KR102611788B1 - 알킬 암모늄 edta 염을 포함하는 혼합물 및 제형 - Google Patents

알킬 암모늄 edta 염을 포함하는 혼합물 및 제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기를 포함하는 혼합물에 관한 것이다:
i) 적어도 하나의 지질 및/또는 적어도 하나의 오일; 및
ii) 알킬암모늄 EDTA 염;
상기 혼합물은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가진다.
본 발명은 추가로 사전-제형인 혼합물, 이러한 사전-제형의 투여를 포함하는 치료방법, 제형을 함유하는 미리충전된 투여 디바이스와 키트, 사전-제형 내에 함유된 지질 성분 및/또는 임의의 활성제의 분해를 감소시키기 위한 알킬암모늄 EDTA 염의 사용, 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 알킬암모늄 EDTA 염에 관한 것이다.

Description

알킬 암모늄 EDTA 염을 포함하는 혼합물 및 제형
본 발명은 지질 및 산화방지제를 포함하는 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 물 또는수성 매질, 예컨대 체액에 노출시, 자발적으로 상 전이를 겪고 그렇게 함으로써 조절 방출 매트릭스를 형성하는 제형 전구체 (사전-제형)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 산화에 대해 향상된 내성을 갖는 혼합물, 사전-제형 및 조성물에 관한 것이다.
의약품, 영양소, 비타민 등을 포함한 많은 생체활성제는 "기능적 윈도우"를 갖는다. 즉, 일부 생물학적 효과를 제공하는 이들 제제가 관찰될 수 있는 농도의 범위가 존재한다는 것이다. 신체의 적절한 부위에서의 (예를 들어 국소적으로 또는 혈청 농도에 의해 실증된) 농도가 특정 수준 이하로 떨어지는 경우, 제제에 기인한 유익한 효과가 없을 수 있다. 유사하게, 일반적으로 농도를 증가시킴에 의해 더 이상의 이점이 유도되지 않는 상한 농도 수준이 있다. 일부 경우에 특정수준 이상으로 농도를 증가시키는 것은 바람직하지 않거나 심지어 위험한 결과를 초래한다.
일부 생체활성제는 긴 생물학적 반감기 및/또는 넓은 기능적 윈도우를 가지고 따라서 실질적인 기간 (예를 들어, 6시간 내지 수일)에 걸쳐 기능적 생물학적 농도를 유지하면서 가끔 투여될 수 있다. 다른 사례에서는 청소능의 비율이 높고 및/또는 기능적 윈도우가 좁고 따라서 생물학적 농도를 소량의 이 윈도우 규칙적 (또는 심지어 연속적) 용량 이내로 유지하는 것이 요구된다. 이것은 비-경구 투여 경로 (예를 들어, 비경구 투여)가 바람직하거나 또는 필요한 경우에 특히 어려울 수 있는데, 이는 자가-투여가 어려울 수 있고 따라서 불편 및/또는 불량한 순응을 야기할 수 있기 때문이다. 그와 같은 경우에 단일 투여가 활성이 필요한 전체의 기간에 걸쳐 치료 수준으로 활성제를 제공하는 것이 유리할 것이다.
치료를 받고 있는 일부 환자들은 전형적으로 치료적 용량이 상당한 기간 동안 유지되고 및/또는 수개월 또는 수년 동안 진행중인 치료를 요구할 것이다. 따라서 장기간에 걸쳐 더 많은 용량의 장입 및 조절 방출을 허용하는 데포 시스템은 종래의 전달 시스템에 비해 상당한 이점을 제공할 것이다.
본 발명의 특정 제형은 투여 후 비-라멜라 액체 결정상을 생성한다. 생체활성제의 전달에 비-라멜라상 구조 (예컨대 액체 결정상)의 사용은 이제 상대적으로 잘확립되어 있다. 가장 효과적인 지질 데포 시스템은 WO2005/117830에 기재되어 있고, 아주 바람직한 지질 데포가 그 문서에 기재되어 있다. 그러나, 몇 개의 측면에서 향상된 성능을 갖는 데포 제형을 달성하기 위한 범위는 남아 있다.
지질 조절-방출 전달 시스템은 GLP-1 (WO2006/131730), 소마토스타틴 유사체 (WO2006/075124), LHRH 유사체 (WO2006/075125), 뿐만 아니라 비-펩타이드 예컨대 부프레노르핀 (WO2014/016428)을 포함하는 활성제로 개발되어왔다. 지질 시스템은 자체로 치료에서 가치가 또한 있으며 활성제를 포함할 필요가 없다. 예를들어, FDA 승인된 경구 액체 에피실®은 구강 내 지질 장벽을 형성함에 의해 입의 경구점막염 및 다른 염증성 병태에 의해 야기된 통증을 경감시키지만 임의의 활성제를 요하지는 않는다.
특히 지질의 다용도 조합은 글리세롤 디올레에이트 (GDO) 및 포스파티딜 콜린 (PC)이다. 그러나, 지속 방출 제형은 토코페롤 (WO2006/075123), 소르비톨의 유도체 (WO2016/102683), 트리글리세라이드 (WO2016/066655)를 포함한 다양한 기타 지질 성분, 및 포스파티딜 에탄올아민을 포함한 다양한 인지질 성분 (WO2013/083459 및 WO2013/083460)으로 생산될 수 있다.
사전-제형 또는 지속 방출 조성물에 함유된 지질 성분, 특히 불포화된 지질, 및 임의의 활성제 모두는 저장 또는 생체내에서 산화에 대해 민감하다. 산화 과정은 활성제의 함량을 감소시킬 수 있고 및/또는 원치않는 분해 생성물의 형성에 기여할 수 있기 때문에 산화의 정도를 감소시키는 것이 바람직하다. 이것은 차례로 생성물의 유통기한을 감소시킨다.
지질 조성물에서 산화에 기여하는 하나의 특정 인자는 미량의 금속 이온, 특히 전이 금속 예컨대 철 (Fe)의 존재이다. 지질 성분이 고순도 등급으로 존재할 때에서 미량의 이러한 이온을 완전히 제거하는 것은 종종 어렵다. 지질 제형의 제조에 사용되는 설비는 통상적으로 혼합물 안으로 소량의 금속 이온 (특히 Fe)을 침투시킬 수 있는 스테인리스 강을 포함한다고 생각된다. 따라서 지질 제형에 산화방지제를 포함시키는 것이 일반적이다. 이들은 일반적으로 임의의 금속 이온을 킬레이트시킴으로써 기능을 하며, 그렇게함으로써 산화 과정에 그것의 참여를 방해한다.
임의의 산화방지제가 지질 혼합물, 예를 들어 사전-제형에서 가용성이어야한다는 것이 전제조건이다. 주의하여 제어된 양의 물이 액체 결정 상으로의 상 변화를 야기함이 없이 지질 사전-제형에 포함될 수 있다는 것이 WO2012/160213에 기재되어 있다. 주목할만한 수성 함량을 함유하는 사전-제형에서, 유효량의 수용성 산화방지제 예컨대 아스코르브산, 금속 킬레이터의 무기염, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) (예를 들어 나트륨 또는 칼슘 염) 및 시트르산을 포함하는 것이 가능할 수 있다. 그러나, 특정 활성제에 대해 저장 동안 물에 대해 지속된 노출을 회피할 필요가 있을 수 있고 (예를 들어 활성제가 수분 민감성이기 때문임), 또는 더바람직한 방출 프로파일은 사전-제형에 물의 함입 없이 얻어질 수 있다. 물의 회피는 또한 존재할 수 있는 미량 금속의 양을 감소시킬 수 있는데, 이는 일반적으로 금속 이온이 유기용매 또는 지질 환경에서보다 물에서 보다 가용성이기 때문이다. 낮은 수분 함량을 갖는 지질 제형에서, 이들은 실질적으로 물이 없는 지질 환경에서 필수 용해도를 가지지 않을 수 있기 때문에 통상적인 수용성 산화방지제를 사용는 것은 가능하지 않다. 따라서 실질적으로 물이 없는 지질 환경에서 가용성이고, 혼합물, 예를 들어 사전-제형, 및 그 안에 함유된 임의의 활성제의 지질 성분의 산화적 열화를 제한하거나 방지하는 산화방지제를 제공하는 것이 유리하다. 이것은 특히 표준 무기염 (나트륨 또는 칼슘)이 비-가용성이거나 또는 비-수성 환경 (예를 들어 지질 매트릭스)에서 무시할만한 용해도를 가지는 금속 킬레이트제 예컨대 EDTA에 대한 경우이다.
WO2010/020794는 지질 시스템에서 특정 이점을 제공하는 것으로 티올화된 산화방지제를 기술하고 이들은 또한 비-수성 지질 시스템에 적합하다. 그러나, 특정 최종 용도에 대해 티올화된 산화방지제의 존재는 허용가능하지 않을 수 있다. 이것은 특히, 예를 들어, 티올화된 기 또는 디설파이드 브릿지를 갖는 펩타이드 또는 단백질에 적용된다. WO2010/020794는 또한 비록 이것이 예시된 선택 사항은 아니지만, 킬레이트제로서 EDTA 또는 EDTA 나트륨, 디나트륨 및 칼슘 디나트륨 염을 포함할 수 있는 가능성을 언급한다. 본 발명자들은 WO2010/020794에 기재된 지질 제형의 유형, 즉 GDO, SPC 및 유기용매 예컨대 에탄올에 기초한 것들에서 EDTA 또는 이들의 통상적인 염은 임의의 주목할만한 정도로 용해되지 않는다는 것을 확립했다.
놀랍게도 EDTA의 알킬암모늄 염의 유효량이 비-수성 지질 환경에서 용해될 수 있고, 수득한 혼합물, 예를 들어 사전-제형은 저장 도중 산화적 분해에 대해 매우 저항성이다는 것이 이제 확립되었다. 게다가, 비록 알킬암모늄 EDTA 염이 금속 이온을 격리하는 예상된 기전에 의해 분해를 감소시키는 효과를 갖는 것으로 여겨지지만, 본 발명은 일부 구현예에서 이 기전에 의해서만 설명될 수 있는 수준 이상으로 내산화성을 향상시킬 수 있다.
본 발명자들은 알킬암모늄 EDTA 염의 봉입은 그 안에 함유된 다양한 지질성분 및/또는 활성제의 산화를 방지할 수 있거나 또는 그 비율을 실질적으로 감소시킬 수있다는 것을 확립했다. 본 발명자들은 알킬암모늄 EDTA의 봉입은 안정성 연구에서 시험된 약물 샘플에서 활성제의 검정의 손실을 실질적으로 감소시킬 수 있고 따라서 의약품의 저장수명을 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. EDTA 염은 이들이 값이 싸고, 다양한 상대양이온으로 쉽게 생산되며, 일반적으로 안전한 것으로 간주된다 (그리고, 예를 들어 제약학적 적용에서 널리 사용된다)는 이점을 가진다.
본 발명자들에 의해 발견된 바와 같은 알킬암모늄 EDTA의 안정화 및 저장수명 연장 효과는 산화 반응의 방지 또는 감소와 관련될 수 있을뿐만 아니라 다른 화학적 열화 반응, 예를 들어 가수분해, 아실화, 탈아미드화의 방지 또는 감소와 관련될 수 있다.
제1 양태에서 본 발명은 하기의 혼합물을 제공한다:
i) 적어도 하나의 지질 및/또는 적어도 하나의 오일; 및
ii) 알킬암모늄 EDTA 염 (예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이들의 유사체의 음이온을 포함함);
상기 혼합물은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가진다.
모든 양태에서, 에틸렌디아민테트라아세트산 유사체 및 그것의 상응하는 음이온은 전형적으로 하기 본 명세서에서 기재된 바와 같을 것이다.
본 발명은 또한 위에 기재된 필요성 중 하나 이상을 해결하기 위한 데포-전구체 제형 (본 명세서에서는 간결하게하기 위해 사전-제형으로 언급됨)으로서 사용될 수 있는, 지질 부형제, 유기용매, 및 알킬암모늄 EDTA 염의 적절한 조합을 포함하는 약제학적 제형을 제공한다.
제2 양태에서, 본 발명은 따라서 하기를 포함하는 사전-제형을 제공한다:
i) 하기를 포함하는 지질 혼합물:
a) 모노-, 디- 또는 트리-아실 지질 및/또는 토코페롤 중 적어도 하나;
b) 선택적으로 적어도 하나의 인지질;
c) 적어도 하나의 생체적합성인 유기 용매; 및
ii) 알킬암모늄 EDTA 염 (예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이들의 유사체의 음이온을 포함함); 및
상기 사전-제형은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가짐.
바람직한 구현예에서 사전-제형은 과잉의 수성 유체와 접촉시 적어도 하나의 액체 결정상 구조를 형성하거나 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, “지질 혼합물”은 “지질 조절-방출 매트릭스”일 수 있다.
일부 구현예에서 특히 바람직한 성분의 조합은 글리세롤 디올레에이트 (GDO), 포스파티딜 콜린 (PC), 에탄올, 및 테트라키스(에탄올암모늄) EDTA이다. 모든 구현예의 사전-제형은 본 명세서에서 기재된 바와 같이 활성제를 더 포함할 수 있다.
사전-제형은 활성제, 특히 투여시 매우 평평한 방출 프로파일 및/또는 최소 "버스트"를 요하거나 또는 이로부터 유익한 활성제의 제어되고 지속된 방출에 매우 유용하다. 상응하는 구현예에서, 본 발명은 따라서 하기 사용을 위해 하기의 혼합물을 제공한다:
i) 하기를 포함하는 지질 혼합물:
a) 모노-, 디- 또는 트리-아실 지질 및/또는 토코페롤 중 적어도 하나;
b) 선택적으로 적어도 하나의 인지질;
c) 적어도 하나의 생체적합성인 유기 용매;
d) 활성제; 및
ii) 알킬암모늄 EDTA 염 (예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이들의 유사체의 음이온을 포함함); 및
상기 혼합물은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가짐;
상기 활성제의 지속된 투여에 사용하기 위해 사전-제형의 제조에 사용됨. 바람직한 구현예에서, 사전-제형은 과잉의 수성 유체와 접촉시 적어도 하나의 액체 결정상 구조를 형성하거나 형성할 수 있다.
본 명세서에서 언급된 바와 같이 “생체활성제”, 또는 “활성제”는 원하는 생물학적 또는 생리적 효과를 갖는 임의의 화합물, 예컨대 펩타이드, 단백질, 약물, 항원, 영양소, 화장품, 방향제, 향료, 진단제, 약제, 비타민, 또는 식이 제제일 수 있고 그리고 기능적 수준으로 생체내 농도 (국소 조성물용 국소 농도를 포함함)를 제공하기에 충분한 수준으로 제형화될 것이다. 일 구현예에서 “활성제”는 적당한 대상체 (전형적으로 그와 같은 효과를 필요로 하는 대상체)에 투여될 때 치료적, 일시적 처방 및/또는 예방적 효과를 제공하는 천연 또는 합성 펩타이드 또는 비-펩타이드 약물 활성약제학적성분 (API)이다.
추가 구현예에서, 본 발명은 따라서 인간 또는 비-인간 포유동물 대상체의 치료를 위해 본 명세서에서 기재된 바와 같은 사전-제형을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 그와 같은 방법은 말단 비대증, 암, 암종, 흑색종, 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, sst(2)-양성 종양, sst(5)-양성 종양, 전립선암, 위-장-췌장내분비종양, 위-장-췌장 신경내분비 (GEP NE) 종양 (GEP-NET), 폐신경내분비 종양 (폐 NET), 암양종 종양, 인슐린종, TSH-분비 뇌하수체샘종, 가스트린종, 혈관활성 장관 펩타이드 (VIP) 종양 및 글루카곤종, 상승된 성장호르몬 (GH), 상승된 인슐린-유사 성장인자 I (IGF-I), 정맥류 출혈 (특히 식도), 화학요법 유도된 위장내 문제 (예컨대 설사), 림프절, 당뇨 망막병증, 갑상선 안구질환, 비만, 췌장염, 및 관련된 병태로부터 선택된 적어도 하나의 병태를 퇴치 (예를 들어, 그 증상의 치료, 개선, 예방 또는 완화)하기 위해 그것을 필요로 하는 인간 또는 비-인간 포유동물 대상체의 치료를 위한 것일 수 있다. 그와 같은 방법은 성분 d)가 본 명세서에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체인 경우에 특히 적용가능하다. 그와 같은 방법에서 사용하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 사전제형은 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
상응하여, 추가 양태에서, 본 발명은 하기의 저점도 혼합물의 하기에서의 용도를 제공한다:
i) 하기를 포함하는 지질 혼합물:
a) 모노-, 디- 또는 트리-아실 지질 및/또는 토코페롤 중 적어도 하나;
b) 적어도 하나의 인지질;
c) 적어도 하나의 생체적합성 유기용매; 및
ii) 알킬암모늄 EDTA 염 (예를 들어 에틸렌디아민테트라아세트산 또는 이들의 유사체의 음이온을 포함함);
상기 혼합물은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가짐;
말단 비대증, 암, 암종, 흑색종, 적어도 하나의 소마토스타틴 수용체를 발현하는 종양, sst(2)-양성 종양, sst(5)-양성 종양, 전립선암, 위-장-췌장내분비종양, 위-장-췌장 신경내분비 (GEP NE) 종양, 폐 NE 종양 (폐 NET), 암양종 종양, 인슐린종, 가스트린종, 혈관활성 장관 펩타이드 (VIP) 종양 및 글루카곤종, TSH-분비 뇌하수체샘종, 상승된 성장호르몬 (GH), 상승된 인슐린-유사 성장인자 I (IGF-I), 정맥류 출혈 (특히 식도), 화학요법 유도된 위장내 문제 (예컨대 설사), 림프절, 당뇨 망막병증, 갑상선 안구질환, 비만, 췌장염, 및 관련된 병태로부터 선택된 적어도 하나의 병태의 치료를 위해 데포의 생체내 형성에 사용하기 위한 저점도 사전-제형 약제의 제조에 사용됨. 이러한 사용은 성분 d)가 본 명세서에서 기재된 바와 같이 적어도 하나의 소마토스타틴 유사체인 경우에 특히 적용가능하다.
특정 활성제 (예를 들어 특정 펩타이드)는 본질적으로 치료제보다는 (또는 치료제에 부가하여) 화장품인 이점을 갖는다. 이러한 효과는 체중 감소 및/또는 배고픔 억제뿐만 아니라 피부 또는 모발 색소 침착, 모발 성장 등에 대한 조절을 포함한다. 본 발명은 따라서 인간 또는 비-인간 포유동물 대상체의 화장적 처리에 본 명세서에서 기재된 바와 같은 사전-제형을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 그와 같은 화장적 방법은 일반적으로 치료의 방법이 아닐 것이다 (즉, 치료 또는 의료적 이점을 갖지 않을 것이다).
많은 다른 조절-방출 조성물에 비해 본 발명의 제형의 이점 중 하나는 이들이 그것의 최종 형태로 저장하기에 안정적이고 따라서 투여시에 거의 또는 전혀 준비가 요구되지 않다는 것이다. 이것은 사전-제형을 즉시 투여할 수 있으며 편리하고 즉시 투여할 수 있는 형태로 공급될 수 있게 한다. 추가 양태에서, 본 발명은 따라서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 사전-제형을 함유하는 사전-충전된 투여 디바이스를 제공한다. 그와 같은 디바이스는, 예를 들어, 1 μg 내지 15 mg/1일, 예컨대 0.1 mg 내지 15 mg/1일 또는 1 μg 내지 5 mg/1일의 범위로 활성제의 투약량을 투여하는 조성물의 단일 투여 또는 다중 투여 중 어느 하나를 일반적으로 제공할 것이다.
추가 양태에서 본 발명은 본 발명에 따른 상기 투여 디바이스를 포함하는 키트를 제공한다.
본 키트는 선택적으로 상기 사전-제형의 피하 또는 근육내 투여를 위한 지침을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 모든 사전-제형이 그와 같은 키트에 사용하기에 적합하고 따라서 여기에 함유될 수 있다.
본 발명의 키트는 선택적으로 추가의 투여 성분 예컨대 바늘, 면봉, 및 기타 동종의 것을 포함할 수 있고 선택적으로 투여에 대한 지침을 포함할 것이다.
추가 양태에서 본 발명은 본 명세서에서 정의된 바와 같이 식 NR1R2R3R4n+ 의 적어도 하나의 알킬암모늄 양이온을 포함하는 알킬암모늄 EDTA 염을 제공하고, 단, 상기 알킬암모늄양이온은 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 트리에틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄이 아니다.
도 1.보관 조건 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 샘플 53-54의 옥트레오타이드 검정.
도 2.40 ℃/75% RH에서 저장 후 3개의 시점 (0, 1 및 2 개월)에서 EDTA 농도 (0-750 ppm 또는 0-0.075 wt%)의 함수로 샘플 55-60의 옥트레오타이드 검정.
도3. 25 ℃/60% RH에서 시간의 함수로 부재 (샘플 61) 및 100 ppm EDTA의 존재 (샘플 62)에서 SPC/GDO/EtOH/PG 기반 제형의 OCT 검정.제형은 미리 충전된 유리 주사기에 저장되었다.
도4. 40 ℃/75% RH에서 저장 1개월 시에 기록된 0, 25, 100 및 250 ppm EDTA의 존재 (샘플 63-78)에서 Fe3+ 농도의 함수로 SPC/GDO/EtOH/PG 기반 제형에서의 OCT 검정.제형은 바이알에서 상부공간 내 주위 공기와 함께 저장되었다.
도5. 40 ℃/75% RH에서 저장 1개월 후 EDTA:Fe3+ 몰 비 함수로 SPC/GDO/EtOH/PG 제형에서 OCT 검정 데이터.제형은 바이알에서 상부공간 내 주위 공기와 함께 저장되었다.
도6. 첨가제 (샘플 79, 기준) 없이, EDTA(Na) (샘플 80), EDTA(Na)/ETA (샘플 81), EDTA (샘플 82), 및 EDTA/ETA (샘플 83)를 가지고: 40 ℃/75% RH에서 시간의함수로 SPC/GDO/EtOH/PG 제형에서 OCT의 검정 (a) 및 안정성 지수 (b) 값.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다. 기준 샘플 79를 제외하고, 모든 제형은 또한 5 ppm Fe3+을 함유했다.
