TW201813631A - 混合物與配方 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於混合物，其包含：i)至少一脂質以及/或至少一油；以及ii)一烷基銨EDTA鹽類；其中該混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。本發明更進一步關於為預配方之混合物、包括投予前述預配方之治療方法、包含該配方之預填投藥裝置及套組、烷基銨EDTA鹽類在降低脂質成分以及/或任何包含於該預配方內活性物質之分解之使用。

Description

混合物與配方
本發明係關於包含脂質與抗氧化劑之混合物。本發明亦關於暴露於水或水性媒介(例如體液)的配方先驅物(預配方)自發地進行相變，因而形成受控的釋放基質。尤其，本發明係關於具有一改善抗氧化性之混合物、預配方及組合物。
許多生物活性劑(包含藥物、養分、維生素等)均有一「功能窗口」。意即這些活性劑在某一範圍濃度被觀察出來是可以提供某些生物作用的。當在身體適當部位(例如局部地或者是如血清濃度所顯示)的濃度低於一定水平時，這些活性劑就不會產生有益的作用。同樣地，通常有一濃度水平上限，即使繼續增加濃度，也不會產生更進一步的效應。在某些案例中，超出某些特定的濃度水平時，可能產生不良效果或甚至是危險的作用。
有些生物活性劑具有長的生物半衰期及/或一廣泛的功能窗口，因此只要間歇性的供給，即可以在一段較長的時間(例如六小時至數天)內維持生物作用濃度。在其他的案例中，清除的速率高及/或功能窗口狹窄，因此為了維持生物濃度在此窗口內，規律性(或甚至持續性)的小量劑量是必須的。當較佳或必要投藥方式是經 由非口途徑時，這會特別地困難，因為自我投藥是困難的，因而造成不便性及/或順從性差。在這些案例中，單次投藥就可提供活性劑在一整個期間均具有必要活性的治療水平是非常有幫助的。
一些接受治療的病患通常在一段相當長的期間及/或持續治療數月或數年間需要維持治療劑量。因此相較於傳統投藥系統，在一較長期間允許裝載及控制一較大劑量的釋放之積貯系統會相當有優勢。
本發明的某些配方在投藥後會產生一非片狀液晶相。非片狀相結構(例如液晶相)在運送生物活性劑的使用上在現在是相對成熟的。在WO2005/117830描述了一最有效的脂質積貯系統，在該文件中亦描述了一最佳的脂質積貯。然而，在達到積貯配方上，仍有幾個方面可改善其效能。
與活性劑一起發展的脂質控制釋放運送系統包含GLP-1(WO2006/131730)、生長激素抑制素類似物(WO2006/075124)、黃體生成素釋放激素類似物(WO2006/075125)，及非胜肽，例如丁基原啡因(WO2014/016428)。脂質系統本身就有治療價值，而不需要包含活性劑。例如，FDA曾核准透過在口腔形成脂質阻隔層以緩解口腔黏膜炎及其他口腔發炎情形的敷平堤口服液劑(oral liquid episil®)，但其並不需任何活性劑。
一種特別具有多用途的脂質組合是甘油二油酸酯(glycerol dioleate，GDO)及膽鹼磷脂(phosphatidyl choline，PC)。然而，持續釋放之處方可以其他各式各樣的脂質成分製得，包含生育酚(tocopherol)(WO2006/075123)、山梨醇(sorbitol)之衍生物 (WO2016/102683)、三酸甘油酯(WO2016/066655)及各種包含磷脂醯乙醇胺(WO2013/083459及WO2013/083460)之磷脂類成分。
在預配方或持續釋放成分內的脂質合成物，特別是不飽和脂質，及任何活性劑兩者不論在儲存或在生物體內均易氧化。由於在氧化過程中會減少活性劑及/或助長不需要的分解產物形成，因此降低氧化程度是理想的。換言之，此會造成產品的保質期縮短。
微量金屬離子的存在，特別是過渡金屬，例如鐵(Fe)，是造成脂質組合物氧化的具體原因。即便當脂質成分為高純度時，要完全移除這樣的離子通常是困難的。這被認為是在脂質配方的製作過程中通常會使用到的不鏽鋼會釋放小量金屬離子(特別是Fe)到混合物中。因此在脂質配方中常會包含抗氧化劑。他們通常的作用是與任何金屬離子起螯合作用，從而阻止其於氧化作用中之參與。
在脂質混合物(例如預配方)內的抗氧化物的先決條件是必須要是易溶的。在WO2012/160213中述及，在脂質預配方內可以包含仔細控制的水量，而不會造成相態轉變為液晶相。在預配方內包含可觀的水分含量時，可能包含有效量的水溶性抗氧化劑，例如抗壞血酸(ascorbic acid)、金屬螯合劑之無機鹽類，例如乙二胺四乙酸(EDTA)(例如鈉或鈣鹽)及檸檬酸(citric acid)。然而，對某些活性劑而言，可能需要避免在儲存時長期暴露於水中(例如因為活性劑對濕度是敏感的)，或者在無水的預配方中可以獲得較理想的釋放曲線。在缺水時，也可以降低微量金屬存在的數量，因為相較於有機溶劑或脂質環境下，金屬離子通常在水中更易溶解。在具有低水含量的 脂質配方中是不可能使用傳統的水溶液抗氧化劑，因為其不具在基本上無水脂質環境中必要的溶解度。因此提供一個具有基本上在無水脂質環境中易溶的抗氧化劑，且限制或避免混合物(例如預配方)中的脂質成分以及任何包含於其中的活性劑之氧化分解之抗氧化劑是有助益的。特別是用於金屬螯合劑，例如標準不溶的無機鹽類(鈉或鈣)EDTA，或者是在非水環境中之溶解度可忽略不計者(例如脂質基質)。
WO2010/020794描述了巰基抗氧化劑在脂質系統中具有特別的優勢，且其於非水性的脂質系統中也是適宜的。然而，對於某些最終用途，巰基抗氧化劑的存在可能是不可接受的。這特別適用於，例如，具有巰基或雙硫橋之胜肽或蛋白質。WO2010/020794亦提及雖然並非一例示的選項，但包含螯合劑EDTA或鈉、二鈉及EDTA鈣二鈉鹽類具有可能性。本發明人已經確定，EDTA或其常用鹽類於WO2010/020794所描述的脂質配方類型中，即那些基於GDO、SPC及有機溶劑，如乙醇，並無法達到任何明顯程度之溶解。
現在已令人驚奇地確認有效量之EDTA烷基銨鹽類可以溶解於非水性脂質環境，並且造成在儲存時，混合物(例如預配方)可高度對抗氧化分解。更進一步，雖然烷基銨EDTA鹽類被認為具有透過螯合金屬離子的預期機制以降低分解的效果，本發明在一些實施例中，改善抗氧化力超出僅透過此機制可被認定之水平。
發明人已經確定包含烷基銨EDTA鹽類可以預防或實質降低其中所含的各種脂質組成及/或活性劑的氧化速率。發明人也發現到包含烷基銨EDTA可實質降低活性劑在藥物樣品測試中穩定性的失敗測試，因此增加了藥品的保存期限。EDTA鹽類的優勢在於其 不昂貴，可簡單地以各種抗衡陽離子製造，且一般被認定是安全的(及廣泛地被使用，例如在藥物應用上)。
發明人發現烷基銨EDTA的穩定及保存期延長效果不僅是與避免或降低氧化反應有關，也與避免或降低其他化學分解反應有關，例如水解、醯化作用、脫醯胺作用。
在第一方面，本發明提供一混合物，包括：i)至少一脂質以及/或至少一油；ii)一烷基銨EDTA鹽類(例如包含乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物)；其中該混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
於所有的方面，乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物將通常是後文所敘述者。
本發明亦提供一藥物配方，其包括一適當的脂質賦形劑、有機溶劑以及一烷基銨EDTA鹽類，而可用於積貯先驅物配方(此處簡稱為預配方)以解決一個或多個上述需求。
在第二方面，本發明因此提供一預配方，其包括：i)脂質混合物，包含：a)至少一單、二或三醯脂類以及/或生育酚；b)可選擇的至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；及ii)一烷基銨EDTA鹽類，例如包含乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物；且其中該預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
於一較佳實施例中該預配方形成，或能夠於與過量水性流體接觸時形成至少一液晶相結構。
如本文中所使用，所述「脂質混合物」可為一「脂質受控釋放基質」。
於一些實施例中，一最佳的組合成分是甘油二油酸酯(GDO)、膽鹼磷脂(PC)、乙醇以及四(乙醇銨)EDTA。所有實施例中的預配方可更包括一如本文所述的活性劑。
本預配方於控制及持續活性劑的釋放是高度有效的，特別是那些在投藥時需要或受益於非常平坦的釋放曲線及/或最小「突釋」者。在一對應的實施例中，本發明因此提供一個混合物，其包含：i)一脂質混合物，包括：a)至少一單、二或三醯脂類以及/或生育酚；b)可選擇的至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)一活性劑；及ii)一烷基銨EDTA鹽類(例如包含乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物)；且其中該混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；此預配方之製作是用於持續所述活性劑投予之用。在一較佳的實施例中，此預配方形成，或能夠於與過量水性流體接觸時形成至少一液晶相結構。
如本文所述之「生物活性劑」或「活性劑」可以是任何具有預期生物或生理功效者。
胜肽、蛋白質、藥物、抗原、營養物、化妝品、香水、調味劑、診斷劑、醫藥劑、維生素或食劑會被調製在足以提供體內有作用濃度之水平(包括局部施用的局部濃度)。於一實施例中，「活性劑」是自然或者是合成的胜肽或非胜肽藥物(API)，其於投予一合適對象(通常是一個有此作用之需求者)時可提供治療、緩和及/或預防性作用。
在另一實施例中，本發明因此提供了一種以人類或非人類哺乳類動物為對象的治療方法，其包括投予如前所述之預配方至前述對象。這樣的方法可以用於有需要之人類或非人類哺乳類動物等對象，以對抗(例如治癒、改善、預防或減輕症狀)至少一種下述病況：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤(GEP-NET)、肺神經內分泌瘤(lung NET)、類癌腫瘤、胰島素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤、升糖素瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及相關的病況。
此種方法尤其適用於成分d)是如本文所述之至少一生長激素抑制素類似物的情形。該預配方於這些方法的用途係構成本發明的另一方面。
相應的，在另一方面，本發明提供了一低粘度混合物：i)一脂質混合物，包括： a)至少一單、二或三醯脂類以及/或生育酚；b)至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；及ii)一烷基銨EDTA鹽類(例如包含乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物)；其中該混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；在製作一低粘度預配方藥品以作為體內形成一積貯以治療至少一種下述病況之用途：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、肺神經內分泌瘤(lung NET)、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤、升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及相關的病況。上述用途尤其適用於當成分d)是如本文所述之至少一生長激素抑制素類似物的情形。
某些活性劑(例如某些胜肽)本質上在作為化妝品方面(而非作為治療劑方面)具有優勢。所具優勢包括減重以及/或抑制飢餓感和控制皮膚或毛髮的色素沉著、毛髮生長等。本發明因此可附加地提供對於人類或非人哺乳動物等對象進行美容治療之方法，其包括對所述對象投予如本文所述之預配方。此種美容方法通常將不會是治療方法(即不具有治療或醫療上的優點)。
本發明的配方超越其他許多控制釋放組成物的優點 之一為該配方的最終形式是可以穩定貯存的，並且因此需要很少或不需準備時間即可投藥。此使得該預配方可以立即投藥，並且可以在便利、可立即投藥的形式下供應。在另一方面，本發明因此提供了一個含有本文所述預配方的預填投藥裝置。這樣的一個裝置通常可以提供一次投藥或多次投藥以傳遞一種組合物，例如，在1μg至15mg/day範圍內的一劑量活性劑，例如0.1mg至15mg/day或1μg至5mg/day。
在本發明的另一方面提供了一套組，其包括如本發明所述之投藥裝置。
此套組可以選擇性地含有所述預配方投予皮下或肌肉內的說明。本文所述的所有預配方均可使用於該套組，並且因此可被包含於其中。
本發明的套組可選擇性的包含額外的投藥元件，例如針、拭子及類似者，並且可以選擇性的包含投藥說明。
於另一方面，本發明提供一烷基銨EDTA鹽類，其具有如本文所定義之化學式NR1R2R3R4n+之至少一烷基銨陽離子，但所述烷基銨陽離子不是三甲基銨、四甲基銨、三乙基銨或四乙基銨。
圖1是於25℃/60%及40℃/75%RH的貯存狀態下，作為時間之函數之樣本53-54之奧曲肽分析。
圖2是在以40℃/75%RH條件下貯存後之三個時間點(0、1及2個月)，作為EDTA濃度(0-750ppm或0-0.075wt%)之函數之樣本55-60之奧曲肽分析。
圖3是在25℃/60%RH時，作為時間之函數之不具100ppmEDTA(樣本61)及含有100ppm EDTA(樣本62)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的OCT分析。配方貯存在預填的玻璃注射器中。
圖4是在貯存於40℃/75%RH一個月後，作為Fe3+濃度之函數之含有0、25、100及250ppm EDTA(樣本63-78)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有大氣空氣的小瓶內。
圖5是在貯存於40℃/75%RH一個月後，作為EDTA：Fe3+莫耳比之函數，SPC/GDO/EtOH/PG配方的OCT分析資料。配方貯存在頂部空間具有大氣空氣的小瓶內。
圖6是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，無添加劑(樣本79，對照組)、具有EDTA(Na)(樣本80)、具有EDTA(Na)/ETA(樣本81)、具有EDTA(樣本82)及具有EDTA/ETA(樣本83)之SPC/GDO/EtOH/PG配方的OCT分析(a)及安定性指標(b)值。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。除了對照組樣本79之外，所有配方均包含5ppm的Fe3+。
圖7是在40℃/75%RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本79)及具有100ppm EDTA透過使用ETA(樣本84)、DiETA(樣本85)或乙二胺(樣本86)溶解於脂質配方之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖8是在40℃/75%RH時，作為時間之函數(不具EDTA的對照組樣本79及具有100ppm EDTA之樣本84)之以SPC/GDO/EtOH/PG 為基底之配方的OCT分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖9是在40℃/75%RH(a)以及25℃/60%RH(b)時，作為時間之函數(不具EDTA的對照組樣本89及具有100ppm EDTA之樣本90)之以SPC/GDO/EtOH/PG為基底之配方的SOM分析。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖10是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，在SPC/GDO/EtOH/DMSO配方中不具有(樣本93)或具有100ppm EDTA(樣本94)之GOS值之分析(a)與穩定性指標(b)。上述二配方皆含有5ppm Fe3+並被貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖11是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，在SPC/GDO/EtOH/DMSO配方中不具有(樣本95)或具有100ppm EDTA(樣本96)之OXY值之分析(a)與穩定性指標(b)。上述二配方皆含有5ppm Fe3+並被貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖12是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，在SPC/GDO/EtOH/DMSO配方中不具有(樣本97)或具有100ppm EDTA(樣本98)之GRN值之分析(a)與穩定性指標(b)。上述二配方皆含有5ppm Fe3+並被貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖13是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，在SPC/GDO/EtOH/DMSO配方中不具有(樣本99)或具有100ppm EDTA(樣本100)之GOS值之分析(a)與穩定性指標(b)。上述二配方皆含有5ppm Fe3+並被貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖14是在40℃/75%RH下，作為時間之函數，在SPC/SbOil/EtOH/DMSO配方中不具有(樣本101)或具有100ppm EDTA(樣本102)之GOS值之分析(a)與穩定性指標(b)。上述二配方皆含有5ppm Fe3+並被貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖15是在60℃/大氣RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本103及104)及具有100ppm EDTA(樣本105及106)於缺乏(a)5ppm Fe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(50/50 w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖16是在60℃/大氣RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本107及108)及具有100ppm EDTA(樣本109及110)於缺乏(a)5ppmFe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(35/65 w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖17是在40℃/75%RH時，作為時間之函數之不具100ppm EDTA(樣本103及104)及具有100ppm EDTA(樣本105及106)於缺乏(a)5ppm Fe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(50/50 w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
