TW201813662A - 含有一生長激素抑制素受體促效劑之配方 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於預配方，其包含：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；以及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。本發明更進一步係關於包括投予前述預配方之治療方法、包含該配方之預填投藥裝置及套組、烷基銨EDTA鹽類在降低脂質成分以及/或任何包含於該預配方內活性物質之分解之用途。

Description

含有一生長激素抑制素受體促效劑之配方
本發明係關於暴露於水或水性媒介(例如體液)的配方先驅物(預配方)自發地進行相變，因而形成受控的釋放基質。尤其，本發明係關於包含一生長激素抑制素受體促效劑之預配方及組成物，該預配方及合成物具有一改善之抗氧化性。
許多生物活性劑(包含藥物、養分、維生素等)均有一「功能窗口」。意即這些活性劑在某一範圍濃度被觀察出來是可以提供某些生物作用的。當在身體適當部位(例如局部地或者是如血清濃度所顯示)的濃度低於一定水平時，這些活性劑就不會產生有益的作用。同樣地，通常有一濃度水平上限，即使繼續增加濃度，也不會產生更進一步的效應。在某些案例中，超出某些特定的濃度水平時，可能產生不良效果或甚至是危險的作用。
有些生物活性劑具有長的生物半衰期及/或一廣泛的功能窗口，因此只要間歇性的供給，即可以在一段較長的時間(例如六小時至數天)內維持生物作用濃度。在其他的案例中，清除的速率高及/或功能窗口狹窄，因此為了維持生物濃度在此窗口內，規律性(或甚至持續性)的小 量劑量是必須的。當較佳或必要投藥方式是經由非口途徑時，這會特別地困難，因為自我投藥是困難的，因而造成不便性及/或順從性差。在這些案例中，單次投藥就可提供活性劑在一整個期間均具有必要活性的治療水平是非常有幫助的。
一些接受治療的病患通常在一段相當長的期間及/或持續治療數月或數年間需要維持治療劑量。因此相較於傳統投藥系統，在一較長期間允許裝載及控制一較大劑量的釋放之積貯系統會相當有優勢。
本發明的某些配方在投藥後會產生一非片狀液晶相。非片狀相結構(例如液晶相)在運送生物活性劑的使用上在現在是相對成熟的。在WO2005/117830描述了一最有效的脂質積貯系統，在該文件中亦描述了一最佳的脂質積貯。然而，在達到積貯配方上，仍有幾個方面可改善其效能。
與活性劑一起發展的脂質控制釋放運送系統包含GLP-1(WO2006/131730)、生長激素抑制素類似物(WO2006/075124)、黃體生成素釋放激素類似物(WO2006/075125)，及非胜肽，例如丁基原啡因(WO2014/016428)。脂質系統本身就有治療價值，而不需要包含活性劑。例如，FDA曾核准透過在口腔形成脂質阻隔層以緩解口腔黏膜炎及其他口腔發炎情形的敷平堤口服液劑(oral liquid episil®)，但其並不需任何活性劑。
一種特別具有多用途的脂質組合是甘油二油酸酯(glycerol dioleate，GDO)及膽鹼磷脂(phosphatidyl choline，PC)。然而，持續釋放之處方可以其他各式各樣的脂質成分製得，包含生育酚(tocopherol)(WO2006/075123)、山梨醇(sorbitol)之衍生物(WO2016/102683)、三酸甘油酯(WO2016/066655)及各種包含磷脂醯乙醇胺(WO2013/083459及WO2013/083460)之磷脂類成分。
在預配方或持續釋放成分內的脂質合成物，特別是不飽和脂 質，及任何活性劑兩者不論在儲存或在生物體內均易氧化。由於在氧化過程中會減少活性劑及/或助長不需要的分解產物形成，因此降低氧化程度是理想的。換言之，此會造成產品的保質期縮短。
微量金屬離子的存在，特別是過渡金屬，例如鐵(Fe)，是造成脂質組合物氧化的具體原因。即便當脂質成分為高純度時，要完全移除這樣的離子通常是困難的。這被認為是在脂質配方的製作過程中通常會使用到的不鏽鋼會釋放小量金屬離子(特別是Fe)到混合物中。因此在脂質配方中常會包含抗氧化劑。他們通常的作用是與任何金屬離子起螯合作用，從而阻止其於氧化作用中之參與。
在脂質預配方內的抗氧化物的先決條件是必須要是易溶的。在WO2012/160213中述及，在脂質預配方內可以包含仔細控制的水量，而不會造成相態轉變為液晶相。在預配方內包含可觀的水含量時，可能包含有效量的水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸(ascorbic acid)、金屬螯合劑之無機鹽類，例如乙二胺四乙酸(EDTA)(例如鈉或鈣鹽)及檸檬酸(citric acid)。然而，對某些活性劑而言，可能需要避免在儲存時長期暴露於水中(例如因為活性劑對濕度是敏感的)，或者在無水的預配方中可以獲得較理想的釋放曲線。本發明人已經確定某些生長激素抑制素受體促效劑在含水的配方中較不穩定。在缺水時，也可以降低微量金屬存在的數量，因為相較於有機溶劑或脂質環境下，金屬離子通常在水中更易溶解。在具有低水含量的脂質配方中是不可能使用傳統的水溶液抗氧化劑，因為其不具在基本上無水脂質環境中必要的溶解度。因此提供一個具有基本上在無水脂質環境中易溶的抗氧化劑，且限制或避免預配方中的脂質成分以及任何包含於其中的活性劑之氧化分解之抗氧化劑是有助益的。特別是用於金屬螯合劑，例如標準不溶的無機鹽類(鈉或鈣)EDTA，或者是在非水環境中之溶 解度可忽略不計者(例如脂質基質)。
WO2010/020794描述了巰基抗氧化劑在脂質系統中具有特別的優勢，並暗示其於非水性的脂質系統中也是適宜的。然而，對於某些最終用途，巰基抗氧化劑的存在可能是不可接受的。這特別適用於，例如，具有巰基或雙硫橋之胜肽或蛋白質。WO2010/020794亦提及雖然並非一例示的選項，但包含螯合劑EDTA或鈉、二鈉及EDTA鈣二鈉鹽類具有可能性。本發明人已經確定，EDTA或其常用鹽類於WO2010/020794所描述的脂質配方類型中，即那些基於GDO、SPC及有機溶劑，如乙醇，並無法達到任何明顯程度之溶解。
現在已令人驚奇地確認有效量之EDTA烷基銨鹽類可以溶解於非水性脂質環境，並且造成在儲存時，預配方可高度對抗氧化分解。更進一步，雖然烷基銨EDTA鹽類被認為具有透過螯合金屬離子的預期機制以降低分解的效果，本發明在一些實施例中，改善抗氧化力超出僅透過此機制可被認定之水平。
發明人已經確定包含烷基銨EDTA鹽類可以預防或實質降低其中所含的各種脂質組成及/或活性劑的氧化速率。發明人也發現到包含烷基銨EDTA可實質降低生長激素抑制素受體促效劑在藥物樣品測試中穩定性的失敗測試，因此增加了藥品的保存期限。EDTA鹽類的優勢在於其不昂貴，可簡單地以各種抗衡陽離子製造，且一般被認定是安全的(及廣泛地被使用，例如在藥物應用上)。
發明人發現烷基銨EDTA的穩定及保存期延長效果不僅是與避免或降低氧化反應有關，也與避免或降低其他化學分解反應有關，例如水解、醯化作用、脫醯胺作用。
本發明提供一藥物配方，其包括一適當的脂質賦形劑、有機溶劑、烷基銨EDTA鹽類及一生長激素抑制素受體促效劑之組合，而可用於積貯先驅物配方(此處簡稱為預配方)以解決一個或多個上述需求。
在第一方面，本發明因此提供一預配方，其包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
根據本發明，該等預配方較佳形成，或能夠於與過量水性流體接觸時形成至少一液晶相結構。
在第二方面，本發明因此提供一預配方，其包括：一脂質控制釋放基質，其包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；其中該預配方形成，或能夠於與過量水性流體接觸時形成至少一液晶相結構。
最佳的組合成分是甘油二油酸酯(GDO)、膽鹼磷脂(PC)、乙醇、四(乙醇銨)EDTA及奧曲肽(ostreotide)。
本預配方於控制及持續活性劑的釋放是高度有效的，特別是 那些在投藥時需要或受益於非常平坦的釋放曲線及/或最小「突釋」者。在一對應的實施例中，本發明因此提供一個組合物，其包含：一脂質控制釋放基質，其包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；此預配方之製作是用於持續所述活性劑投予之用。在一較佳的實施例中，此預配方形成，或能夠於與過量水性流體接觸時形成至少一液晶相結構。
如本文所述之「一生長激素抑制素受體促效劑」可以是任何對一個或多個生長激素抑制素受體(SSTR)具有促效性作用。有五種已知類型的SSTRs(SSTR1至SSTR5)顯示出對SST-14(參見下文SST-14之敘述)有同樣高的親和力。最常被研究的生長激素抑制素受體促效劑，包含奧曲肽，顯示出對SSTR2及SSTR5有高度選擇性。因此在一較佳實施例中，如本文所述之生長激素抑制素促效劑對包含SSTR2及/或SSTR5之生長激素抑制素受體具有促效性功能。
在此較佳的生長激素抑制素受體促效劑為SST-14、SST-28、奧曲肽、蘭瑞肽(lanreotide)、伐普肽(vapreotide)、帕瑞肽(SOM230)及相關的胜肽。在此更佳的生長激素抑制素受體促效劑為奧曲肽及帕瑞肽(SOM230)。在此最佳的生長激素抑制素受體促效劑為奧曲肽。
一般而言，生長激素抑制素受體促效劑會被調製在足以提供體內有作用濃度之水平。生長激素抑制素受體促效劑可能是一於投予一合 適對象(通常是一個有此作用之需求者)時可提供治療、緩和及/或預防性作用的自然或者是合成生長激素抑制素受體促效劑。
在另一實施例中，本發明因此提供了一種以人類或非人類哺乳類動物為對象的治療方法，其包括投予如前所述之預配方至前述對象。這樣的方法可以用於有需要之人類或非人類哺乳類動物等對象，以對抗(例如治癒、改善、預防或減輕症狀)至少一種下述病況：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤(GEP-NET)、肺神經內分泌瘤(lung NET)、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及相關病況。
如本文所述之預配方於這些方法的用途係構成本發明的另一方面。
相應的，在另一方面，本發明提供了一低粘度預配方的用途，其包含一組合物：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；在製作一低粘度預配方藥品以作為體內形成一積貯以治療至少一種下述病 況之用途：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、肺神經內分泌瘤(lung NET)、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及其它相關病況。
本發明的配方超越其他許多控制釋放組成物的優點之一為該配方的最終形式是可以穩定貯存的，並且因此需要很少或不需準備時間即可投藥。此使得該預配方可以立即投藥，並且可以在便利、可立即投藥的形式下供應。在另一方面，本發明因此提供了一個含有本文所述預配方的預填投藥裝置。這樣的一個裝置通常可以提供一次投藥或多次投藥以傳遞一種組合物，例如，在1μg至15mg/day範圍內的一劑量活性劑，例如0.1mg至15mg/day或1μg至5mg/day。
在本發明的另一方面提供了一套組，其包括如本發明所述之投藥裝置。
此套組可以選擇性地含有所述預配方投予皮下或肌肉內的說明。本文所述的所有預配方均可使用於該套組，並且因此可被包含於其中。
本發明的套組可選擇性的包含額外的投藥元件，例如針、拭子及類似者，並且可以選擇性的包含投藥說明。
圖1是於25℃/60%及40℃/75%RH的貯存狀態下，作為時間之函數之樣本53-54之奧曲肽分析。
圖2是在以40℃/75%RH條件下貯存後之三個時間點(0、1及2個月)，作為EDTA濃度(0-750ppm或0-0.075wt%)之函數之樣本55-60之奧曲肽分析。
圖3是在25℃/60%RH時，作為時間之函數之不具100ppmEDTA(樣本61)及含有100ppm EDTA(樣本62)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的OCT分析。配方貯存在預填的玻璃注射器中。
圖4是在貯存於40℃/75%RH一個月後，作為Fe3+濃度之函數之含有0、25、100及250ppm EDTA(樣本63-78)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有大氣空氣的小瓶內。
圖5是在貯存於40℃/75%RH一個月後，作為EDTA：Fe3+莫耳比之函數，SPC/GDO/EtOH/PG配方的OCT分析資料。配方貯存在頂部空間具有大氣空氣的小瓶內。
圖6是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，無添加劑(樣本79，對照組)、具有EDTA(Na)(樣本80)、具有EDTA(Na)/ETA(樣本81)、具有EDTA(樣本82)及具有EDTA/ETA(樣本83)之SPC/GDO/EtOH/PG配方的OCT分析(a)及安定性指標(b)值。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。除了對照組樣本79之外，所有配方均包含5ppm的Fe3+。