도7. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 ETA (샘플 84), DiETA (샘플 85) 또는 에틸렌디아민 (샘플 86)의 사용에 의해 지질 제형에 용해된 100 ppm EDTA의 부재 (샘플 79) 및 존재에서 SPC/GDO/EtOH/PG 기반 제형에서의 OCT 검정.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도8. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 SPC/GDO/EtOH/PG (샘플 79 - EDTA 없는 기준, 및 100 ppm EDTA를 갖는 샘플 84) 기반 제형에서의 OCT 검정.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도9. 40 ℃/75% RH (a) 및 25 ℃/60% RH (b)에서 시간의 함수로 SPC/GDO/EtOH/PG (샘플 89 - EDTA 없는 기준, 및 100 ppm EDTA를 갖는 샘플 90) 기반 제형에서의 SOM 검정.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도10. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 93) 및 있는 (샘플 94) SPC/GDO/EtOH/DMSO 제형에서의 GOS의 검정 (a) 및 안정성지수 (b) 값.제형 둘 모두는 5 ppm Fe3+을 함유하였고 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도11. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 95) 및 있는 (샘플 96) SPC/GDO/EtOH/DMSO 제형에서 OXY의 검정 (a) 및 안정성 지수 (b) 값.제형 둘 모두는 5 ppm Fe3+을 함유하였고 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도12. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 97) 및 있는 (샘플 98) SPC/GDO/EtOH/DMSO 제형에서 GRN의 검정 (a) 및 안정성지수 (b) 값.제형 둘 모두는 5 ppm Fe3+을 함유하였고 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도13. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 99) 및 있는 (샘플 100) SPC/GMO/EtOH/DMSO 제형에서 GOS의 검정 (a) 및 안정성지수 (b) 값.제형 둘 모두는 5 ppm Fe3+을 함유하였고 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도14. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 101) 및 있는 (샘플 102) SPC/SbOil/EtOH/DMSO 제형에서 GOS의 검정 (a) 및 안정성지수 (b) 값.제형 둘 모두는 5 ppm Fe3+을 함유하였고 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도15. 60 ℃/주위RH에서 시간의 함수로 5 ppm Fe3+의 부재 (a) 및 존재 (b)에서 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 103 및 104) 및 있는 (105 및 106) SPC/GDO (50/50 w/w) 기반 제형에 대한 바이알 상부 공간 산소 농도.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도16. 60 ℃/주위RH에서 시간의 함수로 5 ppm Fe3+의 부재 (a) 및 존재 (b)에서 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 107 및 108) 및 있는 (109 및 110) SPC/GDO (35/65 w/w) 기반 제형에 대한 바이알 상부 공간 산소 농도.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도17. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 5 ppm Fe3+의 부재 (a) 및 존재 (b)에서 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 103 및 104) 및 있는 (105 및 106) SPC/GDO (50/50 w/w) 기반 제형에 대한 바이알 상부 공간 산소 농도.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
도18. 40 ℃/75% RH에서 시간의 함수로 5 ppm Fe3+의 부재 (a) 및 존재 (b)에서 100 ppm EDTA가 없는 (샘플 107 및 108) 및 있는 (109 및 110) SPC/GDO (35/65 w/w) 기반 제형에 대한 바이알 상부 공간 산소 농도.제형은 바이알에서 상부공간 내 정상 공기와 함께 저장되었다.
지질 및 오일, 특히 불포화된 기를 갖는 것들은 산화하는 경향이 있다. 지질 또는 오일을 포함하는 혼합물은 따라서 예를 들어 저장 또는 사용 도중에 경시적으로 순도가 서서히 감소할 수 있다. 이것은 바람직하지 않고 혼합물의 물리적 및/또는 화학적 특성에서 원치않는 변화로 이어질 수 있다. 분해 생성물은 환자에게 유해할 수 있으며 어떠한 경우에도 엄격히 제어된 한계 내에서 유지되어야 하기 때문에 약제학적 용도를 갖는 혼합물에서 분해 생성물의 양을 최소화하는 것이 특히 중요하다.
지질 및 오일은 물과의 혼화성이 저조하기 때문에 지질 및 오일의 수분 함량은 일반적으로 낮다. 따라서 지질 또는 오일을 수용성 산화방지제로 제형화하는 것은 어렵다. 따라서 혼합물의 산화를 방지하기 위해 지질 또는 오일과 혼입될 수 있는 산화방지제를 발견하는 것이 바람직할 것이다. 본 발명은 이들 문제를 다룬다.
본 발명의 혼합물은 실질적으로 비-수성이고 적어도 하나의 지질 및/또는 오일 (성분 i) 및 적어도 하나의 알킬암모늄 EDTA 염 (성분 ii)을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 혼합물은 사전-제형이다. 본 발명의 사전-제형은 지질-계이고, 실질적으로 비-수성이고 그리고 수성 유체와 접촉시 데포 조성물을 형성한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어들 “제형 “또는 “사전-제형”은, 전형적으로 저점도의 것인, 성분 (i) 및 (ii) (성분 (i)은 성분 (a), (c), 및 선택적으로 (b) 및 (d)를 포함함)의 혼합물에 관한 것이다. 용어 “데포”는, 예를 들어, 수많은 비경구 투여 경로 동안 발생하는 것과 같이, 과잉의 수성 유체에 사전-제형의 노출에 의해 형성된 조성물에 관한 것이다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않으면서, 이 변화는 적어도 부분적으로는 수성 유체에 대한 용매 (c)의 교환에 의해 야기된다고 생각된다. 데포는 전형적으로 상응하는 사전-제형보다 훨씬 높은 점도를 가지고 그리고 데포 내에 함유된 임의의 활성제의 점진적인 방출을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 제형은 투여 후 비-라멜라상 (예를 들어 비-라멜라 액체 결정상)을 생성한다. 생체활성제의 전달에 비-라멜라상 구조 (예컨대 액체 결정상)의 사용은 이제 상대적으로 잘확립되어 있다. 가장 효과적인 지질 데포 시스템은 WO2005/117830에 기재되어 있고, 본 발명에서 사용하기에 적합한 지질 매트릭스는 그 문서에 기재되어 있고, 그것의 전체 개시내용은 이로써 본 명세서에 참고로 편입된다. 이러한 제형의 가장 양호한 상 구조의 설명에 대해서는, WO2005/07830 및 특히 그것의 29페이지에서의 설명에 주목한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 사전-제형은 L2 상 (액상) 구조를 가지거나 또는 액체 용액 또는 분자 용액이다.
모든 %는 달리 나타내지 않는 한 본 명세서 전반에 걸쳐 중량에 의해 특정된다. 중량에 의한 퍼센트 (%)는 예를 들어 wt%로 약칭될 수 있다. 게다가, 표시된 중량 %는 달리 나타내지 않는 한, 본 명세서에 표시된 모든 성분을 포함한 총 사전-제형의 %이다. 중량 백분율이 성분 (d)와 관련하여 주어진 경우 달리 나타내지 않는 한 본 중량은 유리 염기 (예를 들어 염이 사용된 경우)의 양에 관한 것이다. 특정 예에서, 명시된 염의 wt%가 제공되지만 적절한 경우 표시되며, 유리 염기의 상응하는 중량으로 쉽게 전환될 수 있다.
본 사전-제형은 선택적으로 (적절한 경우 하기 본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 지시된 추가의 선택적인 성분을 포함하여) 본 명세서에서 지시된 성분 만으로 본질적으로 구성될 수 있고 그리고 일 양태에서 전적으로 이러한 성분으로 구성된다.
본 명세서에서 기재된 지질-계 사전-제형은 지질성분 (a) 유기용매 (c), 및 선택적으로 (b) 및 (d)를 포함하는 지질 혼합물 (i), 및 알킬암모늄 EDTA 염 (ii)을 포함한다.
본 발명자들은 이제 놀랍게도 산화방지제의 적절한 선택에 의해 지질 및/또는 오일의 내산화성 및 사전-제형의 경우 사전-제형에 함유된 임의의 활성제가 상당히 개선될 수 있음을 확립하였다.
비록 다양한 알킬암모늄 EDTA 염이, 예를 들어 Scott 및 Kyffin으로부터 공지되어 있지만, (Biochem.J. (1978) 169, 697-701), 지질 시스템에서 산화방지제로서의 이들의 용도 및 이러한 제형과의 혼용성은 지금까지 미공지되어 있다. Scott 및 Kyffin은 뼈 샘플의 탈미네랄화에서 가용성 EDTA 염의 사용을 기술하고 있고, 여기서 EDTA는 격리제로서 작용한다. 특히 적합한 용액은 0.2 M 트리메틸암모늄 EDTA를 함유하는 80% 수성 에탄올인 것으로 언급된다. 지질 제형에서의 사용뿐아니라 지질에서의 용해도도 제안되어 있지 않다. 본 발명에서 EDTA 염의 목적은 지질 제형에서 보존제 또는 안정성 증진제로 되고, 그리고 이전에 기재된 것과는 아주 상이하다.
성분 i) - 지질 및/또는 오일
본 발명의 모든 구현예들에서 혼합물은 적어도 하나의 지질 및/또는 오일 (성분 i)을 포함하고 0-1.0 wt%의 수분 함량을 갖는다. 지질의 혼합물, 오일의 혼합물, 또는 지질과 오일 둘 모두의 혼합물이 성분 i)로서 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “오일”은 실온 및 압력에서 액체인 포화 또는 불포화된 C5-C70 탄화수소를 지칭한다. 본 발명에서 사용하기에 바람직한 오일은 포화 또는 불포화된 C10-C60 탄화수소, 바람직하게는 포화 또는 불포화된 C10-C40 탄화수소이다.
일 구현예에서 성분 i)은 윤활제에 사용하기에 적합한 오일이다. 이러한 오일은 전형적으로 포화된 C10-C40 탄화수소일 것이다. 산화는 윤활제의 점도를 증가시키는 경향이 있기 때문에 윤활제는 산화에 대해 내성인 것이 바람직하다.
일 구현예에서 성분 i)은 적어도 하나의 지방산 또는 지방산 에스테르 (지질)를 포함하거나, 본질적으로 구성되거나 또는 구성된다. 지방산/지질은 이들이 무극성 “꼬리” 기를 형성하는 탄화수소 사슬과 함께 극성 카복실산 또는 에스테르 “헤드 기”를 함유한다는 점에서 “오일”과는 다르다. 지방산 에스테르는 에스테르화된 지방산이다. 본 발명에서 사용된 지방산 또는 에스테르는 실온 및 압력에서 고체 또는 액체, 바람직하게는 액체일 수 있다.
무극성 “꼬리” 기의 예는 전형적으로 장쇄 카복실산 또는 이들의 에스테르로 존재하는 C6-C32 알킬 및 알케닐 기를 포함한다. 이들은 종종 탄소 사슬 내 탄소 원자의 수 및 불포화의 수를 참고로 기재된다. 따라서, CX:Z는 X개의 탄소 원자 및 Z개의 불포화를 갖는 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예는 특히 라우로일 (C12:0), 미리스토일 (C14:0), 팔미토일 (C16:0), 파이타노일 (C16:0), 팔미톨레오일 (C16:1), 스테아로일 (C18:0), 올레오일 (C18:1), 엘라이도일 (C18:1), 리놀레오일 (C18:2), 리놀레노일 (C18:3), 아라키도노일 (C20:4), 베헤노일 (C22:0) 및 리그노세로일 (C24:9) 기를 포함한다. 의심할 여지를 없애기 위해, “사슬” 또는 “꼬리”에서 탄소원자의 수에 대해 본 명세서에서 언급되는 경우 이 수는 당업계에서 통상적인 것과 같이 -C(O)O- 모이어티의 탄소 원자를 포함한다.
따라서, 전형적인 무극성 사슬은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 피탄산, 팔미톨산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 베헨산 또는 리그노세르산, 또는 상응하는 알코올을 포함한, 천연 에스테르 지질의 지방산에 기반된다. 바람직한 무극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 올레산 및 리놀레산, 특히 올레산이다.
지질(들)은 포화 또는 불포화될 수 있지만, 바람직하게는 적어도 5 wt% (5-100%), 적어도 15 wt% (15-100 %), 적어도 30 wt% (30-100%), 적어도 50 wt% (50-100%)또는적어도 80 wt% (80-100%)와 같이, 적어도 1 wt% 불포화된 지질 (총지질함량을 기준으로 함)을 포함한다.
일 구현예에서 성분 i)은 단일 지방산/지방산 에스테르 또는 지방산/지방산 에스테르의 혼합물이다. 전형적으로 성분 i)은 포화 및 불포화된 지방산의 혼합물을 포함할 것이다. 바람직한 구현예에서 지질(들) 및/또는 오일(들)은 천연 공급원으로부터 추출된다.
일 구현예에서 성분 i)은 식용 지질 예컨대 아몬드 오일, 아보카도 오일, 버터, 카놀라 오일, 피마자유, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 아마씨 오일, 기, 라드, 아마인 오일, 마카다미아 오일, 마가린, 겨자 오일, 올리브 오일, 야자 오일, 땅콩 오일, 호박씨 오일, 쌀겨 오일, 잇꽃 오일, 참께 오일, 대두 오일, 해바라기오일, 차 종자유, 식물성 오일 또는 호두 오일이다. 의심할 여지를 없애기 위해, 상기 식용 지질은 이들이 탄화수소보다는 지방산, 특히 지방산 에스테르의 형태를 함유하기 때문에 성분 (i)의 관점에서 “오일”보다는 “지질”이다.
일 구현예에서 성분 i)은 후속하는 부문에서 기재된 바와 같은 성분 a) 또는 b)에 대해 정의된 바와 같다.
특히 바람직한 구현예에서 혼합물은 성분 i) 및 ii)로 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된다.
사전-제형
사전-제형은 성분 i)이 지질 혼합물이고 적어도 하나의 중성 지질 “성분 a)” 및 선택적으로 적어도 하나의 인지질 “성분 b)”를 포함하는 상기에 기술된 “혼합물”의 하위카테고리이다. 사전-제형은 추가로 아래에 기재된 바와 같은 성분 c) 및 선택적으로 성분 d)를 포함한다.
성분 a) - 중성 지질
성분 a)에 대한 바람직한 범위는 사전-제형의 20-90 wt.%, 바람직하게는 30-70 wt.%, 더 바람직하게는 33-60% (예를 들어 43-60%), 특히 38 내지 43%이다.
본 명세서에서 나타난 바와 같은 성분 "a"는 극성 “헤드” 기 및 적어도 하나의 무극성 “꼬리” 기를 포함하는 적어도 하나의 모노-, 디- 또는 트리아실 지질이다. 대안적으로, 성분 a)는 토코페롤(들)을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 바람직한 양태에서 성분 a)는 적어도 하나의 중성 디-아실 지질 (생리적 pH에서 순전하를 갖지 않음)을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “아실 지질”은 폴리올 “헤드” 기 및 하나 이상의 무극성 “꼬리 기”를 함유하는 지질 성분에 관한 것이다. 특정 구현예에서 폴리올은 글리세롤, 당 또는 헥시탄 예컨대 소르비탄일 수 있다. 용어 “헥시탄”은 5 또는 6원 고리, 바람직하게는 5원 푸라노스 고리를 형성하도록 1당량의 물을 정식적으로 소실함에 의해 고리화된, 식 HOCH2(CHOH)4CH2OH의 헥시톨을 지시한다. 소르비탄은 특히 특정 구현예에서 모노-아실 지질 성분의 성분으로서 특히 적합한 “헤드 기”이다.
디- 및 트리아실 지질의 경우에, 지질 성분이 2개 또는 3개의 무극성 꼬리 기를 갖는 글리세롤 헤드 기를 포함하는 것이 가장 바람직하다. 2개 또는 3개의 무극성 꼬리 기는 동일 또는 다른 수의 탄소 원자를 가질 수 있고 그리고 각각은 독립적으로 포화 또는 불포화될 수 있다. 무극성 기의 예는 전형적으로 장쇄 카복실산의 에스테르로 존재하는 C6-C32 알킬 및 알케닐 기를 포함한다. 이들은 종종 탄소 사슬 내 탄소 원자의 수 및 불포화의 수를 참고로 기재된다. 따라서, CX:Z는 X개의 탄소 원자 및 Z개의 불포화를 갖는 탄화수소 사슬을 나타낸다. 예는 특히 라우로일 (C12:0), 미리스토일 (C14:0), 팔미토일 (C16:0), 파이타노일 (C16:0), 팔미톨레오일 (C16:1), 스테아로일 (C18:0), 올레오일 (C18:1), 엘라이도일 (C18:1), 리놀레오일 (C18:2), 리놀레노일 (C18:3), 아라키도노일 (C20:4), 베헤노일 (C22:0) 및 리그노세로일 (C24:9) 기를 포함한다. 따라서, 전형적인 무극성 사슬은 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 피탄산, 팔미톨산, 스테아르산, 올레산, 엘라이드산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 베헨산 또는 리그노세르산, 또는 상응하는 알코올을 포함한, 천연 에스테르 지질의 지방산에 기반된다. 바람직한 무극성 사슬은 팔미트산, 스테아르산, 올레산 및 리놀레산, 특히 올레산이다.
모노아실, 디아실 및/또는 트리아실 지질의 임의의 수의 혼합물이 성분 a)로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 이 성분은 C18 지질 (예를 들어 하나 이상의 C18:0, C18:1, C18:2 또는 C18:3 무극성 기를 갖는 디아실 글리세롤 (DAG)), 예컨대 글리세롤 디올레에이트 (GDO) 및/또는 글리세롤 디리놀레이트 (GDL) 중 적어도 일부분을 포함할 것이다. 아주 바람직한 예는 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 80% 그리고 더욱 실질적으로 100% GDO를 포함하는 DAG이다.
GDO 및 다른 디아실 글리세롤은 천연 공급원으로부터 유래될 수 있기 때문에, 일반적으로 다른 사슬 길이 등을 갖는 "오염물질" 지질의 특정 비율이 있다. 이 문맥에서, “순수한” GDO는 2개의 C18:1 지방산과 글리세롤의 디-에스테르이다. 임의의 다른 디아실 글리세롤은 불순물인 것으로 간주된다. 일 양태에서, 본 명세서에서 사용된 바와 같은 GDO는 따라서 수반되는 불순물을 갖는 임의의 상업적 등급의 GDO (즉 상업적 순도의 GDO)를 나타내기 위해 사용된다. 이들 불순물은 정제에 의해 분리되고 제거될 수 있지만 이것과 일관되는 등급을 제공하는 것은 거의 필요하지 않다. 그러나, 필요하면, "GDO"는 본질적으로 화학적으로 순수한 GDO, 예컨대 적어도 70% 순수한, 바람직하게는 적어도 75% 순수한 그리고 더 바람직하게는 적어도 80% 순수한 GDO일 수 있다. 상응하여, 본 명세서에서 언급된 GDO의 C18:1 함량은 대략 80%, 바람직하게는 적어도 85% 및 더 바람직하게는 적어도 90%일 수 있다.
성분 a)를 포함하여, 사용된 임의의 물질은, 선택적으로 중금속을 포함하여, 금속의 불가피한 흔적 불순물을 잠재적으로 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 상업적으로 입수가능한 GDO (예를 들어 Croda로부터의 것)에 대한 분석 증명서에 따르면, GDO 내 중금속 (또는 원소 불순물)의 전형적인 최대 농도는 5ppm이다. 이론에 의한 구속됨 없이, 본 발명의 다양한 양태에서의 이들 금속 성분의 통상적인 존재 및 그것의 격리는 관측된 부가적인 안정성에 적어도 부분적으로 원인이 될 수 있다. 그러나, 보다 일반적인 사안은 물질의 취급/저장에 사용되는 철-계 합금 물질에서 흡수될 수 있는 철 이온의 존재일 수 있다.
성분 b) - 인지질
본 발명의 바람직한 지질 매트릭스 내 선택적인 성분 "b"는 적어도 하나의 인지질이다. 트리아실 지질에 기반한 지질 서방출 매트릭스는 인지질 성분이 존재할 필요 없이 수성 유체에 노출시 데포 조성물을 형성할 수 있지만, 인지질은 또한 존재할 수 있다는 것이 WO2016/066655로부터 공지되어 있다. 따라서, 일 구현예에서 성분 a)은 트리아실지질(들)을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 본질적으로 구성되고 그리고 성분 b)는 선택적이다. 그러나, 만일 성분 a)가 50% 초과의 모노-아실 또는 디아실 지질, 또는 토코페롤, 또는 임의의 이들 성분의 혼합물이면, 인지질 성분 b)은 바람직하게는 존재할 것이다. 일 구현예에서, 성분 a)는 50% 미만 (예를 들어 0 내지 45%)의 트리아실 지질 (성분 a)의 총량을 기준으로 함)이고 성분 b)는 존재한다 (예를 들어 사전-제형의 20 내지 80 wt%).
존재할때, 성분 b)의 바람직한 범위는 사전-제형의 20-80 wt.%, 바람직하게는 30-70 wt.%, 더 바람직하게는 33-55% (예를 들어 35-55%), 특히 38 내지 43%이다. 성분 b)가 존재할 때, a:b의 비는 전형적으로 40:60 내지 70:30, 바람직하게는 45:55 내지 55:45 그리고 더 바람직하게는 40:60 내지 54:46, 예컨대 45:55 내지 54:46 또는 47:53 내지 53:47이다. 대략 50:50 (예를 들어 49:51 내지 51:49)의 비가 특정 구현예에서 아주 효과적이다.
바람직한 인지질 극성 "헤드" 기는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜이노시톨을 포함한다. 가장 바람직한 것은 포스파티딜콜린 (PC) 및 포스파티딜에탄올아민 (PE), 특히 PC이다. 성분 a)에 관해, 이 성분은 극성 헤드 기 및 적어도 하나의 무극성 꼬리 기를 포함한다. 성분 a)와 b) 사이의 차이는 주요하게는 극성 기에 있다. 무극성 부분은 따라서 적합하게는 성분 a)에 대해 상기에 고려된 지방산 또는 상응하는 알코올로부터 유래될 수 있다. 인지질은 2개의 무극성 기를 함유할 것이다. 다시, C18 기가 바람직하고 임의의 다른 적합한 무극성 기, 특히 C16 기와 조합될 수 있다.
인지질 부분은 천연 공급원으로부터 유래될 수 있다. PC의 경우에, 인지질의 적합한 공급원은 달결, 심장 (예를 들어 소과), 뇌, 간 (예를 들어 소과) 및 대두를 포함한 식물 공급원을 포함한다. 이러한 공급원은 인지질의 임의의 혼합물을 포함할 수 있는, 성분 b의 하나 이상의 구성성분을 제공할 수 있다. 이들 또는 다른 공급원으로부터의 임의의 단일 PC 또는 PC들의 혼합물이 사용될 수 있지만, 대두 PC 또는 달걀 PC를 포함한 혼합물이 아주 적합하다. PC 성분은 바람직하게는 적어도 50% 대두 PC 또는 달걀 PC, 더 바람직하게는 적어도 75% 대두 PC 또는 달걀 PC 그리고 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 대두 PC 또는 달걀 PC를 함유한다.
본 발명의 모든 양태에 적용가능한 일 구현예에서, 성분 b)는 PC를 포함한다. 바람직하게는 PC는 대두로부터 유래된다. 바람직하게는 PC는 16:0으로 1차 지방산 성분으로 18:2 지방산 및/또는 2차 지방산 성분으로 18:1을 포함한다. 이들은 바람직하게는 1.5:1 내지 6:1 사이의 비로 PC에 존재한다. 대략 60-65% 18:2, 10 내지 20% 16:0, 5-15% 18:1을 가지고, 잔여는 우세하게 다른 16개의 탄소 및 18개의 탄소 지방산을 갖는 PC가 바람직하고 대두 PC가 전형적이다.
대안적이지만 동등하게 바람직한 구현예에서, PC 성분은 합성 디올레오일 PC (DOPC)를 포함할 수 있다. DOPC의 사용은 증가된 안정성을 제공할 수 있고 따라서 장기간 저장에 대해 안정한 것이 필요한 및/또는 생체내에서 장기간 방출을 갖는 조성물에 특히 바람직할 것이다. 이 구현예에서 PC 성분은 바람직하게는 적어도 50% 합성 디올레오일 PC, 더 바람직하게는 적어도 75% 합성 디올레오일 PC 그리고 가장 바람직하게는 본질적으로 순수한 합성 디올레오일 PC를 함유한다. 임의의 잔여 PC는 바람직하게는 상기와 같이 대두 또는 달걀 PC이다.
가능하게는 활성제의 봉입으로, 본 발명의 사전-제형이 대상체에 투여되기 때문에, 성분이 생체적합성인 것이 중요하다. 이와 관련하여, 본 발명의 사전-제형에 사용하기에 바람직한 지질매트릭스는 토코페롤, PC 및 아실 글리세롤, 특히 DAG가 잘 용인되고 포유동물 신체에 천연적으로 존재하는 성분 안으로 생체내에서 분해되기 때문에 매우 유리하다.