圖18是在40℃/75%RH時，作為時間之函數之不具100ppmEDTA(樣本107及108)及具有100ppm EDTA(樣本109及110)於缺乏(a)5ppmFe3+及含有(b)5ppm Fe3+之以SPC/GDO(35/65 w/w)為基底之配方之小瓶頂部氧濃度。配方貯存在頂部空間具有一般空氣的小瓶內。
脂質與油，尤其是具有非飽和基團者，將容易被氧化。因此，具有脂質或油的混合物可能會隨著時間(例如於儲存或使用期間)於純度上逐漸降低。此是不利的且可能導致混合物的物理以及/或化學性質產生非預期變化。由於降解產物可能有害於病患，因此在任何情況下通常需要將之控制在嚴格的範圍內，因此使具有醫藥用途之混合物中的降解產物的量最小化尤其重要。
脂質與油是極難與水混溶，因此脂質和油的水含量通常很低。也因此，脂質和油難以用水溶性抗氧化劑進行調劑。因此希望能發現一種能和脂質或油整合使用之抗氧化劑，以避免混合物的氧化。本發明將詳細說明這些問題。
本發明之混合物實質上為非水溶液且包括至少一脂質以及/或油(成分i)以及至少一烷基銨EDTA鹽類(成分ii)。於一較佳方面，所述混合物是預配方。本發明之預配方為脂質基底，基本上為非水性，並於與水性流體接觸後形成一積貯合成物。於本文所使用之「配方」或「預配方」用語係關於由成分(i)、(ii)、(成分i包括成分(a)、(c)，且選擇性包括成分(b)及(d))所組成之混合物，通常為低粘性。「積貯」用語是預配方暴露於過量水性流體所形成的組 合物，例如如同於許多腸胃外投藥途徑中發生。不希望受理論束縛，認為此種變化至少部分是透過將溶劑(c)替換為水性流體所產生的。積貯通常較對應的預配方具有高上許多的粘性，並且提供包含在積貯內活性劑之緩慢釋放。
在一較佳的方面，本發明的配方在投藥後會產生非片狀相(例如非片狀液晶相)。在生物活性劑之投予中使用非片狀相結構(例如液晶相)於現在已經相當成熟。在WO2005/117830中描述了一種最有效的脂質積貯系統，並且在該文件中描述了一種適合用於本發明脂質基質，該公開之內容全部併入本文中作為參考。關於此配方最有利的相結構之描述，在WO2005/117830中已有討論，特別是在第29頁。根據本發明，較佳的預配方具有L2態(液相)結構，或為一液狀溶液或分子溶液。
除非另有說明，否則本文內所有的%都是指重量百分比，百分比(%)重量百分比可以縮寫，例如wt%。此外，除非另有說明，否則重量百分比%是占包括本文所示的所有成分之總體預配方的百分比。除非另有說明，否則若所提供之重量百分是相對於成分(d)，則該重量與自由基的數量相關(例如使用一種鹽類)。在某些例子中，提供了特定鹽類的wt%，但在適當情況下指出並且可以輕易地轉換為自由基的相對重量。
預配方可選擇性地主要僅由本文所指出的成分組成(包含由本文以下及所附請求項所指出之適當附加選擇成分)，並在一方面完全由這些成分所組成。
本文所描述之脂質基底預配方包括脂質混合物(i)， 其包括脂質成分(a)、一有機溶劑(c)、選擇性的成份(b)、(d)與一烷基銨EDTA鹽類(ii)。
本發明現在已令人驚奇地確認了藉由適當選擇抗氧化物，脂質以及/或油，以及為預配方時在預配方內之活性劑的抗氧化力是可以顯著改善(降低)的。
雖然各種烷基銨EDTA鹽類是已知的，例如由Scott及Kyffin(Biochem.J.(1978)169,697-701)可知，迄今為止，其於脂質系統內被用作為抗氧化劑及其與這些配方的相容性是未知的。Scott及Kyffin描述了在礦物質脫除的骨樣品中使用可溶性的EDTA鹽類，在此EDTA係作為一螯合劑。據稱特別適合的溶液是含有0.2M三甲基銨EDTA的80%水性乙醇。在脂質配方中使用，或溶解於脂質中並未被教示。在本發明中EDTA鹽類的目的是作為一脂質配方中的保存劑或穩定性增強劑，與先前所述非常不同。
成分i)：脂質以及/或油
於本發明所有實施例中，該混合物包括至少一脂質以及/或油(成分i)並具有0-1.0wt%的含水量。脂質的混合物、油的混合物或脂質和油兩者的混合物可被用作為成分i)。
如本文中所使用，「油」一詞係指飽和或未飽和C5-C70碳氫類，其在室溫與常壓下為液態。本發明所使用之油較佳為飽和或未飽和C10-C60碳氫類，更佳為飽和或未飽和C10-C40碳氫類。
於一實施例中，成分i)是適合用作為潤滑劑之油。此種油通常是飽和的C10-C40碳氫類。由於氧化會增佳潤滑劑的粘度，因此潤滑劑較理想能抗氧化。
於一實施例中，成分i)包括、由或主要由至少一脂肪酸或脂肪酸酯(脂質)所組成。脂肪酸/脂質和「油」的區別在於他們含有一極性的羧酸或酯的「頭部基」，其具有形成一非極性「尾部」的碳氫鏈。脂肪酸酯是被酯化的脂肪酸。本發明所使用的脂肪酸或酯可以是在室溫與常壓下為固態或液態者(較佳為液態)。
非極性「尾部」基的實例包括C6-C32烷基與烯基，其通常呈現為長鏈羧酸或其酯類。這些通常透過碳原子數量及碳鏈中的不飽和數來描述。因此，CX：Z係指一碳氫鏈中含有X個碳原子及Z個不飽和。最佳的例子包含月桂醯基(lauroyl)(C12：0)、肉豆蔻醯基(myristoyl)(C14：0)、棕櫚醯基(palmitoyl)(C16：0)、植醯基(phytanoyl)(C16：0)、棕櫚油醯基(palmitoleoyl)(C16：1)、硬脂醯基(stearoyl)(C18：0)、油醯基(oleoyl)(C18：1)、反油醯基(elaidoyl)(C18：1)、亞麻醯基(linoleoyl)(C18：2)、次亞麻油醯基(linolenoyl)(C18：3)、花生四烯酸(arachidonoyl)(C20：4)、山萮醯基(behenoyl)(C22：0)及正二十四烷基(lignoceroyl)(C24：9)。為避免疑義，當於本文提及「鏈」或「尾部」中的碳原子，此數如同本領域慣例般包括-C(O)O-基團的碳原子。
因此，典型非極性鏈係基於天然酯脂質之脂肪酸，包括己酸(caproic acid)、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)、月桂酸(lauric acid)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、植烷酸(phytanic acid)、棕櫚油酸(palmitoleic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、次亞麻油酸(linolenic)、花生四烯酸(arachidonic acid)、山萮酸 (behenic acid)或二十四烷酸(lignoceric acids)或對應的醇類。較佳之非極性鏈為棕櫚酸、硬脂酸、油酸及亞麻油酸，最佳為油酸。
脂質可為飽和或未飽和者，但較佳包括至少1wt%的未飽和脂質(依據整體脂質含量)，例如至少5wt%(5-100%)、至少15wt%(15-100%)、至少30wt%(30-100%)、至少50wt%(50-100%)或至少80wt%(80-100%)。
於一實施例中，成分i)是單一脂肪酸/脂肪酸酯或脂肪酸/脂肪酸酯之混合物。通常成分i)包括飽和與未飽和脂肪酸之混合物。於一較佳實施例中，脂質以及/或油是自天然來源萃取者。
於一實施例中，成分i)是可食脂質，例如杏仁油、酪梨油、奶油、芥花籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻仁油、酥油(ghee)、豬油、亞麻子油、澳洲胡桃油(macadamia oil)、人造奶油、芥子油、橄欖油、棕櫚油、花生油、南瓜籽油、米糠油、紅花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、茶籽油、植物油或胡桃油。為避免疑義，在成分(i)的意義上，上述可食脂質是「脂質」而非「油」，因為他們含有脂肪酸，尤其是脂肪酸酯形式而非碳氫類者。
於一實施例中，成分i)是如同下文部份中對於成分a)或b)所定義者。
於一更佳實施例中，該混合物主要由或是由成分i)與ii)所組成。
預配方
預配方是上述「混合物」的子範疇，其中成分i)是脂質混合物並包括至少一中性脂質(成分a)以及選擇性的至少一磷脂 類(成分b)。預配方額外包括下文所述之成分c)以及選擇性的成分d)。
成分a)：中性脂類
成分a)較佳的範圍在預配方的20至90wt%的範圍內，較佳為30至70wt%，更佳為33至60%(例如43-60%)，最佳為38至43%。
在本文中，所指成分「a」最少為單、二或三醯脂類，其包括一極性「頭部」與至少一非極性「尾部」基。或，成分a)可包括或由生育酚所組成。於一較佳方面，成分a)包括至少一中性二醯脂類(在生理pH下沒有淨電荷)。
如本文所述，「醯脂類」用語是關於一包含多元醇的「頭部」基及一或多非極性「尾部」基之脂質成分。在某些實施例中，多元醇可能是甘油、一糖或一己糖醇酐(hexitan)，例如山梨醇酐(sorbitan)。「己糖醇酐」用語表示是形成環狀結構時損失一當量水以形成五或六員環(較佳為五員呋喃糖環(furanose ring))之化學式為HOCH2(CHOH)4CH2OH的己糖醇酐。最適合的「頭部基」為山梨醇酐，特別是在某些實施例中作為一單醯脂類成分的一部分。
在二與三醯脂類的例子中，最佳的脂質成分包含一甘油頭部基及二或三非極性尾部基。此二或三非極性尾部基可以有相同或不同數量的碳原子，並且可以各自獨立為飽和或不飽和。非極性基的例子包含通常作為長鍊羧酸之酯類存在的C6至C32之烷基及烯基。這些通常透過碳原子數量及碳鏈中的不飽和數來描述。因此，CX：Z係指一碳氫鏈中含有X個碳原子及Z個不飽和。最佳的例子包含月桂醯基(lauroyl)(C12：0)、肉豆蔻醯基(myristoyl)(C14：0)、棕櫚醯基(palmitoyl)(C16：0)、植醯基(phytanoyl)(C16：0)、棕櫚油醯 基(palmitoleoyl)(C16：1)、硬脂醯基(stearoyl)(C18：0)、油醯基(oleoyl)(C18：1)、反油醯基(elaidoyl)(C18：1)、亞麻醯基(linoleoyl)(C18：2)、次亞麻油醯基(linolenoyl)(C18：3)、花生四烯酸(arachidonoyl)(C20：4)、山萮醯基(behenoyl)(C22：0)及正二十四烷基(lignoceroyl)(C24：9)。因此，典型非極性係基於天然酯脂質之脂肪酸，包括己酸(caproic acid)、辛酸(caprylic acid)、癸酸(capric acid)、月桂酸(lauric acid)、肉荳蔻酸(myristic acid)、棕櫚酸(palmitic acid)、植烷酸(phytanic acid)、棕櫚油酸(palmitoleic acid)、硬脂酸(stearic acid)、油酸(oleic acid)、反油酸(elaidic acid)、亞麻油酸(linoleic acid)、次亞麻油酸(linolenic)、花生四烯酸(arachidonic acid)、山萮酸(behenic acid)或二十四烷酸(lignoceric acids)或對應的醇類。較佳之非極性鏈為棕櫚酸、硬脂酸、油酸及亞麻油酸，最佳為油酸。
任何數量之單醯、雙醯以及/或三醯脂類之混合物可用於成分a)。此成分較佳包含至少一部分的C18脂質(例如雙醯甘油(DAG)，含有一個或多個C18：0、C18：1、C18：2或C18：3非極性基)，例如甘油二油酯(GDO)及/或甘油二油酸酯(GDL)。一個非常佳的例子是包含至少50%，更佳至少80%，或甚至基本上包含100%GDO之DAG。
既然GDO及其他雙醯甘油可以是由其他自然來源所衍生，因此通常有一定比例含有其他長度鏈的「污染」脂質等。在這種情況下，「純」GDO為一甘油二酯與兩個C18：1的脂肪酸。任何其他雙醯甘油均被認為是不純的。一方面而言，用於本文的GDO因此可指任何商業等級具有雜質不純的GDO(即商業純度的GDO)。這些雜 質可以透過純化以分離和除去，但很少需要持續提供一致的等級。然而，如果需要，「GDO」可以基本上是化學上純GDO，例如至少70%純度，較佳為至少75%純度，及更佳為至少80%純度的GDO。相對而言，本文所提及GDO之C18：1的含量可以大約是80%，較佳至少為85%，及更佳為至少90%。
應當理解的是任何所使用的材料，包括成分a)，可能潛在性的包括無法避免的金屬微量雜質，選項包含重金屬。依據市售GDO分析證書(例如Croda所發給)，GDO重金屬(或元素雜質)一般最大濃度為5ppm。不受理論束縛，這些金屬成分的存在，及其隔離在本發明的許多方面，可能對觀察到的附加穩定性至少負一部分責任。然而，一更常見的問題可能是由用於處理/儲存材料的鐵基合金所吸收的鐵離子的存在。
成分b)：磷脂類
在本發明中較佳的脂類基質中的可選擇的成分b)為至少一磷脂類。於WO2016/066655已知，以三醯脂質為基底之脂質緩釋基質，在不需要磷脂類成分的存在下(雖然磷脂也可存在)，暴露於水性流體後可形成積貯組合物。因此，於一實施例中，成分a)包括、由或主要由三醯脂質所組成，成分b)是可選的。然而，如果成分a)是超過50%的單醯或二醯脂質或生育酚或這些成分的混合物，則磷脂類成分b)較佳要存在。於一實施例中，成分a)是少於50%(例如0至45%)的三醯脂質(根據成分a的總量)且成分b)是存在的(例如佔預配方的20至80wt%)。
當存在時，成分b)較佳的範圍為預配方之20至 80wt%，更佳為30至70wt%，再更佳為33至55%(例如35至55%)，最佳為38至43%。當成分b存在時，a：b的比例通常為40：60至70：30，較佳為45：55至55：45及更佳為40：60至54：46，例如45：55至54：46或47：53至53：47。在某些實施例中，比例在50：50(例如49：51至51：49)有高度效果。
較佳磷脂類的極性「頭部」基包含膽鹼磷脂、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸及肌醇磷脂。更佳為膽鹼磷脂(PC)及磷脂醯乙醇胺(PE)，特別是PC。如同成分a)，此成分包含一極性頭部基及至少一非極性尾部基。成分a)與b)不同點原則上在於極性基。因此，非極性部分可以因此適當的衍生自上述成分a)的脂肪酸或對應的醇類。磷脂類包含二非極性基。相同的，C18基為較佳的，並且可以與任何其他適合的非極性基結合，特別是C16基。
磷脂類部分可以是由其他自然來源所衍生。在PC的例子中，磷脂類適當的來源包含蛋、心臟(例如牛)、腦、肝(例如牛)及其他包含大豆的植物來源。這些來源可以提供一或多種成分b的組成，即可以包含磷脂類的任何混合物。任何來自這些或其他來源的單一PC或PC混合物均可使用，但包含大豆PC或蛋PC的混合物是高度適合的。較佳的PC成分包含至少50%大豆PC或蛋PC，更佳至少為75%大豆PC或蛋PC，且最佳為完全是純的大豆PC或蛋PC。
在可適用於本發明的所有方面之一實施例中，成分b)包括PC。較佳的PC可由大豆衍生出來。較佳的PC包括18：2的脂肪酸，主要的脂肪酸成分為16：0及/或次要的脂肪酸成分為18：1。這些存在於PC中較佳的比率在1.5：1及6：1之間。較佳為PC含有主要大約60至 65%的18：2、10至20%的16：0、5至15%的18：1的比例，其餘為其他16個碳及18個碳的脂肪酸，且通常為大豆PC。
在一替代但同樣較佳的實施例中，PC成分可能包括合成二油酸磷脂醯膽鹼(DOPC)。使用DOPC可以提供穩定性的增加，因此對於有穩定而可長期儲存，及/或在體內可以有長的釋放週期等需求之組合物而言特別有利。在本實施例中，PC成分較佳包含至少50%的合成二油酸磷脂醯膽鹼，較佳為至少75%的合成二油酸磷脂醯膽鹼，最佳包含純的的合成二油酸磷脂醯膽鹼。任何剩餘的PC較佳為如上所述的大豆或蛋PC。
