JP2019529470A - アルキルアンモニウムedta塩を含む混合物及び製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
i)少なくとも1種の脂質及び/または少なくとも1種の油と;
ii)アルキルアンモニウムEDTA塩(例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含む)と、を含む混合物であって、
含水量が0〜1.0重量%の範囲内である混合物を提供する。
i)以下を含む脂質混合物:
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;ならびに
ii)アルキルアンモニウムEDTA塩(例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含む)を含む予備製剤であって、
含水量が0〜1.0重量%の範囲内である予備製剤を提供する。
i)以下を含む脂質混合物:
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;
d)活性薬剤;ならびに
ii)アルキルアンモニウムEDTA塩(例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含む)の混合物であって、
含水量が0〜1.0重量%の範囲内である混合物を、当該活性薬剤の持続投与に使用される予備製剤の製造において提供する。好ましい実施形態では、予備製剤は、過剰の水性流体と接触すると少なくとも1つの液晶相構造を形成するかまたは形成することが可能である。
i)以下を含む脂質混合物:
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;ならびに
ii)アルキルアンモニウムEDTA塩(例えば、エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含む)の低粘度混合物であって、
含水量が0〜1.0重量%の範囲内である当該混合物の、
先端巨大症、がん、癌腫、黒色腫、少なくとも1つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、sst(2)陽性腫瘍、sst(5)陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵内分泌腫瘍、胃腸膵神経内分泌(GEP NE)腫瘍、肺NE腫瘍(肺NET)、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管活性腸管ペプチド(VIP)腫瘍及びグルカゴノーマ、TSH分泌下垂体腺腫、成長ホルモン(GH)上昇、インスリン様成長因子I(IGF−I)上昇、静脈瘤出血(特に食道)、化学療法誘引性の胃腸障害(下痢など)、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、及び関連する病態から選択される少なくとも1つの病態を治療するためのデポ剤のin vivo形成に使用される低粘度予備製剤医薬品の製造における使用を提供する。そのような使用は、本明細書に記載されるような、成分d)が少なくとも1種のソマトスタチン類似体である場合に特に該当する。
本発明の実施形態すべてにおいて、混合物は少なくとも1種の脂質及び/または油(成分i)を含み、含水量が0〜1.0重量%である。脂質の混合物、油の混合物、または脂質と油両方の混合物を成分i)として使用することができる。
予備製剤は、成分i)が脂質混合物であり、少なくとも1種の中性脂質「成分a)」及び場合により少なくとも1種のリン脂質「成分b)」が含まれる上記「混合物」の下位区分である。予備製剤は、下記のような成分c)及び場合により成分d)をさらに含む。
成分a)の好ましい範囲は、予備製剤の20〜90重量%、好ましくは30〜70重量%、より好ましくは33〜60%(例えば43〜60%)、特に38〜43%である。
本発明の好ましい脂質マトリックス中の任意成分「b」は少なくとも1種のリン脂質である。トリアシル脂質をベースとする脂質遅延放出マトリックスは、リン脂質成分の存在を必要とせずに(ただし、リン脂質が存在していてもよい)、水性流体に曝露されるとデポ組成物を形成できることがWO2016/066655により知られている。したがって、一実施形態では、成分a)はトリアシル脂質(複数可)を含むか、それからなるか、または本質的にそれからなり、成分b)は任意である。しかしながら、成分a)が、50%超のモノアシル脂質もしくはジアシル脂質、もしくはトコフェロール、またはこれらの成分のいずれかの混合物である場合、リン脂質成分b)が存在することが好ましいであろう。一実施形態では、成分a)は、(成分a)の総量を基準として)トリアシル脂質が50%未満(例えば、0〜45%)であり、成分b)が(例えば、予備製剤の20〜80重量%で)存在している。
本発明の予備製剤の成分c)は少なくとも1種の生体適合性有機溶媒である。予備製剤は、(例えば、in vivo)投与後に通常は過剰の水性流体と接触してデポ組成物を生成することを目的とするため、この溶媒は対象にとって忍容性があり、かつ、水性流体との混合及び/または予備製剤から水性流体への拡散または溶解が可能であることが望ましい。したがって、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。後述するように、成分c)には極性共溶媒を含み得る。
成分ii)は、EDTA(「エチレンジアミン四酢酸」または「エデト酸」)のアニオンまたは後述するようなEDTA類似体のアニオンと、式(I):
NR1R2R3R4n+(I)
である少なくとも1つのアルキルアンモニウムカチオンと、を含むアルキルアンモニウム塩であり、式中、各R1〜R4は独立して、H、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜10基(本明細書に記載されるもの)であり、ただしR1〜R4のうち少なくとも1つはHではない。
エタノールアミン「ETA」(NH2(CH2CH2OH));
ジエタノールアミン「DiETA」(NH(CH2CH2OH)2);
メグルミン(NH(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH));
トリス−ヒドロキシメチルアミン「TRIS」(N(CH2OH)3);
エチレンジアミン(NH2CH2CH2NH2);または