圖7是在40℃/75% RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本79)及具有100ppm EDTA透過使用ETA(樣本84)、DiETA(樣本85)或乙二胺(樣本86)溶解於脂質配方之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之 配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖8是在40℃/75%RH時，作為時間之函數(不具EDTA的對照組樣本79及具有100ppm EDTA之樣本84)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖9是在40℃/75%RH(a)以及25℃/60%RH(b)時，作為時間之函數(不具EDTA的對照組樣本89及具有100ppm EDTA之樣本90)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的SOM分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖10是在60℃/大氣RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本103及104)及具有100ppm EDTA(樣本105及106)於缺乏(a)5ppm Fe3+及含有(b)5ppm Fe3+之頂部小瓶氧濃度SPC/GDO(50/50w/w)為基底之配方。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖11是在60℃/大氣RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本107及108)及具有100ppm EDTA(樣本109及110)於缺乏(a)5ppmFe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(35/65w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖12是在40℃/75%RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本103及104)及具有100ppm EDTA(樣本105及106)於缺乏(a)5ppm Fe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(50/50w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖13是在40℃/75%RH時，作為時間之函數之不具100ppmEDTA(樣本107及108)及具有100ppm EDTA(樣本109及110)於缺乏(a)5ppm Fe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(35/65w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
本發明之配方為脂質基底，基本上為非水性，並於與水性流體接觸後形成一積貯合成物。於本文所使用之「配方」或「預配方」用語係關於由成分(a)、(b)、(c)、(d)及(e)所組成之混合物，通常為低粘性。「積貯」用語是預配方暴露於過量水性流體所形成的組合物，例如如同於許多腸胃外投藥途徑中發生。不希望受理論束縛，認為此種變化至少部分是透過將溶劑(c)替換為水性流體所產生的。積貯通常較對應的配方具有高上許多的粘性，並且提供包含在積貯內活性劑之緩慢釋放。
在一較佳的方面，本發明的配方在投藥後會產生非片狀相(例如非片狀液晶相)。在生物活性劑之投予中使用非片狀相結構(例如液晶相)於現在已經相當成熟。在WO2005/117830中描述了一種最有效的脂質積貯系統，並且在該文件中描述了一種適合用於本發明脂質基質，該公開之內容全部併入本文中作為參考。關於此配方最有利的相結構之描述，在WO2005/117830中已有討論，特別是在第29頁。根據本發明，較佳的預配方具有L2態(液相)結構，或為一液狀溶液或分子溶液。
除非另有說明，否則本文內所有的%都是指重量百分比，百分比(%)重量百分比可以縮寫，例如wt%。此外，除非另有說明，否則重量百分比%是占包括本文所示的所有成分之總體預配方的百分比。除非另有說明，否則若所提供之重量百分是相對於成分(e)，則該重量與自由基的數量相關(例如使用一種鹽類)。在某些例子中，提供了特定鹽類的wt%，但在適當情況下指出並且可以輕易地轉換為自由鹼的相對重量。
預配方可選擇性地主要僅由本文所指出的成分組成(包含由本文以下及所附請求項所指出之適當附加選擇成分)，並在一方面完全由這些成分所組成。
本文所描述之脂質基底系統包括脂質成分(a)及(b)、一有機溶劑(c)、一烷基銨EDTA鹽類(d)，及一生長激素抑制素受體促效劑(e)。
本發明現在已令人驚奇地確認了藉由適當選擇包含在預配方內的抗氧化物，包含於預配方內之脂質及任何生長激素抑制素受體促效劑的抗氧化力是可以顯著改善的。
雖然各種烷基銨EDTA鹽類是已知的，例如由Scott及Kyffin(Biochem.J.(1978)169,697-701)可知，迄今為止，其於脂質系統內被用作為抗氧化劑及其與這些配方的相容性是未知的。Scott及Kyffin描述了在礦物質脫除的骨樣品中使用可溶性的EDTA鹽類，在此EDTA係作為一螯合劑。據稱特別適合的溶液是含有0.2M三甲基銨EDTA的80%水性乙醇。在脂質配方中使用，或溶解於脂質中並未被教示。在本發明中EDTA鹽類的目的是作為一脂質配方中的保存劑或穩定性增強劑，與先前所述非常不同。
成分a)：中性脂類
成分a)較佳的範圍在20至90wt%的範圍內，較佳為30至70wt%，更佳為33至60%，最佳為38至43%。
在本文中，所指成分「a」最少為一二醯脂類(例如至少一中性二醯脂類(在生理pH下沒有淨電荷))，其包含一極性「頭部」基及二無極性的「尾部」基。
如本文所述，「醯脂類」用語是關於一包含多元醇的「頭部」基及一或多非極性「尾部」基之脂質成分。在某些實施例中，多元醇可能是甘油、一糖或一己糖醇酐(hexitan)，例如山梨醇酐(sorbitan)。「己糖醇酐」用語表示是形成環狀結構時損失一當量水以形成五或六員環(較佳為五員呋喃糖環(furanose ring))之化學式為HOCH2(CHOH)4CH2OH的己糖醇 酐。最適合的「頭部基」為山梨醇酐，特別是作為一單醯脂類成分的一部分。
在二醯脂類的例子中，最佳的脂質成分包含一甘油頭部基及二非極性尾部基。此二非極性尾部基可以有相同或不同數量的碳原子，並且可以各自獨立為飽和或不飽和。非極性基的例子包含通常作為長鍊羧酸之酯類存在的C6至C32之烷基及烯基。這些通常透過碳原子數量及碳鏈中的不飽和數來描述。因此，CX：Z係指一碳氫鏈中含有X個碳原子及Z個不飽和。最佳的例子包含月桂醯基(lauroyl)(C12：0)、肉豆蔻醯基(myristoyl)(C14：0)、棕櫚醯基(palmitoyl)(C16：0)、植醯基(phytanoyl)(C16：0)、棕櫚油醯基(palmitoleoyl)(C16：1)、硬脂醯基(stearoyl)(C18：0)、油醯基(oleoyl)(C18：1)、反油醯基(elaidoyl)(C18：1)、亞麻醯基(linoleoyl)(C18：2)、次亞麻油醯基(linolenoyl)(C18：3)、花生四烯酸(arachidonoyl)(C20：4)、山萮醯基(behenoyl)(C22：0)及正二十四烷基(lignoceroyl)(C24：9)。因此，典型非極性係基於天然酯脂質之脂肪酸，包括己酸(caproic acid)、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)、月桂酸(lauric acid)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、植烷酸(phytanic acid)、棕櫚油酸(palmitoleic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、次亞麻油酸(linolenic)、花生四烯酸(arachidonic acid)、山萮酸(behenic acid)或二十四烷酸(lignoceric acids)或對應的醇類。較佳之非極性鏈為棕櫚酸、硬脂酸、油酸及亞麻油酸，最佳為油酸。
任何量的雙醯脂類之混合物可用於成分a)。此成分較佳包含至少一部分的C18脂質(例如雙醯甘油(DAG)，含有一個或多個C18：0、C18：1、C18：2或C18：3非極性基)，例如甘油二油酯(GDO)及/或甘油 二油酸酯(GDL)。一個非常佳的例子是包含至少50%，更佳至少80%，或甚至基本上包含100%GDO之DAG。
既然GDO及其他雙醯甘油可以是由其他自然來源所衍生，因此通常有一定比例含有其他長度鏈的「污染」脂質等。在這種情況下，「純」GDO為一甘油二酯與兩個C18：1的脂肪酸。任何其他雙醯甘油均被認為是不純的。一方面而言，用於本文的GDO因此可指任何商業等級具有雜質不純的GDO(即商業純度的GDO)。這些雜質可以透過純化以分離和除去，但很少需要持續提供一致的等級。然而，如果需要，「GDO」可以基本上是化學上純GDO，例如至少70%純度，較佳為至少75%純度，及更佳為至少80%純度的GDO。相對而言，本文所提及GDO之C18：1的含量可以大約是80%，較佳至少為85%，及更佳為至少90%。
應當理解的是任何所使用的材料，包括成分a)，可能潛在性的包括無法避免的金屬微量雜質，選項包含重金屬。依據市售GDO分析證書(例如Croda所發給)，GDO重金屬(或元素雜質)一般最大濃度為5ppm。不受理論束縛，這些金屬成分的存在，及其隔離在本發明的許多方面，可能對觀察到的附加穩定性至少負一部分責任。然而，一更常見的問題可能是由用於處理/儲存材料的鐵基合金所吸收的鐵離子的存在。
成分b)：磷脂類
在本發明中較佳的脂類基質中的成分b)為至少一磷脂類。成分b)較佳的範圍為20至80wt%，更佳為30至70wt%，再更佳為33至55%(例如35至55%)，最佳為38至43%。a：b的比例通常為40：60至70：30，較佳為45：55至55：45及更佳為40：60至54：46，例如45：55至54：46或47：53至53：47。在某些實施例中，比例在50：50(例如49：51至51：49)有高度效果。
較佳磷脂類的極性「頭部」基包含膽鹼磷脂、磷脂醯乙醇胺、 磷脂醯絲胺酸及肌醇磷脂。更佳為膽鹼磷脂(PC)及磷脂醯乙醇胺(PE)，特別是PC。如同成分a)，此成分包含一極性頭部基及非極性尾部基。成分a)與b)不同點原則上在於極性基。因此，非極性部分可以因此適當的衍生自上述成分a)的脂肪酸或對應的醇類。磷脂類包含二非極性基。相同的，C18基為較佳的，並且可以與任何其他適合的非極性基結合，特別是C16基。
磷脂類部分可以是由其他自然來源所衍生。在PC的例子中，磷脂類適當的來源包含蛋、心臟(例如牛)、腦、肝(例如牛)及其他包含大豆的植物來源。這些來源可以提供一或多種成分b的組成，即可以包含磷脂類的任何混合物。任何來自這些或其他來源的單一PC或PC混合物均可使用，但包含大豆PC或蛋PC的混合物是高度適合的。較佳的PC成分包含至少50%大豆PC或蛋PC，更佳至少為75%大豆PC或蛋PC，且最佳為完全是純的大豆PC或蛋PC。
在可適用於本發明的所有方面之一實施例中，成分b)包括PC。較佳的PC可由大豆衍生出來。較佳的PC包括18：2的脂肪酸，主要的脂肪酸成分為16：0及/或次要的脂肪酸成分為18：1。這些存在於PC中較佳的比率在1.5：1及6：1之間。較佳為PC含有主要大約60至65%的18：2、10至20%的16：0、5至15%的18：1的比例，其餘為其他16個碳及18個碳的脂肪酸，且通常為大豆PC。
在一替代但同樣較佳的實施例中，PC成分可能包括合成二油酸磷脂醯膽鹼(DOPC)。使用DOPC可以提供穩定性的增加，因此對於有穩定而可長期儲存，及/或在體內可以有長的釋放週期等需求之組合物而言特別有利。在本實施例中，PC成分較佳包含至少50%的合成二油酸磷脂醯膽鹼，較佳為至少75%的合成二油酸磷脂醯膽鹼，最佳包含純的的合成二油酸磷脂醯膽鹼。任何剩餘的PC較佳為如上所述的大豆或蛋PC。
既然在本發明中的預配方是要投予一對象的，因此其成分為生物可容性是重要的。在這方面，在本發明中，預配方中所使用較佳的脂類基層是非常有利的，因為PC和雙醯甘油的耐受性佳，且在體內可被分解成自然存在於哺乳類身體內的成分。
應當理解的是成分b)可能包括無法避免的重金屬微量雜質。依據市售大豆PC之分析證書(例如Lipoid所發給)，大豆PC的重金屬(或元素雜質)一般最大濃度為10ppm。