既然在本發明中的預配方(可能包括一活性劑)是要投予一對象的，因此其成分為生物可容性是重要的。在這方面，在本發明中，預配方中所使用較佳的脂類基層是非常有利的，因為生育酚、PC和醯甘油(尤其是DAG)的耐受性佳，且在體內可被分解成自然存在於哺乳類身體內的成分。
應當理解的是成分b)可能包括無法避免的重金屬微量雜質。依據市售大豆PC之分析證書(例如Lipoid所發給)，大豆PC的重金屬(或元素雜質)一般最大濃度為10ppm。
合成或高純度的PC，例如二油酸磷脂醯膽鹼(DOPC)，是非常適合作為成分b)的全部或一部的。合成二油醯基最佳為1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼
(1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)，且其他合成PC成分包括：DDPC(1,2-二癸醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DEPC(1,2-二芥醯基-sn- 甘油-3-磷酸膽鹼)(DEPC，1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DLOPC(1,2-二亞油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DLPC(1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DMPC(1,2-二肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DOPC(1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DPPC(1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；DSPC(1,2-二硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；MPPC(1-肉荳蔻醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；MSPC(1-肉荳蔻醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；PMPC(1-棕櫚醯基-2-肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；POPC(1-棕櫚醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；PSPC(1-棕櫚醯基-2-硬脂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；SMPC(1-硬脂醯基-2-肉荳蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；SOPC(1-硬脂醯基-2-油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)
(1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)；及SPPC(1-硬脂醯基-2-棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼)(1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)或任何其組合。
一成分a)及b)的特佳組合為GDO及PC，特別是GDO及大豆PC及/或DOPC。適用於該組合之每個成分適當的量為在本文就個別成分指出的那些量之任何組合。此亦可適用於上下文所允許之在本文中所指出的成分之任何組合。
成分c)：生物相容性有機溶劑
本發明預配方內的成分c)至少包含一生物相容性有機溶劑。既然預配方是為了在投藥(例如：體內)後產生一積貯合成物，通常會與多餘的水性液體接觸，會期待該溶劑對於對象是相容的，並且可以與水性液體相混合，及/或由預配方相水性液體擴散或溶解。因此溶劑較佳為具有至少中等的水溶性。如下文所述，成分c)可能包含一極性共溶劑。
成分c)包含或至少由一溶劑組成，該溶劑係由以下群組中所選出：醇、胺、醯胺或酯。較佳的成分c)包含至少一單醇溶劑(mono-alcoholic solvent)，更佳的成分c)包含乙醇、丙醇、異丙醇或其混合物。再更佳的成分c)包含或由乙醇所組成。成分c)可能包含或由一單醇溶劑(較佳為乙醇)以及一極性共溶劑所組成。包括或由乙醇及丙二醇所組成之混合物亦為最佳。
在預配方內成分c)的含量將對幾項特徵產生相當大的影響。特別是，粘性及釋放速率(及期間)會因溶劑水平而有顯著性改變。溶劑量因此至少是足以提供一低粘性混合物，但會另外確認以 提供所期待的釋放速率。一般而言，1至30%之水平，特別是2至20%的溶劑會提供適當的釋放及粘度性質。在一些實施例中，在2至18%之水平，例如2至16%，特別是2至15%較佳。
如前所述，在本發明中成分c)在預配方內的數量將會至少足以提供一由成分a)至c)與ii)(本文所述選擇性的成分b)與d))組成的低粘性混合物(例如分子溶液)，並且可以透過標準方法輕易地確認任何特定組合。
相的特性可以透過如偏光顯微鏡、X光散射及繞射技術、核磁共振及低溫穿透式電子顯微鏡(cryo-TEM)結合目視觀察等技術來觀察溶液、L2或L3態、或液晶相，或在cryoTEM的例子中對上開相的片段做分析。粘度可以標準方式做測量。如前所述，一適當實用的粘度是可以有效地注射，且特別是在無菌過濾。這將如本文所指出的容易被評估。
對成分a)、b)、c)而言較佳的組合為GDO、大豆PC以及乙醇，特別是GDO、大豆PC以及乙醇和丙二醇的混合物。如前所述，適用於組合每個成分適當的量為在本文就個別成分指出的那些量所為之任何組合。
較佳地，少數或沒有成分c)具有烴類被取代為鹵素，因為該成分具有較低的生物相容性。
本文所使用的成分c)可能為一單一溶劑或一適當的溶劑混合物，但通常會是低粘度。低粘度溶劑成分c)(單一溶劑或混合物)的粘度通常在20℃時必須不高於18mPas。較佳為不高於15mPas，更佳為不高於10mPas，及最佳在20℃時不高於7mPas。
在WO2012/160213有描述除了單醇溶劑之外，添加一極性溶劑可造成許多優點，包含降低粘度以及降低活性劑的突釋曲線。除了先前描述的成分c)較佳方面外，在一更佳的實施例中，成分c)包含了一單醇溶劑及一極性共溶劑。在本文所使用的「極性共溶劑」(polarco-solvent)用語之定義為一溶劑在25℃時，具有至少28的介電常數(dielectric constant，diel)，較佳為在25℃時至少為30，但不是水或任何水性液體。非常好的例子包含丙二醇(diel~32)，及N-甲基2-吡咯酮(N-methyl-2-pyrrolidone，NMP，diel~32)。除非另有說明，否則在本文所述成分c)較佳的水平同樣適用於單醇溶劑及一極性共溶劑的混合物。
在一更佳的實施例中，成分c)包含主要由或由一單醇溶劑及一極性共溶劑的混合物組成。極性共溶劑在一實施例中可以是二醇C3-C6有機溶劑，即包括二羥基之C3-C6有機溶劑。較佳的二醇溶劑為丙二醇。當存在時，一極性共溶劑含量為預配方的2至12wt.%水平，例如3至10wt.%，較佳為4至9wt.%。此水平被算進上述成分c)範圍的一部分。於一實施例中，成分c)包括、主要由或由乙醇及丙二醇(PG)組成。
當有機單醇溶劑及極性共溶劑兩者皆存在時，例如乙醇及PG，較佳的單醇溶劑與極性共溶劑的範圍在20：80至70：30之間，較佳為30：70至70：30(w/w)，更佳為40：60至60：40。更佳為大約相同量的單醇及二醇成分。
在一更佳的實施例中，成分c)存在的水平為1至30%，並包含，組成或主要由乙醇和PG的混合物組成，其中乙醇與PG的比 例在30：70至70：30的範圍之間，較佳為40：60至60：40。更佳為成分c)存在於5至15wt%或8至18wt%的範圍之間，最佳為8至18%wt%，且乙醇及PG的混合物比例在40：60至60：40(w/w)。
為避免疑義，即使當一極性共溶劑存在於本發明的預配方中，所以水含量總額(total water level)將仍維持在本文所述的個實施例中(例如0.1至1.0wt%)。
成分ii)：烷基銨鹽類
成分ii)是一烷基銨鹽類，包括一EDTA之陰離子(「乙二胺四乙酸」(ethylenediamine tetraacetic acid)或「依地酸」(edetic acid))或一如後文中之EDTA類似物之陰離子，及至少一化學式(I)之烷基銨陽離子：NR1R2R3R4n+ (I)其中R1至R4各為獨立的H，或一直鏈或支鏈的C1至10基(如本文所述)，其附帶條件為至少一R1至R4非H。
一般而言，且較佳地，n=1。然而，對含有超過一個氮原子的銨鹽，例如乙二胺(ethylenediamine，NH2CH2CH2NH2)，其可能為一含有+1及+2陽離子混合物的形式存在(即NH2CH2CH2NH3 +及NH3CH2CH2NH3 2+)。在某種程度上，可以透過如後文所述提供多餘胺類前驅物以避免聚陽離子種類形成。然而，當混合陽離子形成時，所屬技術領域具有通常知識者會了解其可能性。
R1至R4各可能為相同或不同，其附帶條件為至少一R1至R4非H。較佳為所有非H的R1至R4取代基均相同。較佳的陽離子因此為NRH3 +、NR2H2 +及NR3H+或NR4 +，其中在本文的各「R」基是相同的。 一級、二級及三級銨陽離子是較四級陽離子為佳，因為前者可以輕易地透過如下所述結合適當的胺基與EDTA而製備。
R1至R4各為獨立的H或一直鏈或支鏈的C1至10烷基、烯基或炔基，較佳為C1至C5。最佳為R1至R4各為一直鏈或支鏈的C1至5烷基，特別是一直鏈的C1至C5或C1至C3烷基。
R1至R4各可能獨立另外被一或多OH或NH2(或NH3 +)基所取代。在一實施例中，取代基R包含m個碳原子，每個取代基可能含有最多m-1個OH及/或NH2基。例如，若R1是C8，則R1可以至多含有7個OH基，特別是一單位OH連結到除了直接連結到銨的N原子上的每一碳原子。此實施例與當烷基銨陽離子是由一胺基多元醇(例如美洛明(meglumine，MeNHCH2(CHOH)4CH2OH))所衍生出來的例子特別有關。作為備選例子，若R1是C3，則R1可以最多含有2個OH基，例如絲胺醇(serinol，NH2CH(CH2OH)2)。在一實施例中，R1至R4中至少有一直鏈C1至C6基被取代為至少一個OH或NH2基。
在一實施例中，R1至R4基中任二者會組合在一起形成可能選擇性包含一個或多個環外OH或NH2基的C4至C8，較佳為C4至C6環。若R1至R4I基中任二者在一起形成一個環，則一個單一單位的環內O或NH也可能存在。特別是，可以想見的嗎福林鹽(morpholine salts)可能被使用(即若R1至R4中任二者在一起形成包含一環內O原子的六員C4環)。在此實施例中，R1至R4基中的兩個與N一起形成一嗎福林環，而剩餘的R1至R4會具有前文中的定義。
更佳的烷基銨陽離子包含那些衍生自N-質子化，或在一較不佳的實施例N-烷化之胺，其選自： 乙醇胺(Ethanolamine，「ETA」，NH2(CH2CH2OH))；二乙醇胺(Diethanolamine，「DiETA」，NH(CH2CH2OH)2)；美洛明(meglumine，NH(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)；三羥基胺(tris-hydroxymethylamine，「TRIS」，N(CH2OH)3)；乙二胺(ethylenediamine，NH2CH2CH2NH2)；或絲胺醇(serinol，NH2CH(CH2OH)2)。
化學式(I)烷基銨陽離子的質量較佳為500amu以下，更佳為350以下，再更佳為250amu以下。在本發明中，更佳為EDTA的鹽類中含有乙醇銨離子(ethanolammonium ion，HOCH2CH2NH3 +)。最佳為EDTA鹽類是具有乙醇胺(ethanolamine，ETA)的EDTA鹽類，較佳為僅具有ETA的EDTA。
於一實施例中，本發明有關於包含EDTA陰離子以及至少一如前文所述具式(I)之烷基銨陽離子之EDTA鹽類，其中該烷基銨陽離子不是三甲基銨、四甲基銨、三乙基銨或四乙基銨。
烷基銨陽離子被認為有助於相對於習知金屬(無機)EDTA鹽類(例如二鈉EDTA)增加EDTA鹽類的脂質溶解率。如同EDTA含有四個單位的羧酸，烷基銨鹽類可能包含至多四個銨陽離子以及一四陰離子的EDTA陰離子。
如本文所述，「EDTA」用語可以表示如乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid)。或者，如本文所述EDTA可以包含乙二胺四乙酸本身及EDTA類似物兩者。因此，每當上下文允許時，本文的「EDTA」包括「EDTA及其類似物」。適當的EDTA類似物分子內包含至少一個單位的甘胺酸(glycinate，即-NCH2COO-)，較佳為至 少2、至少3或至少4個單位的甘胺酸。適當的EDTA類似物包含：亞胺二乙酸(Iminodiacetic acid，IDA：NH(CH2CO2H)2)；氮基三乙酸(Nitrilotriacetic acid，NTA：N(CH2CO2H)3)；噴替酸*(Pentetic acid：N(CH2CO2H)2CH2CH2N(CH2CO2H)CH2CH2N(CH2CO2H)2)；乙二醇雙氨乙基醚四乙酸(Egtazic acid：N(CH2CO2H)2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2N(CH2CO2H)2)；NOTA：[N(CH2CO2H)CH2CH2]3
DOTA：[N(CH2CO2H)CH2CH2]4 * 亦稱「DTPA」
在一實施例中，EDTA類似物具有如以下化學式(II)所示之結構： 其中n為1至10，較佳為1至5，更佳為1、2或3；其中X為CH2、O或NR4其中R1、R2、R3及R4各為獨立的H或CH2CO2H，較佳為CH2CO2H；或；其中R1及R3一起代表一共價鍵(即EDTA類似物為環狀)以及R2及R4各為個別的H或CH2CO2H，較佳為CH2CO2H。
EDTA的量及EDTA對在本文中所定義之(d)的比例同樣 適用於EDTA及EDTA類似物。在所有的實施例中，較佳為在成分(ii)中使用EDTA作為相對離子。
EDTA鹽類的形成
在形成混合物之前，EDTA鹽類可能會預先形成並溶解或分散至一或多個成分中，或在原位形成。為了簡化操作，在原位形成是較佳的。一個適當製備烷基銨EDTA鹽類的方式涉及溶解EDTA(以酸的形式)及必要的烷胺基(鹼)至溶劑成分(c)，或至一溶劑成分先驅物之溶液內，並提供攪拌至固體完全溶解。在本文中所定義預配方之外的混合物例子中，EDTA鹽類可預先形成且溶解或分散於成分i)中。
發明人確立了一個一般性的規則，為了將鹽類溶解至溶劑成分(c)內，相對於EDTA的量，單胺類至少要3.0，較佳為至少3.5(例如3.5至10)莫耳當量的胺類(為銨鹽的先驅物)是必需的。如例子中所述，為了溶解鹽類，胺類和EDTA最小的比率依據特定選擇的烷基銨鹽類而有所不同。然而，一適當的比率可以透過實驗簡單地觀察當固體EDTA完全溶解於溶劑時有多少多餘的烷胺基而得知。在一實施例中，在製造四銨EDTA鹽類時加入了較正常所需化學計量比更多的胺類。例如在以下所述的例子中，在使用TRIS時，EDTA的有效增溶作用需要5.0或更多當量的胺類。
對某些二胺或三胺類而言，要達到足量EDTA鹽類溶解度的莫耳比可能不如單胺類高。對多胺類(二胺類、三胺類等)，例如NH2CH2CH2NH2，所需的莫耳比可能會低於單胺類。對多胺類而言，適當的水平可能是2.0或更多(例如2.0至4.0)或2.5或更多。再次重申， 適當的水平可以透過最佳化來發現。作為指導，如上所討論胺類的莫耳當量可能表現單胺對EDTA的比例或當胺類(或胺類混合物)之胺對EDTA的比例會比在分子中(不論單一或一混合物的平均)單一胺成分更多。
對於可能存在的胺當量數是沒有上限的，應當理解的是，雖然通常不應包括比確保有效增溶作用所需更多的胺。一通常實際限制可能為20當量，較佳為10當量。
發明人確認為了形成烷基銨EDTA鹽類，必須要以酸形式的EDTA開始，而非一般所使用的二鈉EDTA(EDTA(Na))。即便混合了數月之後，不論EDTA(乙酸)或EDTA(鈉)於不具烷胺基(例如ETA)時，均不溶於適當/較佳的溶劑(例如EtOH/PG)。令人驚奇的是，即便在ETA存在時，EDTA(Na)也是不溶於EtOH/PG的。
因此通常一製造鹽類的步驟涉及溶解游離的四酸EDTA(可能為一水合物)在一包含至少一單醇溶劑，例如乙醇以及可能也包含一如前所述的極性共溶劑，較佳為一乙醇及PG混合物的溶劑(c)內，或為溶劑成分(c)先驅物的溶劑中。必要當量數的烷胺基而後加入，並攪拌混合物，例如透過端點到端點的旋轉或磁力攪拌，直到EDTA溶解，此可透過視覺觀察來確認。24小時的混合通常足以確保有效的溶解度，例如在產生一ETA/EDTA鹽類的例子中。
在為溶劑成分(c)的先驅物之溶劑中形成鹽類也是本發明的範圍。「先驅物」是指形成EDTA鹽類的溶劑，而並不完全與溶劑成分(c)之最終組合物的組成相同，但可以調整先驅物中的溶劑含量，以達到預配方內溶劑(c)的最終組合物。在一例子中，鹽類可能形成在 EtOH：PG(1：2)的混合物，並且在鹽類形成時或之後加入乙醇，以達到一最終組成物為EtOH：PG(1：1)的合成物(c)。
烷胺基對EDTA的比例