セリノール(NH2CH(CH2OH)2)。
イミノ二酢酸(IDA)−(NH(CH2CO2H)2;
ニトリロ三酢酸(NTA)−N(CH2CO2H)3;
ペンテン酸*−N(CH2CO2H)2CH2CH2N(CH2CO2H)CH2CH2N(CH2CO2H)2;
エグタズ酸−N(CH2CO2H)2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(CH2CO2H)2
NOTA−[N(CH2CO2H)CH2CH2]3
DOTA−[N(CH2CO2H)CH2CH2]4
*「DTPA」とも称する
一実施形態では、EDTA類似体は、以下の式(II):
式中、nは1〜10、好ましくは1〜5、特に1、2または3であり;
XはCH2、OまたはNR4であり、
R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ独立して、HもしくはCH2CO2H、好ましくはCH2CO2Hであるか、または
R1及びR3は一緒に共有結合となり(すなわち、EDTA類似体は環状である)、かつ、R2及びR4はそれぞれ独立してHもしくはCH2CO2H、好ましくはCH2CO2Hである。
EDTA塩は、混合物、例えば予備製剤を生成する前に、予め生成して、1種以上の成分に溶解または分散させても、あるいは原位置で生成してもよい。原位置での生成は一般に、操作が簡潔であるため好ましい。アルキルアンモニウムEDTA塩の好適な調製方法には、EDTA(酸形態)及び必須アルキルアミン(塩基)を溶媒成分(c)、または溶媒成分(c)の前駆体(または副成分)である溶媒に溶解して、固体が完全に溶解するまで混合することを伴う。本明細書で規定される予備製剤以外の混合物では、EDTA塩を予め生成し、成分i)に溶解または分散させてもよい。
本発明者らは、驚くべきことに、アルキルアミン:EDTAが一定の比を超えると、予備製剤中の活性薬剤の化学的安定性が低下し始めることを立証した。これは、過剰のアルキルアミンと活性薬剤との直接的な反応、または分解生成物による反応の結果である可能性がある。したがって、選択するアルキルアミンの量が、溶媒成分(c)中のEDTAをすべて完全に溶解するのに十分であるが、このレベルを著しく超えないことが好ましい。含まれるアルキルアミンの量は、完全な溶解を達成するのに必要とされるレベルの2倍以下であることが好ましく、好ましくは1.5倍以下、好ましくは1.2倍以下である。溶媒成分(c)中にETDAを完全に溶解するのに必要なアルキルアミンの量は、前述の方法によって確定することができる。
アルキルアンモニウムEDTA塩の量は、必要な保存期間にわたって、及び選択された保存条件下で、脂質ビヒクル及び活性薬剤(存在する場合)の成分の適切な安定性を確保するように選択される。適量のアルキルアンモニウムEDTA塩を決定する際に考慮すべき要素として、脂質成分と活性薬剤(存在する場合)の反応性、活性薬剤の使用量(存在する場合)、活性薬剤の分子量、保存条件(酸素含有量、湿度、温度)、必要とされる酸化保護の持続時間、及び予備製剤中に存在する金属イオンの濃度(分解過程を触媒する可能性がある)が挙げられる。
式(I)のアルキルアンモニウムイオンを含むEDTA塩を加えることにより、水分量の少ない混合物、例えば予備製剤に抗酸化剤を加えることが可能になる。しかしながら、微量の水分を(特に原材料から)完全に除去することは極めて困難である。本質的に無水の製剤を実現できたとしても、予備製剤は通常、すぐに使用できる形態、例えば注射器中で、おそらく冷蔵状態で保存されることになる。注射器は完全に気密性でない場合が多く、これは、たとえ当初の水分量が微々たるものであっても、予備製剤中の水分量が、例えば数か月にわたり時間の経過とともに相当なレベルまで増加する可能性があることを意味する。
本発明の予備製剤は、1種以上のペプチドまたは非ペプチド活性薬剤を含み得る。本明細書に記載の特定のEDTA塩を加えることによって、水分量が少ない(1.0%以下)脂質予備製剤、及び場合によりその中に含まれる任意の活性薬剤の酸化を低減できるという驚くべき発見は、一般的な応用性に優れているため、本発明の実施にとって生物活性薬剤の性質は特に重要ではないことを強調する。事実、本発明の方法によって脂質成分の酸化が低減されるため、いかなる活性薬剤の性質または存在さえも無関係に本発明の利点を得ることができる。
GnRH類似体は、本発明の製剤に含まれ得る活性薬剤の特定の1クラスを構成する。
ロイプロリド:pyro−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro−N−Et−NH2(酢酸塩)
ゴセレリン:pyro−Glu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Ser(But)−Leu−Arg−Pro−Azgly−NH2(酢酸塩)
同様に、GnRH−Iの構造に基づいたGnRHアンタゴニストが少数知られている。これには、アバレリックス(D−Ala−D−Phe−D−Ala−Ser−Tyr−D−Asp−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala)、アンタレリクス(D−Nal−D−Phe−D−Pal−Ser−Phe−D−Hcit−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala);セトロレリクス(D−Nal−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Ala)、ガニレリクス(D−Nal−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−hArg−Leu−HArg−Pro−D−Ala)、イトレリクス(D−Nal−D−Phe−D−Pal−Ser−NicLys−D−NicLys−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala)、及びNal−Glu(D−Nal−D−Phe−D−Pal−Ser−D−Glu−D−Glu−Leu−Arg−Pro−D−Ala)が含まれる。
ソマトスタチン類似体は、本発明の製剤に含まれ得る活性薬剤の特定の1クラスを構成する。ソマトスタチン(成長ホルモン放出抑制因子、SST)は、動物の体内に広く分布する天然のペプチドホルモンであり、中枢神経系において神経伝達物質として作用し、複数の組織に対して多様なパラクリン/オートクリン調節作用を有する。高等な種において、SST−14及びSST−28(後者は、N末端側が伸長したSST−14の同族体である)という2つの生物学的に活性な産物が知られている。