合成或高純度的PC，例如二油酸磷脂醯膽鹼(DOPC)，是非常適合作為成分b)的全部或一部的。合成二油醯基最佳為1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)，且其他合成PC成分包括：DDPC(1,2-二癸醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DEPC(1,2-二芥醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(DEPC，1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DLOPC(1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DLPC(1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DMPC(1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DOPC(1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DPPC(1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；MPPC(1-肉荳蔻醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；MSPC(1-肉荳蔻醯基 -2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；PMPC(1-棕櫚醯基-2-肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；POPC(1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；PSPC(1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；SMPC(1-硬脂醯基-2-肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；SOPC(1-硬脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；及SPPC(1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)或任何其組合。
一成分a)及b)的特佳組合為GDO及PC，特別是GDO及大豆PC及/或DOPC。適用於該組合之每個成分適當的量為在本文就個別成分指出的那些量之任何組合。此亦可適用於上下文所允許之在本文中所指出的成分之任何組合。
成分c)：生物相容性有機溶劑
本發明預配方內的成分c)至少包含一生物相容性有機溶劑。既然預配方是為了在投藥(例如：體內)後產生一積貯組合物，通常會與多餘的水性液體接觸，會期待該溶劑對於對象是相容的，並且可以與水性液體相混合，及/或由預配方向水性液體擴散或溶解。因此溶劑較佳為具有至少中等的水溶性。如下文所述，成分c)可能包含一極性共溶劑。
成分c)包含或至少由一溶劑組成，該溶劑係由以下群組中所選出：醇、胺、醯胺或酯。較佳的成分c)包含至少一單醇溶劑(mono-alcoholic solvent)，更佳的成分c)包含乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物。再更佳的成分c)包含或由乙醇所組成。成分c)可能包含或由一單醇溶劑(較佳為乙醇)以及一極性共溶劑所組成。包括或由乙醇及丙二醇所組成之混合物亦為最佳。
在預配方內成分c)的含量將對幾項特徵產生相當大的影響。特別是，粘性及釋放速率(及期間)會因溶劑水平而有顯著性改變。溶劑量因此至少是足以提供一低粘性混合物，但會另外確認以提供所期待的釋放速率。一般而言，1至30%之水平，特別是2至20%的溶劑會提供適當的釋放及粘度性質。在一些實施例中，在2至18%之水平，例如2至16%，特別是2至15%較佳。在較佳的實施例中，c)的數量是5至18%，例如8至18%，例如9至17%，尤其是為11至15%。
如前所述，在本發明中成分c)在預配方內的數量將會至少足以提供一由成分a)至e)組成的低粘性混合物(例如分子溶液)，並且可以透過標準方法輕易地確認任何特定組合。
相的特性可以透過如偏光顯微鏡、X光散射及繞射技術、核磁共振及低溫穿透式電子顯微鏡(cryo-TEM)結合目視觀察等技術來觀察溶液、L2或L3態、或液晶相，或在cryoTEM的例子中對上開相的片段做分析。粘度可以標準方式做測量。如前所述，一適當實用的粘度是可以有效地注射，且特別是在無菌過濾。這將如本文所指出的容易被評估。
對成分a)、b)、c)而言較佳的組合為GDO、大豆PC以及乙醇，特別是GDO、大豆PC以及乙醇和丙二醇的混合物。如前所述，適用於組合每個成分適當的量為在本文就個別成分指出的那些量所為之任何組合。
較佳地，少數或沒有成分c)具有烴類被取代為鹵素，因為該成分具有較低的生物相容性。
本文所使用的成分c)可能為一單一溶劑或一適當的溶劑混合物，但通常會是低粘度。低粘度溶劑成分c)(單一溶劑或混合物)的粘度通常在20℃時必須不高於18mPas。較佳為不高於15mPas，更佳為不高於10mPas，及最佳在20℃時不高於7mPas。
在WO2012/160213有描述除了單醇溶劑之外，添加一極性溶劑可造成許多優點，包含降低粘度以及降低活性劑的突釋曲線。除了先前描述的成分c)較佳方面外，在一更佳的實施例中，成分c)包含了一單醇溶劑及一極性共溶劑。在本文所使用的「極性共溶劑」(polar co-solvent)用語之定義為一溶劑在25℃時，具有至少28的介電常數(dielectric constant，diel)，較佳為在25℃時至少為30，但不是水或任何水性液體。非常好的例子包含丙二醇(diel~32)，及N-甲基2-吡咯酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP，diel~32)。除非另有說明，否則在本文所述成分c)較佳的水平同樣適用於單醇溶劑及一極性共溶劑的混合物。
在一更佳的實施例中，成分c)包含主要由或由一單醇溶劑及一極性共溶劑的混合物組成。極性共溶劑在一實施例中可以是二醇C3-C6有機溶劑，即包括二羥基之C3-C6有機溶劑。較佳的二醇溶劑為丙二醇。當存在時，一極性共溶劑含量為預配方的2至12wt.%水平，例如3至10wt.%，較佳為4至9wt.%。此水平被算進上述成分c)範圍的一部分。最佳的成分c)包括、主要由或由乙醇及丙二醇(PG)組成。
當有機單醇溶劑及極性共溶劑兩者皆存在時，例如乙醇及PG，較佳的單醇溶劑與極性共溶劑的範圍在20：80至70：30之間，較佳為30：70至70：30(w/w)，更佳為40：60至60：40。更佳為大約相同量的單醇 及二醇成分。
在一更佳的實施例中，成分c)存在的水平為1至30%，並包含，組成或主要由乙醇和PG的混合物組成，其中乙醇與PG的比例在30：70至70：30的範圍之間，較佳為40：60至60：40。更佳為成分c)存在於5至15wt%或8至18wt%的範圍之間，最佳為8至18% wt%，且乙醇及PG的混合物比例在40：60至60：40(w/w)。
為避免疑義，即使當一極性共溶劑存在於本發明的預配方中，所以水總含量(total water level)將仍維持在本文所述的個實施例中(例如0.1至1.0wt%)。
成分d)：烷基銨鹽類
成分d)是一烷基銨鹽類，包括一EDTA之陰離子(「乙二胺四乙酸」(ethylenediamine tetraacetic acid)或「依地酸」(edetic acid))或一如後文中之EDTA類似物之陰離子，及至少一化學式(I)之烷基銨陽離子：NR1R2R3R4n+ (I)其中R1至R4各為獨立的H，或一直鏈或支鏈的C1至10基(如本文所述)，其附帶條件為至少一R1至R4非H。
一般而言，且較佳地，n=1。然而，對含有超過一個氮原子的銨鹽，例如乙二胺(ethylenediamine，NH2CH2CH2NH2)，其可能為一含有+1及+2陽離子混合物的形式存在(即NH2CH2CH2NH3 +及NH3CH2CH2NH3 2+)。在某種程度上，可以透過如後文所述提供多餘胺類前驅物以避免聚陽離子種類形成。然而，當混合陽離子形成時，所屬技術領域具有通常知識者會了解其可能性。
R1至R4各可能為相同或不同，其附帶條件為至少一R1至R4非H。較佳為所有非H的R1至R4取代基均相同。較佳的陽離子因此為NRH3 +、 NR2H2 +及NR3H+或NR4 +，其中在本文的各「R」基是相同的。一級、二級及三級銨陽離子是較四級陽離子為佳，因為前者可以輕易地透過如下所述結合適當的胺基與EDTA而製備。
R1至R4各為獨立的H或一直鏈或支鏈的C1至10烷基、烯基或炔基，較佳為C1至C5。最佳為R1至R4各為一直鏈或支鏈的C1至5烷基，特別是一直鏈的C1至C5或C1至C3烷基。
R1至R4各可能獨立另外被一或多OH或NH2(或NH3 +)基所取代。在一實施例中，取代基R包含m個碳原子，每個取代基可能含有最多m-1個OH及/或NH2基。例如，若R1是C8，則R1可以至多含有7個OH基，特別是一單位OH連結到除了直接連結到銨的N原子上的每一碳原子。此實施例與當烷基銨陽離子是由一胺基多元醇(例如美洛明(meglumine，MeNHCH2(CHOH)4CH2OH))所衍生出來的例子特別有關。作為備選例子，若R1是C3，則R1可以最多含有2個OH基，例如絲胺醇(serinol，NH2CH(CH2OH)2)。在一實施例中，R1至R4中至少有一直鏈C1至C6基被取代為至少一個OH或NH2基。
在一實施例中，R1至R4基中任二者會組合在一起形成可能選擇性包含一個或多個環外OH或NH2基的C4至C8，較佳為C4至C6環。若R1至R4I基中任二者在一起形成一個環，則一個單一單位的環內O或NH也可能存在。特別是，可以想見的嗎福林鹽(morpholine salts)可能被使用(即若R1至R4中任二者在一起形成包含一環內O原子的六員C4環)。在此實施例中，R1至R4基中的兩個與N一起形成一嗎福林環，而剩餘的R1至R4會具有前文中的定義。
更佳的烷基銨陽離子包含那些衍生自N-質子化，或在一較不佳的實施例N-烷化之胺，其選自： 乙醇胺(Ethanolamine，「ETA」，NH2(CH2CH2OH))；二乙醇胺(Diethanolamine，「DiETA」，NH(CH2CH2OH)2)；美洛明(meglumine，NH(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)；三羥基胺(tris-hydroxymethylamine，「TRIS」，N(CH2OH)3)；乙二胺(ethylenediamine，NH2CH2CH2NH2)；或絲胺醇(serinol，NH2CH(CH2OH)2)。
化學式(I)烷基銨陽離子的質量較佳為500amu以下，更佳為350以下，再更佳為250amu以下。在本發明中，更佳為EDTA的鹽類中含有乙醇銨離子(ethanolammonium ion，HOCH2CH2NH3 +)。最佳為EDTA鹽類是具有乙醇胺(ethanolamine，ETA)的EDTA鹽類，較佳為僅具有ETA的EDTA。
烷基銨陽離子被認為有助於相對於習知金屬(無機)EDTA鹽類(例如二鈉EDTA)增加EDTA鹽類的脂質溶解率。如同EDTA含有四個單位的羧酸，烷基銨鹽類可能包含至多四個銨陽離子以及一四陰離子的EDTA陰離子。
如本文所述，「EDTA」用語可以表示如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)。或者，如本文所述EDTA可以包含乙二胺四乙酸本身及EDTA類似物兩者。因此，每當上下文允許時，本文的「EDTA」包括「EDTA及其類似物」。適當的EDTA類似物分子內包含至少一個單位的甘胺酸(glycinate，即-NCH2COO-)，較佳為至少2、至少3或至少4個單位的甘胺酸。適當的EDTA類似物包含：亞胺二乙酸(Iminodiacetic acid，IDA：NH(CH2CO2H)2)；氮基三乙酸(Nitrilotriacetic acid，NTA：N(CH2CO2H)3)；噴替酸*(Pentetic acid：N(CH2CO2H)2CH2CH2N(CH2CO2H)CH2CH2N(CH2CO2H)2)；乙二醇雙氨乙基醚四乙酸(Egtazic acid： N(CH2CO2H)2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(CH2CO2H)2)；NOTA：[N(CH2CO2H)CH2CH2]3
DOTA：[N(CH2CO2H)CH2CH2]4
*亦稱「DTPA」
在一實施例中，EDTA類似物具有如以下化學式(II)所示之結構： 其中n為1至10，較佳為1至5，更佳為1、2或3；其中X為CH2、O或NR4其中R1、R2、R3及R4各為獨立的H或CH2CO2H，較佳為CH2CO2H；或；其中R1及R3一起代表一共價鍵(即EDTA類似物為環狀)以及R2及R4各為個別的H或CH2CO2H，較佳為CH2CO2H。