發明人令人驚奇地確認了在烷胺基：EDTA高於一定比例時，在預配方中活性劑的化學穩定性開始下降。此可能是由於多餘烷胺基及活性劑之間的反應所造成的，包含直接或透過分解產物。從而，較佳為選擇烷胺基的量足以使溶劑成分(c)中的所有EDTA完全溶解，但不超過此水平。較佳為所包含的烷胺基量不超過所需水平的兩倍以達到完全溶解，較佳為不超過1.5倍，較佳為不超過1.2倍。所需的完全使EDTA溶解於溶劑成分(c)中的烷胺基量可以透過先前所述的方式建立。
在一實施例中，成分(ii)包含只有一胺基或烷胺基之烷基銨相對離子，且其EDTA與所有在預配方中的該烷基銨相對離子及其任何胺類游離鹼的比例是1：3.0；較佳為1：3.5，最佳範圍為1：3.0至1：10。
在一實施例中，成分(ii)包含一具有二或多個胺基及/或烷胺基之烷基銨相對離子，其中EDTA與所有在預配方中的該烷基銨相對離子及其任何胺類游離鹼的比例是1：2.0；較佳為1：2.0至1：4.0。
更佳的方面為EDTA鹽類為EDTA中的ETA鹽類。發明人在本實施例中已確認，為了EDTA完全增溶在溶劑成分(c)中(例如一EtOH/PG 50：50的混合物)，相對於EDTA的數量，其必須包含大約至少3.5莫耳當量的ETA。從而，ETA對EDTA的量較佳為不超過7：1。EDT對EDTA的當量較佳在3.5至7(mol/mol)，較佳為3.5至5，最佳為 3.5至4.5。相對於EDTA數量，最佳為使用4當量的ETA(mol/mol)。
EDTA鹽類的量
烷基銨EDTA鹽類的水平是以確保脂質載體及活性劑(若有存在)成分在所需貯存期間及所選之貯藏條件下的適當穩定性。在決定適當烷基銨EDTA鹽類量時，所需考慮的因子包含：脂質成分及活性劑(若有存在)的反應性、活性劑的載置、活性劑(若有存在)的分子量、貯藏條件(氧含量、濕度、溫度)、需抗氧化的期間及預配方內所存在的金屬離子濃度(可能催化分解作用)。
為了抑制金屬(例如Fe)的催化活性，預配方通常會包含EDTA在一水平，使EDTA鹽類對金屬的比例(例如Fe，特別是Fe(II)及Fe(III)離子形式者)至少約為2：1(mol/mol)，即EDTA鹽類存在至少多兩倍莫耳。在一通常步驟中，莫耳比例是基於最大估計金屬離子(特別是Fe離子)的濃度與所提供的EDTA在的比例約2：1至此最大估計量。實際結果將會是2：3或有更大的EDTA對金屬(例如Fe離子)的莫耳比。
發明人確認有較佳水平的EDTA存在，以上並未觀察到混合物(如預配方)在抗氧化性方面的優點，及穩定性確實會稍微降低。如「實驗」部分所詳細討論的，此係受配方內金屬離子(例如Fe離子)的影響。然而，一般而言，一在預配方內適當量的EDTA鹽類(以EDTA游離酸計算)會是0.001至0.02wt%(10-200ppm)，較佳為0.001至0.015wt%(10至150ppm)，更佳為0.002至0.015wt%(20至150ppm)。一更佳的水平為0.005至0.015wt.%(50-150ppm)，最佳為0.008至0.012wt.%(80至120ppm)。100ppm的水平是適當保護以對抗至多 為10ppm的金屬(鐵當量)，此對於確保藥物產品的穩定性是合理的。
在某些實施例中，EDTA的水平(基於EDTA單獨的重量而並不包含胺類的相對陽離子)可能在預配方的0.001至0.8wt%(10至8000ppm)的範圍內、0.002至0.5wt%(20至5000ppm)、0.005至0.2wt%(50至2000ppm)或0.01至0.1wt%(100至1000ppm)。在某些實施例中，EDTA的水平可能在混合物(如預配方)的0.001至0.050wt%(10至500ppm)，較佳為混合物的0.002至0.030wt%(20至300ppm)。
如先前部分所述，一旦發現烷胺基對EDTA的最佳比例，則加入的烷胺基水平即可確認。
在一實施例中，(ii)對(d)的比例在1：1 to 1：5000(w/w)的範圍內，較佳為1：1至1：500(w/w)，較佳為1：50至1：300的範圍內。
含水量
在化學式(I)含有一烷基銨離子的EDTA鹽類內含物在水含量低時，允許在混合物(例如預配方)內含有一抗氧化劑。然而，要完全消除所有微量水是非常困難的(特別是由原料而來的)。即使可以實現基本上無水的配方，預配方原則上會被貯存在隨時可用的形式，例如在注射器內且可能在冷藏的條件下。注射器通常不是完全氣密的，意即即便一開始水含量是不明顯的，預配方內水的含量可能會隨著時間增加，例如超過數月，到一明顯的水平。
開始的混合物(例如預配方)的絕對水含量為0至1.0wt%之間，較佳為水含量較1.0wt.%少，較佳為較0.8wt%少，較佳為較0.5wt%少。最佳為水含量在0.1至0.9wt%間，更佳為0.2至0.8wt%。此含 量係指水的絕對含量，而非加入的水含量。任何不可避免存在於成分a)、b)或c)內的微量水是要包含在此所述的水含量中。在貯存三個月後，較佳的絕對水含量不超過1.5wt%。絕對水含量可以透過領域中已知的方式測量，例如卡耳-費雪滴定法(Karl Fischer titration)。特別是，較佳的水含量之測定是根據美國藥典(USP40-NF 35，USP<921>水分測定方式的步驟(United States Pharmacopoeia(USP 40-NF 35,USP<921>Water determination,Method Ia.))。
成分d)：活性劑
本發明之預配方可包含一或多個胜肽或非胜肽活性劑。要強調的是，已令人驚訝地發現具有低量水(不超過1.0%)以及可選擇的任何包含於其中的活性劑之脂質預配方的氧化，可因納入本文所述之EDTA鹽類而被降低，其具有一般的可適用性，因此生物活性劑的性質對於本發明的實施並沒有特別重要。的確，既然本發明之方法可降低脂質成分的氧化，本發明的優點可不受限於活性劑之性質或存在與否而獲致。
可想見的是，本發明適用於包含任何所關注的生物活性劑之脂質預配方。生物活性劑可為任何具有所預期生物或生理活性之化合物，例如胜肽、蛋白質、藥物、抗原、營養物、化妝品、香水、調味劑、診斷劑、醫藥劑、維生素或食劑，且可被調製在足以提供體內有作用濃度之水平(包括局部施用的局部濃度)。最佳的活性劑是醫藥劑，包括藥物、疫苗以及診斷劑。尤其較佳的活性劑類別是生長激素抑制素與生長激素抑制素類似物。
可經由本發明之組合物進行投藥之藥物的實例包括(但 不限於)抗菌劑、免疫調節劑(包括免疫刺激劑與免疫抑制劑)、抗癌以及或抗病毒藥物(例如核苷類似物、紫杉醇與其衍生物)、抗發炎藥物/劑(例如非類固醇抗發炎藥物以及皮質類固醇)、心血管藥物(包括降膽固醇與降血壓藥物)、鎮痛劑、止吐劑(包括組織胺H1、NK1與5-HT3受體拮抗劑、皮質類固醇與大麻素、抗精神病劑與抗憂鬱劑(包括血清素攝取抑制劑)、前列腺素與衍生物、疫苗與骨質調節劑。診斷劑包括放射線核種標示化合物以及造影劑(包括X光、超音波與MRI顯影增強劑)。營養物包括維生素、輔酶、保健品等。
尤其適合的活性劑包括由於快速的分解或排泄而具有較短體內停留時間者，以及具有不佳的口服生物可利用性者。其包括為天然或修飾形式之以胜肽、蛋白質以及核酸為基底之活性劑、激素以及其他天然存在的活性劑。透過投予本發明預配方所形成的積貯組合形式的化劑，儘管具有快速清除率，此化劑仍可會提供持續水平延長至數天、數週或甚至數月。此在穩定性及於相同期間每日多次給藥之患者依存性方面有明顯優勢。在一較佳實施例中，活性劑具有一少於一日的生物性半衰期(自進入血流時起算)，較佳為少於12小時，而更佳為少於6小時。在某些案例中，此可能只有1-3小時或更少。適合的活性劑另有相較於注射路徑於口服時具有較差生物可利用性者，其中該活性劑在口服配方中亦另具有低於20%的生物可利用性，或較佳低於2%，尤其是低於0.2%，以及最佳低於0.1%。
本發明預配方中配置生物活性劑的量會依據功能劑量以及自投藥起積貯合成物提供持續釋放的期間而定。一般而言，針對一特定化劑的配置劑量會約相當於一般每日劑量與配方所需釋放的 天數之相乘。明顯地，此量必須在治療初始考量到不良反應而量身打造，因此通常會是最大使用劑量。在任何案例中所適合的精準量容易透過適當的實驗來確定。
於一實施例中，本發明之預配方可包括一或多個胜肽活性劑。胜肽活性劑可包括5至60個天然以及/或合成的氨基酸，尤其是5至50或5至40個氨基酸。
胜肽與蛋白質為基底的活性劑包括人類或動物用藥，選自由下述所組成的群組：促腎上腺皮質激素(ACTH)及其片段、血管收縮素及其相關胜肽、抗體及其片段、抗原及其片段、心房利尿鈉肽、生物粘附肽、緩激肽及其相關胜肽、抑鈣胜肽(包括抑鈣素與澱粉素及其相關胜肽)、激脈腸多肽(VIP)(包括生長素釋素(GHRH)、升糖素以及胰泌素)、類鴉片胜肽(包括前腦啡黑細胞促素皮促素(POMC)肽、腦啡五肽、腦啡肽原肽及相關胜肽)、胰多肽相關胜肽(如神經肽(NPY)、胜肽YY(PYY)、胰多肽(PPY))、細胞表面受體蛋白片段、趨化性胜肽、環孢素、細胞素、強啡肽及其相關胜肽、腦內啡及P-促脂素片段、腦素及其相關蛋白質、酵素抑制劑、免疫刺激胜肽與聚氨基酸、纖維接合素片段及其相關胜肽、胃腸胜肽、促性腺激素釋放激素(GnRH)促效劑與拮抗劑、類升糖素肽1與2、生長激素釋放肽、免疫刺激肽、胰島素與類胰島素生長因子、介白素、黃體激素釋放激素(LHRH)及其相關胜肽(其相當於下文所述的GnRH促效劑)、黑色素皮質受體促效劑與拮抗劑、黑色素細胞刺激素及其相關的胜肽、核定位訊號相關的胜肽、神經調壓素及其相關的胜肽、神經傳導物胜肽、類鴉片胜肽、催產素、血管加壓素及其 相關的胜肽、副甲狀腺激素及其片段、蛋白激酶及其相關的胜肽、生長激素抑制素及其相關的胜肽、物質P和其相關的胜肽、轉變生長因子(TGF)及其相關的胜肽、腫瘤壞死因子片段、毒素與類毒素和功能性胜肽(例如抗癌胜肽，包括血管生長抑素、抗高血壓胜肽、抗凝血胜肽以及抗微生物胜肽)；選自由以下蛋白所組成的群組：例如免疫球蛋白、血管生成素、骨型態發生蛋白、趨化因子、聚落刺激因子(CSF)、細胞素、生長因子、干擾素(第I與II型)、白介素、瘦素、白血病抑制因子、幹細胞因子、轉變生長因子以及細胞壞死因子。適用於本發明之受關注的生物活性劑是包括下述之胜肽激素：醣蛋白激素家族(促性腺激素(LH、FSH、hCG)，促甲狀腺素(TSH)；前腦啡黑細胞促素皮促素(POMC)家族，促腎上腺皮質素(ACTH)；包括血管加壓素與催產素之腦垂體激素，包括生長激素(GH)、人絨毛膜促體乳素(hCS)、泌乳素(PRL)之生長激素家族，包括PP、PYY與NPY之胰多肽家族；黑色素凝集激素(MCH)；食慾素；包括GLP-1與GIP之胃腸激素與胜肽；飢餓素與肥胖抑制素；包括瘦素、脂締素與抵抗素之脂肪組織激素與細胞素；心房利尿鈉素；副甲狀腺素(PTH)；具有抑鈣素與澱粉素之抑鈣素家族；包括胰島素、升糖素與生長激素抑制素之胰激素。設計為具有相似受體親和性範圍之上述所有的合成胜肽都非常適合於本發明使用。
本發明中積貯組合物的另一個更大的優勢在於活性劑會長期逐漸釋放，而不需要重複給藥。因此，此組合物高度適合於以下情況：病人依從性是困難、不可靠，或劑量水平是高度重要，例如情緒改變活動，那些活動具有狹窄的治療窗口，以及對小孩，或對生 活方式與可靠給藥方式不符以及對於重複給藥造成的不便的「生活方式」活動超過活動益處的人們之投藥。於此方面具有特別優勢的活性劑類別包括避孕藥，包括避孕激素之激素，以及尤其是用於小孩之激素(如生長激素)，抗成癮劑，以及用於順應性差族群(例如罹患精神分裂症、阿茲海默症或帕金森症之病患)之治療之藥物，抗憂鬱劑與抗痙劑。
陽離子胜肽以及蛋白質於使用上尤其適合，其中該預配方之一部分包括一陰離子雙親性分子，例如脂肪酸或陰離子脂質，包括磷脂酸、磷脂醯甘油、磷脂醯絲胺酸。於此實施例中，較佳的胜肽或蛋白質包括奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、抑鈣素、催產素、干擾素-β與γ、介白素4、5、7與8以及其他具有高於pH7(特別是高於pH8)之等電位點之胜肽或蛋白質。
在本發明之一較佳方面，本發明之組合物，在暴露於水性流體時會形成逆膠束立方(reversed micellar cubic；I2)相或包括I2相之混合相，且極性活性劑係包括於組合物中。尤其，適合的極性活性劑包括胜肽與蛋白質活性物、寡核苷酸以及小的水溶性活性物，包括上述所列者。於此方面，尤其關注者為胜肽奧曲肽以及其他生長激素抑制素相關胜肽、干擾素α與β、類升糖素胜肽1與類升糖素胜肽2受體促效劑、柳普林(leuprorelin)與其他GnRH促效劑、阿巴瑞克(abarelix)與其他GnRH拮抗劑、格拉司瓊(granisetron)與昂丹司瓊(ondansetron)以及其他5-HT3受體拮抗劑。
GnRH類似物
GnRH類似物形成一特定類的活性劑，其可包含於本發 明之配方中。
促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH促效劑)是合成的胜肽，其是模仿會與促性腺激素釋放激素受體反應之下丘體神經激素GnRH以引出其生物反應，釋放濾泡促進激素(FSH)與黃體激素(LH)等腦下垂體激素。GnRH促效劑在治療對激素敏感且性腺功能減退狀態會降低復發機會之癌症方面十分有效。因此，他們通常被用於攝護腺癌的醫療管理中，也曾被使用於具有乳癌的病患。其他有效標的包括對於具有性早熟個體之發育遲緩治療、和雌激素有關的婦女病之管理。此外，患有月經過多、子宮內膜異位症、子宮腺肌症或子宮肌瘤之婦女可接受GnRH促效劑的治療，以抑制卵巢活動並誘發低雌激素狀態。
促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH-RAs)，例如柳普萊(leuprolide)(或柳普林)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、曲普瑞林(triptorelin)、布舍瑞林(buserelin)、地洛瑞林(deslorelin)、那法瑞林(nafarelin)以及相關胜肽，係用於或顯示可用於眾多病症之治療，其中他們通常是在一較長期間進行投藥。GnRH-RA形成用於本發明之活性劑的一個較佳群組。
GnRH本身是經翻譯後修飾之十胜肽，其結構為pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(GnRH-I)。已知有兩種天然變體，即具有5-His、7-Trp、8-Tyr取代之GNRH-II以及具有7-Trp、8-Leu之GnRH-III。已知有具有促效性質之數種胜肽類似物，其中大半具有以N-Et-NH2所取代之10-Gly-NH2。夫替瑞林(Fertirelin)只具有10-Gly至N-Et-NH2的取代，具有對於GnRH-I額外的取代包括有柳普林 (柳普萊)(6-D-Leu)、布舍瑞林(6-Ser(But))、組胺瑞林(6-d-His(Imbzl))、地洛瑞林(6-d-Trp)。另一常見的九-胜肽促效劑是戈舍瑞林，其是以6-Ser(But)取代且具有以AzaGly-NH2取代10-Gly-NH2。那法瑞林(6-d-Nal)以及曲普瑞林(6-d-Trp)皆保有10-Gly-NH2基團。兩個最常見的GnRH促效劑(柳普萊以及戈舍瑞林)之結構以乙酸鹽類形式顯示如下：柳普萊：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-Et-NH2(乙酸)
戈舍瑞林：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2(乙酸)
有一小部份的GnRH拮抗劑是已知的，其也是基於GnRH-I結構。這些包括阿巴瑞克(Abarelix)(D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)、安坦瑞克(Antarelix)
(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)、西措瑞克(Cetrorelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala)、加尼瑞克(Ganirelix)
(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala)、伊特瑞克(Itrelix)(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)以及Nal-Glu(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala)。
投予單劑量的GnRH促效劑，例如柳普萊，會刺激腦下垂體釋放促性腺激素(即LH與FSH)，而造成血清LH與FSH濃度的增加以及對於卵巢與睪丸的固醇類生成的刺激。在以藥物之單日 劑量進行的初始治療期間，已觀察到男性血清中的睪固酮與二氫睪固酮(DHT)和更年期前女性血清中的雌激素與雌二醇的短暫增加。
雖然有效的GnRH促效劑在短期以及/或間歇療法期間的功效是刺激固醇類生成，藥物於長期投藥期間在動物或人體內的主要功效則是抑制促性腺素的分泌以及卵巢與睪丸之固醇類生成的抑制。確切的作用機制尚未完全明瞭，但使用GnRN促效劑之持續療法明顯減少腦下垂體GnRH以及/或睪丸LH受體的數目，分別導致腦下垂體以及/或睪丸的減敏(desensitization)。此藥似乎並未影響對於促性腺激素的受體親和性。柳普萊的作用機制亦可能涉及控制固醇類生成的酵素之抑制以及/或誘導。其他的作用機制可能包括LH分子的分泌，伴隨著改變的生物活性或LH和FSH分泌之正常脈動模式的破壞。
一些重要的醫學病症是和性腺固醇激素濃度有關以及/或受其影響。前述病症包括某些腫瘤疾病，包括癌症，尤其是乳房與前列腺的，以及良性的前列腺肥大；青少年的早熟或延遲發育；多毛症；阿茲海默症；以及某些和生殖系統相關的病症，例如性腺機能減退、無排卵、閉經、寡精症、子宮內膜異位症、平滑肌瘤(子宮肌瘤)、經前症候群以及多囊性卵巢病。此系統的控制對於體外人工授孕方法也很重要。
