JP6822962B2 - 制御放出製剤 - Google Patents

Description

本発明は、水または水性媒体（体液など）に曝露すると自発的に少なくとも１回の相転移を起こし、それにより、制御放出マトリックス（任意選択で生体接着性である）を形成する、脂質を含む製剤前駆体（予備製剤）に関する。

医薬、栄養素、ビタミンなどを含め、生物活性物質の多くは、「機能窓（functional window）」を有する。すなわち、その範囲にわたって、これらの薬剤が何らかの生物学的効果をもたらすことが観察され得る、濃度の範囲が存在する。身体の適切な部分における濃度（例えば、局所的なもの、または血清濃度によって示されるようなもの）が一定レベル未満に低下する場合、薬剤による有益な効果は存在し得ない。同様に、それを超える濃度レベルでは濃度を上げてもさらなる恩恵が得られない、高い濃度レベルが一般に存在する。一部の場合においては、特定のレベルを超えて濃度を高めると、望ましくない影響、または危険でさえある影響、が生じる。

一部の生物活性物質は、長い生物学的半減期および／または広い機能窓を有し、そのため、時折投与され、相当な期間（例えば、６時間〜数日）にわたって機能的な生物学的濃度を維持する可能性がある。他の場合においては、クリアランス速度が高く、および／または機能窓が狭く、そのため、この窓の範囲内に生物学的濃度を維持するために、少量の定期的（または連続的でさえある）投与が必要とされる。これは、非経口的な投与経路（例えば、非経口投与）が望ましいか必要な場合に特に困難である可能性がある。なぜなら、自己投与は困難であり、従って不都合および/または不十分な服薬遵守を生じさせる可能性があるためである。このような場合には、１回の投与で、活性が必要とされる全期間にわたって治療レベルの活性物質が提供されれば有利であろう。

様々な疾患の状態を処置するための、ならびに予防における、および対象の全体的な健康と福祉の改善における、ペプチド（タンパク質を含む）の使用には莫大な可能性が存在する。しかし、投与されたペプチド剤の性能は一般に、バイオアベイラビリティーの低さのせいで制限され、このバイオアベイラビリティーの低さは、生体液中におけるペプチドおよびタンパク質の急速な分解に起因する。これにより、投与されなければならない用量が増加し、多くの場合、有効な投与経路が制限される。これらの影響は、制限されることの多い、ペプチドおよびタンパク質の生体膜透過性によってさらに悪化する。

哺乳類の身体に投与（例えば、経口投与、筋肉内投与等）されるペプチドおよびタンパク質は、身体全体に存在する様々なタンパク質分解性の酵素および系による分解を受けやすい。ペプチダーゼ活性がある周知部位には、胃（例えば、ペプシン）、および腸管（例えば、トリプシン、キモトリプシン、および他のもの）が含まれるが、他のペプチダーゼ（例えば、アミノペプチダーゼ、カルボキシペプチダーゼ等）は、身体全体にわたって見出される。経口投与の際、胃および腸での分解が、腸の表面内膜を介して潜在的に吸収される可能性のあるペプチドまたはタンパク質の量を減少させ、それにより、それらのバイオアベイラビリティーを低下させる。同様に、哺乳類の血流中の遊離ペプチドおよびタンパク質も、酵素による分解（例えば、血漿プロテアーゼ等によるもの）を受けやすい。これらの要因によって、ペプチドは、制御された送達が潜在的に大きな利点となる生物活性物質のいくつかのカテゴリーのうちの１つとなる。

治療を受けている患者の一部は、かなりの期間にわたって維持される治療量、および/または数ヶ月もしくは数年間にわたる継続的処置、を必要とする。従って、長期間にわたる高用量の充填および制御放出を可能にするデポー系は、従来の送達系に対する相当な優位性をもたらすであろう。

確立された制御送達系の大部分は、ポリマー（特に、体内で分解するポリマー）に依存する。これらには、生分解性ポリマーのマイクロスフェアからなるＡｌｋｅｒｍｅｓ Ｍｅｄｉｓｏｒｂ（登録商標）送達系が包含される。このようなポリマーマイクロスフェア製剤は一般に、大きな針（典型的には、２０ゲージ以上のもの）によって投与しなければならない。これは、使用されるポリマー投与系（典型的には、ポリマー懸濁液である）の性質が原因で必要となる。

徐放性製剤を分解するために通常使用されるポリ乳酸、ポリグリコール酸およびポリ−乳酸−コ−グリコール酸ポリマーもまた、少なくとも一部の患者における何らかの刺激の原因である。特に、これらのポリマーは通常、一定割合の酢酸不純物を含み、これが、投与時に注射部位を刺激することになる。その後、ポリマーが分解すると、乳酸およびグリコール酸が分解産物となり、その結果、さらなる刺激が生じる。太い針による投与と刺激成分との複合作用の結果として、投与部位における不快感および結合性瘢痕組織の形成が、所望のものよりも大きくなる。

薬物送達の観点からすると、ポリマーデポー組成物は一般に、比較的低い薬物充填量しか許容しない、および「バースト／ラグ」放出プロファイルを有する、という欠点を有する。ポリマーマトリックスの性質は（特に、溶液またはプレポリマーとして適用される場合に）、組成物が最初に投与される際に薬物放出の初期バーストを生じさせる。この後に、低放出の期間が続くと同時にマトリックスの分解が始まり、その後にようやく、所望の持続的プロファイルまで放出速度が増加する。このバースト／ラグ放出プロファイルは、投与の直後に生体内の活性物質濃度を機能窓よりも高くまでバーストさせた後、一定時間をかけて持続的な機能的濃度に到達する前のラグ期間の間に機能窓の底値よりも下まで低下させる可能性がある。