성분 b)는 중금속의 불가피한 흔적 불순물을 포함할 수 있다는 것이 인정될 것이다. 상업적으로 입수가능한 대두 PC (예를 들어 Lipoid로부터의 것)에 대한 분석 증명서에 따르면, 대두 PC에서 중금속 (또는 원소 불순물)의 전형적인 최대 농도는 10 ppm이다.
합성 또는 고순도 PC, 예컨대 디올레오일 포스파티딜 콜린 (DOPC)이 성분 b)의 모두 또는 일부로서 아주 적절하다. 합성 디올레오일 PC는 가장 바람직하게는 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린이고, 그리고 다른 합성 PC 성분은 DDPC (1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DEPC(1,2-디에루코일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DLOPC(1,2-디리놀레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DLPC(1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DMPC(1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DOPC(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DPPC(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린); DSPC(1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린); MPPC(1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로 3-포스포콜린); MSPC(1-미리스토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린); PMPC(1-팔미토일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린); POPC(1-팔미토일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린); PSPC(1-팔미토일-2-스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린); SMPC(1-스테아로일-2-미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린); SOPC(1-스테아로일-2-올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린); 및 SPPC(1-스테아로일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
성분 a) 및 b)의 특히 바람직한 조합은 PC와 GDO, 특히 대두 PC 및/또는 DOPC와 GDO이다. 조합을 위해 적합한 각각의 성분의 적절한 양은 임의의 조합에서 개별 구성요소에 대해 본 명세서에서 표시된 이들 양이다. 이는 문맥상 허용되는 본 명세서에 명시된 성분의 임의의 조합에 또한 적용된다.
성분 c) - 생체적합성 유기 용매
본 발명의 사전-제형의 성분 c)는 적어도 하나의 생체적합성 유기 용매이다. 사전-제형은 전형적으로 과잉의 수성 유체와 접촉시 투여 후에 (예를 들어 생체내), 데포 조성물을 생성하기 때문에, 이 용매는 대상체에 내성이 있고 수성 유체와 혼합할 수 있고 및/또는 수성 유체 내로 사전-제형으로부터 확산 또는 용해될 수 있는 것이 바람직하다. 적어도 중간 정도 수용성을 갖는 용매가 따라서 바람직하다. 이하에서 기재되는 바와 같이, 성분 c)는 극성 보조-용매를 포함할 수 있다.
성분 c)는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 용매를 포함하거나 또는 이들로 구성된다: 알코올, 아민, 아미드 또는 에스테르.바람직하게는 성분 c)는 적어도 모노-알코올성 용매를 포함한다. 가장 바람직하게는 성분 c)는 에탄올, 프로판올, 이소-프로판올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 성분 c)가 에탄올을 포함하거나 이들로 구성되는 것이 특히 바람직하다. 성분 c)는 모노-알코올성 용매, 바람직하게는 에탄올, 및 극성 보조-용매를 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 에탄올 및 프로필렌 글리콜을 포함하거나 이들로 구성되는 혼합물 또한 아주 바람직하다.
사전-제형에서 성분 c)의 양은 몇 개의 특징에 대해 상당한 효과를 가질 것이다. 특히, 점도 및 방출 비 (및 지속기간)은 용매 수준으로 상당히 변할 수 있다. 용매의 양은 따라서 저점도 혼합물을 제공하기에 적어도 충분할 것이지만, 원하는 방출 속도를 제공하기 위해 추가로 결정될 것이다. 전형적으로 1 내지 30%, 특히 2 내지 20% 용매의 수준이 적합한 방출 및 점도 특성을 제공할 것이다. 일부 구현예에서, 2 내지 18%, 예컨대 2 내지 16%, 특히 2 내지 15%의 수준이 바람직하다.
상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 사전-제형에서 성분 c)의 양은 성분 a), c) 및 ii) (본 명세서에서 기재된 바와 같이 선택적인 성분 b) 및 d))의 저점도 혼합물 (예를 들어 분자 용액)을 제공하기에 적어도 충분할 것이고 표준 방법에 의해 성분의 임의의 특별한 조합에 대해 쉽게 결정될 것이다.
상 거동은 편광 현미경검사, X-선 산란 및 회절 기술, 핵자기 공명, 및 동결-투과 전자현미경검사 (동결-TEM)와 조합하여 시각적 관찰과 같은 기술에 의해 분석될 수 있어 용액에 대해, L2 또는 L3 상, 또는 액체 결정상 또는 동결-TEM의 경우에서와 같이, 이러한 상의 분산된 단편을 관찰할 수 있다. 점도는 표준 수단에 의해 직접적으로 측정될 수 있다. 상기에 기재된 바와 같이, 적절한 실제적인 점도는 효과적으로 주사될 수 있고 특히 멸균 여과될 수 있는 것이다. 이것은 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 쉽게 평가될 것이다.
성분 a), b) 및 c)에 대한 아주 바람직한 조합은 GDO, 대두 PC 및 에탄올, 특히 GDO, 대두 PC 및 에탄올과 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 상기에서 나타낸 바와 같이, 조합에 대해 적합한 각각의 성분의 적절한 양은 임의의 조합에서 개별 구성요소에 대해 본 명세서에서 나타난 이들 양이다.
바람직하게는, 성분 c)는 할로겐 치환된 탄화수소를 거의 또는 전혀 함유하지 않는 것인데, 이는 이들이 낮은 생체적합성을 갖는 경향이 있기 때문이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 성분 c)는 단일 용매 또는 적합한 용매의 혼합물일 수 있지만 일반적으로 저점도의 것일 것이다. "저점도" 용매 성분 c) (단일용매 또는 혼합물)의 점도는 전형적으로 20 ℃에서 18 mPas 이하이어야 한다. 이것은 바람직하게는 20 ℃에서 15 mPas 이하, 더 바람직하게는 10 mPas 이하 그리고 가장 바람직하게는 7 mPas 이하이다.
모노-알콜성 용매에 부가하여 극성 용매의 첨가는 감소된 점도 및 감소된 활성제 버스트 프로파일을 포함하는 다수의 이점을 초래한다는 것이 WO2012/160213에 기재되어 있다. 성분 c)에 대해 이전에 기재된 바람직한 양태에 부가하여, 하나의 특히 바람직한 구현예에서 성분 c)는 모노-알코올성 용매 및 극성 보조-용매를 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 “극성 보조-용매”는 25 ℃에서 적어도 28, 더 바람직하게는 25 ℃에서 적어도 30의 유전 상수를 갖는 용매 (디엘)를 한정하지만 물 또는 임의의 수성 유체가 아니다. 아주 적합한 예는 프로필렌 글리콜 (디엘 ~32), 및 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP, 디엘 ~32)을 포함한다. 본 명세서에서 인용된 성분 c)의 바람직한 수준은 문맥에서 달리 허용하지 않는 한, 모노-알코올성 용매 및 극성 보조-용매의 혼합물에 동일하게 적용된다.
특히 바람직한 구현예에서 성분 c)는 모노-알코올성 용매와 극성 보조-용매의 혼합물을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 또는 구성된다. 극성 보조-용매는 일 구현예에서 디-알코올성 C3-C6 유기용매, 즉 2개의 하이드록시 기를 포함하는 C3-C6 유기 용매일 수 있다. 디-알코올성 용매는 바람직하게는 프로필렌 글리콜이다. 존재할 때, 극성 보조-용매는 사전-제형의 2 내지 12 wt.%, 예컨대 3 내지 10 wt.%, 특히 4 내지 9 wt.%의 수준으로 포함된다. 이 수준은 성분 c)에 대해 위에 인용된 범위의 일부로 계산된다. 일 구현예에서 성분 c)는 에탄올 및 프로필렌 글리콜 (PG)의 혼합물을 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나 또는 구성된다.
예를 들어, 에탄올 및 PG인, 유기 모노-알코올성 용매 및 극성 보조-용매 둘 모두가 존재하는 경우, 모노-알코올성 용매 대 극성 보조-용매의 비는 바람직하게는 20:80 내지 70:30, 바람직하게는 30:70 내지 70:30 (w/w), 더 바람직하게는 40:60 내지 60:40의 범위이다. 모노- 및 디-알코올성 성분의 대략 동등량이 아주 적절하다.
특히 바람직한 구현예에서 성분 c)는 1 내지 30%의 수준으로 존재하고, 에탄올 및 PG의 혼합물을 포함하거나, 이들로 구성되거나 또는 본질적으로 구성되고, 여기서 에탄올 대 PG의 비 (w/w)는 30:70 내지 70:30, 바람직하게는 40:60 내지 60:40의 범위이다. 더 바람직하게는 성분 c)는 5 내지 15 wt% 또는 8 내지 18 wt%, 가장 바람직하게는 8 - 18 % wt%의 범위로 존재하고 40:60 내지 60:40 (w/w)의 비인 에탄올 및 PG의 혼합물이다.
의심할 여지를 없애기 위해, 극성 보조-용매가 본 발명의 사전-제형에 존재하는 경우에서도, 총 물 수준은 본 명세서에서의 다양한 구현예에서 기재된 바와 같이 존재할 것이다 (예를 들어 0.1 내지 1.0 wt%).
성분 ii) - 알킬암모늄 염
성분 ii)는 EDTA (“에틸렌디아민 테트라아세트산” 또는 “에데트산”)의 음이온 또는 아래에 기재된 바와 같은 EDTA 유사체의 음이온, 및 적어도 하나의 식 (I)의 알킬암모늄 양이온을 포함하는 알킬암모늄 염이다:
NR1R2R3R4n+ (I)
상기 각각의 R1-R4는 독립적으로 H, 또는 선형 또는 분지형 C1-10 기이고 (본 명세서에서 기재된 바와 같음), 단, R1-R4 중 적어도 하나는 H가 아니다.
전형적으로, 그리고 바람직하게는, n = 1이다. 그러나, 1 초과 질소 원자를 함유하는 암모늄 염, 예컨대 에틸렌디아민 (NH2CH2CH2NH2)에 대해, +1 및 +2 양이온의 혼합물이 존재하는 것이 가능할 수 있다 (즉 NH2CH2CH2NH3 + 및 NH3CH2CH2NH3 2+). 특정한 정도로 다중양이온성 종의 형성은 아래에 기재된 바와 같이 과잉의 전구체 아민을 제공함에 의해 예방될 수 있다. 그러나, 당해 기술의 숙련가는 혼합된 양이온의 형성이 가능성이 있을 때 인정할 것이다.
각각의 R1 내지 R4는 동일 또는 상이할 수 있으나, 단, R1 내지 R4 중 적어도 하나는 H가 아니다. 바람직하게는 H가 아닌 모든 치환체 기 R1 내지 R4는 동일하다. 바람직한 양이온은 따라서 NRH3 +, NR2H2 + 및 NR3H+ 또는 NR4 +이고 여기서 “R” 기는 동일하다. 1차, 2차 및 3차 암모늄 양이온은 아래에 기재된 바와 같이 적절한 아민을 EDTA와 배합시킴에 의해 쉽게 제조될 수 있기 때문에 4차 양이온보다 바람직하다.
각각의 R1 내지 R4는 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지형 C1-10 알킬, 알케닐 또는 알키닐기, 바람직하게는 C1-C5이다. 가장 바람직하게는 각각의 R1 내지 R4는 선형 또는 분지형 C1-5 알킬기, 특히 선형 C1-C5 또는 C1-C3 알킬기이다.
각각의 R1 내지 R4는 독립적으로 하나 이상의 OH 또는 NH2 (또는 NH3 +) 기로 추가로 치환될 수 있다. 일 구현예에서, m 탄소 원자를 함유하는 치환체 R에 대해, 본 치환체는 치환체당 최대 m-1 OH 및/또는 NH2 기를 함유할 수 있다. 예를 들어, 만일 R1이 C8이면 R1은 최대 7개의 OH 기, 특히 암모늄 N 원자에 직접적으로 결합된 탄소 원자 이외의 각각의 탄소 원자에 부착된 하나의 OH 단위를 함유할 수 있다. 이 구현예는 알킬암모늄 양이온이 아미노폴리올 (예를 들어 메글루민 (MeNHCH2(CHOH)4CH2OH))로부터 유래된 경우에 특정한 관련성의 것이다. 대안적인 예로소, 만일 R1이 C3이면 R1은 최대 2개의 OH 기, 예컨대 세리놀 (NH2CH(CH2OH)2)을 함유할 수 있다. 일 구현예에서 R1-R4 중 적어도 하나는 적어도 하나의 OH 또는 NH2 기로 치환된 선형 C1-C6 기이다.
일 구현예에서 R1 내지 R4 중 임의의 2개는 함께 합쳐져서, 선택적으로 하나 이상의 고리외 OH 또는 NH2 기를 함유할 수 있는 C4-C8, 바람직하게는 C4-C6 고리를 형성한다. 만일 R1 내지 R4 기 중 임의의 2개가 함께 고리를 형성하면 단일 엔도사이클릭 O 또는 NH 단위가 또한 존재할 수 있다. 특히, 모폴린염이 사용될 수 있는 것이 구상중이다 (즉 R1 내지 R4 중 임의의 2개가 함께 하나의 엔도사이클릭 O 원자를 함유하는 6-원 C4 고리를 형성하는 경우). 이 구현예에서 R1 내지 R4 기 중 2개는 N과 함께 모폴린 고리를 형성하고, 반면 잔여 기 R1 내지 R4는 상기 정의를 가진다.
특히 바람직한 알킬암모늄 양이온은, 하기로부터 선택된 아민의 N-양성자화, 또는 덜 바람직한 구현예에서, N-알킬화로부터 유래된 것들 를 포함한다:
에탄올아민 “ETA” (NH2(CH2CH2OH));
디에탄올아민 “DiETA” (NH(CH2CH2OH)2);
메글루민 (NH(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH));
트리스-하이드록시메틸아민 “TRIS” (N(CH2OH)3);
에틸렌디아민 (NH2CH2CH2NH2); 또는
세리놀 (NH2CH(CH2OH)2).
바람직하게는, 식 (I)의 알킬암모늄 양이온의 질량은 500 amu 이하, 바람직하게는 350 이하, 특히 250 amu 이하이다. 에탄올암모늄 이온 (HOCH2CH2NH3 +)을 함유하는 EDTA의 염이 본 발명에서 특히 바람직하다. EDTA 염이 에탄올아민 (ETA)을 갖는 EDTA, 바람직하게는 ETA 만을 갖는 EDTA의 염인 것이 가장 바람직하다.
일 구현예에서 본 발명은 EDTA의 음이온과 이전에 기재된 바와 같은 식 (I)의 적어도 하나의 알킬암모늄 양이온을 포함하는 EDTA 염에 관한 것이지만, 단, 알킬암모늄 양이온은 트리메틸암모늄, 테트라메틸암모늄, 트리에틸암모늄 또는 테트라에틸암모늄이 아니다.
알킬암모늄 양이온은 통상적인 금속 (무기) EDTA 염 예컨대 디나트륨 EDTA에 비해 EDTA 염이 지질 용해도를 증가시키는데 도움이 되는 것으로 생각된다. EDTA는 4개의 카복실산 단위를 함유하기 때문에 알킬암모늄 염은 최대 4개의 암모늄 양이온 및 테트라음이온성 EDTA 음이온을 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 “EDTA”는 이와 같이 에틸렌디아민테트라아세트산을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 EDTA는 에틸렌디아민테트라아세트산 자체 및 EDTA 유사체 둘 모두를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 “EDTA”는 따라서 문맥이 허용하면 “EDTA 및 이들의 유사체”를 포함한다. 적합한 EDTA 유사체는 분자 내에 적어도 하나의 글리시네이트 단위 (즉 -NCH2COO- 단위), 바람직하게는 적어도 2, 적어도 3 또는 적어도 4개 글리시네이트 단위를 함유하는 것들이다. 적합한 EDTA 유사체는 하기를 포함한다:
이미노디아세트산 (IDA) - (NH(CH2CO2H)2;
니트릴로트리아세트산 (NTA) - N(CH2CO2H)3;
펜테틴산* - N(CH2CO2H)2CH2CH2N(CH2CO2H)CH2CH2N(CH2CO2H)2;
에그타직산 - N(CH2CO2H)2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(CH2CO2H)2
NOTA - [N(CH2CO2H)CH2CH2]3
DOTA - [N(CH2CO2H)CH2CH2]4
* “DTPA”로도 공지됨
일 구현예에서 EDTA 유사체는 하기 식 (II)에 나타난 구조를 가진다:
상기 n은 1-10, 바람직하게는 1-5, 특히 1, 2 또는 3이고;
여기서 X는 CH2, O 또는 NR4이고
여기서 R1, R2, R3 및 R4 각각은 개별적으로 H 또는 CH2CO2H, 바람직하게는 CH2CO2H이고; 또는
여기서 R1 및 R3은 함께 공유결합을 나타내고 (즉 EDTA 유사체는 환형임) 그리고 R2 및 R4 각각은 개별적으로 H 또는 CH2CO2H, 바람직하게는 CH2CO2H이다.
EDTA의 양 및 EDTA 대 본 명세서에서 정의된 (d)의 비는 EDTA 및 EDTA 유사체에 대해 동등하게 적용된다. 모든 구현예에서 바람직하게는 EDTA는 성분 (ii)에서 반대이온으로 사용된다.
EDTA 염의 형성
EDTA 염은 사전-형성될 수 있고 혼합물, 예를 들어 사전-제형을 형성하기 전에 성분 중 하나 이상에 용해되거나 또는 분산될 수 있거나, 또는 원 위치에서 형성될 수 있다. 원 위치 형성은 일반적으로 조작의 단순성을 위해 바람직하다. 알킬암모늄 EDTA 염을 제조하기에 적합한 방법은 용매 성분 (c) 또는 용매 성분 (c) (또는 그의 하위-성분)에 전구체인 용매에 EDTA (산 형태) 및 필수 알킬아민 (염기)을 용해시키는 것, 및 고체가 완전하게 용해될 때까지 혼합을 제공하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 사전-제형 이외의 혼합물의 경우에, EDTA 염은 사전-형성될 수 있고 성분 i)에 용해 또는 분산될 수 있다.
본 발명자들은 일반적인 규칙으로, 모노-아민은 용매 성분 (c)에서 염을 안정화시키기 위해 EDTA의 양에 비교하여 (암모늄 염에 전구체인) 아민의 적어도 3.0, 바람직하게는 적어도 3.5 (예를 들어 3.5 내지 10) 몰 당량이 요구된다는 것을 확립했다. 실시예에서 기재된 바와 같이 아민과 염을 안정화시키기 위해 필요한 EDTA 사이의 최소비는 특정한 알킬암모늄 염의 선택에 따라 다양하다. 그러나, 적절한 몰 비는 고체 EDTA가 용매에 완전하게 용해되는 알킬아민의 몰 과잉 량을 단순히 관찰함에 의한 실험과정에 의해 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 아민의 화학양론적 비 초과가 첨가되고 공식적으로 요구되어 테트라암모늄 EDTA 염을 형성한다. 예를 들어, 하기 실시예에서 기재된 바와 같이, TRIS를 사용한 EDTA의 효율적인 가용화는 5.0 또는 그 초과 당량의 아민을 필요로 할 수 있다.
특정 디-아민 또는 트리-아민에 대해 적절한 EDTA 염 용해도를 달성하기 위한 몰 비는 모노-아민에 대한 것만큼 높지 않을 수 있다. 폴리아민 (디아민, 트리아민 등), 예컨대 NH2CH2CH2NH2의 경우, 요구된 몰 비는 모노-아민에 대한 것보다 낮을 수 있다. 폴리아민에 대한 적합한 수준은 2.0 또는 그 초과 (예를 들어 2.0 내지 4.0), 또는 2.5 또는 그 초과일 수 있다. 다시 한번, 적합한 수준은 최적화에 의해 밝혀질 수 있다. 안내로서, 상기 논의된 아민의 몰 당량은 모노-아민 대 EDTA의 몰 비 또는 아민 (또는 아민의 혼합물)이 (혼합물에 대해 개별적으로 또는 평균적으로) 분자 내에 1초과의 아민 모이어티를 갖는 EDTA에 대한 아민 모이어티의 비를 나타낼 수 있다.
전형적으로 효율적인 가용화를 보장하기 위해 필요한 것보다 더 많은 아민이 포함되지 않아야한다는 것이 인정될 것이지만, 존재할 수 있는 아민의 당량 수에 대한 상한은 없다. 전형적인 실제적인 한계는 20 당량, 바람직하게는 10 당량일 수 있다.
본 발명자들은 알킬암모늄 EDTA 염을 형성하기 위해 통상적으로 사용된 디나트륨 EDTA (EDTA(Na))보다는 EDTA의 산 형태로 시작할 필요가 있음을 확립하였다. EDTA (에데트산) 또는 EDTA(Na)는 그 어느 것도 몇 개월의 혼합 후에서도, 알킬아민 (예를 들어 ETA) 없이는 적합한/바람직한 용매 (예를 들어 EtOH/PG)에서 가용성이 아니다. 놀랍게도, EDTA(Na)는 ETA의 존재에서 조차도 EtOH/PG에서 불용성이다.
염을 생산하기 위한 전형적인 절차는 따라서, 적어도 모노-알코올성 용매 예컨대 에탄올을 포함하고, 그리고 또한, 바람직하게는 에탄올 및 PG의 혼합물에서, 이전에 기재된 바와 같이 극성 보조-용매를 포함할 수 있는, 용매 (c), 또는 용매 성분 (c)에 전구체인 용매에 유리 테트라산 EDTA (수화물일 수 있음)를 용해시키는 단계를 포함한다. 필요한 당량 수의 알킬아민을 그런 다음 첨가하고, 그리고 혼합물은, 예를 들어 육안 관찰에 의해 확립될 수 있는 바와 같이, EDTA가 용해될 때까지 종단 회전 또는 자석 교반에 의해 진탕된다. 예를 들어, ETA/EDTA 염의 형성의 경우에, 효율적인 용해도를 보장하기 위해서 24 h의 혼합이 일반적으로 적절하다.
용매 성분 (c)에 전구체인 용매에서 염을 형성하는 것은 또한 본 발명의 범위 내에 있다. “전구체”는 EDTA 염이 형성되는 용매가 용매 성분 (c)의 최종 조성물과 동일하지는 않지만 전구체 내의 용매(들)의 함량이 사전-제형에서 용매 (c)의 최종 조성물에 도달하도록 조정될 수 있는 것을 의미한다. 예로서, 염은 EtOH:PG (1:2)의 혼합물과 성분 (c)에 대한 EtOH:PG (1:1)의 최종 조성물에 도달하도록 염 형성 도중 또는 그 후에 첨가된 추가의 에탄올에서 형성될 수 있다.
알킬아민 대 EDTA의 비
본 발명자들은 알킬아민 : EDTA의 특정 비 이상에서 사전-제형 내 활성제의 화학적 안정성이 감소하기 시작한다는 것을 놀랍게도 확립하였다. 이것은 직접적으로 또는 열화 생성물을 통해 과잉의 알킬아민과 활성제 사이의 반응을 결과일 수 있다. 따라서, 선택된 알킬아민의 양은 용매성분 (c) 내의 모든 EDTA를 완전히 가용화하기에 충분하지만 이 수준을 상당히 넘지 않는 것이 바람직하다. 포함된 알킬아민의 양은 완전한 용해도를 달성하기 위해 요구된 수준의 2배 이하, 바람직하게는 1.5배 이하, 바람직하게는 1.2배 이하인 것이 바람직하다. 용매 성분 (c)에서 ETDA를 완전하게 가용화시키는데 필요한 알킬아민의 양은 이전에 기재된 방법에 의해 확립될 수 있다.