別の実施形態では、予備製剤は、ソマトスタチンまたはソマトスタチン類似体ではない活性薬剤を含む。例えば、ペプチド活性薬剤は、SST(1)〜SST(5)受容体(特に対応するヒト受容体)のいずれにおいてもアゴニストまたはアンタゴニストとして相互作用しないペプチドであってよい。
GnRHアンタゴニスト、例えば、セトロレリクス、ガニレリクス、アバレリクス、デガレリクス;
GLP−1及びその類似体、例えばGLP−1(7−37)、GLP−1(7−36)アミド、リラグルチド、セマグルチド、エクセナチド、及びリキシセナチド(AVE0010);
グルカゴン様ペプチド2アゴニスト(GLP−2)及びその類似体、例えばGLP−2及びエルシグルチド(ZP1846);
DPPIV阻害剤;ナトリウム/グルコース共輸送体2(SGLT2)阻害剤。
本発明の特に好ましい一実施形態では、組成物(予備製剤及び得られるデポ剤)は、ポリエチレンオキシドまたはポリ(エチレングリコール)(PEG)崩壊剤、例えばPEGグラフト化脂質及び/または界面活性剤などの崩壊剤を含まない。
本発明の予備製剤は一般に非経口投与されるように製剤化される。この投与は一般に血管内方法ではないが、好ましくは皮下(s.c.)、腔内または筋肉内(i.m.)であろう。通常、投与は注射によるものであり、注射という用語は本明細書で、有針、カテーテルまたは無針(針なし)注射器などによって、皮膚経由で製剤を送る任意の方法を示す際に使用される。ただし、本製剤の高充填量及び他の有益な特徴を、皮膚、粘膜、鼻腔、頬側及び/または口腔への局所投与または全身投与を含む非経口投与に活かすことが可能である。好ましくは、そのような非経口投与は局所用途のものである。
さらに別の態様では、本発明は、測定用量の本発明の予備製剤が予め装填された使い捨て投与器具(器具の構成部品も含む)を提供する。そのような器具には通常、すぐに投与できる単回投与量が入っており、一般に組成物が投与されるまで器具内に保存されるように無菌包装される。好適な器具には、カートリッジ、アンプル、ならびに特に注射器及び注射筒が含まれ、これらは一体型針か、または好適な使い捨て針を取り付けるように適合された標準の(例えばルアー)フィッティングを備える。
本発明の充填済み器具は投与キットに適切に含まれてもいてもよく、そのキットもまた本発明のさらなる態様を構成する。したがって、さらに別の態様では、本発明は、少なくとも1種の活性薬剤を投与するためのキットを提供し、上記キットには、測定用量の本発明の製剤及び場合により投与器具またはその構成部品が含まれる。好ましくは、その用量が、筋肉内投与、または好ましくは皮下投与に適している器具または構成部品内に保持される。このキットは、針、綿棒などのような追加の投与構成部品を備えていてもよく、必要に応じて及び好ましくは投与についての説明書が含まれる。そのような説明書は通常、本明細書に記載の経路による投与、及び/または本明細書で上に示す疾患を処置するための投与と関連する。
1)本明細書に記載の成分a)〜c)の低粘度混合物が入っている第1の容器;
2)少なくとも1種のペプチド活性薬剤が入っている任意の第2の容器;
3)場合により第3の容器中、好ましくは第2の容器中、または最も好ましくは第1の容器中の抗酸化成分ii);
4)場合により及び好ましくは、以下の少なくとも1つ:
5)少なくとも1つの注射器(これは上記第1及び第2の容器の一方または両方であり得る);
6)本明細書に記載されるもののような投与用針;
7)第1及び第2の容器の内容物から本発明の組成物を生成するための説明書;
8)投与に関する説明書(それにより本明細書に記載のデポ剤を形成する)。
本明細書に示す特徴及び好ましい特徴と組み合わせた、本発明の混合物、例えば予備製剤は、以下の好ましい特徴のうちの1つ以上を独立してまたは組み合わせて有し得る。
材料
実施例で使用した材料はすべて、民間の供給元から入手したものであり、適切な場合には薬局方等級のもの、または入手可能な最高純度等級のものであった。実施例を通して以下の略語を使用する:
API 活性医薬成分
DiETA ジエタノールアミン
DTPA ジエチレントリアミン五酢酸(ペンテト酸)
EtOH エタノール(99.7%、欧州薬局方)
EDTA エチレンジアミン四酢酸(エデト酸)(USP/NF)
EDTA(Na) エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム二水和物
ETA エタノールアミン(USP/NF)
FeCl3×6H2O 塩化鉄(III)六水和物
GDO ジオレイン酸グリセロール(Croda製のCithrol GDO HP−SO−(LK))
GMO モノオレイン酸グリセロール
GOS(Ac) ゴセレリン酢酸塩
GOS(Cl) ゴセレリン塩化物
GRN(0) グラニセトロン遊離塩基
OCT(Cl) オクトレオチド塩酸塩
OXY(Ac) オキシトシン酢酸塩
OXY(Cl) オキシトシン塩化物
PG プロピレングリコール(欧州薬局方)
Sb油 大豆油
SOM(Ac) ソマトスタチン−14酢酸塩
SOM(Cl) ソマトスタチン−14塩化物
SPC 大豆ホスファチジルコリン(Lipoid製のLipoid S100)
TRIS トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
一般的手順
EDTA及びEDTA(Na)のEtOH/PG溶液の調製
適量のEDTAまたはEDTA(Na)及びアルキルアミンを秤量してガラスバイアル、例えば15Rバイアルに入れ、続いて有機溶媒または溶媒混合物(例えば、EtOH/PG(50/50w/w))を添加して試料を調製した。バイアルを密封し、ローラーミキサー(周囲室温での転倒回転による)、またはマグネチックスターラーのいずれかに置いた。溶解時に、周囲光及び交差偏光を使用して、溶解していないEDTA粒子についてバイアルを目視検査した。
適量のFeCl3×6H2Oを秤量して滅菌ガラスバイアルに入れ、続いて有機溶媒または溶媒混合物を添加して試料を調製した。バイアルを密封してローラーミキサーに置き、FeCl3×6H2Oが完全に溶解するまで周囲室温で転倒回転させた。