脂質を利用した徐放性組成物は、国際公開第ＷＯ２００５／１１７８３０号に記載されている。これは、２種の重要な脂質成分および有機溶媒という非常に有効な製剤である。当該開示の製剤は、改善した放出プロファイル、使いやすさ、製造の容易さ、および／または生体適合性を含め、ポリマーを利用した系に対する多くの優位性をもたらす。

国際公開第ＷＯ２００５／１１７８３０号に開示されるジアシル脂質／リン脂質を利用した系の利点を考慮して、追加的な「結晶硬化剤」成分の導入によって当該系を改変する試みがなされている。このような改変された系の１つが、国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７号に開示されている。この文献の系は、最低でも３種の成分と溶媒とを含むが、これは、ソルビタンエステルとリン脂質に加えて「結晶硬化剤」が必要とされるためである。これにより当該系の調製および医薬製造の認可がより複雑化するだけでなく、提案されている結晶硬化剤の多くは独自の生物活性を有する。これらには、発癌物質の可能性が示唆されているパルミチン酸レチニル、および明らかに生物活性を有することになる酢酸トコフェロール（酢酸ビタミンＥ）（全ての実施例で）が包含される。

国際公開第２００５／１１７８３０号パンフレット

国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７号の系は現在のところ、国際公開第ＷＯ２００５／１１７８３０号の系の性能、単純性または注射可能性には適合しないが、この系を単純化することができれば、特に、生物活性物質または他の「結晶硬化剤」が存在しなくても有効であるようにすることができれば、有利であろう。

今回、本発明の発明者等は、少なくとも１つの糖または糖誘導体の脂肪酸エステルと少なくとも１つのリン脂質（ホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミンなど）と少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒とを慎重に調節された割合で含む予備製剤を提供することで、追加的な結晶硬化剤成分を必要とすることなく、ジアシルグリセロールとリン脂質との組み合わせに基づいた公知のデポー製剤を補完する系をもたらす予備製剤が作製され得るということを立証した。慎重に選択された比率で特定の成分を使用することにより、公知のソルビタン系脂質制御放出組成物の性能に匹敵するか、またはそれを超える、特性の組み合わせを有するデポー製剤を作製できる。

特に、予備製剤は、許容される放出プロファイルを示し、製造が容易であり、滅菌ろ過されてよく、（典型的な針による投与を可能にする）十分に低い粘度を有し、高レベルの生物活性物質を組み込むことを可能にし（従って、より少量の組成物および／または活性物質の使用を可能にし）、浅部注射を必要とし、および／または、「非バースト」放出プロファイルを有する所望の非ラメラデポー組成物を生体内で形成する。組成物は、筋肉内投与または皮下投与によって投与でき、自己投与に適している。

ポリマー製剤（ＰＬＧＡスフェアなど）に対する本発明の組成物の優位性には、製造（滅菌を含む）の容易さ、活性物質の初期放出の低さ（「非バーストプロファイル」）と組み合わさった取扱い特性および使用特性、が包含される。

従って、第１の態様から見ると、本発明は、
（ｉ）少なくとも１つの糖または糖誘導体のエステル；
（ｉｉ）少なくとも１つのリン脂質；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤であって、
予備製剤は、水性流体と接触した際に少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか形成可能であり、
ただし、予備製剤は、液晶硬化剤をさらに含まない、
予備製剤を提供する。

一般に、水性流体は、粘膜表面からの分泌液、涙、汗、唾液、胃腸液、血管外液、細胞外液、間質液または血漿などの体液であり、予備製剤は、身体の表面、領域または腔（例えば、生体内）と接触した際に水性の体液と接触すると液晶相構造を形成するであろう。本発明の予備製剤は、任意選択で投与前に一定量の水を含んでもよいが、これは、必要な液晶相の形成を投与前にもたらすには十分ではない

第２の態様から見ると、本発明は、第１の実施形態の予備製剤を含む医薬製剤であって、少なくとも１つの医薬的に許容される担体、防腐剤、賦形剤または他の医薬的に許容される成分を追加で含んでよい医薬製剤、を提供する。

第３の態様から見ると、本発明は、投与後に生体内で第１の態様の予備製剤または第２の態様の医薬製剤を水性流体に曝露させることによって形成されるデポー組成物を提供する。

第４の態様から見ると、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物（好ましくは哺乳動物）の身体に生物活性物質を送達する方法であって、
（ｉ）少なくとも１つの糖または糖誘導体のエステル；
（ｉｉ）少なくとも１つのリン脂質；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
の非液晶性低粘度混合物を含む予備製剤を投与することを含み、
少なくとも１つの生物活性物質が低粘度混合物中に溶解または分散しており、予備製剤は液晶硬化剤をさらに含むことはなく、それにより、投与後に生体内で水性流体と接触すると少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造が形成される、
方法を提供する。

第５の態様から見ると、本発明は、（好ましくは哺乳動物の）対象への生物活性物質の投与に好適な、本発明の第１の態様に従った予備製剤の形成のためのプロセスであって、
（ｉ）少なくとも１つの糖または糖誘導体のエステル；
（ｉｉ）少なくとも１つのリン脂質；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
の非液晶性低粘度混合物を形成することと、
少なくとも１つの生物活性物質を低粘度混合物中に、または低粘度混合物を形成する前の成分（ｉ）、（ｉｉ）もしくは（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つに、溶解または分散させることと、
を含み、
予備製剤は、液晶硬化剤をさらに含まない、
プロセスを提供する。