雖然使用GnRH促效劑的治療可能預期會加重受到性腺固醇激素濃度影響的病症，若治療持續2周或更久的時間，前文所提到的負調控效應會使這些激素降至去勢的程度。因此，激素受體腫瘤(例如某些前列腺與乳房癌症)，以及性早熟和許多其他上述所提病症可經由長期的GnRH促效劑治療而改善或減緩。
於一實施例中，本發明之預配方包含一或多種GnRH類似物。既然GnRH是一種胜肽激素，GnRH類似物一般是胜肽，尤其是具有12或更少的氨基酸。前述胜肽較佳是結構上和GnRH I、II以及/或III，以及/或一或多種已知類似物(包括於此所列者)有關者。胜肽可僅包含由遺傳密碼所示的20 α-氨基酸所選出的氨基酸，或較佳可包含前述物質的同分異構物以及其他的天然與非天然氨基酸(通常是α、β或γ氨基酸)及其類似物與衍生物。較佳的氨基酸包括上文所列已知GnRH類似物之組成。
氨基酸衍生物在胜肽末端尤其有用，其中該末端氨基或羧酸基團可具有或經任何其他的功能性基團取代，例如羥基、烷氧基、羰基、酯、醯胺、硫代、醯氨、氨基、烷基氨基、二或三烷基氨基、烷基(其於此文中係指全部的C1-C12烷基，較佳是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異、第二或第三丁基等)，芳基(如苯基、芐基、萘基等)或其他官能基團，較佳具有至少一雜原子且最佳具有總數不超過十個原子，更佳不超過6個。
GnRH類似物尤其較佳為具有6至12個α-胺基酸之拘束胜肽，其中實例尤其包括前文所指出者，尤其是柳普萊與戈舍瑞林，其序列為上文所列者。
「GnRH類似物」於本文使用時是指任何的GnRH促效劑或拮抗劑，較佳為胜肽、胜肽衍生物或胜肽類似物。胜肽衍生GnRH促效劑最佳為如前文所述者且尤其是柳普萊或戈舍瑞林。
當存在時，GnRH類似物將通常會被調劑為預配方總重量的0.02至12%(以自由鹼的量為基礎)。數值通常為0.1至10%， 較佳是0.2至8%且最佳為0.5至6%。GnRH類似物的含量最佳約為1-5%。
適合預配方之GnRH類似物劑量以及所使用的配方體積將由下述因素決定：釋放率(受到例如溶劑種類或使用量所控制)和釋放期間以及所欲達到的治療水平、特定用劑之活性以及所選特定活性劑之清除速率。通常每劑0.1至500mg的量適合在7至180日的範圍內提供治療水平，其較佳為1至200mg。對於柳普萊或戈舍瑞林而言，通常為約1至120mg(例如用於30至180日之期間)。柳普萊的量較佳為注射間每日約0.02至1mg，以積貯設計供30日至1年內釋放，較佳為3至6個月。顯然地，在活性的穩定性及釋放速率效應上將意味著預填量相對於期間可能不是線性關係。每30天投藥的積貯可能有例如2至30mg的活性劑，或每90天的積貯可能有6至90mg的活性劑，利如本文中所提到的GnRH類似物之一。
生長激素抑制素類似物
生長激素抑制素類似物形成一類可包含於本發明之配方中之特定活性劑。生長激素抑制素(生長激素釋放抑制因子，Growth Hormone Release Inhibiting Factors，SST)為一廣泛存在於動物中的天然胜肽激素，其在中樞神經系統中作為神經傳導物質，且在一些組織中具有多樣化旁分泌/自泌調節功能。在高等生物中有兩種已知的生物活性產物，SST-14以及SST-28，後者為SST-14在N端延展的同系物。
SST-14為具有序列為Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的14殘基環 肽激素，其中兩個半胱氨酸殘基係以一雙硫橋連結而在關鍵連結序列Phe-Trp-Lys-Thr處產生一第II型β-轉折。天然的SST-14的生物半衰期非常短(1至3分鐘)，因此其本身在目前的配方中不是可行的療劑，但因生長激素抑制素受體促效劑的數量增加，其因具有更高活性及/或在體內有更長的清除時間而可被使用。
生長激素抑制素受體促效劑(SRA)，例如SST-14、SST-28、奧曲肽(octreotide)、蘭瑞肽(lanreotide)、維普雷肽(vapreotide)、帕瑞肽(pasireotide，SOM 230)及相關胜肽類係用於或涉及於各種病症之治療，因其通常可投予時間更長。在本發明中，這些SRA形成一群可用於本發明之較佳的活性劑。
舉例來說，奧曲肽係以序列為D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol(2-7雙硫橋)所合成的八肽，且通常以乙酸鹽類形式投予。此SST-14衍生物保留了重要的體內類-SST活性所必須之Phe-(D)Trp-Lys-Thr β-轉折，但相對於天然的激素，其具備一大約1.7小時的終末半衰期(terminal half-life)。奧曲肽用於治療的病症包含類癌腫瘤及肢端肥大症，且通常投藥的持續期間超過數星期，或更常為數月或年。生長激素抑制素受體促效劑特別對許多不同種類的癌症有幫助，因為發現許多種類的腫瘤會表現出生長激素抑制素受體(SSTRs)。有五種已知類型的SSTRs(SSTR1-SSTR5)對SST-14表現出對一樣高的親合力。研究最多的生長激素抑制素受體促效劑，其中包含奧曲肽，對SSTR2及SSTR5表現出高度選擇性；因此，以奧曲肽治療對表現出這些類型受體的腫瘤特別有效。
最常見的奧曲肽「簡單」配方是諾華的「善寧」 (Sandostatin，RTM)。這是一水性溶液用於皮下注射(s.c)，而100μg劑量在注射後0.4小時可達最高濃度5.2ng/ml。作用時間最高可達12小時，但皮下給藥通常每8小時要進行一次。明顯地，每天皮下注射3次持續數月或年的期間並非一理想的給藥方案。
於單次皮下注射帕瑞肽後，通常人類血漿內的含量會很快達到峰值，大約在給藥後15分鐘至1小時，其於峰值2至3小時後會開始半衰期。雖然清除半衰期在下降階段較大，但很明顯的在這樣的投藥下，Cmax/Cave將會相當高。
帕瑞肽LAR為一帕瑞肽的長效配方，其可解決一些上述的問題。然而，此為一以聚合物微粒為基礎的系統，而這樣的系統具有固有的局限性，此在所屬技術領域眾所皆知，而如上所述。
類癌腫瘤是一由具有旁分泌功能的特殊細胞所從出的腸腫瘤(APUD細胞)。此原發性腫瘤通常在盲腸中，為臨床良性。繼發性、轉移性的腸類癌腫瘤分泌多餘的血管活性物質，包括血清素、緩激肽、組織胺、前列腺素和多肽激素。臨床結果為類癌症候群(在一患有瓣膜性心臟病的病患發生間歇性皮膚潮紅、發紺、腹部痙攣及下痢以及較少見的哮喘和關節病之症候群)。這些腫瘤可能腸胃道(以及肺)中任何位置生長，而有90%在盲腸。其他部分發生在迴腸、胃、結腸或直腸。目前類癌症候群的治療是以單一靜脈內劑團注射，而後再給靜脈輸液。當對症候群確認有足夠的效果後，再開始以一配置於聚乳酸-聚甘醇(Poly lactic-co-glycolic acid，PLGA)微球體的奧曲肽積貯配方治療。然而，在注射積貯後的前兩週或更久後，每日建議以皮下注射奧曲肽以補償PLGA球體的緩慢釋放。
本發明的某些預配方含有一或多種生長激素抑制素受體促效劑的鹽類(其較佳實例為胜肽活性劑，其於下文中是有意地以「活性劑」指稱)。既然SST-14為一胜肽類激素，通常生長激素抑制素受體促效劑會是胜肽類，特別是14或更少的胺基酸。此類胜肽類較佳為受限的結構，例如為環狀的及/或具有至少一個分子內交鏈。醯胺、酯類或特別雙硫交鏈是高度適合的。較佳為拘束肽類會存在一第二型β轉折。此轉折是存在於生長激素釋放抑制因子的關鍵區域。胜肽類可能僅含有在基因密碼中的20個α-胺基酸所選出，或更佳為可能含有他們的同分異構物及其他天然及非天然胺基酸(通常為α，β或γ,L-或D-胺基酸)及他們的類似物及衍生物。「生長激素抑制素受體促效劑」用語在本文可能選擇性的包含SST-14及/或SST-28，因為這些為當在本文所述表現極佳的緩釋配方配置為鹽類時的活性胜肽類物質。
一般不用於蛋白質合成的胺基酸衍生物及胺基酸為在胜肽的末端特別有用，其中末端胺基或羧酸基可能會以任何其他功能基取代，例如羥基、烷氧基、酯基、醯胺基、硫基、胺基、烷胺基、雙或三烷胺基、烷基(在本文中是指C1-C18烷基，較佳為C1-C8烷基，例如甲烷基、乙烷基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基或第三丁基等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)或其他功能基，較佳為具有至少一雜原子及較佳為具有全部不超過10個原子，更佳為不超過6個。
更佳的生長激素抑制素受體促效劑為為有6至10個α-胺基酸的拘束肽類，其中特別的例子包括奧曲肽、蘭瑞肽(其序列為 NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Trp-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2，且其序列為NH2-(D)Naph-Cys-Tyr-(D)Phe-Lys-Val-Cys-Thr-CONH2之環狀衍生物，兩者均有Cys-Cys分子間雙硫交鏈)、帕瑞肽(aka SOM 230)及伐普肽。最佳為奧曲肽及帕瑞肽。
當存在時，生長激素抑制素受體促效劑的重量百分比通常會配置為占整體配方(基於游離鹼的數量)的0.1至12%。一般的數值為0.1至10%、0.5至9%，較佳為1至8%，且較佳為1至7%。生長激素抑制素受體促效劑含量最佳為2至6%。
生長激素抑制素受體促效劑適合納入配方中之劑量以及所使用配方的量會依據釋放速率(例如依據溶劑類型及使用量來控制)和釋放期間以及所希望的治療水平、特定所選擇活性的作用及清倉率而定。一般而言，每劑量為1至500mg會適合於提供7至90天之間的治療水平。此較佳為5至300mg。對奧曲肽而言，此水平一般會在10至180mg(例如30至90天的期間)。較佳者，在注射之間，奧曲肽的量大約是每日0.2至3mg。因此每三十天投予一積貯會有6至90mg或90天一積貯會有18至270mg的奧曲肽。
就帕瑞肽來說，通常積貯期間內每週之劑量為0.05至40mg，較佳為期間內每週0.1至20mg(例如每週1至5mg)，期間為1至24週，較佳為2至16(例如3、4、8、10或12)週。在另一實施例中，預配方可以被配置為每週一劑(例如每7±1日)。一整體劑量0.05至250mg的帕瑞肽適合在7至168天間提供一治療水平。較佳為0.1至200mg，例如0.2至150mg、0.1至100mg、20至160mg等。明顯地，作用穩定性及影響釋放速率意味著在該期間內的加載可能不 是線性關係。每30天胺投予一積貯可能會有，例如0.2至20mg的帕瑞肽，或一90天的積貯可能有30至60mg的帕瑞肽。
當所述胜肽活性劑的鹽類(例如SRA)用於本發明的配方中，此會是一生物耐受性的鹽類。適當的鹽類包含醋酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、氯鹽或溴鹽。最佳為氯鹽。
其他活性劑
於另一實施例中，該預配方包括一不是生長激素抑制素或生長激素抑制素類似物之活性劑。例如，該胜肽活性劑可能是不與SST(1)至SST(5)受體之任一者(尤其是相對應的人類受體)之促效劑或拮抗劑作用之胜肽。
通常，此種預配方將不會包含任何生長激素抑制素或生長激素抑制素類似物活性劑。換言之，所存在的活性劑並不在前文部分所述之生長激素抑制素類似物的範圍內。尤其，於此實施例中，該預配方可包括一活性劑，其並非選自於內源性生長激素抑制素、SST-14、SST-28、奧曲肽、蘭瑞肽、伐普肽(vapreotide)或帕瑞肽(pasireotide)或其鹽類。這些胜肽較佳被排除在此實施例之預配方之外。該預配方較佳不具有生長激素抑制素、生長激素抑制素受體促效劑以及生長激素抑制素類似物。
可包含於本發明之預配方中之其他活性劑包括：GnRH拮抗劑，例如西措瑞克(cetrorelix)、加尼瑞克(ganirelix)、阿巴瑞克(abarelix)、德卡瑞克(degarelix)；GLP-1以及其類似物，例如GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)醯胺、利拉魯肽(liraglutide)、索馬魯肽(semaglutide)、艾賽納肽(exenatide)以及利 希納肽(lixisenatide)(AVE0010)；類升糖素胜肽2促效劑(GLP-2)以及其類似物，例如GLP-2以及艾斯魯肽(Elsiglutide)(ZP1846)；DPPIV抑制劑；鈉/葡萄糖共運轉2(SGLT2)抑制劑。
其他適合本發明的胜肽包括：血管肽、血管收縮素I、II、III、抗白鹼(antileukinate)、抗發炎胜肽2、抑肽酶(aprotinin)、緩激素、蛙皮素(bombesin)、抑鈣素、骨化三醇、膽囊收縮素(cholecystokinin；CCK)、聚落刺激因子、促皮質素釋放因子、C-胜肽、DDAVP、地嗎啡-衍生四胜肽(TAPS)、強啡肽(dynorphin)、內啡肽(endorphin)、內皮抑素、內皮素、內皮素-1、腦啡肽(enkephalins)、表皮生長因子、促紅血球生成素、成纖維細胞生長因子、濾泡促進激素、濾泡抑素(follistatin)、促濾泡素(follitropin)、甘丙胺素(galanin)、類甘丙胺素胜肽、半乳糖凝集素-1、胃泌素、胃泌素釋放胜肽、G-CSF、生長素釋放肽(ghrelin)、膠質細胞衍生神經營養因子、GM-CSF、粒細胞聚落刺激因子、生長激素、生長激素釋放因子、肝細胞生長因子、胰島素、類胰島素生長因子-I與I、干擾素、介白素、瘦素、白血病抑制因子、黑色素皮質素1、2、3、4、黑色素細胞刺激激素、黑色素瘤肽、單核細胞趨化蛋白質-1(MCP-1)、嗎啡感受素、NEP1-40、神經胜肽Y、神經胜肽W、食慾素-A與食慾素-B、催產素p21-Cip1/WAF-1、TAT融合蛋白、副甲狀腺素、色素上皮衍生生長因子(PEDF)、胜肽、胜肽、腎原素處理區、胜肽YY(3-36)、血小板活化因子、血小板衍生生長因子、腎原素十胜肽、抗菌肽(protegrin)-1、PR39、泌乳素、遲緩素、分泌素、物質P、腫瘤壞死因子、尿皮 質素(urocortin)、血管內皮生長因子、血管活性腸道多肽、血管加壓素。
具有短時間清除半衰期之類鴉片物質，例如嗎啡、氫化嗎啡酮以及羥考酮，需要頻繁地投予這些藥劑，以達到全天候的止痛效果，如此使他們成為長效釋放配方的極佳的候選者。芬太尼(Fentanyl)以及丁基原啡因(buprenorphine)有顯著的首過代謝(first-pass metabolism)現象，因此在口服後缺少足夠的生物可利用性。伴隨他們的高度效價，芬太尼以及丁基原啡因對於本發明之長效作用注射積貯是極佳的待選者。舒芬泰尼(Sufentanil)、瑞芬泰尼(remifentanil)、氧化嗎啡酮(oxymorphone)、二氫嗎啡酮(dimorphone)、二氫埃托啡(dihydroetorphine)、二乙醯嗎啡(diacetylmorphine)是其他適合用於本發明的有效類鴉片受體促效劑。
丁基原啡因亦用於類鴉片成癮的支持療法，且對於可卡因、安非他命與甲基安非他命的成癮也有效，其中現今的舌下丁基原啡因配方受限於低生物可利用性、高變異性以及作用時間有限，以致於在組織中產生非預期劑量反應以及戒斷症候群，尤其是在早上。本發明所使用的注射積貯配方已有效地解決這些議題，以及濫用與指示錯誤等問題，其中高舌下劑量也有被用於注射之需求，其效果顯著高於相同劑量者，因此反而使藥物濫用更為容易。同樣地，類鴉片拮抗劑可透過本發明的已知注射積貯系統而被用於治療成癮。適合用於本發明的鴉片拮抗劑是納洛酮(naloxone)、納美芬(nalmefene)以及納曲酮(naltrexone)。
抗精神病藥，包括理思必妥(risperidone)、伊潘立妥 (iloperidone)、帕立理妥(paliperidone)、奧氮平(olanzapine)、阿塞納平(asenapine)、哲思妥(ziprazidone)以及阿立哌唑(aripiprazole)等，在改良病患治療依從性之潛力以及在期間能提供穩定的血漿濃度方面來看，也是高度適用於本發明。相同地，本發明對於破壞認知能力之失智症、阿茲海默症與帕金森症的治療也相當有用。適合的活性成分包括多奈哌齊(donepezil)、瑞洼他敏(rivastigmine)、加蘭他敏(galantamine)以及伊曼汀(emantine)與普拉索(pramipexol)。
可包含於本發明預配方中之另一組活性劑是5HT3拮抗劑，其中該活性劑包括一5HT3拮抗劑或一第二代5HT3拮抗劑，此較佳選自昂丹司瓊(ondansetron)、曲匹司瓊(tropisetron)、格拉司瓊(granisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、帕若諾司瓊(palonosetron)、阿洛司瓊(alosetron)、西蘭司瓊(cilansetron)以及/或雷莫司瓊(ramosetron)及前述之混合物。適合包括於該配方中的5HT3拮抗劑的劑量以及配方的體積將由下述因素決定：釋放率(受到例如溶劑種類或使用量所控制)和釋放期間以及所欲達到的治療水平、特定活性劑之活性以及所選特定活性劑之清除速率。通常每劑1至500mg的量適合在5至90日的範圍內提供治療水平，其較佳為1至300mg。對於格拉司瓊而言，通常為約10至180mg(例如用於3至60日之期間)。格拉司瓊的量較佳為注射之間每日約0.2至3mg，以積貯設計供30日至1年內釋放，較佳為3至6個月。顯然地，在活性的穩定性及釋放速率效應上將意味著預填量相對於期間可能不是線性關係。每30天投藥的積貯可能有例如2至30mg的活性劑，或每90天的積貯可能有6至90mg的活性劑。