EDTA的量及EDTA對在本文中所定義之(e)的比例同樣適用於EDTA及EDTA類似物。在所有的實施例中，較佳為在成分(d)中使用EDTA作為相對離子。
EDTA鹽類的形成
在形成預配方之前，EDTA鹽類可能會預先形成並溶解或分散至一或多個成分中，或在原位形成。為了簡化操作，在原位形成是較佳的。一個適當製備烷基銨EDTA鹽類的方式涉及溶解EDTA(以酸的形式)及必要的烷胺基(鹼)至溶劑成分(c)，或至一溶劑成分先驅物之溶液內，並提供攪拌至固體完全溶解。
發明人確立了一個一般性的規則，為了將鹽類溶解至溶劑成分(c)內，相對於EDTA的量，單胺類至少要3.0，較佳為至少3.5(例如3.5至10)莫耳當量的胺類(為銨鹽的先驅物)是必需的。如例子中所述，為了溶解鹽類，胺類和EDTA最小的比率依據特定選擇的烷基銨鹽類而有所不同。然而，一適當的比率可以透過實驗簡單地觀察當固體EDTA完全溶解於溶劑時有多少多餘的烷胺基而得知。在一實施例中，在製造四銨EDTA鹽類時加入了較正常所需化學計量比更多的胺類。例如在以下所述的例子中，在使用TRIS時，EDTA的有效增溶作用需要5.0或更多當量的胺類。
對某些二胺或三胺類而言，要達到足量EDTA鹽類溶解度的莫耳比可能不如單胺類高。對多胺類(二胺類、三胺類等)，例如NH2CH2CH2NH2，所需的莫耳比可能會低於單胺類。對多胺類而言，適當的水平可能是2.0或更多(例如2.0至4.0)或2.5或更多。再次重申，適當的水平可以透過最佳化來發現。作為指導，如上所討論胺類的莫耳當量可能表現單胺對EDTA的比例或當胺類(或胺類混合物)之胺對EDTA的比例會比在分子中(不論單一或一混合物的平均)單一胺成分更多。
對於可能存在的胺當量數是沒有上限的，應當理解的是，雖然通常不應包括比確保有效增溶作用所需更多的胺。一通常實際限制可能為20當量，較佳為10當量。
發明人確認為了形成烷基銨EDTA鹽類，必須要以酸形式的EDTA開始，而非一般所使用的二鈉EDTA(EDTA(Na))。即便混合了數月之後，不論EDTA(乙酸)或EDTA(鈉)於不具烷胺基(例如ETA)時，均不溶於適當/較佳的溶劑(例如EtOH/PG)。令人驚奇的是，即便在ETA存在時，EDTA(Na)也是不溶於EtOH/PG的。
因此通常一製造鹽類的步驟涉及溶解游離的四酸EDTA(可 能為一水合物)在一包含至少一單醇溶劑，例如乙醇以及可能也包含一如前所述的極性共溶劑，較佳為一乙醇及PG混合物的溶劑(c)內，或為溶劑成分(c)先驅物的溶劑中。必要當量數的烷胺基而後加入，並攪拌混合物，例如透過端點到端點的旋轉或磁力攪拌，直到EDTA溶解，此可透過視覺觀察來確認。24小時的混合通常足以確保有效的溶解度，例如在產生一ETA/EDTA鹽類的例子中。
在為溶劑成分(c)的先驅物之溶劑中形成鹽類也是本發明的範圍。「先驅物」是指形成EDTA鹽類的溶劑，而並不完全與溶劑成分(c)之最終組合物的組成相同，但可以調整先驅物中的溶劑含量，以達到預配方內溶劑(c)的最終組合物。在一例子中，鹽類可能形成在EtOH：PG(1：2)的混合物，並且在鹽類形成時或之後加入乙醇，以達到一最終組成物為EtOH：PG(1：1)的合成物(c)。
烷胺基對EDTA的比例
發明人令人驚奇地確認了在烷胺基：EDTA高於一定比例時，在預配方中活性劑的化學穩定性開始下降。此可能是由於多餘烷胺基及活性劑之間的反應所造成的，包含直接或透過分解產物。從而，較佳為選擇烷胺基的量足以使溶劑成分(c)中的所有EDTA完全溶解，但不超過此水平。較佳為所包含的烷胺基量不超過所需水平的兩倍以達到完全溶解，較佳為不超過1.5倍，較佳為不超過1.2倍。所需的完全使EDTA溶解於溶劑成分(c)中的烷胺基量可以透過先前所述的方式建立。
在一實施例中，成分(d)包含只有一胺基或烷胺基之烷基銨相對離子，且其EDTA與所有在預配方中的該烷基銨相對離子及其任何胺類游離鹼的比例是1：3.0；較佳為1：3.5，最佳範圍為1：3.0至1：10。
在一實施例中，成分(d)包含一具有二或多個胺基及/或烷胺 基之烷基銨相對離子，其中EDTA與所有在預配方中的該烷基銨相對離子及其任何胺類游離鹼的比例是1：2.0；較佳為1：2.0至1：4.0。
更佳的方面為EDTA鹽類為EDTA中的ETA鹽類。發明人在本實施例中已確認，為了EDTA完全增溶在溶劑成分(c)中(例如一EtOH/PG 50：50的混合物)，相對於EDTA的數量，其必須包含大約至少3.5莫耳當量的ETA。從而，ETA對EDTA的量較佳為不超過7：1。EDT對EDTA的當量較佳在3.5至7(mol/mol)，較佳為3.5至5，最佳為3.5至4.5。相對於EDTA數量，最佳為使用4當量的ETA(mol/mol)。
EDTA鹽類的量
烷基銨EDTA鹽類的水平是以確保脂質載體及活性劑成分在所需貯存期間及所選之貯藏條件下的適當穩定性。在決定適當烷基銨EDTA鹽類量時，所需考慮的因子包含：脂質成分及活性劑的反應性、活性劑的載置、活性劑的分子量、貯藏條件(氧含量、濕度、溫度)、需抗氧化的期間及預配方內所存在的金屬離子濃度(可能催化分解作用)。
為了抑制金屬(例如Fe)的催化活性，預配方通常會包含EDTA在一水平，使EDTA鹽類對金屬的比例(例如Fe，特別是Fe(II)及Fe(III)離子形式者)至少約為2：1(mol/mol)，即EDTA鹽類存在至少多兩倍莫耳。在一通常步驟中，莫耳比例是基於最大估計金屬離子(特別是Fe離子)的濃度與所提供的EDTA在的比例約2：1至此最大估計量。實際結果將會是2：1或有更大的EDTA對金屬(例如Fe)離子的莫耳比。
發明人確認有較佳水平的EDTA存在，以上並未觀察到配方在抗氧化性方面的優點，及穩定性確實會稍微降低。如「實驗」部分所詳細討論的，此係受配方內金屬離子(例如Fe離子)的影響。然而，一般而言，一在預配方內適當量的EDTA鹽類(以EDTA游離酸計算)會是0.001至 0.02wt%(10-200ppm)，較佳為0.001至0.015wt%(10至150ppm)，更佳為0.002至0.015wt%(20至150ppm)。一更佳的水平為0.005至0.015wt.%(50-150ppm)，最佳為0.008至0.012wt.%(80至120ppm)。100ppm的水平是適當保護以對抗至多為10ppm的金屬(鐵當量)，此對於確保藥物產品的穩定性是合理的。
在某些實施例中，EDTA的水平(基於EDTA單獨的重量而並不包含胺類的相對陽離子)可能在預配方的0.001至0.8wt%(10至8000ppm)的範圍內、0.002至0.5wt%(20至5000ppm)、0.005至0.2wt%(50至2000ppm)或0.01至0.1wt%(100至1000ppm)。在某些實施例中，EDTA的水平可能在配方的0.001至0.050wt%(10至500ppm)，較佳為配方的0.02至0.30wt%(20至300ppm)。
如先前部分所述，一旦發現烷胺基對EDTA的最佳比例，則加入的烷胺基水平即可確認。
在一實施例中，(d)對(e)的比例在1：1 to 1：5000(w/w)的範圍內，較佳為1：1至1：500(w/w)，較佳為1：50至1：300的範圍內。
含水量
在化學式(I)含有一烷基銨離子的EDTA鹽類內含物在水含量低時，允許在預配方內含有一抗氧化劑。然而，要完全消除所有微量水是非常困難的(特別是由原料而來的)。即使可以實現基本上無水的配方，預配方原則上會被貯存在隨時可用的形式，例如在注射器內且可能在冷藏的條件下。注射器通常不是完全氣密的，意即即便一開始水含量是不明顯的，預配方內水的含量可能會隨著時間增加，例如超過數月，到一明顯的水平。
開始的預配方的絕對水含量為0至1.0wt%之間，較佳為水含量較1.0wt.%少，較佳為較0.8wt%少，較佳為較0.5wt%少。最佳為水含量在 0.1至0.9wt%間，更佳為0.2至0.8wt%。此含量係指水的絕對含量，而非加入的水含量。任何不可避免存在於成分a)、b)或c)內的微量水是要包含在此所述的水含量中。在貯存三個月後，較佳的絕對水含量不超過1.5wt%。絕對水含量可以透過領域中已知的方式測量，例如卡耳-費雪滴定法(Karl Fischer titration)。特別是，較佳的水含量之測定是根據美國藥典(USP40-NF 35，USP<921>水分測定方式的步驟(United States Pharmacopoeia(USP 40-NF 35,USP<921>Water determination,Method Ia.))。
成分e)：活性劑
本發明的預配方包含一或多種生長激素抑制素受體促效劑，等於本文中所述的「活性劑」。生長激素抑制素受體促效劑可能是內源或可能是合成的類似物。
生長激素抑制素受體促效劑由於快速的分解(體內分解)或排泄，通常在體內的停留時間短。透過投予本發明預配方所形成的積貯組合形式的化劑，儘管具有快速清除率，此化劑仍可會提供持續水平延長至數天、數週或甚至數月。此在穩定性及於相同期間每日多次給藥之患者依存性方面有明顯優勢。在一較佳實施例中，生長激素抑制素受體促效劑具有一少於一日的生物性半衰期(自進入血流時起算)，較佳為少於12小時，而更佳為少於6小時。在某些案例中，此可能只有1-3小時或更少。
本發明預配方中配置生長激素抑制素受體促效劑的量會依據功能劑量以及自投藥起積貯合成物提供持續釋放的期間而定。一般而言，針對一特定化劑的配置劑量會約相當於一般每日劑量與配方所需釋放的天數之相乘。明顯地，此量必須在治療初始考量到生物有效性或不良反應而量身打造，因此通常會是最大使用劑量。在任何案例中所適合的精準量容易透過適當的實驗來確定。
本發明中積貯組合物的另一個更大的優勢在於在自投藥後，在預配方所形成的積貯內之生長激素抑制素受體促效劑會長期逐漸釋放，而不需要重複給藥。因此，此預配方高度適合於以下情況：病人依從性是困難、不可靠，或劑量水平是高度重要，例如情緒改變活動，那些活動具有狹窄的治療窗口，以及對小孩，或對生活方式與可靠給藥方式不符以及對於重複給藥造成的不便的「生活方式」活動超過活動益處的人們之投藥。
活性劑成分e)為一生長激素抑制素受體促效劑或生長激素抑制素受體促效劑之混合物。凡提及「生長激素抑制素受體促效劑」，其可以理解為也包括生長激素抑制素受體促效劑之混合物，除非上下文另有規定。
生長激素抑制素(生長激素釋放抑制因子，Growth Hormone Release Inhibiting Factors，SST)為一廣泛存在於動物中的天然胜肽激素，其在中樞神經系統中作為神經傳導物質，且在一些組織中具有多樣化旁分泌/自泌調節功能。在高等生物中有兩種已知的生物活性產物，SST-14以及SST-28，後者為SST-14在N端延展的同系物。
SST-14為具有序列為Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的14殘基環肽激素，其中兩個半胱氨酸殘基係以一雙硫橋連結而在關鍵連結序列Phe-Trp-Lys-Thr處產生一第II型β-轉折。天然的SST-14的生物半衰期非常短(1至3分鐘)，因此其本身在藥理使用上為一困難的胜肽，但因生長激素抑制素受體促效劑的數量增加，其因具有更高活性及/或在體內有更長的清除時間而可被使用。
生長激素抑制素受體促效劑(SRAs)，例如SST-14、SST-28、奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、維普雷肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide，SOM 230)及相關胜肽類係用於或涉及於各種病症之治療，因 其通常可投予時間更長。在本發明中，這些促效劑可用作為成分e)以形成一較佳類型的生長激素抑制素受體促效劑。
舉例來說，奧曲肽係以序列為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7雙硫橋)所合成的八肽，且通常以乙酸鹽類形式投予。此SST-14衍生物保留了重要的體內類-SST活性所必須之Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-轉折，但相對於天然的激素，其具備一大約1.7小時的終末半衰期(terminal half-life)。奧曲肽用於治療的病症包含類癌腫瘤及肢端肥大症，且通常投藥的持續期間超過數星期，或更常為數月或年。生長激素抑制素受體促效劑特別對許多不同種類的癌症有幫助，因為發現許多種類的腫瘤會表現出生長激素抑制素受體(SSTR)。有五種已知類型的SSTRs(SSTR1-SSTR5)對SST-14表現出對一樣高的親合力。研究最多的生長激素抑制素受體促效劑，其中包含奧曲肽，對SSTR2及SSTR5表現出高度選擇性；因此，以奧曲肽治療對表現出這些類型受體的腫瘤特別有效。
最常見的奧曲肽「簡單」配方是諾華的「善寧」(Sandostatin，RTM)。這是一水性溶液用於皮下注射(s.c)，而100μg劑量在注射後0.4小時可達最高濃度5.2ng/ml。作用時間最高可達12小時，但皮下給藥通常每8小時要進行一次。明顯地，每天皮下注射3次持續數月或年的期間並非一理想的給藥方案。