第６の態様から見ると、本発明は、
（ｉ）少なくとも１つの糖または糖誘導体のエステル；
（ｉｉ）少なくとも１つのリン脂質；
（ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
の非液晶性低粘度混合物の使用であって、
少なくとも１つの生物活性物質が、前記活性物質の持続的送達に使用するための予備製剤の製造中に、低粘度混合物中に溶解または分散され、
前記予備製剤は、水性流体と接触した際に少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成することが可能であり、
予備製剤は、液晶硬化剤をさらに含まない、
使用を提供する。

第７の態様から見ると、本発明は、ヒトまたは非ヒト動物（好ましくは哺乳動物）の対象を処置または予防する方法であって本発明の第１の態様に従った予備製剤を投与することを含む方法を提供する。

第８の態様から見ると、本発明は、本発明の第１の態様に従った予備製剤を含む予め充填された投与デバイスを提供する。

第９の態様から見ると、本発明は、先に定義したような投与デバイスを含むキットを提供する。

第１０の態様から見ると、本発明は、それを必要とする対象に予備製剤を送達する方法であって第８の態様の投与を使用して本発明の第１の態様に従った予備製剤を投与することを伴う方法を提供する。

全脂質含有量に対するリン脂質の割合に対しての製剤の粘度を示す。 ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。 ＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。 ＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。 完全に水和したＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ混合物のＸ線回折パターンを示す。 ２．１重量％のＬＥＵを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からの酢酸ロイプロリドのインビトロでの放出を示す。 ２．３重量％のＯＣＴを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からのオクトレオチドのインビトロでの放出を示す。

発明の詳細な説明
本発明の製剤は、投与後に非ラメラ液晶相を生成する。本発明の製剤は、グリセロール由来のジアシル脂質が、糖または糖誘導体のエステルで置き換えられているか、糖または糖誘導体のエステルで大部分置き換えられているか、または少なくとも糖または糖誘導体を追加されている、という点で、グリセロールジオレエートおよびホスファチジルコリン（ＧＤＯ／ＰＣ）に基づいた公知の脂質系とは異なる。

国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７Ａ１号は、脂肪酸ソルビタンエステルとリン脂質と液晶硬化剤とエタノールとを含む予備製剤を開示する。それに記載される組成物は活性物質の徐放に好適であると開示されている。同じ著者によって、ロイプロリドの徐放についてのさらなるデータがＪ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １８５（２０１４），６２−７０に提示されている。国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７号では、液晶硬化剤の役割が、非ラメラ相の曲率を増大させるのに不可欠であると示されている。液晶硬化剤は、この公開公報では、イオン化可能な基を含まない化合物であって１５〜４０個の炭素原子の疎水性部分を有しトリアシル基または炭素環構造を有する化合物として開示されている。具体例には、トリグリセリド、パルミチン酸レチニル、酢酸トコフェロール、コレステロール、安息香酸ベンジル、およびそれらの混合物が包含される。同じ液晶硬化剤が、国際公開第ＷＯ２０１４／１０４７８４Ａ１号、同第ＷＯ２０１４／１０４７８８Ａ１号および同第ＷＯ２０１４／１０４７９１Ａ１号の製剤において使用される。これらの公開公報では、液晶硬化剤としてユビキノンがさらに提案されている。

液晶硬化剤の存在は、ソルビタンエステルおよびリン脂質に基づく上述の制御放出系において必要とされる。国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７号、同第２０１４／１０４７８４号、同第ＷＯ２０１４／１０４７８８号および同第ＷＯ２０１４／１０４７９１号の明確な開示は、この液晶硬化剤が追加で存在しなければ、有効な徐放性脂質製剤を作製するような方法でソルビタンエステルとリン脂質を一緒に製剤化することができないということである。

今回、本発明の発明者等は、少なくとも１つのソルビタンエステルを少なくとも１つのリン脂質と組み合わせることにより、さらに液晶硬化剤が存在しなくても、有用な徐放性組成物を提供できるということを立証した。具体的には、ソルビタンエステルとリン脂質の比率が慎重に調節されれば液晶硬化剤の存在は不要であるということが決定された。これは、対応する系についての以前の開示によって教示される、この成分の重要性を考慮すると、全く予想外である。

従って、本発明は、１つ以上の液晶硬化剤を必要としないという利点を有する、ソルビタンエステル／リン脂質系に基づいた、公知の徐放性製剤の代替物を提供する。本発明の製剤は医薬用途を意図しており、従って、組成物の各成分ならびに組成物全体は厳しい安全衛生基準を満たさなければならないということが理解されるであろう。本発明の必須成分には、ソルビタンエステル、リン脂質、および生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒が包含される。後ろ２つの成分は、医薬品に広く使用されている。ソルビタンエステルは、Ｃｒｏｄａ（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標）８０）などの様々な供給元から市販されている。これらの成分は全て、以前に医薬製品に使用されており、従って、本発明の組成物は、各地域の医薬品基準に適合し、定期的に投与されても有害でない可能性が高い。

当技術分野で公知のソルビタンエステル／リン脂質系は、追加的な液晶硬化剤の存在を特徴とする。先行技術が示唆する硬化剤の一部は医薬的に許容されるものである可能性があるが、いくつかの他の硬化剤は明らかに望ましくない（特に、患者が、これらの組成物を定期的に服用する必要があり、比較的多量の当該成分にさらされる可能性がある場合）。