在本發明的另一較佳實施例中，預配方包括至少一活性劑，該活性劑不是生長激素抑制素。該預配方較佳沒有生長激素抑制素受體促效劑。因此該預配方沒有會和在(尤其是人類的)SST(1)至SST(5)受體反應之促效劑或拮抗劑的活性劑。
本文中，「預配方」用語係一醫藥組合物，較佳為一非口服醫藥組合物，更佳為一可注射之非口服醫藥組合物，再更佳為一施用於皮下或肌肉內的可注射之非口服醫藥組合物，再更佳為一施用於皮下的可注射之非口服醫藥組合物。
選擇性附加成分
在一本發明更佳的實施例中，組合物(配方及因而產生的積貯)不包含碎裂劑，例如聚氧化乙烯(polyethyleheoxide)或聚乙二醇(poly(ethylene glycol)，(PEG))碎裂劑，例如一PEG接枝型脂類及/或介面活性劑。
舉例來說，較佳組合物不包含碎裂劑，例如聚山梨醇酯(Polysorbate 80，P80)、或其他聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、PEG化磷脂類(PEG-脂類，例如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)及DOPE-PEG(5000))、Solutol HS 15、PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)、塊狀共聚物(例如Pluronic® F127及Pluronic® F68)、乙氧化蓖麻油衍生物(例如Chremophores)、PEG化甘油脂肪酸酯(例如Nikko Chemicals的TMGO-15)及PEG化生育酚(例如d-alpha生育酚聚(乙二醇)1000琥珀酸，即為已知Eastman的維生素E TPGS)。
然而，呈粉末狀的活性劑(例如在本發明套組中)以及溶解於脂質配方中的活性劑可能透過某些穩定添加劑獲得穩定性 (貯存及體內穩定性兩者)。這樣的添加劑包含糖(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)、聚合物(例如多元醇，例如羧甲基纖維素)、胺基酸(例如甲硫胺酸、麩胺酸、離胺酸等)、脂質可溶酸成分例如HCl、陰離子脂質及/或界面活性劑(例如二油醯基磷脂醯基甘油(DOPG)、棕櫚醯基油醯基磷脂醯基甘油(POPG)及油酸(OA))。
單一劑量形式在使用前貯存時必須維持穩定及效力，但在單次使用後即可丟棄。已發現包含一烷基銨EDTA鹽類的非水性預配方在溫度升高時具有增加的貯存穩定性，例如在25℃或甚至40℃。此於易於運輸和貯存方面(不須冷藏)提供了優勢。單一劑量形式的穩定性較佳為：在25℃貯存了兩個月(在頂部空間有空氣)後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑分析濃度的95%，以及在三個月後，活性劑分析濃度至少為該初始活性劑濃度的90%。
於一較佳實施例中，本發明之預配方、裝置以及/或套組將被儲存於10℃以上(例如15至40℃)，較佳高於20℃，例如環境溫度。於一相應實施例中，本發明之預配方、裝置以及/或套組將不會被儲存於冷藏溫度(例如低於10℃或低於5℃)，例如1至6℃。
單一劑量形式的穩定性較佳為：在40℃貯存兩個月(在頂部空間有空氣)後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑分析濃度的85%，以及在三個月後，活性劑分析濃度至少為初始活性劑濃度的80%。
多次劑量形式必須在使用前貯存時不僅必須維持穩定和效力，還必須在第一次破壞密封使用後，在多次劑量使用方案投藥期間維持穩定、效力及相對/有效地無菌。出於此原因，多次劑量形 式通常需要抗微生物劑或微生物抑制劑，例如抑菌劑、防腐劑。
然而，含有蛋白質或胜肽活性的保存藥物製劑之製造通常已證實困難，如當使用防腐劑時，此會產生穩定性的問題。通常蛋白質被不活化且形成聚集體時，有時可能會導致所報告的注射部位對活性劑有不耐性或免疫原性。此可因額外賦形劑或配方成分而進一步惡化。
一方面來說，在本文內的每一實施例可選擇性含有抗微生物劑或微生物抑制劑，包抑菌劑或防腐劑。這樣的藥劑包含了氯化烷基二甲基苄基銨、m-甲酚、苯甲醇或其他酚類防腐劑。通常濃度為技術領域內已知所使用者。
若於以上所提及的成分i)(包括成分a至c，成分b與d則為可選者)與ii)的附加成分存在時，其量較佳為0至5%(例如0.01%至5%)之重量百分比，較佳為不超過2%之重量百分比，及最佳為不超過1%之重量百分比。
在一實施例中，成分a)及b)(允許在這些成分內存在有天然的雜質)構成預配方之脂質成分的至少95%。較佳為所有預配方脂質含量的至少99%由成分a)及b)組成。較佳為預配方脂質成分主要由成分a)及b)組成。
投藥
本發明的預配方通常調製為腸胃外投藥。投藥通常不會是血管內方法，但較佳為皮下(s.c.)、腔內或肌肉內(i.m.)。一般而言，投藥會經由注射，本文所使用的用語係指使配方通過皮膚的任何方式，例如透過針、導管或無針(needle-free)的注射器。然而，亦 可能利用本發明之配方在非腸胃外應用上之高負載與其他有益特性，前述應用包括局部或全身性應用於皮膚、黏膜、鼻腔、頰腔以及/或口腔。前述非腸胃外應用較佳為局部使用。
較佳之腸胃外投藥是透過i.m.或s.c.注射，最佳為深的s.c.注射。此發明組合物的重要特徵在於其可透過i.m.及s.c.兩者及其他路徑投藥而不會有毒性或顯著的局部反應。其亦適合透過腔內投藥。深s.c.注射較一些現在積貯所使用的(深)i.m.注射具有深度較小且對象疼痛較低的優點，且在現在的案例中，因其結合注射簡單及低局部副作用，故為技術上最為適合。本發明人驚奇地發現透過皮下及肌肉內注射，配方可在一段可預測的時間內提供持續釋放活性劑。因此，其允許注射部位變化廣泛，且允許在未詳細考慮注射部位組織深度之情形下投予劑量。
在一實施例中，本發明的脂質預配方提供了暴露於水性流體後形成非片狀液晶積貯組合物，特別是在體內。在本文中所述「非片狀」用語係指正常或反向液晶相(例如立方相或六方相)或L3相或其任何組合。液晶用語係指所有六方、立方的液晶相及/或其所有混合物。本文所指六方係指「正常」或「反向」的六方(較佳為反向)，且「立方」係指任何立方液晶相，除非另有說明。熟習技術之讀者透過參考本文的說明及案例，及WO2005/117830，將不會在辨別這些具有適當相行為組合物時有任何困難，但相行為最有利組合的範圍為成分a：b的比例在40：60至70：30的區域間，較佳為45：55至55：45，更佳為40：60至54：46。再更佳的比例約在50：50(例如49：51至51：49)間，最佳為約50：50。
重要的是要了解到，本發明的預配方具有低粘度。因此這些預配方不可為任何體相的液晶相，因為所有液晶相具有一明顯高於可藉由注射器或類似注射分配器投予之粘度。本發明的預配方因此將為一非液晶態，例如溶液、L2或L3相，較佳為溶液或L2。在本文通篇所用之L2相較佳為一包含較5wt%更多，較佳大於7%，及最佳大約9%的有機單醇溶劑(成分c)且具有降低粘度作用的「溶脹」L2相。
在本文所述之預配方較佳為「低粘度」。此可能指，例如可透過1ml可拋棄式注射器經由小號針加以分配。低粘度混合物較佳於手動施壓時可以通過19awg的針，較佳為小於19號針，更佳為23awg(或最佳甚至為27號)針。在一特佳的實施例中，低粘度混合物應為一可通過標準無菌濾膜，例如0.22μm注射器濾器之混合物。在20℃時，本發明之預配方通常適當粘度範圍在，例如1至1000mPas，較佳為10至800mPas，更佳為50至750mPas及最佳為50至600mPas。
在投藥時，許多本發明較佳基於脂質的預配方會經歷自低粘度混合物至高粘度(通常為組織附著)積貯化合物的相結構轉變。通常，此將會是由一分子混合物、溶脹L2及/或L3相轉變為一或多(高粘度)液晶相，例如正常或反向的六方或立方液晶相或其混合物。進一步來說，相的轉變可能發生在投藥後。明顯地，完全相轉變對本發明的功能而說並非必須，但至少在投藥混合物的表層將會形成一液晶結構。通常，此轉變對於所投予之配方的至少表面區域是快速的(此部分直接與空氣、身體表面及/或體液接觸)。此最佳將會在數 秒或數分鐘內(例如1秒至30分鐘，較佳為最多10分鐘，更佳為5分鐘或更少)。剩下的組合物可能會透過擴散及/或因表面區域散開而較緩慢地將相轉變至液晶相。
本發明並不侷限於在投藥時會歷經相改變至液晶結構之配方。在投藥時，可經其他機制形成積貯組合物，而無須形成液晶相。例如，在WO2016/066655所述的系統中，積貯組合物的形成並非伴隨著轉變至液晶相。
不欲受理論限制，據信暴露於過量水性流體後，本發明的預配方失去其中所包含的一些或全部的有機溶劑(例如透過擴散)且由身體環境(例如體內環境)獲取水性流體。對某些如本文所述的脂質預配方而言，至少一部分的配方較佳可產生非片狀，特別是液晶相結構。在大部分的案例中，這些非片狀結構是有高度黏稠的且不容易溶解或分散於體內環境中。結果即為在體內產生整塊的「積貯」而僅有有限區域暴露於體液中。此外，因為非片狀結構具有大極性、非極性及邊緣區域，脂質積貯在增溶及穩定化的活性劑，例如胜肽，及保護該等以避免降解機制方面高度有效。正如積貯組合物由預配方形成後會在數天、數週或數月間會逐漸降解，活性劑會逐漸由組合物釋放及/或擴散。既然積貯組合物內的環境相對受到保護，本發明的預配方高度適合相對具有較短生物半衰期的活性劑(如上所述)。
如在WO2012/160213中第一次敘述，通過在預配方中加入共溶劑，據信相較於含有實質上缺水的有機溶劑而言，在被注射預配方的表面相轉變為非片狀(例如液晶)相的速率會加快。因此可改善積貯的表現且進一步達到控制活性劑的釋放。
由本發明之配方所形成的積貯系統在保護活性劑以避免降解上有高度效用，且因此允許延長釋放期間。本發明的配方因此可以提供胜肽活性劑在體內的積貯，而提供僅需每5至90日投藥一次，較佳為5至60天，更佳為6至32天。顯然地，若組合物並非自我投予者，對病患舒適度及依從性之較長穩定釋放期間，以及由健康專業人員需求時間較短是較符合期待的。若組合物可以自我投予，可能藉由每週(例如每7天，視情況±1天)、每兩週(例如每14天，視情況±2天)或每月(每28或30天，視情況±7天)投藥以輔助病患依從性，以使投藥之需求不被遺忘。
本發明的積貯前驅物具有一相當大的優勢，在於其為穩定的均質相。意即，他們可以在室溫或在冷藏溫度下貯存相當長的期間(較佳為至少6個月)，而不會有相的分離。其提供了貯存及輕鬆的投藥，同時也允許依照個人的種族、年齡、性別、體重及/或生理狀況，通過注射所選體積來選擇活性劑(例如生長激素抑制素類似物，如奧曲肽)的劑量。
本發明因此提供了包含針對個人，特別是透過對象的體重選擇劑量的方法。此劑量選擇的方式是透過選擇投藥的體積。
在一較佳方面，本發明提供了一種預配方，其包含一脂質混合物i)，其具有成分a)、b)、c)以及可選擇的d)，成分ii)，及0至1.0%的水。這些成分的量通常會是在20至60%(a)、20至60%(b)、1至30%(c)及0.001至0.8%(ii)的範圍內。
本發明的預配方之高度優勢在於其可以最終「立即投藥」的形式穩定長期貯存。因此，專業健康人士或是病患或不需經完 整的專業健康人士訓練及可能不具製作複雜製備經驗或技巧之病患之照顧者均可隨時供應給藥。此在如糖尿病等長期、慢作用疾病中特別重要。
裝置
在另一方面，本發明提供一預填一已測量本發明預配方劑量之可拋棄式給藥裝置(其也包含一裝置組件)。這樣的裝置通常將包含一立即可投藥的單一劑量，且通常是無菌包裝的，以使組合物貯存於裝置中直至投藥。適當的裝置包含藥筒、安瓿及特別是具有一體式針或適於連結適當可拋棄式針之標準(例如luer)接頭之注射器和注射器筒。
套組
本發明另一方面包含一套組，而本發明的預填裝置可能也可以包含在投藥套組中。在另一方面，本發明因此提供一套組用以投予至少一活性劑，而上述套組包含一已測量本發明配方劑量及一選擇性的投藥裝置或其組件。劑量較佳將放置於適合用於i.m.或較佳為s.c.的投藥裝置或組件內。套組可能包含一附加的投藥組件，例如針、拭子等及選擇性較佳包含投藥說明書。該說明書通常係關於如本文所述的投藥路徑及/或如本文以上所指出的疾病治療。
本發明提供一如本文所述的預填投藥裝置，以及一如本文所指的套組，包含如本文所指的預配方。
在本發明的一替代方面，「套組」可包含至少二個容器，第一個含有如本文所述具有成分a)至c)以及可選擇的b)之一脂質混合物i)以及成分ii)之低粘度混合物，而第二個含有本文所述之至少一活 性劑d)的一已測量劑量。
此「二組件套組」可以包含在一小瓶或預填注射器中的粉狀配方的活性劑d)，以及在第二個小瓶或預填注射器中含有成分i)至ii)。在兩個注射器的案例中，在注射前，該等預填注射器會彼此連接，且包含活性劑的粉末會透過來回移動注射器筒與基質配方混合，形成一注射溶液或懸浮液。或者是，由一小瓶抽出液體脂質配方，或預填入一注射器，並注射入一包含粉末狀活性劑(例如胜肽)的小瓶內。此配方隨後可透過手搖或其他適合的重建方法(例如渦流混合等)混合。溶劑成分可能被置於任一或兩個容器內(例如小瓶或注射器)。其中溶劑至少部分由活性劑所組成，此通常會為溶液或懸浮液的形式。
在此方面，本發明因此提供一二組件套組，其中包含1)一含有如本文所述的成分a)至c)之低粘度混合物的第一容器；2)一含有至少一胜肽活性劑之選擇性的第二容器；3)一選擇性的在第三容器中之抗氧化成分ii)，較佳在第二容器，或最佳在第一容器；4)選擇性且較佳至少下列其一：5)至少一注射器(可以是所述第一或第二容器之一或兩者)；6)一用於投藥的針，例如如本文所述者；7)由第一及第二容器內容物所產生本發明組合物的說明書；8)投藥的說明書，從而形成如本文所述的積貯。
較佳的特徵及組合
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明的混合物 (例如預配方)可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本文中所指出的所有比例可選擇性的變化至特定量的至多10%，選擇性或較佳為至多5%；成分a)包含GDO，基本上由其組成或較佳由其組成；成分b)包含大豆PC，基本上由其組成或較佳由其組成；成分c)包含一1、2、3或4碳的醇類，基本上由其組成，或較佳由其組成，較佳為異丙醇，或更佳為乙醇；成分c)包括一極性共溶劑，例如丙二醇；預配方並不包含任何生長激素抑制素類似物(如本文所述)；預配方具有如本文所指的低粘度；預配方在體內給藥形成如本文所指的非片狀液晶相；預配方在體內投藥後產生一積貯，該積貯在至少7天、較佳為至少21天，更佳為至少28天的期間內釋放至少一於治療水平的活性劑；結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明的治療方法可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本方法包含投予至少一具有一或多個以上所指出較佳特徵的配方；本方法包含透過i.m.或s.c.(例如深s.c.)注射投予至少一如本文所指出的配方；本方法包含通過如本文所指的一種預填投藥裝置投予；本方法包含透過一不大於20號，較佳為小於20號， 及最佳小於22號、23號或更小的針投予；本方法包含每5至90天，較佳為6至32天(例如7天或28至31天)單一投予；結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本文所指預配方在製造藥劑中的用途可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：本用途包含至少一具有一或多個以上所指出較佳特徵的配方；本用途包含製造透過i.m.或s.c.注射投予至少一如本文所指出的配方的藥劑；本用途包含製造通過如本文所指的一種預填投藥裝置投予之藥劑；本用途包含製造透過一不大於20號，較佳為小於20號，及最佳小於22號、23號或更小的針投予之藥劑；本用途包含製造每5至90天，較佳為5至60天，更佳為6至32天投予一次之藥劑。
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明所指之預填裝置可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：其包含一如本文所述的較佳配方；其包含一小於20號，較佳為不大於22號或不大於23號的針；其包含一於立即可注射形式的本發明組合物之均質混合物。
其包含一用於與活性劑組合而具有成分i)(較佳包括a、 b、c)與ii)的配方。
其包含一不多於5ml，較佳為不多於3ml，更佳為不多於1.5ml之投予總體積。
結合本文所指出的特徵及較佳特徵，本發明所指之套組可以獨立或組合而具有一或多個下列較佳特徵：其包含如本文所述的較佳配方；其包含一如本文所述的預填裝置；其包含一小於20號，較佳為不大於22號或不大於23號的針；其包含胜肽活性劑；其包含一不超過5ml，較佳為不超過3ml，更佳為不超過1.5ml的投予總體積；其包含一於如本文所指之投予途徑及/或頻率之說明書；其包含一用於如本文所述治療方法的投藥說明書；現將藉由參考以下非限制性的實例及附圖來進一步闡述本發明。
實例
材料
在實例中所有使用的材料都是由商業來源所取得，且為可應用藥典級別或最高純度級別。在整個實例中使用以下縮寫：API 活性藥物成分
DiETA 二乙醇胺
DTPA 二乙烯三胺酸(噴替酸)
EtOH 乙醇(99.7%Ph.Eur)
EDTA 二胺四乙酸(依地酸)(USP/NF)
EDTA(Na) 二胺四乙酸二鈉二水鹽
ETA 乙醇胺(USP/NF)
FeCl3×6H2O 六水氯化鐵(III)
GDO 油酸甘油(從Croda而來的Cithrol GDO HP-SO-(LK))
GMO 單油酸甘油
GOS(Ac) 戈舍瑞林乙酸鹽
GOS(Cl) 戈舍瑞林氯化鹽