イオン交換処理のため、約120gのDowex 1×2塩素イオン形(50〜100メッシュ)樹脂を等量のミリポア水と混合し、200mLのガラスイオン交換カラムに添加し、一晩放置して平衡化した。翌日、イオン交換の前に、Dowexマトリックスを900mlのミリポア水でゆっくり洗浄し、イオン交換処理を開始した。3.743gのSOM(Ac)を112.4gのミリポア水に溶解した。(約30分以内に)新たに調製したSOM(Ac)溶液をイオン交換カラムの頂部へ装填した。(約15秒/mLで)流入を開始し、ミリポア水でカラムを連続的にすすぐことにより、それぞれ50〜250mLの溶出画分を回収した。50μS/cm超の導電率を有する溶出画分をプールし、3つの1000mL丸底フラスコに移し、Rotavapor R−200を使用してEtOH/ドライアイス中でシェル凍結し、−80℃で約1時間冷却下に置き、約36時間、一晩凍結乾燥した。得られたSOM(Cl)の量及び収率は、それぞれ3.096g及び82.7%であった。二次的HPLC−UVによって2つのアニオンを測定して、酢酸塩から塩化物への完全な交換を確認した。
イオン交換処理のため、34.7995gのDowex 1×2塩素イオン形(50〜100メッシュ)樹脂を36.6327gのミリポア水と混合し、100mLのガラスイオン交換カラムに添加し、一晩放置して平衡化した。翌日、イオン交換の前に、Dowexマトリックスを700mlのミリポア水でゆっくり洗浄し、イオン交換処理を開始した。0.8353gのGOS(Ac)を13.9534gのミリポア水に溶解した。(約30分以内に)新たに調製したGOS(Ac)溶液をイオン交換カラムの頂部へ装填した。(約15秒/mLで)流入を開始し、ミリポア水でカラムを連続的にすすぐことにより、それぞれ15〜50mLの溶出画分を回収した。35μS/cm超の導電率を有する溶出画分をプールし、500mL丸底フラスコに移し、Rotavapor R−200を使用してEtOH/ドライアイス中でシェル凍結し、−80℃で約1時間冷却下に置き、約23時間凍結乾燥した。得られたGOS(Cl)の量及び収率は、それぞれ0.739g及び88.5%であった。二次的HPLC−UVによって2つのアニオンを測定して、酢酸塩から塩化物への完全な交換を確認した。
イオン交換処理のため、31.5493gのDowex 1×2塩素イオン形(50〜100メッシュ)樹脂を42.1860gのミリポア水と混合し、100mLのガラスイオン交換カラムに添加し、一晩放置して平衡化した。翌日、イオン交換の前に、Dowexマトリックスを600mlのミリポア水でゆっくり洗浄し、イオン交換処理を開始した。0.7933gのOXY(Ac)を12.5166gのミリポア水に溶解した。(約30分以内に)新たに調製したOXY(Ac)溶液をイオン交換カラムの頂部へ装填した。(約15秒/mLで)流入を開始し、ミリポア水でカラムを連続的にすすぐことにより、それぞれ15〜50mLの溶出画分を回収した。25μS/cm超の導電率を有する溶出画分をプールし、500mL丸底フラスコに移し、Rotavapor R−200を使用してEtOH/ドライアイス中でシェル凍結し、−80℃で約1時間冷却下に置き、約25時間、一晩凍結乾燥した。得られたOXY(Cl)の量及び収率は、それぞれ0.686g及び86.5%であった。二次的HPLC−UVによって2つのアニオンを測定して、酢酸塩から塩化物への完全な交換を確認した。
脂質プラセボ製剤は、適量のSPC、GDO、EDTA/アルキルアミン溶液、及び(必要に応じて)FeCl3×6H2O溶液を秤量して、滅菌ガラスバイアルに入れることによって調製した。次に、密封したバイアルを、完全に混合されて透明な均一溶液になるまで(24時間未満)、室温でローラーミキサーに定置した。
上記のように調製した脂質ペプチド(例えばオクトレオチド)製剤を、滅菌した2Rガラスバイアルに取り分けた(1バイアルあたり製剤0.5g)。バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわちヘッドスペースに窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。バイアルを密封し、25℃/60%RH及び40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。所定のサンプリング点(最長3か月保存)で、各製剤及び保管キャビネットの2つのバイアルを取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
脂質製剤中のペプチド(例えばオクトレオチド塩化物などのオクトレオチド)の測定は、UV検出による勾配HPLCによって実施した。使用したHILIC分析カラムはHALO Penta−HILIC 2.7μm,150×3.0mmであった。脂質製剤試料(必要とする標的ペプチド濃度で試料溶媒に脂質製剤を溶解することによって調製)で得られたペプチド(例えばオクトレオチド)ピーク面積を、既知濃度の対応するペプチドを含有する標準溶液から作成された検量線に内挿することによって定量化を実施した。
実施例のセクションでは、APIアッセイの絶対値に加えて、場合によりAPIアッセイの安定性指数でも結果を表す。安定性指数は、特定の製剤中のAPIアッセイ値を参照製剤中のAPIアッセイ値で除算して算出される。この方法で表される安定性指数値が1を超えると、参照製剤と比較したとき、API安定性の改善を意味する。
バイアルのヘッドスペース中の酸素濃度を、ニードル型光学式酸素マイクロセンサー(NTH、140μmのフラット凹凸チップ)搭載のPC制御式PreSens Microx TX3マイクロ光ファイバー酸素トランスミッターを使用して測定した。酸素マイクロセンサーを、バイアルのゴム栓を貫通させてバイアルのヘッドスペースまで挿入し、安定した読み取り値が得られるまで(約1分)酸素濃度を計測することによって測定を行った。
ETAの存在下及び非存在下で、0.08重量%のEDTA及びEDTA(Na)のEtOH/PG(50/50w/w)溶液を調製した(表1)。周囲室温での転倒回転中に、EDTA及びEDTA(Na)の溶解を27日間にわたって目視検査(周囲光及び交差偏光)により評価した。結果は、ETAを使用しない場合、二ナトリウム塩のEDTA(EDTA(Na))も酸形態のEDTAも、27日間の混合後にもEtOH/PGに溶解しないことを示している。得られた結果はまた、ETAの存在下でもEDTA(Na)はEtOH/PGに溶解しないのに対し、酸形態のEDTAは、EDTA1molあたり4molのETAの存在下で、24時間の混合後にはすでにEtOH/PGに溶解されていることも示している。