일 구현예에서 성분 (ii)는 단 하나의 아미노 또는 알킬아미노 기를 갖는 알킬암모늄 반대이온을 포함하고 그리고 사전-제형에서 EDTA: 전체 상기 알킬암모늄 반대이온 및 이들의 임의의 아민 유리 염기의 비는 다음과 같다; 1:≥3.0; 바람직하게는 1:≥3.5, 가장 바람직하게는 1:3.0 내지 1:10의 범위 내.
일 구현예에서 성분 (ii)는 2개 또는 그 초과 아미노 및/또는 알킬아미노기를 갖는 알킬암모늄 반대이온을 포함하고, 여기서 사전-제형에서 EDTA: 전체 상기 알킬암모늄 반대이온 및 이들의 임의의 아민 유리 염기의 비는 다음과 같다; 1:≥2.0; 바람직하게는 1:2.0 내지 1:4.0의 범위 내.
특히 바람직한 양태에서 EDTA 염은 EDTA의 ETA 염이다. 본 발명자들은 이구현예에서 용매 성분 (c) (예를 들어 EtOH/PG 50:50의 혼합물) 내에 EDTA를 완전하게 가용화시키기 위해 EDTA의 양에 대해 대략 적어도 3.5 몰 당량의 ETA를 포함하는 것이 필요하다는 것을 확립하였다. 따라서, ETA 대 EDTA의 양은 바람직하게는 7:1 이하이다. ETA 대 EDTA의 당량은 바람직하게는 3.5 대 7 (mol/mol), 바람직하게는 3.5 대 5, 가장 바람직하게는 3.5 대 4.5의 범위 내이다. 가장 바람직하게는 ETA의 4 당량이 EDTA의 양 (mol/mol)에 대해 사용된다.
EDTA 염의 양
알킬암모늄 EDTA 염의 수준은 요구되는 저장 지속기간 동안 및 선택된 보관 조건 하에서 지질 비히클 및 활성제 (존재하는 경우)의 성분의 적절한 안정성을 보장하도록 선택된다. 알킬암모늄 EDTA 염의 적절한 양을 결정할 때 고려되어야 할 인자는 하기를 포함한다: 지질 성분 및 활성제 (존재하는 경우)의 반응성, 활성제 (존재하는 경우)의 장입, 활성제의 분자량, 보관 조건 (산소 함량, 습도, 온도), 요구된 산화적 보호의 지속기간 및 (분해 과정을 촉매 할 수 있는) 사전-제형에 존재하는 금속 이온의 농도.
금속, 예를 들어 Fe의 촉매적 활성을 억제하기 위해, 사전-제형은 전형적으로 EDTA 염 대 금속 (예를 들어 Fe, 특히 Fe (Ⅱ) 및 Fe (Ⅲ) 이온의 형태)의 비가 적어도 대략 2:1 (mol/mol)로 되도록, 즉 EDTA 염이 적어도 2배 몰 과량으로 존재하도록 되는 수준으로 EDTA 염을 포함할 것이다. 전형적인 절차에서 몰 비는 최대 추정된 금속 이온 (특히 Fe 이온) 농도 및 이 최대 추정치에 대해 대략 2:1의 비율로 제공된 EDTA에 기초할 것이다. 그런 다음 실제에서의 결과는 EDTA 대 금속 (예를 들어 Fe 이온)의 2:3 또는 그 초과 몰 비일 것이다.
본 발명자들은 그 이상에서 혼합물, 예를 들어 사전-제형의 내산화성의 관점에서 이점이 관측되지 않고, 사실상 안정성은 다소 감소될 수 있는, 바람직한 수준의 EDTA가 존재한다는 것을 확립하였다. 이것은 “실험적” 부문에서 상세히 논의되는 바와 같이 제형에 존재하는 금속 이온 (예를 들어 Fe 이온)의 양에 의해 영향을 받는다. 그러나, 일반적으로 (EDTA 유리산의 관점에서 계산된) 사전-제형 내 EDTA 염의 적합한 양은 0.001-0.02 wt% (10-200 ppm), 바람직하게는 0.001-0.015 wt% (10-150 ppm), 특히 0.002-0.015 wt% (20-150 ppm)일 것이다. 특히 바람직한 수준은 다음과 같다: 0.005-0.015 wt.%(50-150 ppm), 가장 바람직하게는 0.008-0.012 wt.%(80-120 ppm). 적절한 의약품 강건성을 보장하기 위해 합리적인 최대 10 ppm의 금속 (철 당량)에 대해 보호하기 위해 100 ppm의 수준이 적합하다.
특정 구현예에서, (아민 상대양이온을 포함하지 않고 EDTA 단독의 중량을 기준으로) EDTA의 수준은 사전-제형의 0.001 내지 0.8 wt% (10 내지 8000 ppm), 0.002 내지 0.5 wt% (20 내지 5000 ppm), 0.005 내지 0.2 wt% (50 내지 2000 ppm) 또는 0.01 내지 0.1 wt% (100 내지 1000 ppm)의 범위일 수 있다. 특정 구현예에서 EDTA의 수준은 혼합물, 예를 들어 사전-제형의 0.001 내지 0.050 wt% (10 내지 500 ppm), 바람직하게는 혼합물의 0.002 내지 0.030 wt% (20 내지 300 ppm)의 범위일 수 있다.
첨가되는 알킬아민의 수준은 일단 알킬아민 대 EDTA의 최적의 비가 밝혀지면 이전의 부문에서 기재된 바와 같이 확립될 수 있다.
일 구현예에서 (ii) 대 (d)의 비는 1:1 내지 1:5000 (w/w), 바람직하게는 1:1 내지 1:500 (w/w)의 범위 내, 바람직하게는 1:50 내지 1:300의 범위 내이다.
수분 함량
식 (I)의 알킬암모늄 이온을 함유하는 EDTA 염의 함입은 산화방지제가 낮은 수준의 물에서 혼합물, 예를 들어 사전-제형에 포함되도록 할 수 있다. 그러나 모든 미량의 물 (특히 원료로부터의 것)을 완전히 제거하는 것은 극도로 어렵다. 본질적으로 무수성 제형가 달성될 수 있다고하더라도, 사전-제형은 전형적으로 사용 준비된 형태, 예를 들어 주사기에서 그리고 가능하게는 냉장된 상태 하에서 저장될 것이다. 주사기는 종종 완전히 밀례가 아니어서, 사전-제형 내의 물의 수준이 시간 경과에 따라, 예를 들어 초기 수준의 물이 무의미하더라도 몇 개월에 걸쳐 주목할만한 수준으로 증가할 수 있음을 의미한다.
혼합물, 예를 들어 사전-제형 내 물의 초기 절대적인 수준은 0 내지 1.0 wt.%이다. 바람직하게는 수분 함량은 1.0 wt.% 미만, 바람직하게는 0.8 wt% 미만, 바람직하게는 0.5 wt% 미만이다. 가장 바람직하게는, 물의 수준은 0.1 내지 0.9 wt.%, 특히 0.2 내지 0.8 wt.%의 범위 내이다. 이들 수준은 물의 절대적인 수준을 지칭하고 물의 첨가된 수준을 지칭하지 않는다. 성분 a), b) 또는 c) 내에 존재하는 임의의 불가피한 흔적의 물은 이 언급된 수준의 물에 포함된다. 저장 3개월 후, 절대적인 물 수준은 바람직하게는 1.5 wt% 이하이다. 절대적인 물의 수준은 당해 분야에서 잘 알려진 방법 예컨대 칼피셔 적정에 의해 측정될 수 있다. 특히, 수분 함량은 바람직하게는 미국약전 (USP 40 - NF 35, USP <921> 물 결정, 방법 Ia의 절차에 따라 측정된다.
성분 d) - 활성제
본 발명의 사전-제형은 하나 이상의 펩타이드 또는 비-펩타이드 활성제를 함유할 수 있다. 저수준의 물 (1.0% 이하) 및 선택적으로 그 안에 함유된 임의의 활성제를 갖는 지질 사전-제형의 산화가 본 명세서에서 기재된 특정 EDTA 염의 함입에 의해 감소 될 수 있다는 놀라운 발견은 매우 일반적인 적용 가능성의 것이고 따라서 생체활성제의 특성은 본 발명의 작용에 특히 중요하지 않다는 것이 강조된다. 사실상, 지질 성분의 산화는 본 발명의 방법에 의해 감소되기 때문에, 본 발명의 이점은 임의의 활성제의 특성 또는 심지어 존재와 독립적으로 수득될 수 있다.
본 발명은 임의의 관심있는 생체활성제를 함유하는 지질 사전-제형에 적용가능하다는 것이 구상된다. 생체활성제는 원하는 생물학적 또는 생리적 효과를 갖는 임의의 화합물, 예컨대 펩타이드, 단백질, 약물, 항원, 영양소, 화장품, 방향제, 향료, 진단제, 약제, 비타민, 또는 식이 제제일 수 있고 그리고 기능적 수준으로 생체내 농도 (국소 조성물용 국소 농도를 포함함)를 제공하기에 충분한 수준으로 제형화될 것이다. 가장 바람직한 활성제는 약물, 백신, 및 진단제를 포함하는 약제학적 제제이다. 활성제의 특히 바람직한 부류는 소마토스타틴 및 소마토스타틴 유사체이다.
본 발명의 조성물에 의해 전달될 수 있는 약물의 예는, 비제한적으로, 항균제, 면역증대 및 면역억제제를 포함한 면역 조절제, 항암 및/또는 항바이러스 약물 예컨대 뉴클레오사이드 유사체, 파클리탁셀 및 이들의 유도체, 항염증성 약물/제제, 예컨대 비-스테로이드 항염증성 약물 및 코르티코스테로이드, 콜레스테롤을 낮추고 혈압을 낮추는 제제를 포함한 심혈관 약물, 진통제, 히스타민 H1, NK1 및 5-HT3 수용체 길항제를 포함한 항-구토제, 코르티코스테로이드 및 칸나비노이드, 세로토닌 흡수 억제제를 포함한 항정신병약 및 항우울제, 프로스타글란딘 및 유도체, 백신, 및 뼈 조절제를 포함한다. 진단제는 X-선을 포함한 방사선 핵종 표지된 화합물 및 조영제, 초음파 및 MRI 콘트라스트 증진제를 포함한다. 영양소는 비타민, 조효소, 식이 보충물 등을 포함한다.
특히 적합한 활성제는 정상적으로 급속 분해 또는 배설로 인하여 체내에서 짧은 체류 시간을 갖는 것들 및 불량한 경구 생체이용률을 갖는 것들을 포함한다. 이들은 펩타이드, 단백질 및 핵산 기반 활성제, 호르몬 및 그것의 순수한 또는 변형된 형태로의 다른 자연 발생제제를 포함한다. 이러한 제제를 본 발명의 사전-제형으로부터 형성된 데포 조성물의 형태로 투여함으로써, 제제는 신속한 청소율을 가짐에도 수일, 수주 또는 수개월까지 연장될 수 있는 길이의 시간 동안 지속된 수준으로 제공된다. 이것은 동일한 기간 동안 매일 여러번 투약보다 안정성 및 환자 순응의 관점에서 명백한 이점을 제공한다. 하나의 바람직한 구현예에서, 활성제는 따라서 1일 미만, 바람직하게는 12시간 미만, 더 바람직하게는 6시간 미만의 생물학적 반감기 (혈류 내로 진입시)를 갖는다. 일부 경우에 이것은 1-3시간 또는 그 미만만큼 낮을 수 있다. 적합한 제제는 또한 주사로 달성된 것에 비하여 불량한 경구 생체이용률을 갖는 것이고, 이 경우 활성제는 또한 또는 대안적으로 경구 제형에서 20% 이하, 또는 바람직하게는 2% 이하, 특히 0.2% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 0.1% 이하의 생체이용률을 갖는 것이다.
본 발명의 사전-제형과 함께 제형화되는 생체활성제의 양은 투여시 형성된 데포 조성물이 지속방출을 제공하는 동안 기능적 용량 및 기간에 따라 달라질 것이다. 전형적으로, 특정 제제를 위해 제형화된 용량은 정상적인 1일 용량에 사전-제형이 방출을 제공하는 일수를 곱한 것과 같은 정도가 될 것이다. 분명하게 이 양은 치료의 시작시에 큰 용량의 임의의 역효과를 고려하여 조정될 필요가 있으므로 이것은 일반적으로 사용된 최대 용량일 것이다. 임의의 경우에 적합한 정확한 양은 적합한 실험과정에 의해 쉽게 결정될 것이다.
일 구현예에서 본 발명의 사전-제형은 하나 이상의 펩타이드 활성제를 포함할 수 있다. 펩타이드 활성제는 5 내지 60 천연 및/또는 합성 아미노산, 특히 5 내지 50 또는 5 내지 40 아미노산을 포함할 수 있다.
펩타이드 및 단백질 기반 활성제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 인간 및 수의과 약물을 포함한다: 부신피질자극 호르몬 (ACTH) 및 그것의 단편, 안지오텐신 및 그것의 관련된 펩타이드, 항체 및 그것의 단편, 항원 및 그것의 단편, 심방 나트륨이뇨 펩타이드, 생체접착 펩타이드, 브라디키닌 및 그것의 관련된 펩타이드, 칼시토닌 및 아밀린을 포함한 칼시토닌 펩타이드 및 그것의 관련된 펩타이드, 성장 호르몬 방출 호르몬 (GHRH), 글루카곤, 및 세크레틴을 포함한 혈관활성 장관 펩타이드 (VIP), 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 펩타이드를 포함한 오피오이드펩타이드, 엔케팔린펜타 펩타이드, 프로다이노로핀 펩타이드 및 관련된 펩타이드, 췌장폴리 펩타이드-관련된 펩타이드 유사 뉴로펩타이드 (NPY), 펩타이드 YY (PYY), 췌장 폴리펩타이드 (PPY), 세포표면 수용체 단백질 단편, 화학주성 펩타이드, 사이클로스포린, 사이토카인, 다이노로핀 및 그것의 관련된 펩타이드, 엔도르핀 및 P-리도트리핀 단편, 엔케팔린 및 그것의 관련된 단백질, 효소 억제제, 면역자극 펩타이드 및 폴리아미노산, 파이브로넥틴 단편 및 그것의 관련된 펩타이드, 위장 펩타이드, 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 효능제 및 길항제, 글루카곤-유사 펩타이드 1 및 2, 성장호르몬 방출 펩타이드, 면역자극 펩타이드, 인슐린 및 인슐린-유사 성장인자, 인터류킨, 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 및 그것의 관련된 펩타이드 (아래에 기재된 바와 같이 GnRH 효능제에 동등함), 멜라노코르틴 수용체 효능제 및 길항제, 멜라닌 세포자극 호르몬 및 그것의 관련된펩타이드, 핵국재화신호 관련된 펩타이드, 뉴로텐신 및 그것의 관련된 펩타이드, 신경전달물질 펩타이드, 오피오이드 펩타이드, 옥시토신, 바소프레신 및 그것의 관련된 펩타이드, 부갑상선 호르몬 및 그것의 단편, 단백질 키나제 및 그것의 관련된 펩타이드, 소마토스타틴 및 그것의 관련된 펩타이드, 서브스턴스 P 및 그것의 관련된 펩타이드, 형질전환성장인자 (TGF) 및 그것의 관련된 펩타이드, 종양괴사 인자 단편, 독소 및 변성 독소 및 기능적 펩타이드 예컨대 안지오스타틴을 포함한 항암 펩타이드, 항고혈압 펩타이드, 항-응혈 펩타이드, 및 항미생물 펩타이드; 단백질 예컨대 면역 글로불린, 안지오게닌, 뼈 형태형성 단백질, 케모카인, 집락 자극 인자 (CSF), 사이토카인, 성장인자, 인터페론 (유형 I 및 II), 인터류킨, 렙틴, 백혈병 억제 인자, 줄기 세포 인자, 형질전환 성장 인자 및 종양 괴사 인자로 구성된 군으로부터 선택된 것.본 발명에 대해 적합한 생체활성제의 흥미로운 부류는 하기의 것을 포함하는 펩타이드 호르몬이다: 당단백질 호르몬 계열 (성선자극호르몬 (LH, FSH, hCG), 갑상선자극 호르몬 (TSH); 프로오피오멜라노코르틴 (POMC) 계열, 부신피질자극 호르몬 (ACTH); 바소프레신 및 옥시토신을 포함한 후측 뇌하수체 호르몬, 성장 호르몬 (GH)을 포함한 성장 호르몬 계열, 인간 융모막 소마토맘모트로핀 (hCS), 프로락틴 (PRL), PP, PYY 및 NPY를 포함한 췌장 폴리펩타이드 계열; 멜라닌-농축 호르몬, (MCH); 오렉신; GLP-1 및 GIP를 포함한 위장 호르몬 및 펩타이드; 그렐린및 오베스타틴; 렙틴, 아디포넥틴, 및 레지스틴을 포함한 지방 조직 호르몬 및 사이토카인; 나트륨이뇨 호르몬; 부갑상선 호르몬 (PTH); 칼시토닌 및 아밀린을 갖는 칼시토닌 계열; 인슐린, 글루카곤 및 소마토스타틴을 포함한 췌장 호르몬.상기 언급된 펩타이드와 유사한 수용체 친화성 스펙트럼을 갖도록 설계된 모든 합성 펩타이드도 또한 본 발명에 매우 적합하다.
본 발명의 데포 조성물의 추가의 상당한 이점은 활성제가 반복된 투약에 대한 필요 없이 장기간에 걸쳐 서서히 방출된다는 것이다. 본 조성물은 따라서 기분-변화 활성 물질, 좁은 치료적 영역을 갖는 활성물질, 및 소아 또는 생활 방식이 신뢰할 수 있는 투약 요법과 양립불가능한 사람에게 투여되는 것과 같이, 환자 순응이 어렵거나, 신뢰할 수 없거나, 또는 투약량 수준이 매우 중요한 상황에 대해 그리고, 반복된 투약의 불편함이 활성제의 이익보다 클 수 있는 " 생활방식" 활성물질에 대해 매우 적합하다. 이 양태가 특정 이점을 제공하는 활성물질의 특정 부류는 피임약, 피임약 호르몬을 포함하는 호르몬, 및 특히 소아에 사용된 호르몬 예컨대 성장 호르몬, 항-중독성 제제, 및 저조하게 순응하는 모집단 예컨대 정신분열증, 알츠하이머, 또는 파킨슨병으로부터 고통받고 있는 환자의 치료에 사용된 약물, 항우울제 및 항경련제를 포함한다.
사전-제형의 일부가 음이온성 친양쪽성체 예컨대 포스파티드산, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜세린을 포함한 지방산 또는 음이온성 지질을 포함하는 용도에 대해 양이온성 펩타이드 및 단백질이 특히 적합하다. 이 구현예에서, 바람직한 펩타이드 또는 단백질은 옥트레오타이드, 란레오타이드, 칼시토닌, 옥시토신, 인터페론-베타 및 -감마, 인터류킨 4, 5, 7 및 8 및 pH 7 이상, 특히 pH 8 이상의 등전점을 갖는 다른 펩타이드 또는 단백질을 포함한다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명의 조성물은 역전된 교질입자 입방체 (I2) 상, 또는 I2 상을 포함하는 혼합 상이 수성 유체에 노출 시 형성되고 극성 활성제가 조성물에 포함되도록 된다. 특히 적합한 극성 활성제는 펩타이드 및 단백질 활성물질, 올리고 뉴클레오타이드, 및 상기에 열거된 것들을 포함하여 작은 수용성 활성물질을 포함한다. 이 양태에서 특히 관심의 대상은 펩타이드 옥트레오타이드 및 다른 소마토스타틴 관련된 펩타이드, 인터페론 알파 및 베타, 글루카곤-유사 펩타이드 1 및 글루카곤-유사 펩타이드 2 수용체 효능제, 류프로렐린 및 다른 GnRH 효능제, 아바렐릭스 및 다른 GnRH 길항제, 그라니세트론 및 온단세트론 및 다른 5-HT3 수용체 길항제이다.
GnRH 유사체
GnRH 유사체는 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 활성제 중 하나의 특정 부류를 형성한다.
성선자극호르몬-방출 호르몬 효능제 (GnRH 효능제)는 성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체와 상호작용하여 그것의 생물학적 반응, 뇌하수체 호르몬 여포 자극 호르몬 (FSH) 및 황체형성 호르몬 (LH)의 방출을 유도하는 시상하부 뉴로호르몬GnRH 후에 모델링된 합성 펩타이드들이다. GnRH 효능제는 호르몬에 민감하고 성기능저하 상태가 재발의 가능성을 감소시키는 암의 치료에 유용하다. 따라서 이들은 통상적으로 전립선 암의 의료적 관리에 이용되고 유방암 환자에 사용되었다. 다른 적응증 영역은 조숙한 사춘기가 있는 개체에서 사춘기를 지연시키는 치료, 에스트로겐 생성에 의존적인 여성 장애의 관리를 포함한다. 또한, 월경과다, 자궁내막증, 선근증, 또는 자궁 유섬유종이 있는 여성은 난소 활성을 억제하고 저 에스트로겐성 상태를 유도하기 위해 GnRH 효능제를 투여받는다.
성선자극호르몬-방출 호르몬 수용체 효능제 (GnRH-RA), 예컨대 류프롤라이드 (또는 류프로렐린), 고세렐린, 히스트렐린, 트립토렐린, 부세렐린, 데슬로렐린, 나파렐린 및 관련된 펩타이드는 이들이 전형적으로 연장된 기간에 걸쳐 투여되는 다양한 병태의 치료를 위해 사용되거나 또는 처방된다. GnRH-RA는 본 발명에서 사용하기 위한 활성제의 바람직한 그룹을 형성한다.
GnRH 자체는 구조 피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 (GnRH-I)의 번역후에 변형된 데카펩타이드이다. 5-His, 7-Trp, 8-Tyr 치환을 갖는 GNRH-II 및 7-Trp, 8-Leu를 갖는 GnRH_III의 2개의 천연 변이체가 또한 공지되어 있다. 효능적 특성을 갖는 몇 개의 펩타이드 유사체가 공지되어 있고, 그 대부분은 N-Et-NH2로 대체된 10-Gly-NH2를 가진다. 퍼티렐린은 단지 N-Et-NH2 치환에 10-Gly을 가지고, 반면 GnRH-I에 대해 추가의 치환을 갖는 유사체는 류프로렐린 (류프롤라이드), (6-D-Leu), 부세렐린 (6-Ser(But)), 히스트렐린 (6-d-His(Imbzl)), 데슬로렐린 (6-d-Trp)을 포함한다. 또 다른 일반적인 노나-펩타이드 효능제는 6-Ser(But)로 치환되고, AzaGly-NH2에 의해 대체된 10-Gly-NH2를 가지는 고세렐린이다. 나라펠린 (6-d-Nal) 및 트립토렐린 (6-d-Trp) 둘 모두는 10-Gly-NH2 기를 보유한다. 2개의 가장 흔한 GnRH 효능제 (류프롤라이드 및 고세렐린)의 구조는 아세테이트 염으로 아래에 도시되어 있다.
류프롤라이드: 피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro- N-Et-NH2 (아세테이트)
고세렐린: 피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 (아세테이트)
GnRH 길항제 중 소수는 다시 GnRH-I 구조에 기초하여 또한 공지되어 있다. 이들은 아바렐릭스 (D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala), 안타렐릭스 (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala); 세트로렐릭스 (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala), 가니렐릭스 (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala), 이트렐릭스 (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D- NicLys -Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala) 및 Nal-Glu (D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D- Glu -Leu-Arg-Pro-D-Ala)를 포함한다.