以下為單次皮下注射帕瑞肽，通常人類血漿內的含量會很快達到峰值，大約在給藥後15分鐘至1小時，其於峰值2至3小時後會開始半衰期。雖然清除半衰期在下降階段較大，但很明顯的在這樣的投藥下，Cmax/Cave將會相當高。
帕瑞肽LAR為一帕瑞肽的長效配方，其可解決一些上述的問題。然而，此為一以聚合物微粒為基礎的系統，而這樣的系統具有固有的 局限性，此在所屬技術領域眾所皆知，而如上所述。
類癌腫瘤是一由具有旁分泌功能的特殊細胞所從出的腸腫瘤(APUD細胞)。此原發性腫瘤通常在盲腸中，為臨床良性。繼發性、轉移性的腸類癌腫瘤分泌多餘的血管活性物質，包括血清素、緩激肽、組織胺、前列腺素和多肽激素。臨床結果為類癌症候群(在一患有瓣膜性心臟病的病患發生間歇性皮膚潮紅、發紺、腹部痙攣及下痢以及較少見的哮喘和關節病之症候群)。這些腫瘤可能腸胃道(以及肺)中任何位置生長，而有90%在盲腸。其他部分發生在迴腸、胃、結腸或直腸。目前類癌症候群的治療是以單一靜脈內劑團注射，而後再給靜脈輸液。當對症候群確認有足夠的效果後，再開始以一配置於聚乳酸-聚甘醇(Poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)微球體的奧曲肽積貯配方治療。然而，在注射積貯後的前兩週或更久後，每日建議以皮下注射奧曲肽以補償PLGA球體的緩慢釋放。
既然SST-14為一胜肽類激素，通常生長激素抑制素受體促效劑會是胜肽類，特別是14或更少的胺基酸。此類胜肽類較佳為受限的結構，例如為環狀的及/或具有至少一個分子內交鏈。醯胺、酯類或特別雙硫交鏈是高度適合的。較佳為拘束肽類會存在一第二型β轉折。此轉折是存在於生長激素釋放抑制因子的關鍵區域。胜肽類可能僅含有在基因密碼中的20個α-胺基酸所選出，或更佳為可能含有他們的同分異構物及其他天然及非天然胺基酸(通常為α，β或γ,L-或D-胺基酸)及他們的類似物及衍生物。「生長激素抑制素受體促效劑」用語在本文可能選擇性的包含SST-14及/或SST-28，因為這些為當在本文所述表現極佳的緩釋配方配置為鹽類時的活性胜肽類物質。
一般不用於蛋白質合成的胺基酸衍生物及胺基酸為在生長激素抑制素受體促效劑的末端特別有用，其中末端胺基或羧酸基可能會以任 何其他功能基取代，例如羥基、烷氧基、酯基、醯胺基、硫基、胺基、烷胺基、雙或三烷胺基、烷基(在本文中是指C1-C18烷基，較佳為C1-C8烷基，例如甲烷基、乙烷基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)或其他功能基，較佳為具有至少一雜原子及較佳為具有全部不超過10個原子，更佳為不超過6個。
更佳的生長激素抑制素受體促效劑為為有6至10個α-胺基酸的拘束肽類，其中特別的例子包括奧曲肽、蘭瑞肽(其序列為NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2，且其序列為NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2之環狀衍生物，兩者均有Cys-Cys分子間雙硫交鏈)、帕瑞肽(aka SOM 230)及伐普肽。最佳為奧曲肽及帕瑞肽。
生長激素抑制素受體促效劑的重量百分比通常會配置為占整體配方(基於游離鹼的數量)的0.1至12%。一般的數值為0.1至10%、0.5至9%，較佳為1至9%，且在一些實施例中為1至8%或1至7%。在某些實施例中，一生長激素抑制素受體促效劑含量為2至6%為適當的。
生長激素抑制素受體促效劑通常在預配方中會被配置為5至100mg/mL的量，較佳為10至80mg/mL。在一些實施例中，特別是主要由奧曲肽組成或由奧曲肽所組成的生長激素抑制素受體促效劑，其奧曲肽的水平可能為10至50mg/mL，例如10至30mg/mL(例如10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL)，更佳為具有15至25mg/mL之水平(例如20mg/mL)。主要由帕瑞肽組成或由帕瑞肽所組成的生長激素抑制素受體促效劑，其帕瑞肽的水平可能為10至100mg/mL，例如20至60mg/mL(例如20mg/mL、40mg/mL、60mg/mL)。
生長激素抑制素受體促效劑適合納入配方中之劑量以及所使 用配方的量會依據釋放速率(例如依據溶劑類型及使用量來控制)和釋放期間以及所希望的治療水平、特定所選擇活性的作用及清倉率而定。一般而言，每劑量為1至500mg會適合於提供7至90天之間的治療水平。此較佳為5至300mg。對奧曲肽而言，此水平一般會在10至180mg(例如30至90天的期間)。較佳者，在注射之間，奧曲肽的量大約是每日0.2至3mg。因此每三十天投予一積貯會有6至90mg或90天一積貯會有18至270mg的奧曲肽。
就帕瑞肽來說，通常積貯期間內每週之劑量為0.05至40mg，較佳為期間內每週0.1至20mg(例如每週1至5mg)，期間為1至24週，較佳為2至16(例如3、4、8、10或12)週。在另一實施例中，預配方可以被配置為每週一劑(例如每7±1日)。一整體劑量0.05至250mg的帕瑞肽適合在7至168天間提供一治療水平。較佳為0.1至200mg，例如0.2至150mg、0.1至100mg、20至160mg等。明顯地，作用穩定性及影響釋放速率意味著在該期間內的加載可能不是線性關係。每30天胺投予一積貯可能會有，例如0.2至20mg的帕瑞肽，或一90天的積貯可能有30至60mg的帕瑞肽。
當所述生長激素抑制素受體促效劑胜肽的鹽類用於本發明的配方中，此會是一生物耐受性的鹽類。適當的鹽類包含醋酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、氯鹽或溴鹽。最佳為氯鹽。
在本發明的另一較佳實施例中，預配方包括：一脂質控制釋放基質，包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；以及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑； 其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；以及e)奧曲肽或其鹽類。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)GDO；b)PC；c)乙醇及PG；d)一烷基銨EDTA鹽類；以及e)奧曲肽或其鹽類。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)33-43%的GDO；b)33-55%的PC；c)8-18%的乙醇及PG混合物；d)10-200ppm的烷基銨EDTA鹽類，較佳為EDTA的ETA鹽類；以及e)0.1-12wt%的奧曲肽或其鹽類，較佳為氯化奧曲肽。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)33-60wt%的GDO；b)33-55wt%的SPC；c)2-20wt%的EtOH及PG； d)0.001-0.050wt%的EDTA；e)1-10wt%的OCT(Cl)；前述數值係基於預配方的所有重量。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)33-43wt%的GDO；b)33-55wt%的SPC；c)8-18wt%的EtOH及PG；d)0.001-0.020wt%的EDTA；e)0.1-12wt%的OCT(Cl)；前述數值係基於預配方的所有重量。
在本發明的另一較佳的實施例中，預配方包含：a)42.3wt%的GDO；b)42.3wt%的SPC；c)6.5wt%的EtOH及6.5wt% PG；d)0.010wt%的EDTA及0.008wt% ETA；e)2.27wt%的OCT(Cl)；前述數值係基於預配方的所有重量；且其中wt%數值可能在所述wt%數值之+/- 20%變化，較佳為+/- 10%，更佳為+/- 5%。
本文中，「預配方」用語係一醫藥組合物，較佳為一非口服醫藥組合物，更佳為一可注射之非口服醫藥組合物，再更佳為一施用於皮下或肌肉內的可注射之非口服醫藥組合物，再更佳為一施用於皮下的可注射之非口服醫藥組合物。
選擇性附加成分
在一本發明更佳的實施例中，組合物(配方及因而產生的積 貯)不包含碎裂劑，例如聚氧化乙烯(polyethyleneoxide)或聚乙二醇(poly(ethylene glycol)，(PEG))碎裂劑，例如一PEG接枝型脂類及/或介面活性劑。
舉例來說，較佳組合物不包含碎裂劑，例如聚山梨醇酯(Polysorbate 80，P80)、或其他聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、PEG化磷脂類(PEG-脂類，例如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)及DOPE-PEG(5000))、Solutol HS 15、PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)、塊狀共聚物(例如Pluronic® F127及Pluronic® F68)、乙氧化蓖麻油衍生物(例如Chremophores)、PEG化甘油脂肪酸酯(例如Nikko Chemicals的TMGO-15)及PEG化生育酚(例如d-alpha生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸，即為已知Eastman的維生素E TPGS)。
然而，呈粉末狀的活性劑(例如在本發明套組中)以及溶解於脂質配方中的活性劑可能透過某些穩定添加劑獲得穩定性(貯存及體內穩定性兩者)。這樣的添加劑包含糖(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)、聚合物(例如多元醇，例如羧甲基纖維素)、胺基酸(例如甲硫胺酸、麩胺酸、離胺酸等)、脂質可溶酸成分例如HCl、陰離子脂質及/或界面活性劑(例如二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基甘油(POPG)及油酸(OA))。
單一劑量形式在使用前貯存時必須維持穩定及效力，但在單次使用後即可丟棄。已發現包含一烷基銨EDTA鹽類的非水性預配方在溫度升高時具有增加的貯存穩定性，例如在25℃或甚至40℃。此於易於運輸和貯存方面(不須冷藏)提供了優勢。單一劑量形式的穩定性較佳為：在25℃貯存了兩個月(在頂部空間有空氣)後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑分析濃度的95%，以及在三個月後，活性劑分析濃度至少為該初始活性劑 濃度的90%。
單一劑量形式的穩定性較佳為：在40℃貯存兩個月(在頂部空間有空氣)後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑分析濃度的85%，以及在三個月後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑濃度的80%。
多次劑量形式必須在使用前貯存時不僅必須維持穩定和效力，還必須在第一次破壞密封使用後，在多次劑量使用方案投藥期間維持穩定、效力及相對/有效地無菌。出於此原因，多次劑量形式通常需要抗微生物劑或微生物抑制劑，例如抑菌劑、防腐劑。
然而，含有蛋白質或胜肽活性的保存藥物製劑之製造通常已證實困難，如當使用防腐劑時，此會產生穩定性的問題。通常蛋白質被不活化且形成聚集體時，有時可能會導致所報告的注射部位對活性劑有不耐性或免疫原性。此可因額外賦形劑或配方成分而進一步惡化。
一方面來說，在本文內的每一實施例可選擇性含有抗微生物劑或微生物抑制劑，包抑菌劑或防腐劑。這樣的藥劑包含了氯化烷基二甲基苄基銨、m-甲酚、苯甲醇或其他酚類防腐劑。通常濃度為技術領域內已知所使用者。
若於以上所提及的成分a)至e)的附加成分存在時，其量較佳為0至5%(例如0.01%至5%)之重量百分比，較佳為不超過2%之重量百分比，及最佳為不超過1%之重量百分比。
在一實施例中，成分a)及b)(允許在這些成分內存在有天然的雜質)構成組合物之脂質成分的至少95%。較佳為所有預配方脂質含量的至少99%由成分a)及b)組成。較佳為預配方脂質成分主要由成分a)及b)組成。
投藥
本發明的預配方通常調製為腸胃外投藥。投藥通常不會是血 管內方法，但較佳為皮下(s.c.)、腔內或肌肉內(i.m.)。一般而言，投藥會經由注射，本文所使用的用語係指使配方通過皮膚的任何方式，例如透過針、導管或無針(needle-free)的注射器。
較佳之腸胃外投藥是透過i.m.或s.c.注射，最佳為深的s.c.注射。此發明組合物的重要特徵在於其可透過i.m.及s.c.兩者及其他路徑投藥而不會有毒性或顯著的局部反應。其亦適合透過腔內投藥。深s.c.注射較一些現在積貯所使用的(深)i.m.注射具有深度較小且對象疼痛較低的優點，且在現在的案例中，因其結合注射簡單及低局部副作用，故為技術上最為適合。本發明人驚奇地發現透過皮下及肌肉內注射，配方可在一段可預測的時間內提供持續釋放活性劑。因此，其允許注射部位變化廣泛，且允許在未詳細考慮注射部位組織深度之情形下投予劑量。