ETA/EDTAモル比の関数としての、EDTAの濃度0.38重量%でのEtOH/PG溶媒混合液(1/1wt/wt)への溶解性に関する結果を表2にまとめる。EDTAが完全に溶解しなかった試料は、ETA/EDTAモル比が最低のものだけであった。他の試料ではすべて、周囲室温での24時間の転倒回転による混合後、EDTAが溶解された。得られた結果は、使用した非水性溶媒にEDTAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、EDTA1molあたり、ETA約3.5molに近いことを示している。
周囲室温での24時間の転倒回転による混合後の、DiETA/EDTAモル比の関数としての、0.38重量%EDTAのEtOH/PG(1/1wt/wt)溶媒混合液へのEDTA溶解性結果を表3にまとめる。得られた結果は、使用した非水性溶媒にEDTAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、EDTA1molあたり、DiETA約4.5molに近いことを示している。
周囲室温での24時間の転倒回転による混合後の、エチレンジアミン/EDTAモル比の関数としての、0.38重量%EDTAのEtOH/PG(1/1wt/wt)溶媒混合液へのEDTA溶解性結果を表4にまとめる。得られた結果は、使用した非水性溶媒にEDTAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、EDTA1molあたり、エチレンジアミン約2.5molに近いことを示した。
周囲室温での24時間の転倒回転による混合後の、セリノール/EDTAモル比の関数としての、0.38重量%EDTAのEtOH/PG(1/1wt/wt)溶媒混合液へのEDTA溶解性結果を表5にまとめる。得られた結果は、使用した非水性溶媒にEDTAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、EDTA1molあたり、セリノール約4molに近いことを示した。
周囲室温での7日間の転倒回転による混合後の、TRIS/EDTAモル比の関数としての、0.38重量%EDTAのEtOH/PG(1/1wt/wt)溶媒混合液へのEDTA溶解性結果を表6にまとめる。得られた結果は、使用した非水性溶媒にEDTAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、EDTA1molあたり、TRIS約5molに近いことを示した。
100ppmのEDTAの存在下及び非存在下で、2.34重量%のOCT(Cl)を含有する脂質製剤を表7に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHまたは25℃/60%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。所定のサンプリング点(最長3か月保存)で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
2.27重量%のOCT(Cl)及び濃度の異なるEDTAを含有する脂質製剤を表8に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHまたは25℃/60%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。所定のサンプリング点(最長6か月保存)で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、OCT(Cl)を含有する脂質製剤を表9に示す組成に従って調製した。滅菌した1mLの22G×1/2”ガラス注射器(Schott AG)に製剤(注射器1本あたり製剤0.5g)を取り分けて、プランジャーで密封し、25℃/60%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。所定のサンプリング点(最長12か月保存)で、各製剤の2つの注射器を環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
OCT(Cl)及び量の異なるFe3+及びEDTAを含有する脂質製剤を表10に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。1か月のサンプリング点で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
ETAの非存在下及び存在下で、EDTAまたはEDTA(Na)を含有する脂質製剤を表11に示す組成に従って調製した。実施例1に示すように、ETAを使用しないとEDTA(Na)もEDTAもEtOH/PGに溶解しない。目視検査により評価したところ、EDTA(Na)はETAの存在下でもEtOH/PGに溶解しなかった。そのため、EtOH/PG中のEDTA(Na)、EDTA及びEDTA(Na)/ETA含有混合物を、Millex−LG親水性PTFE 0.2μm注射器フィルターを使用してさらに濾過し、溶解していないEDTA粒子を除去した。調製後、滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。所定のサンプリング点(最長2か月保存)で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
脂質製剤を表12に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。所定のサンプリング点(最長2か月保存)で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