GnRH 효능제, 예컨대 류프롤라이드의 단일 용량의 투여는 성선자극호르몬 (즉, LH 및 FSH)의 뇌하수체 방출을 자극하여, 증가된혈청 LH 및 FSH 농도와, 난소 및 고환 스테로이드 합성의 자극을 초래한다. 남성에서의 혈청 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론 (DHT)과 폐경전 여성에서의 혈청 에스트론 및 에스트라디올 농도에서의 일시적 증가가 약물의 단일 1일 용량으로 초기 요법 동안 관측된다.
단기간 및/또는 간헐적 요법 동안 강력한 GnRH 효능제의 효과가 스테로이드 생성의 자극이지만, 장기간 투여되는 동안 동물 및 인간에서의 약물의 주요한 효과는 성선자극호르몬 분비의 억제 및 난소 및 고환 스테로이드 생성의 억제이다. 작용의 정확한 기전(들)은 완전하게 밝혀지지는 않았지만, GnRH 효능제로 연속적 요법은 뇌하수체 GnRH 및/또는 고환 LH 수용체의 수를 감소시켜 각각 뇌하수체 및/또는 고환 탈민감화를 초래한다. 본 약물은 성선자극호르몬에 대한 수용체 친화성에 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. 류프롤라이드의 작용기전은 또한 스테로이드 생성을 조절하는 효소의 억제 및/또는 유도를 포함할 수 있다. 다른 작용기전은 변경된 생물학적 활성으로 LH 분자의 분비 또는 LH 및 FSH 분비의 정상 맥동성 패턴의 손상을 포함할 수 있다.
수 많은 심각한 의료적 징후가 생식샘 스테로이드 호르몬의 농도와 관련되고 및/또는 이에 의해 영향을 받는다. 이들은 암, 특히 유방 및 전립선, 및 양성 전립선 비대를 포함한 특정 신생물성 질환; 청소년에서 미성숙한 또는 지연된 사춘기; 다모성조숙; 알츠하이머병; 및 생식 시스템, 예컨대 생식샘기능저하증, 무배란증, 무월경, 정자과소증, 자궁내막증, 평활근종 (자궁 유섬유종), 월경전 증후군, 및 다낭성 난소 질환과 관련된 특정 병태를 포함한다. 이 시스템의 제어는 또한 시험관내수정 방법에서 중요하다.
비록 GnRH 효능제로의 치료가 생식샘 스테로이드 호르몬 농도에 영향을 받는 병태가 악화될 것으로 예상되지만, 위에서 논의된 하향-조절 효과는 치료가 약 2주 이상 계속될 경우 거세수준으로 이들 호르몬의 감소를 초래한다. 그 결과, 호르몬-수용성 종양 예컨대 특정 전립선 및 유방암뿐만 아니라 조숙한 사춘기 및 상기 언급된 많은 다른 병태가 장기간 GnRH 효능제 요법에 의해 향상되거나 완화될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 사전-제형은 하나 이상의 GnRH 유사체를 함유한다. GnRH는 펩타이드 호르몬이기 때문에, 전형적인 GnRH 유사체 펩타이드, 특히 12 또는 그 미만 아미노산의 펩타이드일 것이다. 바람직하게는 이러한 펩타이드는 GnRH I, II 및/또는 III, 및/또는 여기에 열거된 것들을 포함하여 공지된 유사체 중 하나 이상에 구조적으로 관련될 것이다. 펩타이드는 단지 유전자 암호로 표시된 이들 20 α-아미노산으로부터 선택된 아미노산을 함유할 수 있거나, 또는 더 바람직하게는 그것의 이성질체 및 다른 천연 및 비-천연 아미노산, (일반적으로 α, β 또는 γ 아미노산) 및 그것의 유사체 및 유도체를 함유할 수 있다. 바람직한 아미노산은 공지된 GnRH 유사체의 구성성분으로 위에 열거된 것들을 포함한다.
아미노산 유도체는 펩타이드의 말단에서 특히 유용하고, 여기서 말단 아미노 또는 카복실레이트기는 임의의 다른 작용기 예컨대 하이드록시, 알콕시, 카복시, 에스테르, 아미드, 티오, 아미도, 아미노, 알킬아미노, 디- 또는 트리-알킬 아미노, 알킬 (본 명세서 전반에 걸쳐 C1-C12 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-, sec- 또는 t-부틸 등을 의미하는 것임), 아릴 (예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸 등) 또는, 바람직하게는 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지고 그리고 바람직하게는 전체 10개 이하 원자, 더 바람직하게는 6개 이하 원자를 갖는 다른 작용기에 의해 또는 이들로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 GnRH 유사체는 6 내지 12 알파-아미노산의 구속된 펩타이드이며, 이들의 특정 예에는 위에서 나타낸 서열의 상기 언급된 것들, 특히 류프롤라이드 및 고세렐린을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 "GnRH 유사체"로는 임의의 GnRH 효능제 또는 길항제, 바람직하게는 펩타이드, 펩타이드 유도체 또는 펩타이드 유사체를 나타낸다. 상기에 나타낸 것들 및 특히 류프롤라이드 또는 고세렐린과 같은, 펩타이드 유래된 GnRH 효능제가 가장 바람직하다.
존재하는 경우, GnRH 유사체는 일반적으로 (유리 염기의 양을 기준으로) 총 사전-제형 중 0.02 내지 12 중량%로 제형화될 것이다. 전형적인 값은 0.1 내지 10%, 바람직하게는 0.2 내지 8% 그리고 더 바람직하게는 0.5 내지 6%일 것이다. 대략 1-5%의 GnRH 유사체 함량이 가잘 바람직하다.
사전-제형 내 합입을 위해 적합한 GnRH 유사체의 용량, 및 그에 따른 사용된 제형의 용적은 (예를 들어 사용 용매 유형과 양에 의해 제어된) 방출 속도 및 방출 지속기간뿐만 아니라 원하는 치료 수준, 특정한 제제 활성, 및 선택된 특정 활성제의 청소능의 속도에 의존할 것이다. 전형적으로 용량당 0.1 내지 500 mg의 양이 7 내지 180일 사이 동안 치료 수준을 제공하기에 적합할 수 있다. 이것은 바람직하게는 1 내지 200 mg일 것이다. 류프롤라이드 또는 고세렐린의 경우, 본 수준은 전형적으로 대략 1 내지 120 mg (예를 들어 30 내지 180일 지속기간 동안)일 것이다. 바람직하게는, 류프롤라이드의 양은 30일 내지 1년, 바람직하게는 3 내지 6개월에 걸친 방출을 위해 설계된 데포에 대해 주사 사이에 대략 0.02 내지 1mg/1일일 것이다. 분명하게, 활성제의 안정성 및 방출 속도의 선형성은 지속기간에 대한 장입이 선형 관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 매 30일 마다 투여된 데포는, 예를 들어 2 내지 30 mg을 가질 수 있거나, 또는 90일 데포는 6 내지 90 mg의 활성제, 예컨대 본 명세서에서 나타난 GnRH 유사체 중 하나를 가진다.
소마토스타틴 유사체
소마토스타틴 유사체는 본 발명의 제형에 포함될 수 있는 활성제 중 하나의 특정 부류를 형성한다. 소마토스타틴 (성장 호르몬 방출 억제인자, SST)은 동물에서 넓은 분포를 가지며, 중추 신경계에서 신경 전달 물질로 작용하고, 여러 조직에 다양한 주변분비/자가분비 조절 효과를 가지는 천연 펩타이드 호르몬이다. 더 높은 종에서 2개의 생물학적 활성 생성물인, SST-14 및 SST-28이 공지되어 있고, 후자는 N-말단에서 연장된 SST-14의 동족체이다.
SST-14는 서열 Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys을 가지는 14개 잔기의 환형 펩타이드 호르몬으로, 여기서 2개의 시스테인 잔기는 디설파이드 브릿지에 의해 연결되어 Phe-Trp-Lys-Thr의 키 결합 서열에서 유형 II β-회전을 발생한다. 천연 SST-14의 생물학적 반감기는 매우 짧고 (1-3분) 그래서 이것은 그 자체가 현행 제형에서 생존가능한 치료제가 아니지만 소마토스타틴 수용체 효능제의 수를 증가시키는 것은 생체내에서 더 높은 활성 및/또는 더 긴 청소능 시간으로 이용가능하게 된다.
소마토스타틴 수용체 효능제 (SRA), 예컨대 SST-14, SST-28, 옥트레오타이드, 란레오타이드, 바프레오타이드, 파시레오타이드 (SOM 230) 및 관련된 펩타이드는 이들이 전형적으로 연장된 기간에 걸쳐 투여되는 다양한 병태의 치료에 사용되거나 또는 처방된다. SRA은 본 발명에서 사용하기 위한 활성제의 바람직한 그룹을 형성한다.
예를 들어, 옥트레오타이드는 서열 D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-올 (2-7 디설파이드 브릿지)을 갖는 합성 옥타펩타이드이고 전형적으로 아세테이트 염으로 투여된다. 이 SST-14 유도체는 생체내에서 SST-유사 활성을 위해 요구된 키 Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-회전을 보유하지만, 천연 호르몬에 대조적으로 대략 1.7 시간의 말단 반감기를 갖는다. 옥트레오타이드는 암양종 종양 및 말단비대증을 포함한 병태의 치료에 사용되고, 그리고 전형적으로 수주, 또는 그 초과 통상적으로 다수의 개월 또는 수년의 지속된 기간에 걸쳐 투여된다. 소마토스타틴 수용체 효능제는 다양한 종양이 소마토스타틴 수용체 (SSTR)를 발현하는 것으로 밝혀졌기 때문에 많은 상이한 유형의 암의 치료에 대해 특히 관심의 대상이다. SST-14에 대해 동등하게 고친화도를 보이는 5개의 공지된 유형의 SSTR (SSTR1-SSTR5)이 있다. 옥트레오타이드를 포함하여, 가장 많이 조사된 소마토스타틴 수용체 효능제는 SSTR2 및 SSTR5에 대해 높은 선택성을 나타내고; 따라서, 옥트레오타이드가 이들 유형의 수용체를 발현하는 종양의 치료에 특히 관심의 대상이다.
가장 흔한 "단순한" 제형의 옥트레오타이드는 Novartis로부터의 "샌도스타틴" (RTM)이다. 이것은 피하 (s.c) 주사용 수용액이고, 100 μg 용량이 주사 후 0.4시간에서 5.2 ng/ml의 피크 농도에 도달한다. 작용의 지속기간은 최대 12시간일 수 있지만 s.c. 투약은 일반적으로 8시간 마다 수행된다. 분명하게, 수개월 또는 수년의 기간 동안 1일 3회 s.c. 주사는 이상적인 투약 요법이 아니다.
파시레오타이드의 단일 피하 용량 후, 인간 혈장 수준은 전형적으로 투약 후 대략 15분 내지 1시간에서 빠르게 피크에 도달하고, 그 피크 후 2-3시간의 초기 반감기를 갖는다. 비록 청소능 반감기는 감소의 후반 단계에서 더 크지만, 그와 같은 전달을 위한 Cmax / Cave는 다소 높을 것이다는 것이 명백하다.
파시레오타이드 LAR은 상기 문제 중 일부를 다루는 파시레오타이드의 지효성 제형이다. 그러나, 이것은 당해 기술에 공지되어 있고 그리고 상기 본 명세서에서 기재된 바와 같이, 그와 같은 시스템의 고유한 한계를 갖는 폴리머 극미립자 기반 시스템이다.
암양종 종양은 주변분비 기능을 갖는 특별화된 세포 (APUD 세포)로부터 발생하는 장내 종양이다. 1차 종양은 통상적으로 맹장이며, 이것은 임상적으로 양성이다. 2차, 전이성, 장내 암양종 종양은 세로토닌, 브라디키닌, 히스타민, 프로스타글란딘, 및 폴리펩타이드 호르몬을 포함하여, 혈관활성 서브스턴스의 과도한 양을 분비한다. 임상 결과는 암양종 증후군이다 (심장판막증 환자에서의 간헐적 피부 홍조의 증후군, 청색증, 복부경련, 및 설사 그리고, 덜 통상적으로는 천식 및 관절병증). 이들 종양은 대략 맹장에서 90%로, 위장관 (및 폐)의 어디든지 성장할 수 있다. 나머지는 회장, 위, 결장 또는 직장에서 발생한다. 현재, 암양종 증후군의 치료는 i.v. 볼러스 주사로 시작하고 이어서 i.v. 주입이 따른다. 증상에 대한 충분한 효과가 확립되면, 플로이 락트산-코-글라이콜산 (PLGA) 마이크로구형체에 제형화된 옥트레오타이드의 데포 제형으로 치료가 개시된다. 그러나, 데포의 주사 후 처음 2주 또는 그 초과 동안, 옥트레오타이드로 매일 s.c. 주사가 PLGA 구형체로부터의 서방출을 보완하기 위해 권고된다.
특정한 본 발명의 사전-제형은 (펩타이드 활성물질의 바람직한 예이고, 차례로 본 명세서에서 "활성제"에 대한 임의의 참조물질로 의도되는) 하나 이상의 소마토스타틴 수용체 효능제의 염을 함유한다. SST-14는 펩타이드 호르몬이기 때문에, 전형적인 소마토스타틴 수용체 효능제는 펩타이드, 특히 14 또는 그 미만 아미노산의 펩타이드일 것이다. 바람직하게는 이러한 펩타이드는 예컨대 환형으로 됨에 의해 및/또는 적어도 하나의 분자-내 가교결합을 가짐에 의해 구조적으로 구속될 것이다. 아미드, 에스테르 또는 특히 디설파이드 가교결합이 매우 적합하다. 바람직한 구속된 펩타이드는 유형-2 β 회전을 나타낼 것이다. 그와 같은 회전은 소마토스타틴의 핵심 영역에 존재한다. 펩타이드는 단지 유전자 암호로 표시된 이들 20 α-아미노산으로부터 선택된 아미노산을 함유할 수 있거나, 또는 더 바람직하게는 그것의 이성질체 및 다른 천연 및 비-천연 아미노산, (일반적으로 α, β 또는 γ, L- 또는 D- 아미노산) 및 그것의 유사체 및 유도체를 함유할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 용어 "소마토스타틴 수용체 효능제"는 선택적으로 또한 SST-14 및/또는 SST-28를 포함하는데, 이는 이들이 본 명세서에서 기재된 매우 고성능 서방출 제형에서 염으로 제형화될 때 생존가능한 펩타이드 활성물질이기 때문이다.
단백질 합성을 위해 정상적으로 사용되지 않은 아미노산 유도체 및 아미노산은 펩타이드의 말단에서 특히 유용하고, 여기서 말단 아미노 또는 카복실레이트기는 임의의 다른 작용기 예컨대 하이드록시, 알콕시, 에스테르, 아미드, 티오, 아미노, 알킬 아미노, 디- 또는 트리-알킬 아미노, 알킬 (본 명세서 전반에 걸쳐 C1-C18 알킬, 바람직하게는 C1-C8 알킬 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-, sec- 또는 t-부틸 등을 의미하는 것임), 아릴 (예를 들어 페닐, 벤질, 나프틸 등) 또는, 바람직하게는 적어도 하나의 헤테로 원자를 가지고 그리고 바람직하게는 전체 10개 이하 원자, 더 바람직하게는 6개 이하 원자를 갖는 다른 작용기에 의해 또는 이들로 치환될 수 있다.
특히 바람직한 소마토스타틴 수용체 효능제는 6 내지 10 α-아미노산의 구속된 펩타이드이고, 이들의 특정 예는 옥트레오타이드, 란레오타이드 (서열 NH2-(d)Naph-Cys-Tyr-(d)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2의 것과 서열 NH2-(d)Naph-Cys-Tyr-(d)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2의 그것의 환형 유도체로 둘 모두는 Cys-Cys 분자내 디설파이드 가교결합을 가짐), 파시레오타이드 (aka SOM 230) 및 바프레오타이드를 포함한다. 존재할때, 소마토스타틴 수용체 효능제는 (유리 염기의 양을 기준으로) 총 제형 중 0.1 내지 12 중량%로서 일반적으로 제형화될 것이다. 전형적인 값은 0.1 내지 10%, 0.5 내지 9%, 바람직하게는 1 내지 8% 그리고 더 바람직하게는 1 내지 7%일 것이다. 2-6 %의 소마토스타틴 수용체 효능제 함량이 가장 바람직하다.
제형 내 합입을 위해 적합한 소마토스타틴 수용체 효능제의 용량, 및 그에 따른 사용된 제형의 용적은 (예를 들어 사용 용매 유형과 양에 의해 제어된) 방출 속도 및 방출 지속기간뿐만 아니라 원하는 치료 수준, 활성, 및 선택된 특정 활성제의 청소능의 속도에 의존할 것이다. 전형적으로 용량당 1 내지 500 mg의 양이 7 내지 90일 사이 동안 치료적 수준을 제공하기에 적합할 수 있다. 이것은 바람직하게는 5 내지 300 mg일 것이다. 옥트레오타이드에 대해, 본 수준은 전형적으로 대략 10 내지 180 mg (예를 들어 30 내지 90일 지속기간 동안)일 것이다. 바람직하게는, 옥트레오타이드의 양은 주사 사이에 대략 0.2 내지 3mg/1일일 것이다. 따라서 매 30일 마다 투여된 데포는 6 내지 90 mg을 가질 수 있거나, 또는 90일 데포는 18 내지 270 mg의 옥트레오타이드를 가진다.
파시레오타이드의 경우, 투약량은 전형적으로 데포 지속기간의 주당 대략 0.05 내지 40 mg, 바람직하게는 1 내지 24 주, 바람직하게는 2 내지 16 (예를 들어 3, 4, 8, 10 또는 12) 주의 지속기간 동안 지속기간 주 당 0.1 내지 20 mg (예를 들어 주당 1 내지 5 mg)의 양일 수 있다. 대안적인 구현예에서 사전-제형은 매주 투약 (예를 들어 7±1일 마다)을 위해 제형화될 수 있다. 용량당 0.05 내지 250 mg의 파시레오타이드의 총 용량이 7 내지 168일 사이 동안 치료적 수준을 제공하기에 적합할 수 있다. 이것은 바람직하게는 0.1 내지 200 mg, 예를 들어 0.2 내지 150 mg, 0.1 내지 100 mg, 20 내지 160 mg 등일 것이다. 분명하게, 활성제의 안정성 및 방출 속도에 대한 효과는 지속 기간에 대한 장입이 선형 관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 30일 마다 투여된 데포는, 예를 들어 0.2 내지 20 mg의 파시레오타이드를 가질 수 있거나, 또는 90일 데포는 30 내지 60 mg의 파시레오타이드를 가질 수 있다.
펩타이드 활성제의 염, 예컨대 SRA가 본 발명의 제형에 사용된 경우, 이것은 생물학적으로 내성있는 염일 것이다. 적합한 염은 아세테이트, 파모에이트, 염화물 또는 브로마이드 염을 포함한다. 염화물 염이 가장 바람직하다.
다른 활성제
또 다른 구현예에서 사전-제형은 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체가 아닌 활성제를 포함한다. 예를 들어, 펩타이드 활성제는 임의의 SST(1) 내지 SST(5) 수용체 (특히 상응하는 인간 수용체)에 효능제 또는 길항제 중 어느 하나로 작용하지 않는 펩타이드일 수 있다.
전형적으로, 이러한 사전-제형은 임의의 소마토스타틴 또는 소마토스타틴 유사체 활성제를 함유하지 않을 것이다. 즉, 이전의 부문에서 기재된 소마토스타틴 유사체의 범주 내에 속하지 않는 활성제가 존재한다. 특히, 이 구현예에서 사전-제형은 내인성 소마토스타틴, SST-14, SST-28, 옥트레오타이드, 란레오타이드, 바프레오타이드 또는 파시레오타이드 또는 이들의 염으로부터 선택되지 않은 활성제를 포함할 수 있다. 이들 펩타이드는 바람직하게는 이 구현예의 사전-제형에서 배제된다. 바람직하게는, 본 사전-제형에는 소마토스타틴, 소마토스타틴 수용체 효능제 및 소마토스타틴 유사체가 없다.
본 발명의 사전-제형에 함유될 수 있는 다른 활성제는 하기를 포함한다:
GnRH 길항제, 예를 들어 세트로렐릭스, 가니렐릭스, 아바렐릭스, 데가렐릭스;
GLP-1 및 이들의 유사체, 예를 들어 GLP-1(7-37), GLP-1(7-36) 아미드, 리라글루타이드, 세마글루타이드, 엑세나타이드, 및 릭시세나타이드 (AVE0010);
글루카곤-유사 펩타이드 2 효능제 (GLP-2) 및 이들의 유사체, 예를 들어 GLP-2 및 엘시글루타이드 (ZP1846);
DPPIV 억제제; 나트륨/글루코스 공수송체 2 (SGLT2) 억제제.
본 발명에 적합한 다른 펩타이드는 하기를 포함한다: 안지오펩틴, 안지오텐신 I, II, III, 안티류키네이트, 항-염증성 펩타이드 2, 아프로티닌, 브라디키닌, 봄베신, 칼시토닌, 칼시트리올, 콜레시스토키닌 (CCK), 콜로니-자극 인자, 코르티코트로핀-방출 인자, C-펩타이드, DDAVP, 더몰핀-유래된 테트라펩타이드 (TAPS), 다이노로핀, 엔도르핀, 엔도스타틴, 엔도텔린, 엔도텔린-1, 엔케팔린, 표피성장 인자, 에리트로포이에틴, 섬유모세포 성장 인자, 여포자극 호르몬, 폴리스타틴, 폴리트로핀, 갈라닌, 갈라닌-유사 펩타이드, 갈렉틴-1, 가스트린, 가스트린 방출 펩타이드, G-CSF, 그렐린, 신경교-유래된 신경친화성 인자, GM-CSF, 과립구 콜로니-자극 인자, 성장호르몬, 성장호르몬-방출 인자, 간세포 성장 인자, 인슐린, 인슐린-유사 성장 인자-I 및 I, 인터페론, 인터류킨, 렙틴, 백혈병 억제 인자, 멜라노코르틴 1, 2, 3, 4, 멜라닌 세포-자극 호르몬 메타스틴, 단핵구 화학주성 단백질-1 (MCP-1), 몰피셉틴, NEP1-40, 뉴로펩타이드 Y, 뉴로펩타이드 W, 오렉신-A & 오렉신-B, 옥시토신 p21-Cip1/WAF-1, TAT 융합 단백질, 부갑상선 호르몬, 안료상피-유래된 성장 인자 (PEDF), 펩타이드, 펩타이드, 프로레닌 처리 영역, 펩타이드 YY (3-36), 혈소판 활성 인자, 혈소판-유래된 성장인자, 프로레닌 데카펩타이드, 프로테그린-1, PR39, 프로락틴, 릴렉신, 세크레틴, 서브스턴스 P, 종양 괴사 인자, 우로코르틴, 혈관내피 성장 인자, 혈관활성 장관 폴리펩타이드, 바소프레신.
오피오이드 예컨대 모르핀, 하이드로모르폰, 및 옥시코돈의 짧은 제거 반감기는 이들 제제가 대략 24시간 내 통각상실을 달성하기 위해 빈번하게 투여될 것을 요하여 이들 제제를 지효성 방출 제형의 탁월한 후보 물질로 한다. 펜타닐 및 부프레노르핀은 상당한 초회 통과 대사를 거치며 경구 투여 후에도 충분한 생체이용률을 갖지 못한다. 그것의 높은 효능과 함께, 펜타닐 및 부프레노르핀은 본 발명의 지효성 주사 데포 제형에 대한 탁월한 후보이다. 수펜타닐, 레미펜타닐, 옥시모르폰, 디모르폰, 디하이드로에토르핀, 디아세틸모르핀은 본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 강력한 오피오이드 수용체 효능제이다.