液晶硬化剤の目的は、水性流体と接触した際の非ラメラ相の生成を補助することである。多くの場合、示唆および例示されている液体硬化剤は生理学的効果を示す可能性がある。また、以前の開示で示唆された硬化剤のいくつかについては規制当局の承認が得られそうにない。規制当局の承認の取得は、厄介な仕事になり得る。液晶硬化剤はまた、高価であり、存在する任意のペプチドの安定性に有害である可能性もある（特に、液晶硬化剤がトコフェロールである場合）。これらの問題は、液晶硬化剤が必要とされない本発明によって解決される。

本発明は、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）および／またはトコフェロールとホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）との組み合わせに基づいた公知の徐放性脂質系を補完する系を提供する。目的の用途に適合するように、すなわち１週間や１ヶ月に及ぶ徐放性の製品を作製するために、ＤＡＧ／ＰＣ系またはＤＡＧ／ＰＥ系の放出特性を調整できるということが知られているが、異なる放出プロファイル（例えば、ＤＡＧ／ＰＣ系では達成できないもの）を有するように調整され得る補完的な系を提供することは明らかに有利であろう。糖−脂質成分（すなわち、ＤＡＧおよび／またはトコフェロールの代わりのソルビタンエステル）の使用はまた、例えば公知のＤＡＧ／ＰＣ系においては低溶解性である可能性がある活性物質の種々の充填も可能にする可能性がある。

従って、本発明は、追加的な液晶硬化剤成分の存在が不必要となるように糖エステル：リン脂質の比率を慎重に選択することによって、ソルビタンエステルとリン脂質との組み合わせに基づいた、公知の脂質系を補完する系を提供する。

本発明の予備製剤は、好ましくは、液晶硬化剤を排除する。より好ましくは、国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７Ａ１号に開示される液晶硬化剤は、本発明の予備製剤から排除される。

特定の液晶硬化剤などの成分を完全に排除することは困難であるか不可能でさえある可能性があるということが理解されるであろう。これらは、本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態では、成分（ｉ）および／または（ｉｉ）中に微量に存在してもよい。これに関連して、「排除」なる用語は、組成物全体に対して１０００重量ｐｐｍ未満である、結晶硬化剤などの成分のレベルに関する。好ましくは、排除された結晶硬化剤のレベルは５００ｐｐｍ未満であり、より好ましくは３００ｐｐｍ未満であり、さらに一層好ましくは１００ｐｐｍ未満である。代替的な実施形態では、「排除」は、非常に高いレベル（１ｐｐｍ未満、０．１ｐｐｍ未満、または、さらには検出限界未満など）まで排除することと見なされる可能性がある。

一態様では、本発明の予備製剤において非ペプチド性活性医薬成分の存在が排除される。別の態様では、本発明の予備製剤は、任意のペプチド性または非ペプチド性の活性医薬成分の存在を完全に排除する。

選択された成分の割合が、ペプチド性の活性物質と共に製剤化された場合にソルビタンエステル／リン脂質／液晶硬化剤に基づく一部の公知の脂質系と比べて、より低いか同様のバースト放出ならびに同様の全体的な放出プロファイルを示す予備製剤をもたらすことができるということは驚くべき結果である。本発明の製剤は、ジアシルグリセロール（例えばグリセロールジオレエート（ＧＤＯ））およびホスファチジルコリン（ＰＣ）に基づく一部の公知の製剤に匹敵する低いバースト放出特性を有する。

成分（ｉ）：糖および／または糖誘導体のエステル
本発明の成分（ｉ）は、少なくとも１つの糖または糖誘導体のエステルである。このようなエステルは、極性「頭部」基と、少なくとも１つの、脂肪酸尾部基などの非極性「尾部」基（好ましくは長鎖尾部基）と、を含む。本発明の成分（ｉ）は、モノエステル、ジエステル、トリエステル、テトラエステル、またはそれらの混合物であってよい。典型的には、成分（ｉ）は、少なくともいくらかの糖または糖誘導体のジエステルを含むであろう。

極性「頭部」基の例としては、糖および糖誘導体が挙げられる。糖の例としては、単糖類および二糖類が挙げられる。誘導体の例としては、ヘキシトールなどの糖アルコールおよびヘキシタンなどの脱水糖アルコールが挙げられる。脱水糖アルコールは、頭部基の最も好ましいセットである（特にヘキシタン）。

糖アルコールは脱水後に環化し得るということが理解されるであろう。本明細書で使用される「糖誘導体」および「脱水糖アルコール」なる用語は、特に、脱水されて環化したＣ−５またはＣ−６の糖アルコールを指す。Ｃ−６の糖アルコールの例としては、アリトール、アルトリトール、ソルビトール、グリトール、イジトール、ガラクチトールおよびタリトールなどのヘキシトールが挙げられ、最も好ましいのはソルビトールである。脱水糖アルコールの例としては、対応するヘキシタン（特に、アリトール、アルトリトール、ソルビトール、グリトール、イジトール、ガラクチトールおよびタリトールに由来するもの）、およびそれらの環化形態（特に、脱水されて環化したソルビトール、すなわちソルビタン）が挙げられる。頭部基には様々な立体異性体が存在する可能性があるということが理解されるであろう。本発明は、極性頭部基のいかなる特定の立体異性体にも限定されない。しかし、好ましい実施形態では、極性頭部基は、好ましくは、脱水されて環化した糖アルコールであり、最も好ましくはソルビタンである。言うまでもなく、成分（ｉ）として存在する糖および糖誘導体のエステルはいずれも、生体許容性でなければならない。