EtOH/PGを使用して、100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、SOM(Cl)を含有する脂質製剤を表13に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.5g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHまたは25℃/60%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。所定のサンプリング点(最長3か月保存)で、各製剤及び保存条件の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、GOS(Cl)を含有する脂質製剤を表14に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.9g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。さらに酸化ストレス条件を確実に保つため、両方の製剤には5ppmのFe3+も含有した。所定のサンプリング点(最長2か月保存)で、各製剤の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、OXY(Cl)を含有する脂質製剤を表15に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤0.9g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。酸化ストレス条件を増強するため、両方の製剤には5ppmのFe3+も含有した。所定のサンプリング点(最長2か月保存)で、各製剤の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、GRN(0)を含有する脂質製剤を表16に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤1g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。さらに酸化ストレス条件を確実に保つため、両方の製剤には5ppmのFe3+も含有した。所定のサンプリング点(最長2か月保存)で、各製剤の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、GOS(Cl)を含有する脂質製剤を表17に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤1g)を取り分けて密封し、40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制分解条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。酸化ストレス条件を増強するため、全製剤には5ppmのFe3+も含有した。所定のサンプリング点(最長9週保存)で、各製剤の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、UV検出による勾配HPLCを用いてペプチド含有量を分析した(アッセイ)。
100ppmのEDTAの非存在下及び存在下で、脂質プラセボ製剤を表18に示す組成に従って調製した。滅菌した2Rガラスバイアルに製剤(1バイアルあたり製剤1g)を取り分けて密封し、60℃/周囲RHまたは40℃/75%RHの環境制御された保管キャビネットに入れた。確実に強制脂質酸化条件に保たれるように、バイアルのヘッドスペースは周囲空気であった(すなわち窒素などの不活性雰囲気を導入しなかった)。酸化ストレス条件を増強するため、一部の製剤には5ppmのFe3+も含有した(表18)。所定のサンプリング点(60℃/周囲RHで最長9日保存、及び40℃/75%RHで最大30日保存)で、各製剤の2つのバイアルを環境制御されたキャビネットから取り出し、1時間室温に平衡化し、ニードル型酸素マイクロセンサーを使用して、バイアルヘッドスペース内の酸素濃度を分析した(ここでは、脂質製剤中の脂質酸化の間接的な尺度として酸素消費量を使用する)。
異なるETA/DTPAモル比で添加される様々な量のETAの非存在下及び存在下で、0.08重量%DTPAのEtOH/PG(50/50w/w)溶液を調製した(表19)。結果は、ETAを使用しないと、DTPAがEtOH/PGに溶解されないことを示している。得られた結果はまた、使用した非水性溶媒にDTPAを溶解するのに必要とされる必要最小量が、DTPA1molあたり、ETA約4.3molに近いことを示している。
Claims (54)
- i)少なくとも1種の脂質及び/または少なくとも1種の油と;
ii)エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含むアルキルアンモニウムEDTA塩との混合物であって、
前記混合物は含水量が0〜1.0重量%の範囲内である、前記混合物。 - 成分i)が、アーモンド油、アボカド油、バター、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、コーン油、綿実油、フラックスシード油、ギー、ラード、亜麻仁油、マカダミア油、マーガリン、マスタード油、オリーブ油、パーム油、ピーナツ油、カボチャ種子油、米ぬか油、ベニバナ油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、茶種子油、植物油、またはクルミ油から選択される少なくとも1種の脂質である、請求項1に記載の混合物。
- i)以下を含む脂質混合物:
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;ならびに
ii)エチレンジアミン四酢酸またはその類似体のアニオンを含むアルキルアンモニウムEDTA塩を含む予備製剤であって、
前記予備製剤は含水量が0〜1.0重量%の範囲内である、請求項1に記載の混合物。 - 成分a)が中性ジアシル脂質または中性モノアシル脂質、好ましくはジオレイン酸グリセロール(GDO)またはモノオレイン酸グリセロール(SMO)を含むかまたはそれからなる、請求項3に記載の予備製剤。
- 成分a)がジアシルグリセロール、好ましくはジオレイン酸グリセロール(GDO)を含むかまたはそれからなる、請求項3または4に記載の予備製剤。
- 成分b)がホスファチジルコリン(PC)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、またはホスファチジルイノシトール(PI)、最も好ましくはPC、最も好ましくは大豆PCを含むかまたはそれからなる、請求項3〜5のいずれかに記載の予備製剤。
- 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、式NR1R2R3R4n(式中、nは1〜4であり、好ましくは、nは1であり;
各R1〜R4は独立して、H、または直鎖もしくは分枝鎖のC1〜10アルキルであり、ただしR1〜R4のうち少なくとも1つはHではなく;