GRN(0) 格拉司瓊自由鹼
OCT(Cl) 奧曲肽鹽酸鹽
OXY(Ac) 催產素乙酸鹽
OXY(Cl) 催產素氯化鹽
PG 丙二醇(Ph.Eur)
SbOil 大豆油
SOM(Ac) 生長激素抑制素-14乙酸鹽
SOM(Cl) 生長激素抑制素-14氯化鹽
SPC 大豆磷脂醯膽鹼(Lipoid S100 from Lipoid)
TRIS 三(羥甲基)胺基甲烷
一般程序
在EtOH/PG之EDTA及EDTA(Na)溶液之製備
量取適當量的EDTA或EDTA(Na)及烷基胺至玻璃小瓶內，例如15R小瓶，然後加入有機溶劑或溶劑混合物(例如EtOH/PG (50/50 w/w))以製備樣本。密封小瓶，並將其放置於室溫下的端到端旋轉之滾筒式攪拌器或磁力攪拌器。在溶解期間，透過環境和交叉偏振光目視檢查小瓶內未溶解的EDTA顆粒。
六水氯化鐵(III)溶液之製備
量取適當數量的FeCl3×6H2O至玻璃小瓶內，然後加入有機溶劑或溶劑混合物以製備樣本。密封小瓶，並將其放置於室溫下的端到端旋轉之滾筒式攪拌器或磁力攪拌器，直至FeCl3×6H2O完全溶解。
SOM(Cl)之製備
將約120g 1x2氯化物形式的Dowex(50至100網片)樹脂與等量的密理博水(Millipore water)混合，加入至200mL玻璃離子交換柱中，並放置使其平衡過夜，以用於離子交換過程。隔天，在離子交換前，以900ml的密理博水緩慢清洗Dowex基質，並開始離子交換過程。將3.743g的SOM(Ac)溶解至112.4g的密理博水中。將新鮮製備完成(在約30分鐘內)的SOM(Ac)溶液由上方裝入離子交換柱中。開始流動(流速約15s/mL)並以密理博水連續沖洗交換柱以收集每個約50至250mL的洗出液組分。匯集導電率大於50μS/cm的洗出液組分，將其移轉到三個1000mL的圓底燒瓶內，使用Rotavapor R-200在EtOH/乾冰中殼冷凍(shell-frozen)，將其置於-80℃下冷卻約一小時，並凍乾過夜大約36小時。所得到的SOM(Cl)量及產率分別為3.096g及82.7%。透過間接HPLC-UV測定兩種陰離子以確認醋酸酯已經完全交換。
GOS(Cl)之製備
將約34.7995g 1x2氯化物形式的Dowex(50至100網片)樹脂與36.6327g的密理博水(Millipore water)混合，加入至100mL玻璃 離子交換柱中，並放置使其平衡過夜，以進行離子交換過程。隔天，在離子交換前，以700ml的密理博水緩慢清洗Dowex基質，並開始離子交換過程。將0.8353g的GOS(Ac)溶解至13.9534g的密理博水中。將新鮮製備完成(在約30分鐘內)的GOS(Ac)溶液由上方裝入離子交換柱中。開始流動(流速約15s/mL)並以密理博水連續沖洗交換柱以收集每個約15至50mL的洗出液組分。匯集導電率大於35μS/cm的洗出液組分，將其移轉至一個500mL的圓底燒瓶內，使用Rotavapor R-200在EtOH/乾冰中殼冷凍(shell-frozen)，將其置於-80℃下冷卻約一小時，並涷乾過夜大約23小時。所得到的GOS(Cl)量及產率分別為0.739g及88.5%。透過間接HPLC-UV測定兩種陰離子以確認醋酸與氯已經完全交換。
OXY(Cl)之製備
將約31.5493g 1x2氯化物形式的Dowex(50至100網片)樹脂與42.1860g的密理博水(Millipore water)混合，加入至100mL玻璃離子交換柱中，並放置使其平衡過夜，以進行離子交換過程。隔天，在離子交換前，以600ml的密理博水緩慢清洗Dowex基質，並開始離子交換過程。將0.7933g的OXY(Ac)溶解至12.5166g的密理博水中。將新鮮製備完成(在約30分鐘內)的OXY(Ac)溶液由上方裝入離子交換柱中。開始流動(流速約15s/mL)並以密理博水連續沖洗交換柱以收集每個約15至50mL的洗出液組分。匯集導電率大於25μS/cm的洗出液組分，將其移轉至一個500mL的圓底燒瓶內，使用Rotavapor R-200在EtOH/乾冰中殼冷凍(shell-frozen)，將其置於-80℃下冷卻約一小時，並涷乾過夜大約25小時。所得到的GOS(Cl)量及產率分別為0.686g及 86.5%。透過間接HPLC-UV測定兩種陰離子以確認醋酸與氯已經完全交換。
脂質配方之製備
量取適當數量的SPC、GDO、EDTA/烷胺基溶液及FeCl3×6H2O(當需要時)溶液至已滅菌的玻璃小瓶以製備脂質安慰劑配方。密封小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成均質液態溶液(小於24小時)。
透過在已滅菌的玻璃小瓶內加入適量的API粉末至脂質安慰劑配方已製備API-包含配方。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成均質液態溶液(大約24小時)。
舉例來說，EDTA及ETA(在EDTA：ETA的莫耳比為1：4時)會溶解於EtOH/PG(50/50 w/w)混合物中。然後，量取適量的SPC、GDO(在SPC/GDO的重量比為50/50時)及EtOH/PG/EDTA/ETA混合物至已滅菌的20R玻璃小瓶。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成清澈均質液態溶液(小於24小時)。再將OCT(Cl)粉加入至已滅菌的15R玻璃小瓶中濃度為2.34wt%的脂質配方。封存小瓶，並將其放置於室溫下的滾筒式攪拌器，直至其完全混合成清澈均質液態溶液(24小時)。
在脂質配方中奧曲肽穩定性的評估(傳統方法)
將如上所述所製備的脂質胜肽(例如奧曲肽)配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含有0.5g配方)。小瓶的頂部空間為大氣空氣，即在頂部空間不引入如氮氣等惰性氣體。封存小瓶，並將其放置於25℃/60%RH及40℃/75%RH條件之控制環境貯存櫃中。在預 定義的採樣點時(最多為貯存三個月)，取出每個配方及貯存櫃中的兩個小瓶，平衡至室溫1小時，並用具有UV檢測的梯度HPLC分析胜肽含量(分析)。
應注意的是，填充步驟及貯存條件係為確保降解條件，因為頂部空間是由空氣組成，而非如氮氣等惰性氣體。
以HPLC-UV測定脂質配方中的胜肽
測定脂質配方中的胜肽(例如奧曲肽、例如奧曲肽氯化物)是透過具有UV檢測的梯度HPLC來進行。所使用的HILIC分析柱為HALO Penta-HILIC 2.7μm、150×3.0mm。定量是透過在脂質配方樣本(透過將脂質配方溶解在一所需目標胜肽濃度樣本溶劑中來製備)中獲得胜肽(例如奧曲肽)的波峰面積內插到含有已知相對胜肽濃度之標準溶液所產生的校準曲線來取得。
一典型所使用的流動相是由水：2M氯化鈉：乙腈：三氟乙酸體積比為384：16：400：1(v/v)(流動相A)及水：甲醇：乙腈：三氟乙酸體積比為20：30：950：1(v/v)(流動相B)所組成。於220nm進行檢測。所使用的樣本溶劑為乙腈：甲醇(1：1，v/v)；大約25.2分鐘後奧曲肽洗出。
所呈現之數據
在實例部分，除了絕對的API測定值之外，在某些案例中，結果也表示成API測定之穩定性指標(Stability Index)。穩定性指標之計算是以在特定配方中的API測定值除以參考配方中的API測定值。以此種方式表示，穩定性指標值大於1時意味著相較於參考配方而言，其API穩定性是有改善的。
小瓶頂部空間氧濃度之測量
小瓶頂部空間的氧濃度是以一配有針型光學氧微感應器(NTH，140μm扁平斷裂尖端)之PC控制PreSens Microx TX3微型光纖氧傳送器(PC-controlled PreSens Microx TX3 micro fiber optic oxygen transmitter)進行測量。測量係透過將氧微感應器穿過小瓶橡膠塞進入到頂部空間並測量氧濃度直到獲得穩定的數據(大約1分鐘)。
實例1：在存在和缺乏烷基胺下的EDTA溶解度
在存在及缺乏ETA下，製備0.08wt%EDTA及EDTA(Na)於EtOH/PG(50/50 w/w)之溶液(表1)。將透過目視檢查(環境及交叉偏振光)評估EDTA及EDTA(NA)在於環境RT時以端到端旋轉27天後的溶解度。結果顯示在不具ETA時，即便在混合了27天後，不論是二鈉鹽(EDTA(Na))或酸形式的EDTA均不溶於EtOH/PG。所獲得的結果也顯示EDTA(Na)即便在ETA存在時也是不溶於EtOH/PG，而在混合24小時後，在4莫耳ETA存在時，每1莫耳酸形式的EDTA是可溶於EtOH/PG的。
實例2：EDTA溶解度作為ETA/EDTA莫耳比之函數
表2總結於0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1 wt/wt)中溶解度作為ETA/EDTA莫耳比之函數。EDTA沒有完全溶解的唯一樣本係最低ETA/EDTA莫耳比。在所有其他樣本中，在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，EDTA均溶解。所獲結果顯示每1莫耳EDTA中約3.5莫耳ETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小數量。
實例3：EDTA溶解度作為DiETA/EDTA莫耳比之函數
表3總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1 wt/wt)中溶解度作為DiETA/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約4.5莫耳DiETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例4：EDTA溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數
表4總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1 wt/wt)中溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約2.5 莫耳乙二胺係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例5：EDTA溶解度作為絲胺醇/EDTA莫耳比之函數
表5總結於在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉24小時後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1 wt/wt)中溶解度作為乙二胺/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約4莫耳絲胺醇係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例6：EDTA溶解度作為TRIS/EDTA莫耳比之函數
表6總結在滾筒式攪拌器進行端到端旋轉7日後，0.38wt%濃度EDTA在EtOH/PG溶劑混合物(1/1 wt/wt)中溶解度作為TRIS/EDTA莫耳比之函數。所獲結果顯示大約每1莫耳EDTA中約5莫耳TRIS係接近在所使用之非水性溶劑中溶解EDTA所需之最小量。
實例7：於存在EDTA時，OCT(Cl)在脂質配方中的穩定性
依據表7所提供的組合物來製備在存在和缺少100ppm EDTA時含有2.34wt%OCT(Cl)的脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH或25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定的採樣點(至多三個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
兩配方之樣本置於一般程序下所述之穩定性。應注意 的是填充程序及貯存條件確保強制降解條件，因為頂部空間是由空氣所組成，而非如氮氣等惰性氣體。圖1表現出在不同貯存時間點及貯存條件下之奧曲肽分析。如圖1所示，透過使用0.01wt%(100ppm)的ETA，溶解於脂質配方中而存在有0.01wt%(100ppm)的EDTA可顯著性的提升在兩個貯存條件下的胜肽穩定性。
實例8：EDTA濃度對胜肽穩定性的影響
依據表8所提供的組合物來製備含有2.27wt%的OCT(Cl)及不同濃度的EDTA脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH或25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定的採樣點(至多六個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
六配方之樣本置於一般程序下所述之穩定性。應注意的是填充程序及貯存條件確保強制降解條件，因為頂部空間是由空氣所組成，而非如氮氣等惰性氣體。結果顯示於圖2中。如其所示，與不含EDTA/ETA的參考配方相比，透過ETA協助，溶解於脂質配方而存在之EDTA可顯著的增加胜肽穩定性。在50至250ppm(0.005至0.025wt%)EDTA之濃度區間會達到最大穩定性效應。
實例9：在EDTA存在下，在脂質配方中OCT(Cl)的長期穩定性
依據表9所提供的組合物來製備存在及缺乏100ppm EDTA時含有OCT(Cl)的脂質配方。配方分裝至已滅菌的1mL 22G×1/2"玻璃注射器(Schott AG)(每注射器含0.5g之配方)，以柱塞封存並放置於25℃/60%RH之控制環境貯存櫃中。在預定的採樣點(至多12個月的貯存)時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方的兩個注射器，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖3顯示在不同貯存時間點的奧曲肽分析。如其所示，透過ETA協助，溶解於脂質配方中而存在有0.01wt%(100ppm)的EDTA 可顯著提升預填注射器於25℃/60%RH長期貯存條件下的長期胜肽穩定性。
實例10：於鐵及EDTA存在時，在脂質配方中OCT(Cl)的穩定性
依據表10所提供的組合物來製備含有OCT(Cl)與不同量的Fe3+及EDTA脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在1個月的預定採樣點時，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖4顯示出在不同量的EDTA存在下，以1個月時間點奧曲肽分析作出Fe3+濃度之函數。顯而易見，隨著Fe3+濃度之增加，需要更多EDTA以保護OCT避免降解。在Fe3+存在下，在EDTA濃度最高為100ppm時，防止OCT降解之保護作用隨著EDTA濃度升高而增加，在100至250ppm間，有些下降。Fe3+濃度與抑制鐵催化活性所需之EDTA量也有清楚的關聯性。如圖5所示，從EDTA：Fe3+莫耳比約為2：1時開始達到最大穩定效應。此相當於Fe3+含量為10ppm時約100ppm的EDTA。
實例11：在存在及缺乏ETA下，在含有EDTA及鐵的脂質配方中之OCT(Cl)穩定性
依據表11所提供的組合物來製備存在與缺乏ETA並含有 EDTA或EDTA(Na)之脂質配方。如實例1中所示，在不使用ETA時，EDTA(Na)和EDTA都不能在EtOH/PG中溶解。透過目視檢查評估，即使ETA存在時，EDTA(Na)亦可溶於EtOH/PG中。因此，在EtOH/PG中包含有EDTA(Na)、EDTA及EDTA(Na)/ETA的混合物額外使用Millex-LG親水性PTFE0.2μm注射器過濾器過濾以移除未溶解的EDTA顆粒。在製備後，配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
* 在這些配方製備時，在EtOH/PG中的混合物會使用Millex-LG親水性PTFE0.2μm注射器過濾器過濾以移除不溶的EDTA顆粒。
** 0.00242wt%之FeCl3×6H2O相當於5ppm之Fe3+。
圖6分別顯示奧曲肽測定值和穩定性指數值之於時間之函數。如圖所示，與存在5ppmFe3+的參考配方相比，僅有透過ETA協助，溶解於脂質配方而存在之EDTA可顯著的增加胜肽穩定性。在相同的情況下，含有EDTA(Na)、EDTA或EDTA(Na)/ETA的配方在OCT(Cl)的穩定性上均顯示負面影響(與參考配方相比較)。
實例12：不同烷基胺及溶劑對含有EDTA之脂質配方中之OCT(Cl)穩定性之影響
依據表12所提供的組合物製備之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖7顯示在不同貯存時間點之奧曲肽分析。如圖所示，與參考配方相比，不同之烷基胺(ETA、DiETA或乙二胺)用來將0.01wt%(100ppm)EDTA溶解於脂質配方時，可將胜肽穩定性提高至相似的程度。所獲之結果亦顯示，與圖9相比時，如圖8所指包含EtOH/PG之配方之數據所示，EDTA對OCT(Cl)穩定性之正面影響係與用以製備脂質配方之混合物無關。
實例13：EDTA存在時，脂質配方中SOM(Cl)之穩定性