非極性「尾部」基の例としては、Ｃ₆〜Ｃ₃₂のアルキル基およびアルケニル基が挙げられ、これらは、典型的には、長鎖カルボン酸のエステルとして存在する。これらは、炭素鎖中の炭素原子の数および不飽和の数に言及して記載されることが多い。従って、ＣＸ：Ｚは、Ｘ個の炭素原子とＺ個の不飽和とを有する炭化水素鎖を示す。Ｃ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル基が非常に適している（特に、炭化水素鎖中に０、１、２または３個の不飽和を有するもの）。Ｃ１６〜Ｃ２０が非常に好ましい（特に、０〜３個の不飽和を有するもの）。例としては、特に、ラウロイル基（Ｃ１２：０）、ミリストイル基（Ｃ１４：０）、パルミトイル基（Ｃ１６：０）、フィタノイル基（Ｃ１６：０）、パルミトレオイル基（Ｃ１６：１）、ステアロイル基（Ｃ１８：０）、イソステアロイル基（Ｃ１８：０）、オレオイル基（Ｃ１８：１）、エライドイル基（Ｃ１８：１）、リノレオイル基（Ｃ１８：２）、リノレノイル基（Ｃ１８：３）、アラキドノイル基（Ｃ２０：４）、ベヘノイル基（Ｃ２２：０）およびリグノセロイル基（Ｃ２４：９）が挙げられる。従って、典型的な非極性鎖は、天然のエステル脂質の脂肪酸（カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトール酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸またはリグノセリン酸を含む）、または対応するアルコールに基づく。好ましい非極性鎖は、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸およびリノール酸であり、特にオレイン酸である。

最も好ましい態様では、成分（ｉ）は、少なくとも１つのソルビタンの脂肪酸エステルを含む。ソルビタンエステルは、ソルビタン頭部基と少なくとも１つの非極性尾部基（好ましくは脂質系尾部基）とを含む。このようなエステルは、モノエステル、ジエステルまたはトリエステルであってよく、成分（ｉ）は、２種以上のこのようなエステルの混合物を含んでよい。一実施形態において、成分（ｉ）は、糖または糖誘導体（特にソルビタン）のモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルの混合物を含むであろう。これらのエステルの全てにおいて、「脂肪酸」または「脂肪アシル」基は、好ましくは、本明細書で言及される好ましい基（パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸および／またはリノール酸など）であろう。

好ましい一実施形態において、成分（ｉ）は、ソルビタンの脂肪酸ジエステルを含むであろう。成分（ｉ）は、（ｉ）の総量に対して少なくとも２０重量％の、好ましくは少なくとも２５％の、より好ましくは少なくとも３０％の、このようなソルビタンジエステルを含んでよい。一実施形態において、成分（ｉ）は、ソルビタンの脂肪酸ジエステルを最大成分として含んでよく、特に、ソルビタンのモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルの混合物という最大成分を含んでよい。これらのエステルの全てにおいて、「脂肪酸」または「脂肪アシル」基は、好ましくは、本明細書で言及される好ましい基（パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸および／またはリノール酸など）であろう。

ジエステル、トリエステルおよびテトラエステルは、存在する場合、好ましくは、１つのエステル基が糖頭部基の第一級（すなわちＣ−６）ヒドロキシル基に結合しており、少なくとも１つのエステル基が頭部基の少なくとも１つの他のヒドロキシル基（好ましくはＣ−５のヒドロキシル基）に結合している、ソルビタン頭部基を含むであろう。

本質的に純粋なソルビタンエステルであっても、ごく少量の他のエステルを含む可能性があり、そのため、大部分の市販の調製品はモノエステル、ジエステルおよびトリエステルの混合物となるということが理解されるであろう。

本発明の発明者等は、様々な供給元から市販されているＳｐａｎ（登録商標）８０が、モノオレエートと呼称され、モノオレエートとして販売されているものの、かなりの割合のジオレエート、トリオレエートおよびテトラオレエートを含む可能性があるということを決定した。これは、表１に示されるいくつかの情報源によって裏付けられる。

成分（ｉ）が、異なるエステルの混合物を含む場合、モノエステルとジエステルの総量が成分（ｉ）の少なくとも４０重量％、好ましくは少なくとも５０重量％（成分（ｉ）の少なくとも６０重量％など）、であることが好ましい。

成分（ｉ）が（ｉ）の総量に対して少なくとも１０重量％（好ましくは２０重量％以上）の糖のモノエステルを含むことが好ましい。好ましい一実施形態において、成分（ｉ）はＳｐａｎ８０（表１のＳ１〜Ｓ６のうちの少なくとも１つまたはそれらの混合物など）である。

水性流体と接触すると、逆脂質相（reversed lipid phases）が自然に形成され、従って、製剤中の成分（ｉ）および（ｉｉ）の総含有重量は重要ではないということが理解されるであろう。より重要なのは、混合物の相対的比率および挙動である。典型的には、予備製剤中の成分（ｉ）の重量％の下限は２０重量％であり、好ましくは３０重量％超であり、最も好ましくは４０重量％超である。予備製剤中の成分（ｉ）の重量％の上限は、一般的には８０重量％であり、好ましくは７０重量％未満であり、より好ましくは６０重量％未満である。従って、成分（ｉ）についての好ましい範囲は２０〜８０重量％であり、好ましくは３０〜７０重量％であり、より好ましくは４０〜６０重量％（４５〜５５重量％など）である。