在一實施例中，本發明的脂質預配方提供了暴露於水性流體後形成非片狀液晶積貯組合物，特別是在體內。在本文中所述「非片狀」用語係指正常或反向液晶相(例如立方相或六方相)或L3相或其任何組合。液晶用語係指所有六方、立方的液晶相及/或其所有混合物。本文所指六方係指「正常」或「反向」的六方(較佳為反向)，且「立方」係指任何立方液晶相，除非另有說明。熟習技術之讀者透過參考本文的說明及案例，及WO2005/117830，將不會在辨別這些具有適當相行為組合物時有任何困難，但相行為最有利組合的範圍為成分a：b的比例在40：60至70：30的區域間，較佳為45：55至55：45，更佳為40：60至54：46。再更佳的比例約在50：50(例如49：51至51：49)間，最佳為約50：50。
重要的是要了解到，本發明的預配方具有低粘度。因此這些預配方不可為任何體相的液晶相，因為所有液晶相具有一明顯高於可藉由注射器或類似注射分配器投予之粘度。本發明的預配方因此將為一非液晶 態，例如溶液、L2或L3相，較佳為溶液或L2。在本文通篇所用之L2相較佳為一包含較5wt%更多，較佳大於7%，及最佳大約9%的有機單醇溶劑(成分c)且具有降低粘度作用的「溶脹」L2相。
在本文所述之預配方較佳為「低粘度」。此可能指，例如可透過1ml可拋棄式注射器經由小號針加以分配。低粘度混合物較佳於手動施壓時可以通過19awg的針，較佳為小於19號針，更佳為23awg(或最佳甚至為27號)針。在一特佳的實施例中，低粘度混合物應為一可通過標準無菌濾膜，例如0.22μm注射器濾器之混合物。在20℃時，本發明之預配方通常適當粘度範圍在，例如1至1000mPas，較佳為10至800mPas，更佳為50至750mPas及最佳為50至600mPas。
在投藥時，許多本發明較佳基於脂質的預配方會經歷自低粘度混合物至高粘度(通常為組織附著)積貯化合物的相結構轉變。通常，此將會是由一分子混合物、溶脹L2及/或L3相轉變為一或多(高粘度)液晶相，例如正常或反向的六方或立方液晶相或其混合物。進一步來說，相的轉變可能發生在投藥後。明顯地，完全相轉變對本發明的功能而說並非必須，但至少在投藥混合物的表層將會形成一液晶結構。通常，此轉變對於所投予之配方的至少表面區域是快速的(此部分直接與空氣、身體表面及/或體液接觸)。此最佳將會在數秒或數分鐘內(例如1秒至30分鐘，較佳為最多10分鐘，更佳為5分鐘或更少)。剩下的組合物可能會透過擴散及/或因表面區域散開而較緩慢地將相轉變至液晶相。
不欲受理論限制，據信暴露於過量水性流體後，本發明的預配方失去其中所包含的一些或全部的有機溶劑(例如透過擴散)且由身體環境(例如體內環境)獲取水性流體。對某些如本文所述的脂質預配方而言，至少一部分的配方較佳可產生非片狀，特別是液晶相結構。在大部分 的案例中，這些非片狀結構是有高度黏稠的且不容易溶解或分散於體內環境中。結果即為在體內產生整塊的「積貯」而僅有有限區域暴露於體液中。此外，因為非片狀結構具有大極性、非極性及邊緣區域，脂質積貯在增溶及穩定化的活性劑，例如胜肽，及保護該等以避免降解機制方面高度有效。正如積貯組合物由預配方形成後會在數天、數週或數月間會逐漸降解，活性劑會逐漸由組合物釋放及/或擴散。既然積貯組合物內的環境相對受到保護，本發明的預配方高度適合相對具有較短生物半衰期的活性劑(如上所述)。
如在WO2012/160213中第一次敘述，通過在預配方中加入共溶劑，據信相較於含有實質上缺水的有機溶劑而言，在被注射預配方的表面相轉變為非片狀(例如液晶)相的速率會加快。因此可改善積貯的表現且進一步達到控制活性劑的釋放。
由本發明之配方所形成的積貯系統在保護活性劑以避免降解上有高度效用，且因此允許延長釋放期間。本發明的配方因此可以提供胜肽活性劑在體內的積貯，而提供僅需每5至90日投藥一次，較佳為5至60天，更佳為6至32天。顯然地，若組合物並非自我投予者，對病患舒適度及依從性之較長穩定釋放期間，以及由健康專業人員需求時間較短是較符合期待的。若組合物可以自我投予，可能藉由每週(例如每7天，視情況±1天)、每兩週(例如每14天，視情況±2天)或每月(每28或30天，視情況±7天)投藥以輔助病患依從性，以使投藥之需求不被遺忘。
本發明的積貯前驅物具有一相當大的優勢，在於其為穩定的均質相。意即，他們可以在室溫或在冷藏溫度下貯存相當長的期間(較佳為至少6個月)，而不會有相的分離。其提供了貯存及輕鬆的投藥，同時也允許依照個人的種族、年齡、性別、體重及/或生理狀況，通過注射所選體 積來選擇生長激素抑制素受體促效劑的劑量。
本發明因此提供了包含針對個人，特別是透過對象的體重選擇劑量的方法。此劑量選擇的方式是透過選擇投藥的體積。
在一較佳方面，本發明提供了一種預配方，其包含成分a)、b)、c)、d)及e)，及0至1.0%的水。這些成分的量通常會是在20至60% a)、20至60% b)、1至30% c)及0.001至0.8% d)的範圍內。
本發明的預配方之高度優勢在於其可以最終「立即投藥」的形式穩定長期貯存。因此，專業健康人士或是病患或不需經完整的專業健康人士訓練及可能不具製作複雜製備經驗或技巧之病患之照顧者均可隨時供應給藥。此在如糖尿病等長期、慢作用疾病中特別重要。
裝置
在另一方面，本發明提供一預填一已測量本發明預配方劑量之可拋棄式給藥裝置(其也包含一裝置組件)。這樣的裝置通常將包含一立即可投藥的單一劑量，且通常是無菌包裝的，以使組合物貯存於裝置中直至投藥。適當的裝置包含藥筒、安瓿及特別是具有一體式針或適於連結適當可拋棄式針之標準(例如luer)接頭之注射器和注射器筒。
對於一含有包含奧曲肽之單一劑量之預配方之裝置，10至180mg量的奧曲肽係適合提供介於7至90天的治療水平。
較佳為，奧曲肽的量約為在注射間，每天0.2至3mg。因此每30天給藥的積貯會有6至90mg或90天的積貯會有18至270mg的奧曲肽。
對帕瑞肽而言，劑量通常一積貯期間為每週0.05至40mg，在1至24週期間內、較佳為2至16週(例如3、4、8、10或12)週，較佳為每週0.1至20mg(例如每週1至5mg)。在一替代的實施例中，預配方可能配置為每週一劑(例如每7±1天)。總劑量為0.05至250mg的帕瑞肽，每劑量可適當的 提供介於7至168天的治療水平。此較佳為0.1至200mg，例如0.2至150mg、0.1至100mg、20至160mg等。顯然地，在活性的穩定性及釋放速率效應上將意味著預填量相對於期間可能不是線性關係。每30天投藥的積貯可能有如0.2至20mg的帕瑞肽，或每90天的積貯可能有30至60mg的帕瑞肽。
套組
本發明另一方面包含一套組，而本發明的預填裝置可能也可以包含在投藥套組中。在另一方面，本發明因此提供一套組用以投予至少一生長激素抑制素受體促效劑，而上述套組包含一已測量本發明配方劑量及一選擇性的投藥裝置或其組件。劑量較佳將放置於適合用於i.m.或較佳為s.c.的投藥裝置或組件內。套組可能包含一附加的投藥組件，例如針、拭子等及選擇性較佳包含投藥說明書。該說明書通常係關於如本文所述的投藥路徑及/或如本文以上所指出的疾病治療。
本發明提供一如本文所述的預填投藥裝置，以及一如本文所指的套組，包含如本文所指的預配方。
在本發明的一替代方面，「套組」可包含至少二個容器，第一個含有如本文所述成分a)至d)之低粘度混合物，而第二個含有本文所述之至少一活性劑的一已測量劑量。
此「二組件套組」可以包含在一小瓶或預填注射器中的粉狀配方的活性劑，以及在第二個小瓶或預填注射器中含有成分a)至d)。在兩個注射器的案例中，在注射前，該等預填注射器會彼此連接，且包含活性劑的粉末會透過來回移動注射器筒與基質配方混合，形成一注射溶液或懸浮液。或者是，由一小瓶抽出液體脂質配方，或預填入一注射器，並注射入一包含粉末狀活性劑(例如胜肽)的小瓶內。此配方隨後可透過手搖或其他適合的重建方法(例如渦流混合等)混合。溶劑成分可能被置於任一或 兩個容器內(例如小瓶或注射器)。其中溶劑至少部分由活性劑所組成，此通常會為溶液或懸浮液的形式。
在此方面，本發明因此提供一二組件套組，其中包含i)一含有如本文所述的成分a)至c)之低粘度混合物的第一容器；ii)一含有至少一胜肽活性劑之選擇性的第二容器；iii)一選擇性的在第三容器中之抗氧化成分，較佳在第二容器，或最佳在第一容器；iv)選擇性且較佳至少下列其一：1)至少一注射器(可以是所述第一或第二容器之一或兩者)；2)一用於投藥的針，例如如本文所述者；3)由第一及第二容器內容物所產生本發明組合物的說明書；4)投藥的說明書，從而形成如本文所述的積貯。
較佳的特徵及組合
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明的預配方可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本文中所指出的所有比例可選擇性的變化至特定量的至多10%，選擇性或較佳為至多5%；成分a)包含GDO，基本上由其組成或較佳由其組成；成分b)包含大豆PC，基本上由其組成或較佳由其組成；成分c)包含一1、2、3或4碳的醇類，基本上由其組成，或較佳由其組成，較佳為異丙醇，或更佳為乙醇；成分c)包括一極性共溶劑，例如丙二醇；預配方包含奧曲肽；預配方包含至少一具有對至少一種SST(1)至SST(5)受器(例如 在人類)有促進及/或拮抗作用的生長激素抑制素受體促效劑(如本文所述)。
預配方具有如本文所指的低粘度；預配方在體內給藥形成如本文所指的非片狀液晶相；預配方在體內投藥後產生一積貯，該積貯在至少7天、較佳為至少21天，更佳為至少28天的期間內釋放至少一於治療水平的活性劑。
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明的治療方法可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本方法包含投予至少一具有一或多個以上所指出較佳特徵的配方；本方法包含透過i.m.或s.c.(例如深s.c.)注射投予至少一如本文所指出的配方；本方法包含通過如本文所指的一種預填投藥裝置投予；本方法包含透過一不大於20號，較佳為小於20號，及最佳小於22號、23號或更小的針投予；本方法包含每5至90天，較佳為6至32天(例如7天或28至31天)單一投予；結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本文所指預配方在製造藥劑中的用途可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本用途包含至少一具有一或多個以上所指出較佳特徵的配方；本用途包含製造透過i.m.或s.c.注射投予至少一如本文所指出的配方的藥劑；本用途包含製造通過如本文所指的一種預填投藥裝置投予之藥劑；本用途包含製造透過一不大於20號，較佳為小於20號，及最 佳小於22號、23號或更小的針投予之藥劑；本用途包含製造每5至90天，較佳為5至60天，更佳為6至32天投予一次之藥劑。【0197】結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明所指之預填裝置可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：其包含一如本文所述的較佳配方；其包含一小於20號，較佳為不大於22號或不大於23號的針；其包含一約為1至100mg的生長激素抑制素受體促效劑(例如奧曲肽)之胜肽活性劑；其包含一於立即可注射形式的本發明組合物之均質混合物。
其包含一用於與活性劑組合而具有成分a)至d)的配方。
其包含一不多於5ml，較佳為不多於3ml，更佳為不多於1.5ml之投予總體積。
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明所指之套組可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：其包含如本文所述的較佳配方；其包含一如本文所述的預填裝置；其包含一小於20號，較佳為不大於22號或不大於23號的針；其包含一單一劑量為1至200mg胜肽生長激素抑制素受體促效劑，較佳為1至100mg且更佳為1至50mg；其包含約為1至100mg的奧曲肽；其包含一不超過5ml，較佳為不超過3ml，更佳為不超過1.5ml的投予總體積。
其包含一於如本文所指之投予途徑及/或頻率之說明書；其包含一用於如本文所述治療方法的投藥說明書。
現將藉由參考以下非限制性的實例及附圖來進一步闡述本發明。
實例
材料
在實例中所有使用的材料都是由商業來源所取得，且為可應用藥典級別或最高純度級別。在整個實例中使用以下縮寫：API 活性藥物成分
DiETA 二乙醇胺
DTPA 二乙烯三胺酸(噴替酸)
EtOH 乙醇(99.7% Ph.Eur)
EDTA 二胺四乙酸(依地酸)(USP/NF)
EDTA(Na) 二胺四乙酸二鈉二水鹽
ETA 乙醇胺(USP/NF)
FeCl3×6H2O 六水氯化鐵(III)
GDO 油酸甘油(從Croda而來的Cithrol GDO HP-SO-(LK))
OCT(Cl) 奧曲肽鹽酸鹽
PG 丙二醇(Ph.Eur)
SOM(Ac) 生長激素抑制素-14乙酸鹽