부프레노르핀은 또한 오피오이드 중독뿐만 아니라 잠재적으로 또한 코카인 및 암페타민 및 메타-암페타민 중독의 유지 치료에 사용되고, 여기서 현행 설하 부프레노르핀 제형은 낮은 생체이용률, 높은 가변성 및 제한된 효과 지속기간의 문제를 겪어, 특히 아침에 예측할 수 없는 용량 반응성 및 중단 증상의 문제를 초래한다. 오용 및 높은 설하 용량에 대한 필요성이 주사에 의해 이용되는 잘못된 지시로, 동일한 용량에 대한 효과가 현저히 높아 약물의 오용을 촉진하는 문제와 같은, 이들 사안은 본 발명의 주사 데포 제형을 사용함으로써 효과적으로 해결되었다. 유사하게, 오피오이드 길항제는 본 발명에 의해 제공된 바와 같은 편리한 주사 데포 시스템을 사용하여 중독을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에 사용하기에 적합한 아편제 길항제는 날록손, 날메펜, 및 날트렉손이다.
리스페리돈, 일로페리돈, 팔리페리돈, 올란자핀, 아세나핀, 지프라지돈 및 아리피프라졸을 포함한 항정신병제제가 또한 환자에 향상된 치료 순응도에 대한 잠재력뿐만 아니라 경시적으로 안정한 혈장 수준을 제공하는 관점에서 본 발명에 대해 아주 적합하다. 유사하게, 본 발명은 인지에 부정적으로 영향을 주는 치매, 알츠하이머병 및 파킨슨병의 치료에 유용하다. 적합한 활성 성분은 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 및 에만틴, 라사길린 및 프라미펙솔을 포함한다.
본 발명의 사전-제형에 함유될 수 있는 활성제의 또 다른 그룹은 5HT3 길항제이다. 활성제가 5HT3 길항제 또는 제2 세대 5HT3 길항제를 포함하는 경우, 이것은 바람직하게는 온단세트론, 트로피세트론, 그라니세트론, 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 실란세트론 및/또는 라모세트론 또는 이들의 혼합물로부터 선택된다. 제형 내 합입을 위해 적합한 5HT3 길항제의 용량, 및 그에 따른 사용된 제형의 용적은 (예를 들어 사용 용매 유형과 양에 의해 제어된) 방출 속도 및 방출 지속기간뿐만 아니라 원하는 치료 수준, 특정한 제제 활성, 및 선택된 특정 활성제의 청소능의 속도에 의존할 것이다. 전형적으로 용량당 1 내지 500 mg의 양이 5 내지 90일 사이 동안 치료적 수준을 제공하기에 적합할 수 있다. 이것은 바람직하게는 1 내지 300 mg일 것이다. 그라니세트론의 경우, 본 수준은 전형적으로 대략 10 내지 180 mg (예를 들어 3 내지 60일 지속기간 동안)일 것이다. 바람직하게는, 그라니세트론의 양은 30일 내지 1년, 바람직하게는 3 내지 6개월에 걸친 방출을 위해 설계된 데포에 대해, 주사 사이에서 대략 0.2 내지 3mg/1일일 것이다. 분명하게, 활성제의 안정성 및 방출 속도의 선형성은 지속기간에 대한 장입이 선형 관계가 아닐 수 있음을 의미할 것이다. 30일 마다 투여된 데포는, 예를 들어 2 내지 30 mg을 가질 수 있거나 또는 90일 데포는 6 내지 90 mg의 활성제를 가진다.
바람직한 구현예에서 사전-제형은 소마토스타틴 수용체 효능제가 아닌 적어도 하나의 활성제를 포함한다. 바람직하게는 본 사전-제형은 소마토스타틴 수용체 효능제가 없다. 따라서, 본 사전-제형은 임의의 SST(1) 내지 SST(5) 수용체 (특히 인간에서)에 효능제 또는 길항제 중 어느 하나로 작용하는 활성제가 없을 수 있다.
본 명세서에서 용어 “사전-제형”은 약제학적 조성물이고, 바람직하게는 비경구 약제학적 조성물이고, 더 바람직하게는 주사가능 비경구 약제학적 조성물이고, 더욱 더 바람직하게는 피하 또는 근육 내 적용용 주사가능 비경구 약제학적 조성물이고, 더욱 더 바람직하게는 피하 적용용 주사가능 비경구 약제학적 조성물이다.
선택적인 추가의 성분
본 발명의 하나의 특히 바람직한 구현예에서, 조성물 (사전-제형 및 얻어진 데포)은 단편화 제제, 예컨대 폴리에틸렌옥사이드 또는 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG) 단편화 제제, 예를 들어 PEG 그라프팅된 지질 및/또는 계면활성제를 포함하지 않는다.
예를 들어, 조성물은 바람직하게는 단편화 제제 예컨대 폴리소르베이트 80 (P80), 또는 다른 폴리소르베이트 (예를 들어 폴리소르베이트 20), 페길화된 인지질 (PEG-지질 예컨대 DSPE-PEG(2000), DSPE-PEG (5000), DOPE-PEG (2000) 및 DOPE-PEG (5000)), 솔루톨 HS 15, 페길화된 지방산 (예를 들어 PEG-올레이트), 블록 공중합체 예컨대 플루론산® F127 및 플루론산® F68, 에톡실화된 피마자유 유도체 (예를 들어 Chremophores), 페길화된 글리세릴 지방산 에스테르 (예컨대 Nikko Chemicals로부터의 TMGO-15) 및 페길화된 토코페롤 (예컨대 Eastman으로부터의 비타민 E TPGS로 공지된 d-알파 토코페릴 폴리(에틸렌 글리콜)1000 석시네이트를 포함하지 않는다.
그러나, 분말로서 활성제 (예를 들어 본 발명의 키트에서), 뿐만 아니라 지질제형에 용해된 활성제는 특정 안정화 첨가제에 의해 안정성 (저장성 및 생체내 안정성 둘 모두)을 얻을 수 있다. 이러한 첨가제는 당류 (예를 들어 수크로스, 트레할로스, 락토스 등), 폴리머 (예를 들어 폴리올 예컨대 카복시 메틸 셀룰로스), 아미노산 (예컨대 메티오닌, 글루타메이트, 라이신 등), 지질-가용성 산성분 예컨대 HCl, 음이온성 지질 및/또는 계면활성제 (예컨대 디올레오일 포스파티딜 글리세롤 (DOPG), 팔미토일올레오일 포스파티딜 글리세롤 (POPG) 및 올레산 (OA))을 포함한다.
단일-용량 형식은 사용하기 전에 안정적이고 저장 가능성을 유지해야 하지만 단일 사용 후 폐기가능하다. 알킬암모늄 EDTA 염을 포함하는 비-수성 사전-제형은 고온, 예컨대 25 ℃ 또는 더욱이 40 ℃에서도 향상된 저장 안정성을 갖는다는 것은 놀라운 발견이다. 이것은 운송 및 저장의 용이성 관점에서 이점을 제공한다 (냉동에 대한 필요성 없음). 바람직하게는, 단일 용량 형식은 (상부 공간에서 공기와 함께) 25 ℃에서 2개월 동한 저장 후, 분석된 활성제 농도가 초기 분석된 활성제 농도의 것의 적어도 95%이고 3개월 후 분석된 활성제 농도는 초기 분석된 활성제 농도의 것의 적어도 90%가 되도록 되는 안정성을 갖는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 사전-제형, 디바이스 및/또는 키트는 10 ℃ 이상 (예를 들어 15 내지 40 ℃), 바람직하게는 20 ℃ 이상, 예컨대 주위 온도에서 저장될 것이다. 상응하는 구현예에서, 본 발명의 사전-제형, 디바이스 및/또는 키트는 냉동 온도 (예를 들어 10 ℃ 이하 또는 5 ℃ 이하) 예컨대1 내지 6°C에서 저장되지 않을 것이다.
바람직하게는, 단일 용량 형식은 (상부 공간에서 공기와 함께) 40 ℃에서 2개월 동한 저장 후, 분석된 활성제 농도가 초기 분석된 활성제 농도의 것의 적어도 85%이고 3개월 후 분석된 활성제 농도는 초기 분석된 활성제 농도의 것의 적어도 80%가 되도록 되는 안정성을 갖는다.
다중-용량 형식은 사용하기 전에 안정적이고 저장 가능성을 유지해야 할 뿐만 아니라 또한 밀봉이 훼손된 제1 사용 후 다중-용량 사용 요법 투여 기간에 걸쳐 안정적이고 강력하고 박테리아를 상대적으로/효과적으로 없게 유지해야만 한다. 이러한 이유로 다중-용량 형식은 종종 항-미생물 또는 미생물-정적 제제, 예를 들어 정균 제제, 보존제를 필요로 한다.
그러나, 단백질 또는 펩타이드 활성물질을 함유하는 보존된 약제학적 제제의 생산은 보존제가 사용될 때 이들이 안정성 문제를 야기하기 때문에 종종 어려운 것으로 판명되었다. 종종 단백질은 불활성화되고 응집이 형성되어, 이것은 때로는 보고된 주사 부위 불내성 또는 활성제에 대한 면역원성으로 이어질 수 있다. 이것은 추가의 부형제 또는 제형 성분에 의해 추가로 악화될 수 있다.
일 양태에서 본 명세서에서의 각각의 구현예는 정균 제제 및 보존제를 포함한 항미생물 또는 미생물-정적 제제를 선택적으로 함유할 수 있다. 이러한 제제는 벤즈알코늄 염화물, m-크레졸, 벤질 알코올 또는 다른 페놀계 보존제를 포함한다. 당해 분야에서 공지된 바와 같은 전형적인 농도가 사용될 수 있다.
성분 i) (성분 a) 및 c)를 포함함, 성분 b) 및 d)는 선택적임) 및 ii)로 언급된 것들 외에 추가의 성분은, 존재하는 경우, 바람직하게는 0 내지 5 중량% (예를 들어 0.01% 내지 5%)의 양으로, 바람직하게는 2 중량% 이하 그리고 더 바람직하게는 1 중량% 이하의 양으로 존재할 것이다.
일 구현예에서, 성분 a) 및 b) (이들 성분의 특성에서 고유한 임의의 불순물을 허용함)는 사전-제형의 지질 성분의 적어도 95%를 구성한다. 바람직하게는 사전-제형의 총 지질 함량 중 적어도 99%는 성분 a) 및 b)로 구성된다. 바람직하게는 사전-제형의 지질 성분은 성분 a) 및 b)로 본질적으로 구성된다.
투여
본 발명의 사전-제형은 일반적으로 비경구로 투여되도록 제형화된다. 이 투여는 일반적으로 혈관-내 방법이 아니지만, 바람직하게는 피하 (s.c.), 강내 또는 근육내 (i.m.) 일 것이다. 전형적으로 투여는 주사에 의할 것이며, 이 용어는 본 명세서에서 바늘, 카테터 또는 바늘-리스 (바늘-없는) 주사기에 의한 것과 같이 제형이 피부를 통과하는 임의의 방법을 나타내기 위해 사용된다. 그러나, 피부, 점막, 비강, 볼 및/또는 경구 공동에 대한 국소 또는 전신 적용을 포함하는, 비-경구 적용으로의 본 제형의 높은 장입 및 다른 유익한 특성을 이용하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 이러한 비-비경구 투여는 국소 사용을 위한 것이다.
바람직한 비경구 투여 i.m 또는 s.c. 주사, 가장 바람직하게는 깊은 s.c. 주사에 의한다. 본 발명의 조성물의 중요한 특징은 이것이 독성 또는 상당한 국소효과 없이 i.m. 및 s.c. 그리고 다른 경로 모두에 의해 투여될 수 있다는 것이다. 이것은 또한 동공내로 투여에 적합하다. 깊은 s.c. 주사는 일부 현행 데포에 사용된 (깊은) i.m 주사보다 덜 깊고 대상체에 덜 고통스럽다는 이점이 있고, 그리고 이것은 주사의 용이함과 국부 부작용의 낮은 위험을 조합하기 때문에 본 경우에 기술적으로 가장 적합하다. 본 발명자들의 놀라운 관찰은, 본 제형은 피하 및 근육내 주사 모두에 의해 예측 가능한 기간에 걸쳐 활성제의 지속 방출을 제공한다는 것이다. 이것은 따라서 주사 부위가 광범위하게 변화할 수 있으며 주사 부위에서의 조직 깊이를 상세히 고려함이 없이 용량이 투여되게 할 수 있다.
일 구현예에서 본 발명의 지질 사전-제형은, 특히 생체 내 에서 수성 유체에 노출에 의해 비-라멜라 액체 결정성 데포 조성물을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "비-라멜라"는 정상 또는 역전된 액체 결정 상 (예컨대 입방체 또는 육각형 상) 또는 L3 상 또는 이들의 임의의 조합을 나타내기 위해 사용된다. 용어 액체 결정은 모든 육각형, 모든 입방체 액체 결정 상 및/또는 모든 이들의 혼합물을 나타낸다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이 육각형은 "정상" 또는 "역전된" 육각형 (바람직하게는 역전된 것)을 나타내고 "입방체"는 달리 구체화되지 않는 한 임의의 입방체 액체 결정 상을 나타낸다. 숙련된 독자는 본 명세서에 제공된 설명 및 실시예와 WO2005/117830을 참고로 하여 적절한 상 거동을 갖는 이들 조성물을 확인하는데 어려움이 없을 것이지만, 상 거동에 대한 가장 바람직한 조성 영역은 성분 a:b의 비가 40:60 내지 70:30, 바람직하게는 45:55 내지 55:45 그리고 더 바람직하게는 40:60 내지 54:46의 영역 내에 있는 경우이다. 대략 50:50 (예를 들어 49:51 내지 51:49)의 비가 아주 바람직하고, 가장 바람직하게는 대략 50:50이다.
본 발명의 사전-제형은 저점도의 것이다는 것을 인정하는 것이 중요하다. 그 결과, 이들 사전-제형은 모든 액정 결정 상이 주사기 또는 유사한 주입 분배기에 의해 투여될 수 있는 것보다 상당히 더 높은 점도를 갖기 때문에 임의의 벌크 액체 결정 상에 존재해서는 안된다. 본 발명의 사전-제형은 따라서 비-액체 결정성 상태, 예컨대 용액, L2 또는 L3 상, 특히 용액 또는 L2에 있을 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 사용된 바와 같은 L2 상은 바람직하게는 5 wt% 초과, 바람직하게는 7 % 초과, 그리고 가장 바람직하게는 9% 초과의, 점도 감소 효과를 갖는 유기 모노-알코올성 용매 (성분 c)를 함유하는 "팽윤된" L2 상이다.
본 명세서에서 기재된 사전-제형은 바람직하게는 “저점도”이다. 이것은, 예를 들어, 작은 게이지 바늘을 통해 1 ml 일회용 주사기로부터 분배되는 능력에 의해 표시될 수 있다. 바람직하게는, 저점도 혼합물은 수동 압력에 의해 19 awg의 바늘, 바람직하게는 19 게이지 보다 더 적은, 더 바람직하게는 23 awg (또는 가장 바람직하게는 더욱이 27 게이지) 바늘을 통해 분배될 수 있다. 특히 바람직한 구현예에서, 저점도 혼합물은 표준 멸균 여과막 예컨대 0.22 μm 주사기 필터를 통해 통과할 수 있는 혼합물이어야 한다. 본 발명의 사전-제형에 대해 적합한 점도의 전형적인 범위는, 예를 들어, 20 ℃에서 1 내지 1000 mPas, 바람직하게는 10 내지 800 mPas, 더 바람직하게는 50 내지 750 mPas 그리고 가장 바람직하게는 50 내지 600 mPas일 수 있다.
투여시, 본 발명의 많은 바람직한 지질-계 사전-제형은 저점도 혼합물에서 고점도 (일반적으로 조직 부착) 데포 조성물로 상 구조 전이를 당한다. 일반적으로 이것은 분자 혼합물, 팽윤된 L2 및/또는 L3 상으로부터 하나 이상의 (고점도) 액체 결정 상 예컨대 정상 또는 역전된 육각형 또는 입방체 액체 결정 상 또는 이들의 혼합물로의 전이일 것이다. 추가의 상 전이가 또한 투여 후 일어날 수 있다. 명백하게, 완전한 상 전이는 본 발명의 작용화에 필요하지 않지만 투여된 혼합물의 적어도 표면 층은 액체 결정성 구조를 형성할 것이다. 일반적으로 이 전이는 투여된 제형의 적어도 표면 영역 (공기, 체 표면 및/또는 체액과 직접 접촉하는 부분)에 대해 신속할 것이다. 이것은 가장 바람직하게는 몇 초 또는 몇 분이 걸릴 것이다 (예를 들어 1초 내지 최대 30분, 바람직하게는 최대 10분, 더 바람직하게는 5분 이하). 본 조성물의 나머지는 확산 및/또는 표면 영역이 분산함에 의해 보다 느리게 액체 결정 상으로 상 전이할 수 있다.
본 발명은 비제한적으로 투여에 의해 액체 결정성 구조로 상 변화를 당하는 제형이다. 데포 조성물은 액체 결정 상의 형성을 요하지 않는 다른 기전에 의해 투여에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, WO2016/066655에 기재된 시스템에서 데포 조성물의 형성은 액체 결정 상으로 전환을 동반하지 않는다.
이론에 의한 구속됨 없이, 과잉의 수성 유체에 노출시 본 발명의 사전-제형은 그 안에 포함된 유기 용매의 일부 또는 모두를 (예를 들어 확산에 의해) 소실하고 체내 환경 (예를 들어 생체내 환경)으로부터 수성 유체를 취하는 것을 여겨진다. 본 명세서에서 기재된 바와 같은 특정한 지질 사전-제형의 경우, 제형의 적어도 일부는 바람직하게는 비-라멜라, 특히 액체 결정 상 구조를 생성한다. 대개의 경우 이들 비-라멜라 구조는 고도로 점성이고 생체내 환경으로 쉽게 용해 또는 분산되지 않는다. 결과는 단지 체액에 제한된 영역의 노출만으로 생체내에서 생성된 모놀리스 "데포"이다. 게다가, 비-라멜라 구조는 큰 극성, 무극성 및 경계 영역을 가지기 때문에, 지질 데포는 활성제 예컨대 펩타이드를 가용화시키고 안정화시키는데, 그리고 열화 기전으로부터 이들을 보호하는데 아주 효과적이다. 사전-제형으로부터 형성된 데포 조성물은 수일, 수주 또는 수개월의 기간에 걸쳐 서서히 분해하기 때문에, 활성제는 조성물로부터 서서히 방출되고 및/또는 확산한다. 데포 조성물 내의 환경이 상대적으로 보호되기 때문에, 본 발명의 사전-제형은 상대적으로 낮은 생물학적 반감기를 갖는 활성제에 매우 적합하다 (상기 참조).
WO2012/160213에서 처음으로 기재된 바와 같이 사전-제형 안으로 보조-용매를 혼입시킴에 의해, 주사된 사전-제형의 표면에서 비-라멜라 (예를 들어 액체 결정성) 상으로의 상전이 속도는 실질적인 물의 부재에서 유기 용매를 함유하는 조성물과 비교하여 증진될 수 있다고 여겨진다. 수득한 데포의 성능은 따라서 향상되고 추가로 활성제의 방출에 대한 제어가 달성된다.
본 발명의 제형에 의해 형성된 데포 시스템의 활성제를 분해로부터 매우 효과적으로 보호하고 따라서 연장 방출 기간을 허용한다. 본 발명의 제형은 따라서 5 내지 90일 바람직하게는 5 내지 60일, 더 바람직하게는 6 내지 32일 마다 단지 한번의 투여를 요하는 펩타이드 활성제의 생체내 데포를 제공할 수 있다. 분명하게, 더 긴 안정한 방출 기간은 환자의 편안함과 순응을 위해 바람직할뿐만 아니라, 조성물이 자가-투여되지 않는 경우 건강 전문가의 시간을 더 적게 요구한다. 본 조성물이 자가-투여되는 경우, 환자 순응은 매주 (예를 들어 매 7일, 선택적으로 ±1일), 격주 (예를 들어 매 14일, 선택적으로 ± 2일), 또는 매월 (예를 들어 매 28 또는 30일 (선택적으로 ± 7일) 투여에 의해 보조될 수 있어 투여할 필요성을 잊지 않는다.
본 발명의 데포 전구체의 상당한 이점은 이들이 안정한 균질한 상이다는 것이다. 즉, 상분리 없이 이들은 실온 또는 냉장고 온도에서 상당한 기간 (바람직하게는 적어도 6개월) 동안 저장될 수 있다. 유리한 저장 및 손쉬운 투여를 제공할뿐만 아니라, 이것은 선택된 용적을 주입하는 수단에 의해, 개별 대상체의 종, 연령, 성별, 체중 및/또는 신체 조건을 참조하여 활성제 (예를 들어 소마토스타틴 유사체, 예를 들어 옥트레오타이드)의 용량이 선택될 수 있게 한다.
본 발명은 따라서 개체에 특이적인, 특히 대상체 체중에 의해 투약량을 선택하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 이 용량 선택을 위한 수단은 투여 용적의 선택이다.
일 바람직한 양태에서, 본 발명은 성분 a), b), c), 및 선택적으로 d)를 포함하는 지질 혼합물 i), 성분 ii), 및 0-1.0% 물을 포함하는 사전-제형을 제공한다. 이들 성분의 양은 전형적으로 20-60% a), 20-60% b), 1-30% c) 및 0.001-0.8% ii)의 범위 내일 것이다.
본 발명의 사전-제형은 그것의 최종 "투여 준비" 형태로 장기간 저장에 안정하다는 점에서 매우 유리하다. 그 결과, 그것은 건강 전문가 또는 환자 또는 그들의 간병인에 의한 투여로 쉽게 공급될 수 있으며, 이들은 완전하게 숙련된 건강 전문가일 필요가 없으며 복잡한 준비를 하기 위한 경험이나 기술을 가지지 않을 수 있다. 이것은 특히 당뇨병과 같은 긴-지속기간이 걸리는, 느린-영향을 미치는 질환에서 중요하다.
디바이스
또 추가의 양태에서, 본 발명은 본 발명의 사전-제형의 측정된 용량이 미리 장입된 (또한 디바이스 요소를 포함하도록 된) 일회용 투여 디바이스를 제공한다. 그와 같은 디바이스는 전형적으로 투여를 위해 준비된 단일 용량을 함유할 것이고, 조성물이 투여시까지 디바이스 내에 저장되도록 일반적으로 멸균-포장될 것이다. 적합한 디바이스는 카트리지, 앰풀 및 특히 일체형 바늘 또는 적절한 일회용 바늘을 취하도록 적응된 적합한 표준 (예를 들어, 루어) 중 어느 하나를 갖는 주사기 및 주사기 배럴을 포함한다.
키트
본 발명의 미리충전된 디바이스는 또한 투여 키트에 적합하게 포함될 수 있으며, 이 키트는 또한 본 발명의 추가의 양태를 형성한다. 또 추가의 양태에서, 본 발명은 따라서 적어도 하나의 활성제의 투여를 위한 키트를 제공하고, 상기 키트는 본 발명의 측정된 제형의 용량 및 선택적으로 이들의 투여 디바이스 또는 구성성분을 함유한다. 바람직하게는 용량은 i.m. 또는 바람직하게는 s.c. 투여에 적합한 디바이스 또는 구성성분 내에 유지될 것이다. 키트는 추가의 투여 구성성분 예컨대 니들, 면봉 등을 포함할 수 있으며, 선택적으로 그리고 바람직하게는 투여용 지침을 함유할 것이다. 이러한 지침은 전형적으로 본 명세서에서 기재된 바와 같은 경로에 의한 투여 및/또는 상기 본 명세서에서 지시된 질환의 치료에 관한 것일 것이다.