成分（ｉｉ）：リン脂質成分
本発明の脂質マトリックス中の成分「（ｉｉ）」は、少なくとも１つのリン脂質である。好ましい態様では、リン脂質は、少なくとも１つのホスファチジルコリン（ＰＣ）もしくは少なくとも１つのホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）またはそれらの混合物を含み、これらの成分から本質的に成ってよいか、またはこれらから成ってよい。成分（ｉ）と同様に、この成分は、極性頭部基と少なくとも１つの非極性尾部基とを含む。成分（ｉ）と（ｉｉ）の差は、主に極性基にある。従って、非極性部分は、成分（ｉ）に関して上記で考慮した脂肪酸または対応するアルコールから適切に導き出してよい。ＰＣまたはＰＥの主成分は、２つの非極性基を含むであろう。ここでも、成分（ｉ）に関して上記で示した好ましい基の全てが、成分（ｉｉ）に相応に適用される。特に、Ｃ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル基が非常に好適である（特に、炭化水素鎖中に０、１、２または３個の不飽和を有するもの）。Ｃ１６〜Ｃ２０が非常に好ましい（特に０〜３個の不飽和を有するもの）。Ｃ１８の基（やはり、飽和のものか、１〜３個の不飽和を有するもの）が最も好ましく、これは、任意の他の好適な非極性基（特にＣ１６の基）と組み合わされてよい。

ホスファチジルコリンまたはホスファチジルエタノールアミン部分などの任意の脂質は、天然源に由来してよい。リン脂質の好適な供給源には、卵、心臓（例えばウシのもの）、脳、肝臓（例えばウシのもの）および植物源（ダイズ豆を含む）が包含される。このような供給源は、リン脂質の任意の混合物を含んでよい成分（ｉｉ）の１つ以上の構成要素を提供する可能性がある。これらの供給源または他の供給源に由来する任意の単一のＰＣまたはＰＣの混合物が使用されてよいが、大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含む混合物が非常に好適である。ＰＣ成分は、好ましくは、少なくとも５０％の大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含み、より好ましくは少なくとも７５％の大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含み、最も好ましくは本質的に純粋な大豆ＰＣまたは卵ＰＣを含む。

本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、成分（ｉｉ）はＰＣを含む。好ましくは、ＰＣはダイズに由来する。好ましくは、ＰＣは、主要な脂肪酸成分として１８：２の脂肪酸を含むとともに、第２の脂肪酸成分として１６：０および／または１８：１のものを含む。これらは、好ましくは、１．５：１〜６：１の比率でＰＣ中に存在する。約６０〜６５％の１８：２、１０〜２０％の１６：０、５〜１５％の１８：１を有し、残りは主に他の１６炭素および１８炭素の脂肪酸であるＰＣが好ましく、これは、大豆ＰＣの典型である。

代替的ではあるが同様に好ましい実施形態において、ＰＣ成分は、合成ジオレオイルＰＣ（ＤＯＰＣ）を含んでよい。これは、安定性の向上をもたらすと考えられ、そのため、長期保存に対して安定であることを必要とする、および/または生体内で長い放出期間を有する、組成物には特に好ましい。この実施形態において、ＰＣ成分は、好ましくは、少なくとも５０％の合成ジオレオイルＰＣを含み、より好ましくは少なくとも７５％の合成ジオレオイルＰＣを含み、最も好ましくは本質的に純粋な合成ジオレオイルＰＣを含む。残りのＰＣは、好ましくは、上記のような大豆ＰＣまたは卵ＰＣである。

合成ＰＣまたは高度に精製されたＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）など）は、成分（ｉｉ）の全てまたは一部として非常に適切である。合成ＰＣは、最も好ましくは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）であり、他の合成ＰＣ成分には、ＤＤＰＣ（１，２−ジデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＥＰＣ（１，２−ジエルコイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＬＯＰＣ（１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＬＰＣ（１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＭＰＣ（１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＰＰＣ（１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＤＳＰＣ（１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＭＰＰＣ（１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＭＳＰＣ（１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＭＰＣ（１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＯＰＣ（１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＰＳＰＣ（１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＳＭＰＣ（１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、ＳＯＰＣ（１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、およびＳＰＰＣ（１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン）、またはそれらの任意の組み合わせが包含される。

ＥＤＴＡなどの安定化剤の不在下など、一部の状況において、合成ＰＣまたは高度に精製されたＰＣ（例えばＤＯＰＣ）の使用は、製剤中の活性物質に、より高い安定性をもたらす可能性がある。従って、一実施形態において、成分（ｉｉ）は、合成ＰＣまたは高度に精製（例えば純度＞９０％）されたＰＣ（例えばＤＯＰＣ）を含んでよい（例えば少なくとも７５％含んでよい）。これは、特に、ＥＤＴＡなどのキレート剤が存在しない場合であってよい。代替的な実施形態において、成分（ｉｉ）は、大豆ＰＣまたは卵ＰＣなどの天然由来のＰＣを含んでよい（例えば少なくとも７５％含んでよい）。これは、特に、少なくとも１つの安定化成分（抗酸化剤、キレート剤等など）が前駆体製剤に含まれる場合であろう。

成分（ｉ）と（ｉｉ）の特に好ましい組み合わせは、ソルビタンのモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルとＰＣの混合物であり、特に、大豆ＰＣおよび／またはＤＯＰＣとのこのような混合物である。組み合わせに好適な各成分の適正量は、任意の組み合わせにおける個々の成分について本明細書で示される量である。これはまた、文脈が許す限り、本明細書で示される成分の任意の組み合わせにも適用される。

一実施形態において、リン脂質成分（ｉｉ）は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ダイズＰＥおよび／もしくは卵ＰＥ、または、ＤＯＰＥ／ダイズＰＥ／卵ＰＥのうちの少なくとも１つの混合物、を含む。別の実施形態において、成分（ｉｉ）は、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ダイズＰＥおよび／または卵ＰＥのうちの少なくとも１つを、任意選択でジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、大豆ＰＣ（ＳＰＣ）、および／または卵ＰＣ（ＥＰＣ）のうちの少なくとも１つとの混合物として、含む。