SOM(Cl) 生長激素抑制素-14氯化鹽
SPC 大豆磷脂醯膽鹼(Lipoid S100 from Lipoid)
TRIS 三(羥甲基)胺基甲烷
一般程序
在EtOH/PG之EDTA及EDTA(Na)溶液之製備
量取適當量的EDTA或EDTA(Na)及烷基胺至玻璃小瓶內，例 如15R小瓶，然後加入有機溶劑或溶劑混合物(例如EtOH/PG(50/50w/w))以製備樣本。密封小瓶，並將其放置於室溫下的端到端旋轉之滾筒式攪拌器或磁力攪拌器。在溶解期間，透過環境和交叉偏振光目視檢查小瓶內未溶解的EDTA顆粒。
六水氯化鐵(III)溶液之製備
量取適當數量的FeCl3×6H2O至玻璃小瓶內，然後加入有機溶劑或溶劑混合物以製備樣本。密封小瓶，並將其放置於室溫下的端到端旋轉之滾筒式攪拌器或磁力攪拌器，直至FeCl3×6H2O完全溶解。
SOM(Cl)之製備
將約120g 1x2氯化物形式的Dowex(50至100網片)樹脂與等量的密理博水(Millipore water)混合，加入至200mL玻璃離子交換柱中，並放置使其平衡過夜，以用於離子交換過程。隔天，在離子交換前，以900ml的密理博水緩慢清洗Dowex基質，並開始離子交換過程。將3.743g的SOM(Ac)溶解至112.4g的密理博水中。將新鮮製備完成(在約30分鐘內)的SOM(Ac)溶液由上方裝入離子交換柱中。開始流動(流速約15s/mL)並以密理博水連續沖洗交換柱以收集每個約50至250mL的洗出液組分。匯集導電率大於50μS/cm的洗出液組分，將其移轉到三個1000mL的圓底燒瓶內，使用Rotavapor R-200在EtOH/乾冰中殼冷凍(shell-frozen)，將其置於-80℃下冷卻約一小時，並凍乾過夜大約36小時。所得到的SOM(Cl)量及產率分別為3.096g及82.7%。透過間接HPLC-UV測定兩種陰離子以確認醋酸酯已經完全交換。
脂質配方之製備
量取適當數量的SPC、GDO、EDTA/烷胺基溶液及FeCl3×6H2O(當需要時)溶液至已滅菌的玻璃小瓶以製備脂質安慰劑配方。密封小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成均質液態溶液(小 於24小時)。
透過在已滅菌的玻璃小瓶內加入適量的API粉末至脂質安慰劑配方已製備API-包含配方。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成均質液態溶液(大約24小時)。
舉例來說，EDTA及ETA(在EDTA：ETA的莫耳比為1：4時)會溶解於EtOH/PG(50/50w/w)混合物中。然後，量取適量的SPC、GDO(在SPC/GDO的重量比為50/50時)及EtOH/PG/EDTA/ETA混合物至已滅菌的20R玻璃小瓶。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成清澈均質液態溶液(小於24小時)。再將OCT(Cl)粉加入至已滅菌的15R玻璃小瓶中濃度為2.34wt%的脂質配方。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成清澈均質液態溶液(24小時)。
在脂質配方中奧曲肽穩定性的評估(傳統方法)
將如上所述所製備的脂質胜肽(例如奧曲肽)配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含有0.5g配方)。小瓶的頂部空間為大氣空氣，即在頂部空間不引入如氮氣等惰性氣體。封存小瓶，並將其放置於25℃/60% RH及40℃/75% RH條件之控制環境貯存櫃中。在預定義的採樣點時(最多為貯存三個月)，取出每個配方及貯存櫃中的兩個小瓶，平衡至室溫1小時，並用具有UV檢測的梯度HPLC分析胜肽含量(分析)。
應注意的是，填充步驟及貯存條件係為確保降解條件，因為頂部空間是由空氣組成，而非如氮氣等惰性氣體。
以HPLC-UV測定脂質配方中的胜肽
測定脂質配方中的胜肽(例如奧曲肽、例如奧曲肽氯化物)是透過具有UV檢測的梯度HPLC來進行。所使用的HILIC分析柱為HALO Penta-HILIC 2.7μm、150×3.0mm。定量是透過在脂質配方樣本(透過將脂質 配方溶解在一所需目標胜肽濃度樣本溶劑中來製備)中獲得胜肽(例如奧曲肽)的波峰面積內插到含有已知相對胜肽濃度之標準溶液所產生的校準曲線來取得。
一典型所使用的流動相是由水：2M氯化鈉：乙腈：三氟乙酸體積比為384：16：400：1(v/v)(流動相A)及水：甲醇：乙腈：三氟乙酸體積比為20：30：950：1(v/v)(流動相B)所組成。於220nm進行檢測。所使用的樣本溶劑為乙腈：甲醇(1：1，v/v)；大約25.2分鐘後奧曲肽洗出。
所呈現之數據
在實例部分，除了絕對的API測定值之外，在某些案例中，結果也表示成API測定之穩定性指標(Stability Index)。穩定性指標之計算是以在特定配方中的API測定值除以參考配方中的API測定值。以此種方式表示，穩定性指標值大於1時意味著相較於參考配方而言，其API穩定性是有改善的。
小瓶頂部空間氧濃度之測量
小瓶頂部空間的氧濃度是以一配有針型光學氧微感應器(NTH，140μm扁平斷裂尖端)之PC控制PreSens Microx TX3微型光纖氧傳送器(PC-controlled PreSens Microx TX3 micro fiber optic oxygen transmitter)進行測量。測量係透過將氧微感應器穿過小瓶橡膠塞進入到頂部空間並測量氧濃度直到獲得穩定的數據(大約1分鐘)。
實例1：在存在和缺乏烷基胺下的EDTA溶解度
在存在及缺乏ETA下，製備0.08wt% EDTA及EDTA(Na)於EtOH/PG(50/50w/w)之溶液(表1)。將透過目視檢查(環境及交叉偏振光)評估EDTA及EDTA(NA)在於環境RT時以端到端旋轉27天後的溶解度。結果顯示在不具ETA時，即便在混合了27天後，不論是二鈉鹽(EDTA(Na))或 酸形式的EDTA均不溶於EtOH/PG。所獲得的結果也顯示EDTA(Na)即便在ETA存在時也是不溶於EtOH/PG，而在混合24小時後，在4莫耳ETA存在時，每1莫耳酸形式的EDTA是可溶於EtOH/PG的。
實例2：EDTA溶解度作為ETA/EDTA莫耳比之函數
表2總結於0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1wt/wt)中溶解度作為ETA/EDTA莫耳比之函數。EDTA沒有完全溶解的唯一樣本係最低ETA/EDTA莫耳比。在所有其他樣本中，在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，EDTA均溶解。所獲結果顯示每1莫耳EDTA中約3.5莫耳ETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小數量。
實例3：EDTA溶解度作為DiETA/EDTA莫耳比之函數
表3總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1wt/wt)中溶解度作為DiETA/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約4.5莫耳DiETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例4：EDTA溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數
表4總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1wt/wt)中溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約2.5莫耳乙二胺係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例5：EDTA溶解度作為絲胺醇/EDTA莫耳比之函數
表5總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1wt/wt)中溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約4莫耳絲胺醇係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例6：EDTA溶解度作為TRIS/EDTA莫耳比之函數
表6總結在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉7日後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1wt/wt)中溶解度作為TRIS/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約5莫耳TRIS係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例7：於存在EDTA時，OCT(Cl)在脂質配方中的穩定性
依據表7所提供的組合物來製備在存在和缺少100ppm EDTA時含有2.34wt%OCT(Cl)的脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH或25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定的採樣點(至多三個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
兩配方之樣本置於一般程序下所述之穩定性。應注意的是填充程序及貯存條件確保強制降解條件，因為頂部空間是由空氣所組成，而非如氮氣等惰性氣體。圖1表現出在不同貯存時間點及貯存條件下之奧曲肽分析。如圖1所示，透過使用0.01wt%(100ppm)的ETA，溶解於脂質配方中而存在有0.01wt%(100ppm)的EDTA可顯著性的提升在兩個貯存條件下的胜肽穩定性。
實例8：EDTA濃度對胜肽穩定性的影響
依據表8所提供的組合物來製備含有2.27wt%的OCT(Cl)及不同濃度的EDTA脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH或25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定的採樣點(至多六個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
六配方之樣本置於一般程序下所述之穩定性。應注意的是填 充程序及貯存條件確保強制降解條件，因為頂部空間是由空氣所組成，而非如氮氣等惰性氣體。結果顯示於圖2中。如其所示，與不含EDTA/ETA的參考配方相比，透過ETA協助，溶解於脂質配方而存在之EDTA可顯著的增加胜肽穩定性。在50至250ppm(0.005至0.025wt%)EDTA之濃度區間會達到最大穩定性效應。
實例9：在EDTA存在下，在脂質配方中OCT(Cl)的長期穩定性
依據表9所提供的組合物來製備存在及缺乏100ppm EDTA時含有OCT(Cl)的脂質配方。配方分裝至已滅菌的1mL 22G×1/2"玻璃注射器(Schott AG)(每注射器含0.5g之配方)，以柱塞封存並放置於25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。在預定的採樣點(至多12個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方的兩個注射器，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖3顯示在不同貯存時間點的奧曲肽分析。如其所示，透過ETA協助，溶解於脂質配方中而存在有0.01wt%(100ppm)的EDTA可顯著提升預填注射器於25℃/60%RH長期貯存條件下的長期胜肽穩定性。
實例10：於鐵及EDTA存在時，在脂質配方中OCT(Cl)的穩定性
依據表10所提供的組合物來製備含有OCT(Cl)與不同量的Fe3+ 及EDTA脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在1個月的預定採樣點時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖4顯示出在不同量的EDTA存在下，以1個月時間點奧曲肽分析作出Fe3+濃度之函數。顯而易見，隨著Fe3+濃度之增加，需要更多EDTA以保護OCT避免降解。在Fe3+存在下，在EDTA濃度最高為100ppm時，防止OCT降解之保護作用隨著EDTA濃度升高而增加，在100至250ppm間，有些下降。Fe3+濃度與抑制鐵催化活性所需之EDTA量也有清楚的關聯性。如圖5所示，從EDTA：Fe3+莫耳比約為2：1時開始達到最大穩定效應。此相當於Fe3+含量為10ppm時約100ppm的EDTA。