본 발명은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 미리 충전된 투여 디바이스 및 본 명세서에서 기재된 바와 같은 사전-제형을 포함하는 본 명세서에서 지시된 키트를 제공한다.
본 발명의 대안적인 양태에서, 본 "키트"는 적어도 2종의 용기를 함유할 수 있고, 제1 용기는 여기에 기재된 바와 같은 i) 성분 a), c) 그리고 선택적으로 b)를 포함하는 지질 혼합물, 및 ii)의 저점도 혼합물을 함유하고, 그리고 제2 용기는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 하나의 활성제 d)의 측정된 용량을 함유한다.
그와 같은 "2 성분 키트"는 하나의 바이알 또는 미리충전된 주사기에 분말 제형으로서 활성제 d) 및 제2 바이알 또는 미리충전된 주사기에 성분 i) 및 ii)를 포함할 수 있다. 2개 주사기의 경우, 주사 전, 미리충전된 주사기는 연결되고 그리고 활성제를 포함하는 분말은 주사기 배럴을 전후로 이동시킴에 의해 매트릭스 제형과 혼합되어, 주사되는 용액 또는 현탁액을 형성한다. 대안적으로, 액체 지질 제형은 하나의 바이알로부터 인출되거나, 주사기에 미리충전되고, 분말 활성제 (예를 들어 펩타이드)를 함유한 바이알 안으로 주입된다. 이 제형은 손으로 흔드는 방법 또는 다른 적합한 재구성 방법 (예를 들어 와류 혼합 등)에 의해 후속적으로 혼합될 수 있다. 용매 성분은 둘 중 하나 또는 용기 둘 모두 (예를 들어 바이알 또는 주사기) 내에 존재할 수 있다. 용매가 활성제로 적어도 부분적으로 구성되는 경우, 이는 일반적으로 용액 또는 현탁액의 형태일 것이다.
이 양태에서, 본 발명은 따라서 하기를 포함하는 2 성분 키트를 제공한다
1) 본 명세서에서 기재된 바와 같이 성분 a) 내지 c)의 저점도 혼합물을 함유하는 제1 용기;
2) 적어도 하나의 펩타이드 활성제를 함유하는 선택적인 제2 용기,
3) 제3 용기 내, 바람직하게는 제2 용기 내, 또는 가장 바람직하게는 제1 용기 내에, 선택적으로 산화방지제성분 ii);
4) 선택적으로 그리고 바람직하게는 하기 중 적어도 하나:
5) 적어도 하나의 주사기 (상기 제1 및 제2 용기 중 하나 또는 둘 모두일 수 있음);
6) 본 명세서에서 기재된 것과 같은, 투여용 바늘;
7) 제1 및 제2 용기의 내용물로부터 본 발명의 조성물의 생성을 위한 지침;
8) 본 명세서에서 기재된 바와 같은 데포를 형성함에 의한, 투여를 위한 지침.
바람직한 특징 및 조합
본 명세서에서 지시된 특징 및 바람직한 특징과 조합에서, 본 발명의 혼합물, 예를 들어 사전-제형은 독립적으로 또는 조합하여 하기 바람직한 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
본 명세서에서 지시된 모든 비율은 명시된 양의 최대 10%, 선택적으로 그리고 바람직하게는 최대 5%까지 선택적으로 변할 수 있다;
성분 a)는 GDO를 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 바람직하게는 구성된다;
성분 b)는 대두 PC를 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 바람직하게는 구성된다;
성분 c)는 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 알코올, 바람직하게는 이소프로판올 또는 더 바람직하게는 에탄올을 포함하거나, 본질적으로 구성되거나, 또는 바람직하게는 구성된다;
성분 c)는 극성 보조-용매 예컨대 프로필렌 글리콜을 포함한다;
사전-제형은 (본 명세서에서 기재된 바와 같이) 임의의 소마토스타틴 유사체를 함유하지 않는다;
사전-제형은 본 명세서에서 지시된 바와 같이 저점도를 갖는다;
사전-제형은 생체내 투여시 본 명세서에서 지시된 바와 같이 비-라멜라 액체 결정 상을 형성한다;
사전-제형은 생체내 투여 후 데포를 생성하고, 이 데포는 적어도 7일, 바람직하게는 적어도 21일, 더 바람직하게는 적어도 28일의 기간에 걸쳐 치료적 수준으로 적어도 하나의 활성제를 방출한다;
본 명세서에서 지시된 특징 및 바람직한 특징과 조합에서, 본 발명의 치료의 방법(들)은 독립적으로 또는 조합하여 하기 바람직한 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다;
본 방법은 상기에서 나타낸 바와 같은 하나 이상의 바람직한 특징을 갖는 적어도 하나의 제형의 투여를 포함한다;
본 방법은 하기 i.m., s.c.에 의해 본 명세서에서 지시된 바와 같은 적어도 하나의 제형의 투여를 포함한다 (예를 들어 깊은 s.c.) 주사;
본 방법은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 미리충전된 투여 디바이스의 수단에 의한 투여를 포함한다;
본 방법은 20 게이지보다 크지 않은, 바람직하게는 20 게이지보다 더 작은, 그리고 가장 바람직하게는 22 게이지, 23 게이지 또는 그보다 더 작은 바늘을 통한 투여를 포함한다;
본 방법은 5 내지 90일, 바람직하게는 6 내지 32일 (예를 들어 7일 또는 28-31일) 마다 단일 투여를 포함한다;
본 명세서에서 지시된 특징 및 바람직한 특징과 조합에서, 약제의 제조에 있어서 본 명세서에서 지시된 사전-제형의 사용(들)은 독립적으로 또는 조합하여 하기 바람직한 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다;
본 사용은 상기에서 나타낸 바와 같은 하나 이상의 바람직한 특징을 갖는 적어도 하나의 제형의 사용을 포함한다;
본 사용은 i.m. 또는 s.c. 주사에 의해 본 명세서에서 지시된 바와 같은 적어도 하나의 제형의 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;
본 사용은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 미리충전된 투여 디바이스의 수단에 의해 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;
본 사용은 20 게이지보다 크지 않은, 바람직하게는 20 게이지보다 더 작은, 그리고 가장 바람직하게는 22 게이지, 23 게이지 또는 그보다 더 작은 바늘을 통한 투여를 위한 약제의 제조를 포함한다;
본 사용은 5 내지 90일, 바람직하게는 5 내지 60일, 더 바람직하게는 6 내지 32일 마다 한번 투여하기 위한 약제의 제조를 포함한다;
본 명세서에서 지시된 특징 및 바람직한 특징과 조합에서, 본 발명의 미리충전된 디바이스는 독립적으로 또는 조합하여 하기 바람직한 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
이들은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 바람직한 제형을 함유한다;
이들은 20 게이지보다 더작은, 바람직하게는 22 게이지보다 크지 않은 또는 23 게이지보다 크지 않은 바늘을 포함한다;
이들은 즉시-주사 형태로 본 발명의 조성물의 균질한 혼합물을 함유한다.
이들은 성분 i) (바람직하게는 a), b) 및 c)를 포함함) 및 활성제와 조합하기 위한 ii)의 제형을 함유한다.
이들은 5 ml 이하, 바람직하게는 3 ml 이하, 더 바람직하게는 1.5 ml 이하의 투여용 총 용적을 함유한다.
본 명세서에서 지시된 특징 및 바람직한 특징과 조합에서, 본 발명의 키트는 독립적으로 또는 조합하여 하기 바람직한 특징 중 하나 이상을 가질 수 있다:
이들은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 바람직한 제형을 함유한다;
이들은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 미리충전된 디바이스를 함유한다;
이들은 20 게이지보다 더작은, 바람직하게는 22 게이지보다 크지 않은 또는 23 게이지보다 크지 않은 바늘을 함유한다;
이들은 펩타이드 활성제를 함유한다;
이들은 5 ml 이하, 바람직하게는 3 ml 이하, 더 바람직하게는 1.5 ml 이하의 투여용 총 용적을 함유한다;
이들은 본 명세서에서 지시된 바와 같은 경로에 의해 및/또는 빈도로 투여하기 위한 지침을 함유한다;
이들은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료 방법에 사용하기 위한 투여용 지침을 함유한다;
본 발명은 이제 하기 비-제한적인 실시예 및 첨부된 도면을 참고로 추가로 설명될 것이다.
실시예
물질
본 실시예에서 사용된 모든 물질은 상업적 공급원으로부터 수득되었고 그리고 해당하거나 또는 최고 순도 등급이 이용가능한 경우 약전 등급이었다. 본 실시예 전반에 걸쳐 하기 약어가 사용된다:
API 활성 약제학적 성분
DiETA 디에탄올아민
DTPA 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (펜테틴산)
EtOH 에탄올 (99.7% Ph.Eur)
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산 (에데트산) (USP/NF)
EDTA(Na) 에틸렌디아민테트라아세트산 디나트륨 이수화물
ETA 에탄올아민 (USP/NF)
FeCl3×6H2O 철(III) 염화물 헥사히드레이트
GDO 글리세롤 디올레에이트 (Croda로부터의 Cithrol GDO HP-SO-(LK))
GMO 글리세롤 모노올레에이트
GOS(Ac) 고세렐린 아세테이트
GOS(Cl) 고세렐린 염화물
GRN(0) 그라니세트론 유리 염기
OCT(Cl) 옥트레오타이드 하이드로클로라이드
OXY(Ac) 옥시토신 아세테이트
OXY(Cl) 옥시토신 염화물
PG 프로필렌 글리콜 (Ph.Eur)
SbOil 대두 오일
SOM(Ac) 소마토스타틴-14 아세테이트
SOM(Cl) 소마토스타틴-14 염화물
SPC 소이 포스파티딜콜린 (Lipoid로부터의 Lipoid S100)
TRIS 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄
일반적인 절차
EtOH/PG 내에 EDTA 및 EDTA(Na) 용액
샘플은 유리 바이알, 예를 들어 15R 바이알 안에 적절한 양의 EDTA 또는 EDTA(Na) 및 알킬아민을 칭량하고, 이어서 유기 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어 EtOH/PG (50/50 w/w))의 첨가에 의해 제조하였다. 바이알을 밀봉하고 주위 RT에서 종단 회전에 의한 롤러 혼합기 또는 자석 교반기에 배치하였다. 용해하는 동안, 바이알은 주위 및 교차-편광을 이용하여 불용해된 EDTA 입자에 대해 시각적으로 점검하였다.
FeCl 3× 6H 2 O 용액의 제조
샘플은 멸균된 유리바이알 안으로 적절한 양의 FeCl3×6H2O를 칭량하고 이어서 유기 용매 또는 용매 혼합물의 첨가에 의해 제조하였다. 바이알을 밀봉하고 FeCl3×6H2O가 완전하게 용해될 때까지 주위 RT에서 종단 회전에 의한 롤러 혼합기 상에 배치하였다.
SOM(Cl)의 제조
이온교환 과정을 위해, 대략 120 g의 Dowex 1x2 염화물 형태 (50-100 메쉬) 수지를 동등량의 밀리포어 물과 혼합하고, 200 mL 유리 이온교환 칼럼에 부가하고 밤새 평형화를 위해 방치하였다. 다음 날, 이온교환 이전 Dowex 매트릭스를 900 ml 밀리포어 물로 서서히 세정하고 이온교환 과정을 개시하였다. 3.743 g의 SOM(Ac)을 112.4 g 밀리포어 물에 용해시켰다. 새롭게 제조된 (대략 30분 이내) SOM(Ac) 용액을 이온교환 칼럼의 최상부 상으로 장입하였다. 흐름 (대략 15 s/mL로)이 개시되고 50-250 mL의 용출 분획 각각을 밀리포어 물로 칼럼을 계속해서 세정함에 의해 수집하였다. 50 μS/cm 초과의 전도도를 갖는 용출 분획을 수집하고, 3개의 1000 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 회전증발기 R-200을 사용하여 EtOH/드라이-아이스에서 쉘-냉동시키고, 약 1h 동안 -80 ℃에서 냉각되도록 배치하고 약 36h 동안 밤새 동결건조시켰다. SOM(Cl)의 수득된 양 및 수율은 각각 3.096 g 및 82.7%였다. 염화물로 아세테이트의 완전한 교환은 간접적인 HPLC-UV에 의한 2개의 음이온의 결정에 의해 확인되었다.
GOS(Cl)의 제조
이온교환 과정을 위해, 34.7995 g의 Dowex 1x2 염화물 형태 (50-100 메쉬) 수지를 36.6327 g의 밀리포어 물과 혼합하고, 100 mL 유리 이온교환 칼럼에 부가하고 밤새 평형화를 위해 방치하였다. 다음 날, 이온교환 이전 Dowex 매트릭스를 700 ml 밀리포어 물로 서서히 세정하고 이온교환 과정을 개시하였다. 0.8353 g의 GOS(Ac)를 13.9534 g의 밀리포어 물에 용해시켰다. 새롭게 제조된 (대략 30분 이내) GOS(Ac) 용액을 이온교환 칼럼의 최상부 상으로 장입하였다. 흐름 (대략 15 s/mL로)이 개시되고 15-50 mL의 용출 분획 각각을 밀리포어 물로 칼럼을 계속해서 세정함에 의해 수집하였다. 35 μS/cm 초과의 전도도를 갖는 용출 분획을 수집하고, 500 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 회전증발기 R-200을 사용하여 EtOH/드라이-아이스에서 쉘-냉동시키고, 약 1h 동안 -80 ℃에서 냉각되도록 배치하고 약 23h 동안 밤새 동결건조시켰다. GOS(Cl)의 수득된 양 및 수율은 각각 0.739 g 및 88.5%였다. 염화물로 아세테이트의 완전한 교환은 간접적인 HPLC-UV에 의한 2개의 음이온의 결정에 의해 확인되었다.
OXY(Cl)의 제조
이온교환 과정을 위해, 31.5493 g의 Dowex 1x2 염화물 형태 (50-100 메쉬) 수지를 42.1860 g의 밀리포어 물과 혼합하고, 100 mL 유리 이온교환 칼럼에 부가하고 밤새 평형화를 위해 방치하였다. 다음 날, 이온교환 이전 Dowex 매트릭스를 600 ml 밀리포어 물로 서서히 세정하고 이온교환 과정을 개시하였다. 0.7933 g의 OXY(Ac)를 12.5166 g 밀리포어 물에 용해시켰다. 새롭게 제조된 (대략 30분 이내) OXY(Ac) 용액을 이온교환 칼럼의 최상부 상으로 장입하였다. 흐름 (대략 15 s/mL로)이 개시되고 15-50 mL의 용출 분획 각각을 밀리포어 물로 칼럼을 계속해서 세정함에 의해 수집하였다. 25 μS/cm 초과의 전도도를 갖는 용출 분획을 수집하고, 500 mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 회전증발기 R-200을 사용하여 EtOH/드라이-아이스에서 쉘-냉동시키고, 약 1h 동안 -80 ℃에서 냉각되도록 배치하고 약 25h 동안 밤새 동결건조시켰다. OXY(Cl)의 수득된 양 및 수율은 각각 0.686 g 및 86.5%였다. 염화물로 아세테이트의 완전한 교환은 간접적인 HPLC-UV에 의한 2개의 음이온의 결정에 의해 확인되었다.
지질 제형의 제조
지질 위약 제형은 멸균된 유리 바이알 안으로 적절한 양의 SPC, GDO, EDTA/알킬아민 용액, 및 FeCl3×6H2O (필요할 때) 용액을 칭량함에 의해 제조하였다. 밀봉된 바이알을 그런 다음 깨끗한 균질한 액체 용액으로 완전히 혼합될 때까지 (<24시간) 실온에서 롤러 혼합기 상에 배치하였다.
API-함유 제형은 멸균된 유리 바이알 내 지질 위약 제형에 적절한 양의 API 분말을 첨가함에 의해 제조하였다. 바이알을 밀봉하고 깨끗한 균질한 액체 용액으로 완전히 혼합될 때까지 (약 24시간) 실온에서 롤러 혼합기 상에 배치하였다.
예로서, EDTA 및 ETA (EDTA:ETA 몰 비 1:4)를 EtOH/PG (50/50 w/w) 혼합물에 용해시켰다. 그 다음, 적절한 양의 SPC, GDO (SPC/GDO의 중량비 50/50) 및 EtOH/PG/EDTA/ETA 혼합물을 멸균된 20R 유리 바이알 안으로 칭량하였다. 밀봉된 바이알을 그런 다음 깨끗한 균질한 액체 용액으로 완전히 혼합될 때까지 (<24시간) 실온에서 롤러 혼합기 상에 배치하였다. OCT(Cl) 분말을 그런 다음 멸균된 15R 유리 바이알 내 지질 제형에 2.34 wt% 농도로 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 깨끗한 균질한 액체 용액으로 완전히 혼합될 때까지 (24시간) 실온에서 롤러 혼합기 상에 배치하였다.
지질 제형 내 옥트레오타이드 안정성의 평가 (전형적인 방법)
상기한 바와 같이 제조된 지질 펩타이드 (예를 들어 옥트레오타이드) 제형을 멸균된 2R 유리 바이알에 분할하였다 (바이알 당 0.5 g의 제형). 바이알의 상부 공간은 주위 공기였고, 즉, 불활성 분위기 예컨대 질소를 상부 공간에 도입하지 않았다. 바이알을 밀봉하고 25 ℃/60% RH 및 40 ℃/75% RH로 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 3개월의 저장)에서 각각의 제형과 저장 캐비닛의 2개의 바이알을 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
상부 공간이 질소와 같은 불활성 분위기보다는 공기로 구성되어 있기 때문에 충전 절차 및 보관 조건이 강제적인 분해 조건을 보장한다는 것을 유의해야 한다.
지질 제형 내 펩타이드 HPLC-UV 결정
지질 제형에서 펩타이드 (예를 들어, 옥트레오타이드, 예컨대 옥트레오타이드 염화물)의 결정은 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC에 의해 수행되었다. 사용된 HILIC 분석적 칼럼은 HALO 펜타-HILIC 2.7 μm, 150×3.0 mm였다. 정량화는 (요구된 목표 펩타이드 농도로 샘플 용매 내에 지질 제형을 용해시킴에 의해 제조된) 지질 제형 샘플에서 수득된 펩타이드 (예를 들어 옥트레오타이드) 피크 면적을 상응하는 펩타이드의 공지된 농도를 함유하는 표준 용액으로부터 생성된 보정 곡선으로 보간함에 의해 수행되었다.
사용된 전형적인 이동상 (예를 들어 옥트레오타이드와 함께)은 하기와 같이 구성된다; 물:2M 염화나트륨: 아세토니트릴: 트리플루오로아세트산 384:16:400:1 (v/v) (이동상 A) 및 물: 메탄올: 아세토니트릴: 트리플루오로아세트산 20:30:950:1 (v/v) (이동상 B). 검출은 220 nm에서 수행되었다. 사용된 샘플 용매는 아세토니트릴: 메탄올 (1:1, v/v); 대략 25.2분 후 용출된 옥트레오타이드였다.
데이터 제시
실시예 섹션에서, 절대적인 API 검정 값에 부가하여, 결과는 또한 일부 경우에 API 검정에 대한 안정성 지수로서 표시되었다. 안정성 지수는 특정한 제형에서의 API 검정 값을 참조 제형에서의 API 검정 값으로 나눔에 의해 계산된다. 이런 식으로 표현될 때, 1 초과의 안정성 지수 값은 참조 제형에 비교하여 향상된 API 안정성을 의미한다.
바이알 상부공간 산소 농도의 측정
바이알 상부공간 내 산소 농도는 바늘-유형 광학 산소 마이크로센서 (NTH, 140 μm 평평한 파손된 선단)가 구비된 PC-제어된 PreSens Microx TX3 마이크로 섬유 광학 산소 송신기를 사용하여 측정하였다. 측정은 바이알 상부공간 안으로 바이알 고무 마개를 통해 상기 산소 마이크로센서를 관통시키고 안정한 판독이 얻어질 때까지 (약 1분) 산소 농도를 측정함에 의해 수행하였다.
실시예 1. 알킬아민의 존재 및 부재에서 EDTA 용해도
EtOH/PG (50/50 w/w) 내에 0.08 wt% EDTA 및 EDTA(Na) 용액을 ETA의 존재 및 부재로 제조하였다 (표 1). 주위 RT에서 종단 회전 동안 EDTA 및 EDTA(Na)의 용해는 27일에 걸쳐 육안검사 (주위 및 교차-편광)에 의해 평가되었다. 결과는 디나트륨염 (EDTA(Na))과 산 형태의 EDTA 어느 것도 혼합 27일 후에서도 ETA를 사용함이 없이는 EtOH/PG에서 가용성이 아니었다는 것을 나타낸다. 수득된 결과는 또한 EDTA(Na)는 ETA의 존재에서도 EtOH/PG에서 가용성이 아니었고 반면에 산 형태의 EDTA는 혼합 24시간 후에 이미 1 mol의 EDTA 당 4 mol ETA의 존재에서 EtOH/PG에 용해되었다는 것을 나타낸다.
실시예 2. ETA/EDTA 몰 비의 함수로 EDTA 용해도
표 2는 ETA/EDTA 몰 비의 함수로 EtOH/PG 용매 혼합물 (1/1 wt/wt) 내 0.38 wt%의 농도에서 EDTA 용해도에 대한 결과를 요약한다. 단지 EDTA가 완전하게 용해되지 않는 샘플만은 최저 ETA/EDTA 몰비에 대한 것이다. 모든 다른 샘플에서 EDTA는 주위 RT에서 종단 회전 혼합 24h 후 가용성이었다. 수득된 결과는 1 mol의 EDTA 당 약 3.5 mol의 ETA가 사용된 비-수성 용매에 EDTA를 용해시키기 위해 필요한 요구된 최소량에 가깝다는 것을 나타낸다.
실시예 3. DiETA/EDTA 몰비의 함수로 EDTA 용해도
표 3은 주위 RT에서 종단 회전 혼합 24h 후 DiETA/EDTA 몰 비의 함수로 0.38 wt% EDTA에서 EtOH/PG (1/1 wt/wt) 용매 혼합물에서의 EDTA 용해도 결과를 요약한다. 수득된 결과는 1 mol의 EDTA 당 약 4.5 mol의 DiETA가 사용된 비-수성 용매에 EDTA를 용해시키기 위해 필요한 요구된 최소량에 가깝다는 것을 나타낸다.
실시예 4. 에틸렌디아민/EDTA 몰 비의 함수로 EDTA 용해도
표 4는 주위 RT에서 종단 회전 혼합 24h 후 에틸렌디아민/EDTA 몰 비의 함수로 0.38 wt% EDTA에서 EtOH/PG (1/1 wt/wt) 용매 혼합물에서의 EDTA 용해도 결과를 요약한다. 수득된 결과는 1 mol의 EDTA 당 약 2.5 mol의 에틸렌디아민이 사용된 비-수성 용매에 EDTA를 용해시키기 위해 필요한 요구된 최소량에 가깝다는 것을 나타냈다.
실시예 5. 세리놀/EDTA 몰 비의 함수로 EDTA 용해도
표 5는 주위 RT에서 종단 회전 혼합 24h 후 세리놀/EDTA 몰 비의 함수로 0.38 wt% EDTA에서 EtOH/PG (1/1 wt/wt) 용매 혼합물에서의 EDTA 용해도 결과를 요약한다. 수득된 결과는 1 mol의 EDTA 당 약 4 mol의 세리놀이 사용된 비-수성 용매에 EDTA를 용해시키기 위해 필요한 요구된 최소량에 가깝다는 것을 나타냈다.