リン脂質部分は、天然源に由来してよい。リン脂質の好適な供給源には、卵、心臓（例えばウシのもの）、脳、肝臓（例えばウシのもの）、ミルク、および植物源（ダイズ豆を含む）が包含される。特に好ましいのは、ダイズおよび卵のリン脂質であり、特にダイズＰＥおよび／または卵ＰＥである。このような供給源は、リン脂質の任意の混合物を含んでよい成分（ｉｉ）の１つ以上の構成要素を提供する可能性がある。好ましくは、成分（ｉｉ）は、ダイズＰＥおよび／または卵ＰＥを含む。

一実施形態において、リン脂質成分（ｉｉ）は（全体として）、過剰の水相（例えば、過剰の水）の存在下で３７℃にて逆ヘキサゴナル液晶相を形成する。

成分（ｉ）：成分（ｉｉ）の比率を慎重に調節することで、本発明のデポー前駆体製剤（予備製剤）において液晶硬化剤の必要性を省くことが可能である。本発明の全ての態様に適用可能な実施形態において、成分（ｉ）：成分（ｉｉ）の重量％比は、３０：７０〜８０：２０の範囲内であり、好ましくは３５：６５〜７５：３５の範囲内であり、より好ましくは４５：５５〜７５：２５（６０：４０付近など）の範囲内である。

別の実施形態において、成分（ｉ）はソルビタンのモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルの混合物を含むか当該混合物から成り、成分（ｉｉ）は大豆ＰＣを含むか大豆ＰＣから成る。この実施形態において、（ｉ）：（ｉｉ）の好ましい比率は、４５：５５〜７５：２５であり、好ましくは５０：５０〜７５：２５であり、より好ましくは５５：４５〜７０：３０（６０：４０〜６５：３５など）である。

代替的な実施形態において、成分（ｉ）はソルビタンのモノ−、ジ−およびトリ−脂肪酸エステルの混合物を含むか当該混合物から成り、成分（ｉｉ）はＤＯＰＥを含むかＤＯＰＥから成る。この実施形態において、（ｉ）：（ｉｉ）の好ましい比率は、２５：７５〜７５：２５であり、好ましくは３０：７０〜７５：２５であり、より好ましくは４０：６０〜７０：３０（５０：５０〜６０：４０など）である。

本明細書で使用される場合、「付近」、「約」、「およそ」等の用語は、指定された値が最も好ましい開示であるが、これに近い値も好適であるという点で、その本来の意味を有する。特に、このような用語には、指定された値の±１０％（好ましくは±５％、最も好ましくは±２％）の値が包含されてよい。組成物が特定の成分を「含む」と記載されている場合には、これは、他の成分が存在してもよいということを意味する。組成物が特定の成分または成分の組「から本質的に成る」と記載されている場合には、これは、指定された成分が組成物の本質を支配し、従って主要な成分であるということを意味する。これは、組成物の少なくとも９０重量％（好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８重量％）までが、指定された成分から成るということを意味する可能性がある。

予備製剤中の成分（ｉｉ）の重量％の下限は、一般的には２０重量％付近であり、好ましくは３０重量％超であり、好ましくは３５重量％超であり、より好ましくは４０重量％超である。予備製剤中の成分（ｉｉ）の重量％の上限は、８０重量％付近であり、好ましくは７０重量％未満であり、より好ましくは６０重量％未満である。典型的には、予備製剤全体における成分（ｉｉ）の量、またはリン脂質の混合物の場合には成分（ｉｉ）の合計量、は２０〜７０重量％であり、好ましくは２５〜６０重量％であり、より好ましくは３０〜６０重量％であろう。

成分（ｉｉｉ）：溶媒
本発明の予備製剤の成分（ｉｉｉ）は、酸素含有有機溶媒を含むか、酸素含有有機溶媒から本質的に成るか、酸素含有有機溶媒から成る。予備製剤は、投与後に（例えば生体内で）水性流体と接触した際にデポー組成物を生成しなければならないため、この溶媒は、対象に許容される、ならびに、水性流体と混ざることおよび／または予備製剤から水性流体中に拡散もしくは溶解することが可能である、ということが望ましい。従って、少なくとも中程度の水溶性を有する溶媒が好ましい。

好ましい実施形態において、溶媒は、ａおよびｂを含む組成物への比較的少量（すなわち（重量％で）２０％未満、または、より好ましくは１０％未満）の添加が１桁以上の大きな粘度の低下をもたらすようなものである。本明細書で説明されるように、１０％の溶媒の添加は、その組成物が、溶媒を含まないか水（以下で考慮される特別な場合がある）もしくはグリセロールなどの不適な溶媒を含む、溶液またはＬ₂相であっても、溶媒を含まない組成物と比較して２桁、３桁または、さらには４桁、という粘度の低下をもたらし得る。

成分（ｉｉｉ）としての使用に好適な典型的溶媒には、アルコール、ケトン、エステル（ラクトンを含む）、エーテル、アミド（ラクタムを含む）およびスルホキシドから選択される少なくとも１つの溶媒が包含される。好適なアルコールの例としては、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。モノオールは、ジオールおよびポリオールよりも好ましい。ジオールまたはポリオールが使用される場合、これは、好ましくは、少なくとも等量のモノオールまたは他の好ましい溶媒と組み合わせられる。ケトンの例としては、アセトンおよびプロピレンカーボネートが挙げられる。好適なエーテルには、ジエチルエーテル、グリコフロール（glycofurol）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチルイソバルビド（dimethylisobarbide）、およびポリエチレングリコールが包含される。好適なエステルには、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルが包含され、ジメチルスルフィドは、好適なスルフィド溶媒である。好適なアミドおよびスルホキシドには、それぞれ、Ｎ−メチル ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が包含される。あまり好ましくない溶媒には、ジメチルイソソルビド、テトラヒドロフルフリルアルコール、ジグリムおよび乳酸エチルが包含される。