依據表13所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有SOM(Cl)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.5g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。在預定採樣點時(至多貯存3個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖9表現在不同貯存時間點及貯存條件下之SOM分析。如圖所示，與用於製備脂質配方之溶劑混合物無關，透過使用ETA，溶解於脂質配方而存在之100ppm EDTA於40℃/75%RH及25℃/60%RH兩貯存條件下可顯著地增加胜肽穩定性。
實例14：EDTA與鐵存在時，脂質配方中GOS(Cl)之穩定性
依據表14所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有GOS(Cl)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.9g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。兩個配方亦含有5ppm的Fe3+，以確認額外的氧化壓力條件。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖10分別顯示GOS測定值和穩定性指數值之於時間之函數。明顯地，存在5ppm的Fe3+時，溶解於脂質配方之100ppm的EDTA之使用，透過ETA協助，可顯著的增加胜肽穩定性。數據顯示，EDTA 提供胜肽對於低度或中度金屬之保護，這些金屬可能來自於賦形劑、API或處理設備。
實例15：EDTA與鐵存在時，脂質配方中OXY(Cl)之穩定性
依據表15所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有OXY(Cl)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含0.9g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。兩個配方亦含有5ppm的Fe3+，以確認額外的氧化壓力條件。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖11分別顯示OXY測定值和穩定性指數值之於時間之函數。明顯地，存在5ppm的Fe3+時，溶解於脂質配方之100ppm的EDTA之使用，透過ETA協助，可顯著的增加胜肽穩定性。數據顯示，EDTA提供胜肽對於低度或中度金屬之保護，這些金屬可能來自於賦形劑、API或處理設備。
實例16：EDTA與鐵存在時，脂質配方中GRN(0)之穩定性
依據表16所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有GRN(0)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含1g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。兩個配方亦含有5ppm的Fe3+，以確認額外的氧化壓力條件。在預定採樣點時(至多貯存2個月)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖12分別顯示GRN測定值和穩定性指數值之於時間之函數。明顯地，存在5ppm的Fe3+時，溶解於脂質配方之100ppm的EDTA之使用，透過ETA協助，可顯著的增加GRN之穩定性。數據顯示，EDTA提供胜肽對於低度或中度金屬之保護，這些金屬可能來自於賦形劑、API或處理設備。
實例17：EDTA與鐵存在時，以磷脂/單酸甘油酯(SPC/GMO)以及磷脂/三酸甘油酯(SPC/SbOil)為基底之配方中GOS(Cl)之穩定性
依據表17所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA並含有GOS(Cl)之脂質配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含1g之配方)，封存並放置於40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。兩個配方亦含有5ppm的Fe3+，以確認額外的氧化壓力條件。在預定採樣點時(至多貯存9週)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過具有UV檢測的梯度HPLC就胜肽含量(鑑定)進行分析。
圖13與圖14分別顯示溶解於以SPC/GMO或SPC/SbOil為基底之配方中之GOS測定值和穩定性指數值之於時間之函數。如所顯示者，存在5ppm的Fe3+時，溶解於脂質配方之100ppm的EDTA之使用，透過ETA協助，可顯著的增加胜肽穩定性。數據顯示，EDTA 提供胜肽對於低度或中度金屬之保護，這些金屬可能來自於賦形劑、API或處理設備。
實例18：在EDTA存在下，於脂質配方安慰劑中之脂質氧化
依據表18所提供的組合物來製備存在與缺乏100ppm EDTA之脂質安慰劑配方。配方分裝至已滅菌的2R玻璃小瓶(每瓶含1g之配方)，封存並放置於60℃/環境RH或40℃/75%RH之控制環境貯存櫃中。小瓶的頂部空間為一般空氣以確認強制降解條件，即並非引入如氮氣等惰性氣體。有些配方亦含有5ppm之Fe3+以增加氧化逆境(oxidation stress conditions)(表18)。在預定採樣點時(於60℃/環境RH時至多貯存9日及於40℃/75%RH時至多貯存30日)，由控制環境的貯存櫃中取出每個配方及貯存條件中的兩個小瓶，經1小時平衡至室溫並透過一針型氧微感應器就小瓶頂部空間之氧濃度(在此使用耗氧量作為脂質配方中脂質氧化之間接測量)進行分析。
所得到的結果總結在圖15、圖16、圖17與圖18中。這些圖中的數據明確顯示，與儲存條件無關，用來製備配方的脂質比例或Fe3+的存在、100ppm EDTA的添加大幅降低所有配方中的氧消耗(以及脂質氧化降解)。數據顯示，EDTA提供胜肽對於低度或中度金屬之保護，這些金屬可能來自於賦形劑或處理設備。
實例19：DTPA溶解度作為ETA/DTPA莫耳比之函數
在缺乏及存在不同量的ETA之條件下製備EtOH/PG(50/50 w/w)之0.08wt%DTPA溶液，其中不同量的ETA是在不同莫耳比ETA/DTPA(表19)被加入。結果顯示不使用ETA時，DTPA在EtOH/PG中是不可溶的。所獲結果亦顯示每1莫耳DTPA中約4.3莫耳ETA係接近在所使用之非水性溶劑中溶解DTPA所需之最小量。

Claims (54)

  1. 一種混合物，包括：i)至少一脂質以及/或至少一油；以及ii)一烷基銨EDTA鹽類，包括乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物；其中該混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  2. 如請求項1所述之混合物，其中成分i)為選自下述之至少一脂質：杏仁油、酪梨油、奶油、芥花籽油、蓖麻油、椰子油、玉米油、棉籽油、亞麻仁油、酥油(ghee)、豬油、亞麻子油、澳洲胡桃油(macadamia oil)、人造奶油、芥子油、橄欖油、棕櫚油、花生油、南瓜籽油、米糠油、紅花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、茶籽油、植物油或胡桃油。
  3. 如請求項1所述之混合物，其是一預配方，包含：i)一脂質混合物，包含：a)至少一單、二或三醯脂類以及/或一生育酚；b)可選擇的至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；以及ii)一烷基銨EDTA鹽類，包括乙二胺四乙酸之陰離子或其類似物；其中前述預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  4. 如請求項3所述之預配方，其中成分a)包含或由一中性二醯或單醯脂類所組成，較佳者為二油酸甘油酯(GDO)或山梨醇單油酸酯(SMO)。
  5. 如請求項3或4所述之預配方，其中成分a)包括或由二醯甘油所組成，較佳為二油酸甘油酯(GDO)。
  6. 如請求項3至5中任一項所述之預配方，其中成分b)包含或由一膽鹼磷脂(PC)、磷脂醯乙醇胺(PE)或一肌醇磷脂(PI)所組成，最佳者為PC，最佳者為大豆PC。
  7. 如請求項3至6中任一項所述之預配方，其中所述烷基銨EDTA鹽類包含至少一種化學式為NR 1R 2R 3R 4n+之烷基銨陽離子；其中n為1至4，較佳之n為1；其中R 1至R 4各為獨立之H，或一直鏈或支鏈之C1-10烷基，條件為R 1至R 4至少一個不是H；其中R 1至R 4中每一者可選擇性地以一或多個OH基或NH 2基所取代。
  8. 如請求項3至7中任一項所述之預配方，其中所述烷基銨EDTA鹽類為乙醇胺(ETA)以及EDTA之鹽類。
  9. 如請求項8之預配方，其中ETA相對於EDTA之當量係在3.5至7(mol/mol)的範圍內，較佳為3.5至5，最佳為3.5至4.5。
  10. 如請求項7所述之預配方，其中R 1至R 4中至少一者為經至少一OH基或NH 2基所取代之直鏈C1-C6基團。
  11. 如請求項7所述之預配方，其中所述烷基銨EDTA鹽類包括選自下述之至少一胺之陽離子：乙醇胺；二乙醇胺；美洛明；三羥甲基胺；乙二胺。
  12. 如請求項3至11中任一項所述之預配方，其中所述之烷基銨EDTA鹽類佔該預配方0.001至0.050wt%(10至500ppm)，較佳依據EDTA游離酸之量佔該預配方0.005至0.015wt%(50至150ppm)。
  13. 如請求項3至12中任一項所述之預配方，其中成分ii)包括一烷基銨相對離子，其僅具有一胺基或烷胺基，且其中EDTA和在預配方中烷基銨相對 離子與其任何胺基自由鹼的總數之比例為1：≧3.0；較佳為1：≧3.5；最佳在1：3.0至1：10的範圍內。
  14. 如請求項3至12中任一項所述之預配方，其中成分ii)包括一烷基銨相對離子，其具有二或多個胺基以及/或烷胺基，其中EDTA和在預配方中烷基銨相對離子與其任何胺基自由鹼的總數之比例為1：≧2.0；較佳在1：2.0至1：4.0的範圍內。
  15. 如請求項3至14中任一項所述之預配方，其具有少於1.0wt%之水分含量，較佳少於0.8wt%，較佳少於0.5wt%。
  16. 如請求項3至15中任一項所述之預配方，其具有介於0.1至0.9wt%範圍之水分含量，例如自0.2至0.8wt%。
  17. 如請求項3至16中任一項所述之預配方，其更包括一活性劑d)。
  18. 如請求項17所述之預配方，其中所述活性劑d)包括或由一胜肽所組成。
  19. 如請求項17所述之預配方，其中所述活性劑d)包括或由一具有5至60個氨基酸之胜肽所組成，較佳具有自5至40個氨基酸。
  20. 如請求項17所述之預配方，其中所述活性劑d)包含或由內源性GLP-1或GLP-1受體促效劑所組成，較佳選自由下述所組成之群組：內源性GLP-1、GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)醯胺、利拉魯肽(Liraglutide)、AVE-010(ZP10)、TH0318以及艾賽納肽(Exenatide)。
  21. 如請求項3至20中任一項所述之預配方，其中成分a)是以20至90%重量百分比之水平存在，較佳為20至60%重量百分比。
  22. 如請求項3至21中任一項所述之預配方，其中成分b)是以20至80%重量百分比之水平存在，較佳為20至60%重量百分比。
  23. 如請求項3至22中任一項所述之預配方，其中成分c)包括或由至少一選自由下述所組成群組之溶劑所組成：醇、胺、醯胺、亞碸或酯。
  24. 如請求項23所述之預配方，其中成分c)包括或由單醇溶劑，較佳為乙醇，以及可選擇的極性共溶劑所組成。
  25. 如請求項23所述之預配方，其中成分c)包含或由乙醇、丙醇、異丙醇、苯甲醇或其混合物，以及可選擇的一極性共溶劑所組成。
  26. 如請求項23所述之預配方，其中成分c)包含或由乙醇或乙醇和丙二醇之混合物所組成。
  27. 如請求項3至26中任一項所述之預配方，其中成分c)是以1至30%重量百分比之水平存在，較佳為2至20%，較佳為5至18%或2至15%重量百分比，更佳為2至15%重量百分比。
  28. 如請求項27所述之預配方，其中成分c)含有2至12wt%的丙二醇，較佳為3至10wt%，最佳為3至8wt%。
  29. 如請求項28所述之預配方，其中成分c)中其餘部份為乙醇。
  30. 如請求項3至29中任一項所述之預配方，其中成分a：b的比例在30：70至80：20的範圍內，較佳在40：60至60：40的範圍內，最佳在45：55至54：46的範圍內。
  31. 如請求項1至28中任一項所述之預配方，其中活性劑d)存在時，(ii)和(d)的比例在1：1至1：5000(w/w)的範圍內。
  32. 如請求項3至31中任一項所述之預配方，其中該預配方係為如L 2態或分子溶液之液體狀態。
  33. 如請求項3至32中任一項所述之預配方，其中該預配方在接觸到過量水性流體時會形成或可形成至少一液晶相結構。
  34. 一種組合物，其藉由使如請求項1至33中任一項所述之預配方暴露於過量之具有液晶相結構之水性流體而形成。
  35. 一種如請求項3至33中任一項所述具有一活性劑之預配方於持續投予所 述胜肽活性劑之用途。
  36. 如請求項3至33中任一項所述之預配方或請求項34所述之組合物，供用作為藥劑。
  37. 一種以人類或非人類哺乳類動物為對象之治療方法，其包括對前述對象投予如請求項3至33中任一項所述之預配方。
  38. 如請求項37所述之以人類或非人類哺乳類動物為對象之治療方法，其係用以對抗至少一種下述病況：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、肥胖、胰臟炎及相關病況。
  39. 一種以人類或非人類哺乳類動物為對象之美容治療方法，其包括對於前述對象投予如請求項3至33中任一項所述之預配方。
  40. 一種如請求項3至33中任一項所述之預配方於製備用於在體內形成積貯以治療下列病況中至少一者之藥劑之用途：肢端肥大症、癌症、惡性腫瘤、黑色素瘤、表現於至少一種生長激素抑制素受體之腫瘤、sst(2)-陽性腫瘤、sst(5)-陽性腫瘤、攝護腺癌、胃腸胰內分泌瘤、胃腸胰神經內分泌(GEP NE)瘤、類癌腫瘤、胰島素瘤、胃泌素瘤、激脈腸肽(VIP)瘤與升糖素瘤、TSH分泌性垂體腺瘤、生長激素(GH)升高、第一型類胰島素生長因子(IGF-I)升高、靜脈曲張出血(特別是食道)、化學療法所引起的胃腸問題(例如下痢)、淋巴液漏、糖尿性視網膜病、甲狀腺眼疾、 肥胖、胰臟炎及相關病況。
  41. 一種烷基銨EDTA鹽類於改善混合物之抗氧化力之用途，所述混合物包含：至少一脂質以及/或至少一油；其中所述混合物具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  42. 如請求項41所述之用途，其中所述烷基銨EDTA鹽類包含如請求項7至14中任一項所定義之烷基銨陽離子。
  43. 一種烷基銨EDTA鹽類於改善一脂質緩釋預配方或組合物之抗氧化力之用途，所述預配方或組合物包含：i)一脂質混合物，包括a)至少一單、二或三醯脂質以及/或一生育酚；b)可選擇的至少一磷脂類；c)至少一生物相容性、有機溶劑；以及d)一可選擇的活性劑；其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量。
  44. 如請求項43所述之用途，其中所述烷基銨EDTA鹽類包含如請求項7至14中任一項所定義之烷基銨陽離子。
  45. 如請求項43或44所述之用途，供降低至少一脂質成分之氧化。
  46. 如請求項43或44所述之用途，供降低至少一活性劑之氧化。
  47. 一種含有如請求項3至33中任一項所述之預配方之預填配方投藥裝置。
  48. 一種套組，其包括如請求項47所述之投藥裝置。
  49. 一種降低預配方內至少一脂質成分之氧化之方法，前述預配方包括：i)一脂質混合物，包括：a)至少一單、二或三醯脂類以及/或一生育酚； b)可選擇的至少一磷脂類；以及c)至少一生物相容性、有機溶劑；其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；所述方法包括使所述預配方內含有一烷基銨EDTA鹽類。
  50. 如請求項49所述之方法，其中該預配方係為請求項3至33中任一項所述之預配方。
  51. 一種降低預配方內至少一活性劑之氧化之方法，前述預配方包括：i)一脂質混合物，包括：a)至少一單、二或三醯脂類以及/或一生育酚；b)可選擇的至少一磷脂類；以及c)至少一生物相容性、有機溶劑；d)至少一活性劑；其中預配方具有介於0至1.0wt%範圍之水分含量；所述方法包括使所述預配方內含有一烷基銨EDTA鹽類。
  52. 如請求項51所述之方法，其中該預配方係為請求項3至33中任一項所述之預配方。
  53. 一種用以製備請求項3至33中任一項所述之預配方之方法，其包含以下步驟：將EDTA或將其水合物與一烷胺基分散至一具有生物相容性之有機溶劑內以製作一分散液；混合分散液直至EDTA與烷胺基完全溶解以產生一混合物；以及將至少一單、二或三醯脂類以及/或一生育酚、可選擇的至少一磷脂類以及至少一活性劑加入上述混合物內以產生所述預配方。
  54. 如請求項7至14中任一項所定義之烷基銨EDTA鹽類，其條件為該烷基銨 離子不是三甲基銨、四甲基銨、三乙基銨或四乙基銨。
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