各R1〜R4のそれぞれは場合により、1つ以上のOH基またはNH2基で置換されていてもよい)の少なくとも1つのアルキルアンモニウムカチオンを含む、請求項3〜6のいずれかに記載の予備製剤。 - 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、エタノールアミン(ETA)とEDTAとの塩である、請求項3〜7のいずれかに記載の予備製剤。
- EDTAの量に対するETAの当量が、3.5〜7(mol/mol)、好ましくは3.5〜5、最も好ましくは3.5〜4.5の範囲内である、請求項8に記載の予備製剤。
- R1〜R4のうち少なくとも1つは、少なくとも1つのOH基またはNH2基で置換された直鎖C1〜C6基である、請求項7に記載の予備製剤。
- 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、以下から選択される少なくとも1つのアミンのカチオンを含む、請求項7に記載の予備製剤:
エタノールアミン;
ジエタノールアミン;
メグルミン;
トリス−(ヒドロキシメチル)アミン;
エチレンジアミン。 - 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、EDTA遊離酸の量に基づいて、前記予備製剤の0.001〜0.050重量%(10〜500ppm)、好ましくは前記予備製剤の0.005〜0.015重量%(50〜150ppm)の量で存在する、請求項3〜11のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分(ii)は、アミノ基またはアルキルアミノ基を1つだけ有するアルキルアンモニウム対イオンを含み、前記予備製剤中の、EDTAと前記アルキルアンモニウム対イオン及びその任意のアミン遊離塩基の合計との比が1:≧3.0であり、好ましくは1:≧3.5、最も好ましくは1:3.0〜1:10の範囲内である、請求項3〜12のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分(ii)は、アミノ基及び/またはアルキルアミノ基を2つ以上有するアルキルアンモニウム対イオンを含み、前記予備製剤中の、EDTAと前記アルキルアンモニウム対イオン及びその任意のアミン遊離塩基の合計との比が1:≧2.0であり、好ましくは1:2.0〜1:4.0の範囲内である、請求項3〜12のいずれかに記載の予備製剤。
- 含水量が1.0重量%未満、好ましくは0.8重量%未満、好ましくは0.5重量%未満である、請求項3〜14のいずれかに記載の予備製剤。
- 含水量が0.1〜0.9重量%、例えば0.2〜0.8重量%である、請求項3〜15のいずれかに記載の予備製剤。
- 活性薬剤(d)をさらに含む、請求項3〜16のいずれかに記載の予備製剤。
- 前記活性薬剤(d)がペプチドを含むかまたはそれからなる、請求項17に記載の予備製剤。
- 前記活性薬剤(d)が、5〜60個のアミノ酸、好ましくは5〜40個のアミノ酸を含むペプチドを含むかまたはそれからなる、請求項17に記載の予備製剤。
- 前記活性薬剤(d)が、好ましくは内因性GLP−1、GLP−1(7−37)、GLP−1(7−36)アミド、リラグルチド、AVE−010(ZP10)、TH0318、及びエクセナチドからなる群から選択される、内因性GLP−1またはGLP−1受容体アゴニストを含むかまたはそれからなる、請求項17に記載の予備製剤。
- 成分a)が20〜90重量%、好ましくは20〜60重量%のレベルで存在する、請求項3〜20のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分b)が20〜80重量%、好ましくは20〜60重量%のレベルで存在する、請求項3〜21のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分c)が、アルコール、アミン、アミド、またはエステルからなる群から選択される少なくとも1種の溶媒を含むかまたはそれからなる、請求項3〜22のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分c)が、モノアルコール溶媒、好ましくはエタノール、及び場合により極性共溶媒を含むかまたはそれからなる、請求項23に記載の予備製剤。
- 成分c)が、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ベンジルアルコールまたはそれらの混合物、ならびに場合により極性共溶媒を含むかまたはそれからなる、請求項23に記載の予備製剤。
- 成分c)が、エタノールまたはエタノールとプロピレングリコールとの混合物を含むかまたはそれからなる、請求項23に記載の予備製剤。
- 成分c)が、1〜30重量%、好ましくは2〜20重量%、好ましくは5〜18重量%または2〜15重量%、より好ましくは2〜15重量%のレベルで存在する、請求項3〜26のいずれかに記載の予備製剤。
- 成分c)が、2〜12重量%、好ましくは3〜10重量%、特に3〜8重量%のプロピレングリコールを含む、請求項27に記載の予備製剤。
- 成分c)の残りがエタノールである、請求項28に記載の予備製剤。
- 成分a:bの比が、30:70〜80:20の範囲内、好ましくは40:60〜60:40の範囲内、特に45:55〜54:46の範囲内である、請求項3〜29のいずれかに記載の予備製剤。
- 活性薬剤(d)が存在し、及び(ii)と(d)との比が1:1〜1:5000(w/w)の範囲内である、請求項1〜28のいずれかに記載の予備製剤。
- 前記予備製剤が、L2相または分子性溶液などの液体状態である、請求項3〜31のいずれかに記載の予備製剤。
- 前記予備製剤が、過剰の水性流体と接触すると少なくとも1つの液晶相構造を形成するかまたは形成することが可能である、請求項3〜32のいずれかに記載の予備製剤。
- 請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤が過剰の水性流体に曝露することにより形成される、液晶相構造を有する組成物。
- 活性薬剤を含む請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤の、前記ペプチド活性薬剤の持続投与への使用。
- 医薬品として使用される、請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤または請求項34に記載の組成物。