실시예 6. TRIS/EDTA 몰 비의 함수로 EDTA 용해도
표 6은 주위 RT에서 종단 회전 혼합 7일 후 TRIS/EDTA 몰 비의 함수로 0.38 wt% EDTA에서 EtOH/PG (1/1 wt/wt) 용매 혼합물에서의 EDTA 용해도 결과를 요약한다. 수득된 결과는 1 mol의 EDTA 당 약 5 mol의 TRIS가 사용된 비-수성 용매에 EDTA를 용해시키기 위해 필요한 요구된 최소량에 가깝다는 것을 나타냈다.
실시예 7. EDTA의 존재에서 지질 제형 내 OCT(Cl)의 안정성
100 ppm의 EDTA의 존재 및 부재에서 2.34 wt%의 OCT(Cl)를 함유하는 지질 제형을 표 7에서 주어진 조성에 따라 제조하였다.
제형은 멸균된 2R 유리 바이알로 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 그리고 40 ℃/75% RH 또는 25 ℃/60% RH 중 어느 하나의 제어된 환경 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 3개월의 저장)에서 각각의 제형과 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
2개 제형의 샘플을 일반적인 절차 하에서 기재된 바와 같은 안정성 상에 배치하였다. 상부 공간이 질소와 같은 불활성 분위기보다는 공기로 구성되어 있기 때문에 충전 절차 및 보관 조건이 강제적인 분해 조건을 보장한다는 것을 유의해야 한다. 도 1은 상이한 저장 시점 및 저장 조건에서 옥트레오타이드 검정을 나타낸다. 도 1에서 나타낸 바와 같이, 0.01 wt% (100 ppm) ETA의 사용에 의해 지질 제형에 용해된 EDTA 0.01 wt% (100 ppm)의 존재는 양 저장 조건에서 펩타이드 안정성을 극적으로 증진시켰다.
실시예 8. 펩타이드 안정성에 대한 EDTA 농도의 효과
2.27 wt%의 OCT(Cl) 및 상이한 농도의 EDTA를 함유한 지질 제형을 표 8에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알로 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 그리고 40 ℃/75% RH 또는 25 ℃/60% RH 중 어느 하나의 제어된 환경 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 6개월의 저장)에서 각각의 제형과 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
6개 제형의 샘플을 일반적인 절차 하에서 기재된 바와 같은 안정성 상에 배치하였다. 상부 공간이 질소와 같은 불활성 분위기보다는 공기로 구성되어 있기 때문에 충전 절차 및 보관 조건이 강제적인 분해 조건을 보장한다는 것을 유의해야 한다. 결과는 도 2에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 EDTA의 존재는 EDTA/ETA를 함유하지 않는 참조 제형에 대비하여 펩타이드 안정성을 극적으로 증진시켰다. 최대 안정화 효과는 농도 간격 50-250 ppm (0.005-0.025 wt%) EDTA 내에서 달성되었다.
실시예 9. EDTA의 존재에서 지질 제형 내 OCT(Cl)의 장기간 안정성
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 OCT(Cl)를 함유하는 지질 제형을 표 9에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형을 멸균된 1 mL 22G×1/2” 유리 주사기 (Schott AG)에 분배하고 (주사기 당 0.5 g의 제형), 플런저로 밀봉하고 25 ℃/60% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 12개월의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 주사기를 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 3은 상이한 저장 시점에서 옥트레오타이드 검정을 나타낸다. 도시된 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 EDTA 0.01 wt% (100 ppm)의 존재는 장기간 25 ℃/60% RH 보관 조건에서 미리충전된 주사기 내에서 장기간 펩타이드 안정성을 상당히 증진시켰다.
실시예 10. 철 및 EDTA의 존재에서 지질 제형 내 OCT(Cl)의 안정성
OCT(Cl) 및 상이한 양의 Fe3+ 및 EDTA을 함유하는 지질 제형을 표 10에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형을 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 1-개월 샘플링 시점에서 각각의 제형 및 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 4는 상이한 양의 EDTA의 존재에서 Fe3+ 농도의 함수로 1-개월 시점에서 옥트레오타이드 검정을 나타낸다. 분명한 바와 같이, Fe3+ 농도를 증가시킴에 따라, 분해로부터 OCT를 보호하기 위해 보다 많은 EDTA가 필요하다. Fe3+의 존재에서 OCT 분해에 대한 보호는 최대 100 ppm까지 EDTA 농도를 증가시킴에 따라 증진되었고, 이어서 100 내지 250 ppm 사이에서 일부 하락이 있다. 또한 Fe3+ 농도와 철의 촉매적 활성을 억제하기 위해 필요한 EDTA의 양 사이에 명확한 상관관계가 있다. 도 5에서 나타낸 바와 같이, 최대 안정화 효과는 약 2:1의 EDTA:Fe3+ 몰 비로부터 시작하여 달성된다. 이것은 10 ppm의 Fe3+ 함량에서 약 100 ppm EDTA에 상응한다.
실시예 11. ETA의 부재 및 존재에서 EDTA 및 철을 갖는 지질 제형에서 OCT(Cl)의 안정성
ETA의 부재 및 존재에서 EDTA 또는 EDTA(Na)를 함유하는 지질 제형을 표 11에 주어진 조성에 따라 제조하였다. 실시예 1에서 나타낸 바와 같이, EDTA(Na) 또는 EDTA 어느 것도 ETA를 사용함에 없이 EtOH/PG에서 가용성이 아니다. EDTA(Na)는 또한 육안 검사에 의해 평가될 때 ETA의 존재에서도 EtOH/PG에 불용성이었다. 따라서, EtOH/PG 내에서 EDTA(Na), EDTA 및 EDTA(Na)/ETA 함유 혼합물을 Millex-LG 친수성 PTFE 0.2 μm 주사기 필터를 사용하여 추가로 여과하여 비-용해된 EDTA 입자를 제거하였다. 제조 후, 제형을 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 2개월의 저장)에서 각각의 제형 및 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 6은 시간의 함수로서 옥트레오타이드의 검정 및 안정성 지수 값을 각각 나타낸다. 도시된 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 EDTA 만이 5 ppm Fe3+의 존재에서 참조 제형에 비교하여 펩타이드 안정성을 극적으로 증진시켰다. 동일한 조건하에서, EDTA(Na), EDTA 또는 EDTA(Na)/ETA를 함유하는 제형은 (참고 제형에 대비하여) OCT(Cl) 안정성에 대해 부정적 효과를 나타냈다.
실시예 12. EDTA를 갖는 지질 제형 내 OCT(Cl)의 안정성에 대한 상이한 알킬아민 및 용매의 효과
지질 제형은 표 12에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 2개월의 저장)에서 각각의 제형 및 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 7은 상이한 저장 시점에서 옥트레오타이드 검정을 나타낸다. 도시된 바와 같이, 지질 제형 안에 0.01 wt% (100 ppm)의 EDTA를 용해시키기 위해 사용된 상이한 알킬아민 (ETA, DiETA 또는 에틸렌디아민)은 참고 제형에 비교할 때 유사하게 높은 정도로 펩타이드 안정성을 증진시켰다. 수득된 결과는 또한 OCT(Cl)의 안정성에 대한 EDTA의 긍정적인 효과는 도 9와 비교할 때 도 8에서 EtOH/PG 함유 제형에 대한 데이터에 의해 나타난 바와 같이 지질 제형을 제조하기 위해 사용된 혼합물과 무관하다는 것을 나타낸다.
실시예 13. EDTA의 존재에서 지질 제형 내 SOM(Cl)의 안정성
EtOH/PG를 사용하여 100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 SOM(Cl)을 함유하는 지질 제형은 표 13에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.5 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH 또는 25 ℃/60% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 3개월의 저장)에서 각각의 제형 및 보관 조건의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 9는 상이한 저장 시점 및 보관 조건에서 SOM 검정을 나타낸다. 도시된 바와 같이, ETA의 사용에 의해 지질 제형에 용해된 100 ppm의 EDTA의 존재는 40 ℃/75% RH 및 25 ℃/60% RH 보관 조건 둘 모두에서 펩타이드 안정성을 극적으로 증진시켰다.
실시예 14. EDTA 및 철의 존재에서 지질 제형 내 GOS(Cl)의 안정성
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 GOS(Cl)를 함유하는 지질 제형은 표 14에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.9 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 제형 돌 모두는 또한 추가의 산화적 스트레스 조건을 보장하기 위해 5 ppm Fe3+을 함유했다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 2개월의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 10은 시간의 함수로 GOS의 검정 및 안정성 지수 값을 각각 나타낸다. 분명한 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 100 ppm EDTA의 사용은 5 ppm Fe3+의 존재에서 펩타이드 안정성을 상당히 증진시켰다. 본 데이터는 EDTA가 부형제, API 또는 가공 장비로부터 유래할 수 있는 낮은 내지 보통의 수준의 금속에 대해 펩타이드의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 15. EDTA 및 철의 존재에서 지질 제형 내 OXY(Cl)의 안정성
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 OXY(Cl)를 함유하는 지질 제형은 표 15에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 0.9 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 제형 둘 모두는 또한 산화적 스트레스 조건을 보장하기 위해 5 ppm Fe3+을 함유했다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 2개월의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 11은 시간의 함수로서 OXY의 검정 및 안정성 지수 값을 각각 나타낸다. 분명한 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 100 ppm EDTA의 사용은 5 ppm Fe3+의 존재에서 펩타이드 안정성을 상당히 증진시켰다. 본 데이터는 EDTA가 부형제, API 또는 가공 장비로부터 유래할 수 있는 낮은 내지 보통의 수준의 금속에 대해 펩타이드의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 16. EDTA 및 철의 존재에서 지질 제형 내 GRN(0)의 안정성
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 GRN(0)을 함유하는 지질 제형은 표 16에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 1 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 제형 돌 모두는 또한 추가의 산화적 스트레스 조건을 보장하기 위해 5 ppm Fe3+을 함유했다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 2개월의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 12는 시간의 함수로 GRN의 검정 및 안정성 지수 값을 각각 나타낸다. 분명한 바와 같이, ETA의 도움으로 지질 제형에 용해된 100 ppm EDTA는 5 ppm Fe3+의 존재에서 GRN의 안정성을 상당히 증진시켰다. 본 데이터는 EDTA가 부형제, API 또는 가공 장비로부터 유래할 수 있는 낮은 내지 보통의 수준의 금속에 대해 활성 서브스턴스의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 17. EDTA 및 철의 존재에서 인지질/모노글리세라이드 (SPC/GMO) 및 인지질/트리글리세라이드 (SPC/SbOil) 기반 제형 내 GOS(Cl)의 안정성
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 GOS(Cl)를 함유하는 지질 제형은 표 17에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 1 g의 제형), 밀봉하고 40 ℃/75% RH에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 분해 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 모든 제형은 또한 산화적 스트레스 조건을 높이기 위해 5 ppm Fe3+을 함유했다. 사전 규정된 샘플링 시점 (최대 9주의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 UV 검출을 갖춘 구배 HPLC를 사용하여 펩타이드 함량에 대해 분석하였다 (검정).
도 13 및 도 14는 시간의 함수로서 SPC/GMO 또는 SPC/SbOil 기반 제형 중 어느 하나에 용해된 GOS의 검정 및 안정성 지수 값을 각각 나타낸다. 도시된 바와 같이, ETA의 도움으로 양 제형 컨셉에 용해된 100 ppm EDTA는 5 ppm Fe3+의 존재에서 펩타이드 안정성을 상당히 증진시켰다. 본 데이터는 EDTA가 부형제, API 또는 가공 장비로부터 유래할 수 있는 낮은 내지 보통의 수준의 금속에 대해 펩타이드의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 18. EDTA의 존재에서 위약 지질 제형에서 지질 산화
100 ppm EDTA의 부재 및 존재에서 지질 위약 제형은 표 18에서 주어진 조성에 따라 제조하였다. 제형은 멸균된 2R 유리 바이알에 분배하고 (바이알 당 1 g의 제형), 밀봉하고 60 ℃/주위 RH 또는 40 ℃/75% RH 중 어느 하나에 제어된 환경의 저장 캐비닛에 두었다. 바이알의 상부 공간은 강제적인 지질 산화 조건을 보장하는 주위 공기였고, 즉 질소와 같은 불활성 분위기가 도입되지 않았다. 일부 제형은 또한 산화적 스트레스 조건을 높이기 위해 5 ppm Fe3+을 함유했다 (도 18). 사전 규정된 샘플링 시점 (60 ℃/주위 RH에서 최대 9일의 저장 및 40 ℃/75% RH에서 최대 30일의 저장)에서 각각의 제형의 2개의 바이알을 제어된 환경의 캐비닛에서 꺼내, 1시간 동안 실온에서 평형화시키고 바늘-유형 산소 마이크로센서를 사용하여 바이알 상부 공간 내 산소 농도에 대해 분석하였다 (산소 소비는 여기서 지질 제형 내 지질 산화의 간접적인 척도로서 사용된다).
수득된 결과는 도 15, 도 16, 도 17 및 도 18에 요약되어 있다. 도면에서의 데이터는, 보관 조건과 독립하여, 제형을 제조하기 위해 사용된 지질 비 또는 100 ppm의 EDTA에 부가하여 Fe3+의 존재가 모든 제형에서 산소의 소비 (따라서 지질 산화 분해)를 급격하게 감소시킨다는 것을 분명히 나타낸다. 본 데이터는 EDTA가 부형제 또는 가공 장비로부터 유래할 수 있는 낮은 내지 보통의 수준의 금속에 대해 지질의 보호를 제공한다는 것을 나타낸다.
실시예 19. ETA/DTPA 몰 비의 함수로서 DTPA 용해도
EtOH/PG (50/50 w/w) 내 0.08 wt% DTPA 용액을 상이한 ETA/DTPA 몰 비로 첨가된 다양한 양의 ETA의 부재 및 존재에서 제조되었다 (표 19). 결과는 ETA를 사용함이 없는 EtOH/PG에서 DTPA는 가용성이 아니다는 것을 나타낸다. 얻어진 결과는 또한 1 mol의 DTPA 당 약 4.3 mol의 ETA가 사용된 비-수성 용매 내에 DTPA를 용해시키기 위해 필요한 요구된최소량에 가깝다는 것을 나타낸다.
SEQUENCE LISTING <110> Camurus AB <120> MIXTURES AND FORMULATIONS <130> 95.39.127583/03 <140> PCT/EP2017/074418 <141> 2017-09-26 <150> GB1616366.9 <151> 2016-09-27 <150> EP16190892.6 <151> 2016-09-27 <160> 21 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 1 Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 2 Xaa His Trp Ser His Gly Trp Tyr Pro Xaa 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 3 Xaa His Trp Ser Tyr Gly Trp Tyr Pro Xaa 1 5 10 <210> 4 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fertirelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (9)..(9) <223> Pro-N-Et-NH2 <400> 4 Xaa His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Xaa 1 5 <210> 5 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Leuprorelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> D-Leu <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 5 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 6 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Buserelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> Ser(t-Bu) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 6 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 7 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Histrelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-His(Imbzl) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 7 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 8 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Deslorelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Trp <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 8 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Goserelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> Ser(t-Bu) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> AzaGly-NH2 <400> 9 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nafarelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 10 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Triptorelin <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> pyro-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Trp <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> Gly-NH2 <400> 11 Xaa His Trp Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 12 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Abarelix <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Ala <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Ala <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Asp <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Lys(i-Pr) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 12 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 13 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Antarelix <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Pal <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Hcit <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Lys(i-Pr) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 13 Xaa Xaa Xaa Ser Phe Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 14 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cetrorelix <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Pal <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Cit <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 14 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 15 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ganirelix <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Pal <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-hArg <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> HArg <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 15 Xaa Xaa Xaa Ser Tyr Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 16 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Itrelix <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Pal <220> <221> X <222> (5)..(5) <223> NicLys <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-NicLys <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Lys(i-Pr) <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 16 Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Xaa Pro Xaa 1 5 10 <210> 17 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Nal-Glu <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Nal <220> <221> X <222> (2)..(2) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (3)..(3) <223> (D)-Pal <220> <221> X <222> (5)..(5) <223> (D)-Glu <220> <221> X <222> (6)..(6) <223> (D)-Glu <220> <221> X <222> (10)..(10) <223> (D)-Ala <400> 17 Xaa Xaa Xaa Ser Xaa Xaa Leu Arg Pro Xaa 1 5 10 <210> 18 <211> 14 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 18 Ala Gly Cys Lys Asn Phe Phe Trp Lys Thr Phe Thr Ser Cys 1 5 10 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Octreotide <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (4)..(4) <223> (D)-Trp <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Thr-ol <400> 19 Xaa Cys Phe Xaa Lys Thr Cys Xaa 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lanreotide <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Naph <220> <221> X <222> (4)..(4) <223> (D)-Trp <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Thr-CONH2 <400> 20 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Xaa 1 5 <210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Lanreotide derivative <220> <221> X <222> (1)..(1) <223> (D)-Naph <220> <221> X <222> (4)..(4) <223> (D)-Phe <220> <221> X <222> (8)..(8) <223> Thr-CONH2 <400> 21 Xaa Cys Tyr Xaa Lys Val Cys Xaa 1 5

Claims (54)

  1. 사전-제형으로서,
    i) a) 글리세롤 디올레에이트 33 내지 60 중량%;
    b) 포스파티딜 콜린(PC) 33 내지 55 중량%;
    c) 에탄올, 에탄올과 프로필렌 글리콜의 혼합물, 및 에탄올과 DMSO의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성의 유기 용매 1 내지 30 중량%;를 포함하는 지질 혼합물, 및
    ii) 유리산으로 계산된 EDTA 10 내지 500 ppm을 포함하고,
    상기 사전-제형은 0 내지 1.0 wt%의 범위인 수분 함량을 가지며,
    상기 사전-제형은 에탄올아민, 디에탄올아민 및 에틸렌디아민으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 아민을 포함하는, 사전-제형.
  2. 삭제
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  8. 제1항에 있어서, 상기 아민은 에탄올아민(ETA)인, 사전-제형.
  9. 제8항에 있어서, EDTA의 양에 대한 ETA의 당량은 3.5 내지 7 (mol/mol)의 범위인, 사전-제형.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제1항에 있어서, 상기 아민은 디에탄올아민인, 사전-제형.
  13. 제1항에 있어서, 상기 EDTA는 EDTA 유리산의 양을 기준으로 사전-제형의 20 내지 300 ppm의 양으로 존재하는, 사전-제형.
  14. 제1항 또는 제12항에 있어서, 사전-제형은 단 하나의 아미노 또는 알킬아미노기를 갖는 알킬아민을 포함하고, 그리고 사전-제형 내, EDTA: 상기 알킬아민의 알킬암모늄 반대이온과 이의 유리 염기의 전체에 대한 몰비가 1:≥3.0의 범위 내인, 사전-제형.
  15. 제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 아민은 모노-아민이고, EDTA의 양에 대한 상기 아민의 몰 당량(molar equivalents)은 3.0 내지 10 당량(equivalents)인, 사전-제형.
  16. 제1항 또는 제12항에 있어서, 사전-제형은 에틸렌디아민을 포함하고, 사전-제형 내, EDTA : 에틸렌디아민의 에틸렌암모늄 반대이온과 이의 유리 염기의 전체에 대한 몰비가 1:≥2.0의 범위 내인, 사전-제형.
  17. 제1항 또는 제12항에 있어서, 상기 아민은 에틸렌디아민이고, EDTA의 양에 대한 에틸렌디아민의 몰 당량(molar equivalents)이 2.0 내지 10 당량(equivalents)인, 사전-제형.
  18. 제1항 또는 제12항에 있어서, 1.0 wt% 미만의 수분 함량을 갖는, 사전-제형.
  19. 제1항 또는 제12항에 있어서, 0.1 내지 0.9 wt%의 수분 함량을 갖는, 사전-제형.
  20. 제1항 또는 제12항에 있어서, 활성제 (d)를 더 포함하는, 사전-제형.
  21. 제20항에 있어서, 상기 활성제 (d)는 펩타이드를 포함하거나 또는 상기 펩타이드로 구성되는, 사전-제형.
  22. 제20항에 있어서, 상기활성제 (d)는 5 내지 60 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하거나 또는 5 내지 60 아미노산을 포함하는 펩타이드로 구성되는, 사전-제형.
  23. 제20항에 있어서, 상기 활성제 (d)는 내인성 GLP-1 또는 GLP-1 수용체 효능제를 포함하거나, 또는 내인성 GLP-1 또는 GLP-1 수용체 효능제로 구성되는, 사전-제형.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
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  28. 제1항 또는 제12항에 있어서, 성분 c)는 에탄올 또는 에탄올과 프로필렌 글리콜의 혼합물을 포함하거나, 또는 에탄올 또는 에탄올과 프로필렌 글리콜의 혼합물로 구성되는, 사전-제형.
  29. 삭제
  30. 제1항 또는 제12항에 있어서, 성분 c)는 프로필렌 글리콜 2 내지 12 중량%를 포함하는, 사전-제형.
  31. 제30항에 있어서, 성분 c)의 나머지는 에탄올인, 사전-제형.
  32. 제1항 또는 제12항에 있어서, 성분 a:b의 중량비는 30:70 내지 80:20의 범위 내인, 사전-제형.
  33. 제1항 또는 제12항에 있어서, 활성제 (d)가 존재하고 (ii) 대 (d)의 비는 1:1 내지 1:5000 (w/w)의 범위 내인, 사전-제형.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 사전-제형으로서,
    i) a) 글리세롤 디올레에이트 33 내지 60 중량%;
    b) 포스파티딜 콜린(PC) 33 내지 55 중량%;
    c) 에탄올, 에탄올과 프로필렌 글리콜의 혼합물, 및 에탄올과 DMSO의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성인 유기 용매 1 내지 30 중량%;를 포함하는 지질 혼합물, 및
    ii) EDTA의 음이온, 및
    에탄올아민, 디에탄올아민 또는 에틸렌디아민의 양이온을 포함하고,
    상기 사전-제형은 0 내지 1.0 중량%의 범위인 수분 함량을 가진, 사전-제형.
  37. 삭제
  38. 제36항에 있어서, 상기 양이온은 에탄올아민(ETA)의 양이온인, 사전-제형.
  39. 제38항에 있어서, EDTA의 양에 대한 상기 ETA의 당량(equivalents)은 3.5 내지 7 (mol/mol)인, 사전-제형.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 제36항에 있어서, 상기 EDTA의 음이온은 EDTA 유리산의 양을 기준으로 사전-제형의 0.001 내지 0.050 중량% 또는 10 내지 500 ppm의 양으로 존재하는, 사전-제형.
  43. 제36항에 있어서, 활성제(active agent) (d)를 더 포함하고, 상기 활성제 (d)는 펩타이드 또는 5 내지 60 아미노산(amino acids)을 포함하는 펩타이드를 포함하거나, 또는 펩타이드 또는 5 내지 60 아미노산(amino acids)을 포함하는 펩타이드로 구성되는, 사전-제형.
  44. 삭제
  45. 제36항에 있어서, 성분 c)는 2 내지 20 중량%의 수준으로 존재하는, 사전-제형.
  46. 제45항에 있어서, 성분 c)는 2 내지 12 중량%의 프로필렌 글리콜인, 사전-제형.
  47. 제1항, 제12항 또는 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로 사용되는, 사전-제형.
  48. 제1항, 제12항 또는 제36항 중 어느 한 항의 사전-제형을 포함하는, 사전 충전의 투여 디바이스(pre-filled administration device).
  49. 삭제
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