA摩尔比是5.5:1
**0.00242wt％FeCl3×6H2O对应于5ppm Fe3+
所得结果概述于图15、图16、图17和图18中。图中的数据明确显示不依赖于储存条件、用于制备制剂的脂质比率或Fe3+的存在，在所有制剂的情况下，添加100ppm EDTA都使氧消耗(以及因此脂质氧化降解)大幅降低。数据指示EDTA对脂质提供关于可来源于赋形剂或加工设备的低水平至中等水平金属的保护作用。
实施例19.DTPA溶解性随ETA/DTPA摩尔比而变化
在不存在和存在以不同ETA/DTPA摩尔比添加的各种量的ETA下制备于EtOH/PG(50/50w/w)中的0.08wt％DTPA溶液(表19)。结果显示在不使用ETA下，DTPA不可溶于EtOH/PG中。所得结果也显示每1mol DTPA约4.3mol ETA接近于使DTPA溶解于所用非水性溶剂中需要的所需最小量。
表19. 0.08wt％DTPA在EtOH/PG中随ETA/DTPA摩尔比而变化的溶解性。
Figure BDA0002005996220000671

Claims (50)

1.一种前体制剂，其中所述前体制剂包含：
i)脂质混合物，其包含：
a)甘油二油酸酯(GDO)；
b)磷脂酰胆碱(PC)；
c)选自乙醇、乙醇与丙二醇的混合物和乙醇与DMSO的混合物的溶剂；和
ii)乙二胺四乙酸(EDTA)和选自以下的至少一种烷基胺：
乙醇胺(ETA)；
二乙醇胺；
葡甲胺；
丝氨醇；
三-(羟甲基)胺；和
乙二胺；
其中EDTA以所述前体制剂的10-500ppm的量存在，所述前体制剂中EDTA与乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、三-(羟甲基)胺和/或丝氨醇的摩尔比为1:3.5至1:10，EDTA与乙二胺的摩尔比为1:2.0至1:4.0；
其中组分a)在20-90重量％的水平下存在，组分b)在20-80重量％的水平下存在，组分c)在1至30重量％的水平下存在；
其中所述前体制剂具有在0至1.0重量％的范围内的水含量。
2.如权利要求1所述的前体制剂，其中所述烷基胺是乙醇胺(ETA)。
3.如权利要求2所述的前体制剂，其中相对于EDTA的量，ETA的摩尔当量在3.5至7的范围内。
4.如权利要求3所述的前体制剂，其中相对于EDTA的量，ETA的摩尔当量在3.5至5的范围内。
5.如权利要求4所述的前体制剂，其中相对于EDTA的量，ETA的摩尔当量在3.5至4.5的范围内。
6.如权利要求1所述的前体制剂，其中EDTA以所述前体制剂的50-150ppm的量存在。
7.如权利要求1所述的前体制剂，其具有小于1.0重量％的水含量。
8.如权利要求1所述的前体制剂，其具有0.1至0.9重量％的水含量。
9.如权利要求1所述的前体制剂，其进一步包含活性剂(d)。
10.如权利要求9所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)包含肽或由肽组成。
11.如权利要求9所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)包含以下或由以下组成：包含5至60个氨基酸的肽。
12.如权利要求11所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)包含以下或由以下组成：包含5至40个氨基酸的肽。
13.如权利要求12所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)为选自亮丙瑞林或戈舍瑞林的GnRH类似物。
14.如权利要求9所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)包含以下或由以下组成：内源性GLP-1或GLP-1受体激动剂。
15.如权利要求14所述的前体制剂，其中所述活性剂(d)选自内源性GLP-1、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽、利西拉肽、索马鲁肽和艾塞那肽。
16.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分a)在20-60重量％的水平下存在。
17.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分b)在20-60重量％的水平下存在。
18.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分c)由以下组成：乙醇或乙醇和丙二醇的混合物。
19.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分c)在2至20重量％的水平下存在。
20.如权利要求19所述的前体制剂，其中组分c)在5至18重量％的水平下存在。
21.如权利要求19所述的前体制剂，其中组分c)在2至15重量％的水平下存在。
22.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分c)包括2至12重量％的丙二醇。
23.如权利要求22所述的前体制剂，其中组分c)包括3至10重量％的丙二醇。
24.如权利要求23所述的前体制剂，其中组分c)包括3至8重量％的丙二醇。
25.如权利要求22所述的前体制剂，其中组分c)的其余部分是乙醇。
26.如权利要求1所述的前体制剂，其中组分a:b的重量比在30:70至80:20的范围内。
27.如权利要求26所述的前体制剂，其中组分a:b的重量比在40:60至60:40的范围内。