實例11：在存在及缺乏ETA下，在含有EDTA及鐵的脂質配方中之OCT(Cl)穩定性
依據表11所提供的組合物來製備存在與缺乏ETA並含有EDTA或EDTA(Na)之脂質配方。如實例1中所示，在不使用ETA時，EDTA(Na)和EDTA都不能在EtOH/PG中溶解。透過目視檢查評估，即使ETA存在時，EDTA(Na)亦可溶於EtOH/PG中。因此，在EtOH/PG中包含有EDTA(Na)、EDTA及EDTA(Na)/ETA的混合物額外使用Millex-LG親水性PTFE0.2μm注射器過濾器過濾以移除未溶解的EDTA顆粒。在製備後，配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖6分別顯示奧曲肽測定值和穩定性指數值之於時間之函數。如圖所示，與存在5ppmFe3+的參考配方相比，僅有透過ETA協助，溶解於脂質配方而存在之EDTA可顯著的增加胜肽穩定性。在相同的情況下，含有EDTA(Na)、EDTA或EDTA(Na)/ETA的配方在OCT(Cl)的穩定性上均顯示負面影響(與參考配方相比較)。
實例12：不同烷基胺及溶劑對含有EDTA之脂質配方中之OCT(Cl)穩定性之影響
依據表12所提供的組合物製備之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引 入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖7顯示在不同貯存時間點之奧曲肽分析。如圖所示，與參考配方相比，不同之烷基胺(ETA、DiETA或乙二胺)用來將0.01wt%(100ppm)EDTA溶解於脂質配方時，可將胜肽穩定性提高至相似的程度。所獲之結果亦顯示，與圖9相比時，如圖8所指包含EtOH/PG之配方之數據所示，EDTA對OCT(Cl)穩定性之正面影響係與用以製備脂質配方之混合物無關。
實例13：EDTA存在時，脂質配方中SOM(Cl)之穩定性
依據表13所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有SOM(Cl)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存3個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜 肽含量(鑑定)進行分析。
圖9表現在不同貯存時間點及貯存條件下之SOM分析。如圖所示，與用於製備脂質配方之溶劑混合物無關，透過使用ETA，溶解於脂質配方而存在之100ppm EDTA於40℃/75%RH及25℃/60%RH兩貯存條件下可顯著地增加胜肽穩定性。
實例14：在EDTA存在下，於脂質配方安慰劑中之脂質氧化
依據表14所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA之脂質安慰劑配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含1g之配方)，封存並放置於60℃/環境RH或40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。有些配方亦含有5ppm之Fe3+以增加氧化逆境(oxidation stress conditions)。在預定採樣點時(於60℃/環境RH時至多貯存9日及於40℃/75%RH時至多貯存30日)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過一針型氧微感應器就小瓶頂部空間之氧濃度(在此使用耗氧量作為脂質配方中脂質氧化之間接測量)進行分析。
實例15：DTPA溶解度作為ETA/DTPA莫耳比之函數
在缺乏及存在不同量的ETA之條件下製備EtOH/PG(50/50w/w)之0.08wt%DTPA溶液，其中不同量的ETA是在不同莫耳比ETA/DTPA(表15)被加入。結果顯示不使用ETA時，DTPA在EtOH/PG中是不可溶的。所獲結果亦顯示每1莫耳DTPA中約4.3莫耳ETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解DTPA所需之最小量。

Claims (38)

  1. 一種預配方，其包含：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一烷基銨EDTA鹽類；以及e)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中前述預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  2. 如請求項1所述之預配方，其中成分a)包含或由一中性二醯脂類所組成，較佳者為二油酸甘油酯(GDO)。
  3. 如請求項1或2所述之預配方，其中所述EDTA鹽類包含一乙二胺四乙酸陰離子或其類似物。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之預配方，其中成分b)包含或由一膽鹼磷脂(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)或一肌醇磷脂(PI)所組成，較佳者為PC，最佳者為大豆磷脂醯膽鹼。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之預配方，其中所述烷基銨EDTA鹽類包含至少一化學式為NR 1R 2R 3R 4n+之烷基銨陽離子；其中n為1至4，較佳之n為1；其中R 1至R 4各為獨立之H，或一直鏈或支鏈之C1-10烷基，條件為R 1至R 4至少一個不是H；其中R 1至R 4中每一者可選擇性地以一或多個OH基或NH 2基所取代。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之預配方，其中所述烷基銨EDTA鹽類為乙醇胺(ETA)以及EDTA之鹽類。
  7. 如請求項6所述之預配方，其中ETA相對於EDTA之當量係在3.5至7 (mol/mol)的範圍內，較佳為3.5至5，最佳為3.5至4.5。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之預配方，其中所述之烷基銨EDTA鹽類佔該預配方0.001至0.050wt%(10至500ppm)，較佳依據EDTA游離酸之量佔該預配方0.005至0.015wt%(50至150ppm)。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之預配方，其中所述生長激素抑制素受體促效劑包含或由一包含5至60個氨基酸之胜肽所組成，前述胜肽較佳包含5至40個氨基酸。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之預配方，其中所述生長激素抑制素受體促效劑包含或由奧曲肽(octreotide)或其一鹽類、帕瑞肽(pasireotide)或其一鹽類所組成，較佳為奧曲肽或其鹽類，更佳者為氯化奧曲肽(octreotide chloride)。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之預配方，其中成分a)是以20至60%重量百分比之水平存在，較佳為33至60%重量百分比。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之預配方，其中成分b)是以20至60%重量百分比之水平存在，較佳為33至55%重量百分比。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之預配方，其中成分c)包含或由乙醇、丙醇、異丙醇、苯甲醇或其混合物，以及一極性共溶劑所組成。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之預配方，其中成分c)包含或由乙醇及丙二醇之混合物所組成。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之預配方，其中成分c)是以2至20%重量百分比之水平存在，較佳為5至18%或2至15%重量百分比，更佳為5至18%重量百分比。
  16. 如請求項15所述之預配方，其中成分c)含有2至12wt%的丙二醇，較佳為3至10wt%，最佳為3至8wt%。
  17. 如請求項16所述之預配方，其中成分c)中其餘部份為乙醇。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之預配方，其中成分a：b的比例在30：70至80：20的範圍內，較佳在40：60至60：40的範圍內，最佳在45：55至54：46的範圍內。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之預配方，其中(d)和(e)的比例在1：1至1：500(w/w)的範圍內，較佳在1：50至1：300的範圍內。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之預配方，其中所述之預配方係為如L 2態或分子溶液之液體狀態。
  21. 一種組合物，其藉由使如請求項1至20中任一項所述之預配方暴露於過量之具有液晶相結構之水性流體而形成。
  22. 一種如請求項1至20中任一項所述之預配方於持續投予所述生長激素受體促效劑之用途。
  23. 如請求項1至20中任一項所述之預配方或請求項21所述之組合物，供用作為藥劑。
  24. 一種以人類或非人類哺乳類動物為對象之治療方法，其包括對前述對象投予如請求項1至20中任一項所述之預配方。
  25. 如請求項24所述之以人類或非人類哺乳類動物為對象之治療方法，其係用以對抗至少一種下述病況：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及 相關病況。
  26. 一種以人類或非人類哺乳類動物為對象之美容治療方法，其包括對於前述對象投予如請求項1至20中任一項所述之預配方。
  27. 一種如請求項1至20中任一項所述之預配方於製備用於在體內形成積貯以治療下列病況中至少一者之藥劑之用途：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現於至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及相關病況。
  28. 一種烷基銨EDTA鹽類於改善脂質緩釋預配方或組成物之抗氧化力之用途，所述預配方或組成物包含：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)可選的至少一生物相容性、有機溶劑；以及d)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中所述預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  29. 如請求項28所述之用途，其中所述烷基銨EDTA鹽類包含如請求項5至8中任一項所定義之烷基銨陽離子。
  30. 如請求項28或29所述之用途，其係降低至少一種脂質成分之氧化。
  31. 如請求項28或29所述之用途，其係降低至少一生長激素抑制素受體促效劑之氧化。
  32. 一種含有如請求項1至20中任一項所述之預配方之預填配方投藥裝置。
  33. 一種套組，其包括如請求項32所述之投藥裝置。
  34. 一種降低預配方內至少一脂質成分氧化之方法，前述預配方包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；以及d)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；所述方法包括使所述預配方內含有一烷基銨EDTA鹽類。
  35. 如請求項34所述之方法，其中該預配方係為請求項1至20中任一項所述之預配方。
  36. 一種降低預配方內至少一活性成分氧化之方法，前述預配方包括：a)至少一二醯脂類；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；以及d)至少一生長激素抑制素受體促效劑；其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；所述方法包括使所述預配方內含有一烷基銨EDTA鹽類。
  37. 如請求項36所述之方法，其中該預配方係為請求項1至20中任一項所述之預配方。
  38. 一種用以製備請求項1至20中任一項所述之預配方之方法，其包含以下步驟：將EDTA或將其水合物與一烷胺基分散至一具有生物相容性之有機溶劑內以製作一分散液； 混合分散液直至EDTA與烷胺基完全溶解以產生一混合物；以及將至少一二醯脂類、至少一磷脂類以及至少一生長激素抑制素受體促效劑加入上述混合物內以產生所述預配方。
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