- ヒトまたは非ヒト哺乳動物対象の治療方法であって、請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 先端巨大症、がん、癌腫、黒色腫、少なくとも1つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、sst(2)陽性腫瘍、sst(5)陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵内分泌腫瘍、胃腸膵神経内分泌(GEP NE)腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管活性腸管ペプチド(VIP)腫瘍及びグルカゴノーマ、TSH分泌下垂体腺腫、成長ホルモン(GH)上昇、インスリン様成長因子I(IGF−I)上昇、静脈瘤出血(特に食道)、化学療法誘引性の胃腸障害(下痢など)、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、及び関連する病態から選択される少なくとも1つの病態を抑制するために、治療を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物対象を治療する、請求項37に記載の方法。
- ヒトまたは非ヒト哺乳動物対象の美容治療の方法であって、請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 先端巨大症、がん、癌腫、黒色腫、少なくとも1つのソマトスタチン受容体を発現する腫瘍、sst(2)陽性腫瘍、sst(5)陽性腫瘍、前立腺癌、胃腸膵神経内分泌腫瘍、胃腸膵神経内分泌(GEP NE)腫瘍、カルチノイド腫瘍、インスリノーマ、ガストリノーマ、血管活性腸管ペプチド(VIP)腫瘍及びグルカゴノーマ、TSH分泌下垂体腺腫、成長ホルモン(GH)上昇、インスリン様成長因子I(IGF−I)上昇、静脈瘤出血(特に食道)、化学療法誘引性の胃腸障害(下痢など)、リンパ漏、糖尿病性網膜症、甲状腺眼症、肥満、膵炎、及び関連する病態から選択される少なくとも1つの病態を治療するためのデポ剤のin vivo形成に使用される医薬品の製造における、請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤の使用。
- 少なくとも1種の脂質及び/または少なくとも1種の油を含む混合物の耐酸化性を改善するためのアルキルアンモニウムEDTA塩の使用であって、前記混合物は含水量が0〜1.0重量%の範囲内である、前記使用。
- 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、請求項7〜14のいずれかに記載のアルキルアンモニウムカチオンを含む、請求項41に記載の使用。
- 脂質遅延放出型の予備製剤または組成物の耐酸化性を改善するためのアルキルアンモニウムEDTA塩の使用であって、前記脂質遅延放出型の予備製剤または組成物が、
i)
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;ならびに
d)場合により活性薬剤;
を含む、脂質混合物、を含み、
前記予備製剤の含水量が0〜1.0重量%の範囲内である、前記使用。 - 前記アルキルアンモニウムEDTA塩が、請求項7〜14のいずれかに記載のアルキルアンモニウムカチオンを含む、請求項43に記載の使用。
- 少なくとも1種の脂質成分の酸化を減少させる請求項43または44に記載の使用。
- 少なくとも1種の活性薬剤の酸化を減少させる請求項43または44に記載の使用。
- 請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤が入っている充填済み投与器具。
- 請求項47に記載の投与器具を含むキット。
- 予備製剤の少なくとも1種の脂質成分の酸化を減少させる方法であって、前記予備製剤が、
i)
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;ならびに
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;
を含む、脂質混合物、を含み、
前記予備製剤の含水量が0〜1.0重量%の範囲内であり、
前記方法は、前記予備製剤にアルキルアンモニウムEDTA塩を加えることを含む、前記方法。 - 前記予備製剤が請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤である、請求項49に記載の方法。
- 予備製剤の少なくとも1種の活性薬剤の酸化を減少させる方法であって、前記予備製剤が、
i)
a)モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種;
b)場合により少なくとも1種のリン脂質;
c)少なくとも1種の生体適合性有機溶媒;ならびに
d)少なくとも1種の活性薬剤;
を含む、脂質混合物、を含み、
前記予備製剤の含水量が0〜1.0重量%の範囲内であり、
前記方法は、前記予備製剤にアルキルアンモニウムEDTA塩を加えることを含む、前記方法。 - 前記予備製剤が請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤である、請求項51に記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項3〜33のいずれかに記載の予備製剤を調製するプロセス:
EDTAまたはその水和物及びアルキルアミンを生体適合性有機溶媒に分散させて分散液を製造する工程;
前記EDTAとアルキルアミンが完全に溶解されて混合物になるまで前記分散液を混合する工程;ならびに
モノアシル、ジアシルもしくはトリアシル脂質及び/またはトコフェロールのうち少なくとも1種、場合により少なくとも1種のリン脂質、ならびに少なくとも1種の活性薬剤を前記混合物に添加して、前記予備製剤を製造する工程。 - アルキルアンモニウムイオンがトリメチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、またはテトラエチルアンモニウムではないこと条件とする、請求項7〜14のいずれかに記載のアルキルアンモニウムEDTA塩。
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