28.如权利要求27所述的前体制剂，其中组分a:b的重量比在45:55至54:46的范围内。
29.如权利要求1所述的前体制剂，其中存在活性剂(d)，并且(ii)与(d)的重量比在1:1至1:5000的范围内。
30.如权利要求1所述的前体制剂，其中所述前体制剂处于液态。
31.如权利要求30所述的前体制剂，其中所述液态为L2相或分子溶液。
32.如权利要求1所述的前体制剂，其中所述前体制剂在与过量水性流体接触后形成或能够形成至少一种液晶相结构。
33.一种通过使根据权利要求1至32中任一项所述的前体制剂暴露于过量水性流体所形成的组合物，其具有液晶相结构。
34.如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂或如权利要求33所述的组合物在制备药剂中的用途。
35.如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂在制备用于治疗人或非人哺乳动物受试者的药物中的用途。
36.如权利要求35所述的用途，其中所述药物用于治疗至少一种选自以下的疾患：肢端肥大症、恶性上皮肿瘤、前列腺癌、表达至少一种生长激素抑制素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、胃肠胰腺内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽肿瘤和升糖素瘤、TSH分泌性垂体腺瘤、生长激素升高、胰岛素样生长因子I升高、静脉曲张性出血、化学疗法诱发的胃肠问题、淋巴溢、糖尿病性视网膜病变、甲状腺眼病、肥胖症和胰腺炎。
37.如权利要求36所述的用途，其中所述恶性上皮肿瘤为黑素瘤。
38.如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂在制备用于在体内形成储槽的药剂中的用途，所述储槽用于治疗至少一种选自以下的疾患：肢端肥大症、恶性上皮肿瘤、前列腺癌、表达至少一种生长激素抑制素受体的肿瘤、sst(2)阳性肿瘤、sst(5)阳性肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、胃肠胰腺神经内分泌肿瘤、胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽肿瘤和升糖素瘤、TSH分泌性垂体腺瘤、生长激素升高、胰岛素样生长因子I升高、静脉曲张性出血、化学疗法诱发的胃肠问题、淋巴溢、糖尿病性视网膜病变、甲状腺眼病、肥胖症和胰腺炎。
39.如权利要求38所述的用途，其中所述恶性上皮肿瘤为黑素瘤。
40.EDTA烷基铵盐用以改进包含至少一种脂质和/或至少一种油的混合物的抗氧化性的用途，其中所述EDTA烷基铵盐由权利要求1中所定义的成分ii)制备，所述混合物为权利要求1中所定义的成分i)。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述EDTA烷基铵盐包含衍生自如权利要求2至6中任一项中所定义的烷基胺的烷基铵阳离子。
42.EDTA烷基铵盐用以改进包含以下的脂质缓慢释放前体制剂或组合物的抗氧化性的用途：
i)脂质混合物，其包含：
a)甘油二油酸酯(GDO)；
b)磷脂酰胆碱(PC)；
c)选自乙醇、乙醇与丙二醇的混合物和乙醇与DMSO的混合物的溶剂；和
d)任选地，活性剂；
其中组分a)在20-90重量％的水平下存在，组分b)在20-80重量％的水平下存在，组分c)在1至30重量％的水平下存在；
其中所述EDTA烷基铵盐由权利要求1中所定义的成分ii)制备，
其中所述前体制剂具有在0至1.0重量％的范围内的水含量。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述EDTA烷基铵盐包含衍生自如权利要求2至6中任一项中所定义的烷基胺的烷基铵阳离子。
44.如权利要求42或43所述的用途，其用以降低至少一种脂质组分的氧化。
45.如权利要求42或43所述的用途，其用以降低至少一种活性剂的氧化。
46.一种预填充施用装置，其含有如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂。
47.一种药盒，其包括如权利要求46所述的预填充施用装置。
48.一种使前体制剂中至少一种脂质组分的氧化降低的方法，所述方法包括在所述前体制剂中包括EDTA和至少一种烷基胺，且所述前体制剂为如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂。
49.一种使前体制剂中至少一种活性剂的氧化降低的方法，
所述方法包括在所述前体制剂中包括EDTA和至少一种烷基胺，其中所述前体制剂为如权利要求9至15中任一项所述的前体制剂。
50.一种用于制备如权利要求1至32中任一项所述的前体制剂的方法，其包括以下步骤：
将EDTA或其水合物和烷基胺分散在生物可相容有机溶剂中以产生分散液；
混合所述分散液直至所述EDTA和所述烷基胺完全溶解以产生混合物；以及
将甘油二油酸酯(GDO)、磷脂酰胆碱(PC)和至少一种活性剂添加至所述混合物中以产生所述前体制剂，
其中所述烷基胺选自：
乙醇胺；
二乙醇胺；
葡甲胺；
丝氨醇；
三-(羟甲基)胺；和
乙二胺；
所述生物可相容有机溶剂选自乙醇、乙醇与丙二醇的混合物和乙醇与DMSO的混合物。
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