予備製剤は、生きている対象に投与されるべきであるため、溶媒成分（ｉｉｉ）が十分に生体適合性であることが必要である。この生体適合性の度合いは、適用の方法に依存するであろうし、成分（ｉｉｉ）は溶媒の任意の混合物である可能性があるため、大量であれば許容されないであろう溶媒が一定量、明らかに存在する可能性がある。しかし、全体としては、成分（ｉｉｉ）を形成する溶媒または混合物は、投与時に、許容できない反応を対象にもたらしてはならない。一般的に、このような溶媒は炭化水素であるか、または好ましくは酸素含有炭化水素であり、これらはいずれも、任意選択で、窒素含有基などの他の置換基を有してもよい。成分（ｉｉｉ）のほぼ全てまたは成分（ｉｉｉ）の全てが、ハロゲンで置換された炭化水素を含まないことが望ましく、これは、ハロゲンで置換された炭化水素の生体適合性が低い傾向にあるためである。ジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒の部分が必要な場合、一般的に、この割合は最小限に抑えられるであろう。デポー組成物が非経口的にではなく形成されなければならない場合、デポーが非経口的である場合よりも広い範囲の溶媒が明らかに使用されてよい。

本発明で使用される場合、成分（ｉｉｉ）は、単一溶媒または好適な溶媒の混合物であってよいが、一般的には低粘度のものであろう。本発明の重要な側面の１つは本発明が低粘度の予備製剤を提供するということであり、且つ、好適な溶媒の主な役割はこの粘度を低下させることであるため、これは重要である。この低下は、溶媒の粘度の低さという効果および溶媒と脂質組成物との間の分子間相互作用という効果の組み合わせであろう。本発明の発明者等の発見の１つは、本明細書に記載される低粘度の酸素含有溶媒が組成物の脂質部分との非常に有利で予想外の分子間相互作用を有し、それにより、少量の溶媒の添加で粘度を非直線的に低下させるということである。

「低粘度」溶媒成分（ｉｉｉ）（単一溶媒または混合物）の粘度は、典型的には、２０℃において１８ｍＰａｓ以下であるべきである。これは２０℃において、好ましくは１５ｍＰａｓ以下であり、より好ましくは１０ｍＰａｓ以下であり、最も好ましくは７ｍＰａｓ以下である。

全体として見なされる場合の予備製剤は、２０℃において５０００ｍＰａｓ未満、好ましくは２０００ｍＰａｓ未満、好ましくは１０００ｍＰａｓ未満、より好ましくは６００ｍＰａｓ未満、の粘度を有する。好適な粘度の典型的範囲は、例えば、２０℃において、０．１〜５０００ｍＰａｓ、好ましくは１〜１０００ｍＰａｓ、より好ましくは１０〜７５０ｍＰａｓ、および最も好ましくは２５〜５００ｍＰａｓ、であろう。

溶媒成分（ｉｉｉ）は一般に、生体内でのデポー組成物の形成時に少なくとも部分的に失われるか、周囲の空気および/または組織からの水の吸収によって希釈されるであろう。従って、成分（ｉｉｉ）は、少なくともある程度は水混和性および／または水分散性であり、少なくとも、水の吸収を妨げる程度にまで水をはじくべきではない、ということが好ましい。この点でも、比較的少数の炭素原子（例えば最大１０個の炭素、好ましくは最大８個の炭素）を有する酸素含有溶媒が好ましい。言うまでもなく、より多くの酸素が存在する場合には、炭素原子の数が増加しても溶媒は水溶性のままである傾向がある。従って、炭素対へテロ原子（例えばＮ、Ｏ、好ましくは酸素）の比率は、多くの場合、約１：１〜６：１であり、好ましくは２：１〜４：１であろう。これらの好ましい範囲のうちの１つに含まれない比率を有する溶媒が使用される場合には、この溶媒は、好ましくは、好ましい溶媒（エタノールなど）との組み合わせにおいて７５％以下（好ましくは５０％以下）であろう。これは、例えば、液晶デポーの形成速度を制御するために予備製剤からの溶媒の蒸発の速度を低下させるために使用されてよい。

好ましくは、成分（ｉｉｉ）は、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、アミド、スルホキシド、およびそれらの混合物から選択される。より好ましくは、成分（ｉｉｉ）は、モノオールアルコール、ジオール、トリオール、エーテル、ケトンおよびアミドから選択される。成分（ｉｉｉ）に最も好ましい溶媒は、低分子量ＰＥＧ（２００〜５００ダルトン）、エタノール、ＮＭＰ、ＤＭＳＯまたはそれらの混合物からなる群より選択される。特に好ましいのは、エタノール、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰ、ならびにそれらの混合物である。

本発明の予備製剤は、過剰の水と接触すると液晶相を自然に形成し、従って、有機溶媒に成分が充填されることは特に重要ではないということが理解されるであろう。しかし、投与体積を減らすために有機溶媒のレベルを低下させることが明らかに望ましい（特に、注射などの非経口投与が必要とされる適用の場合）。溶媒の重量％は、５０重量％未満、好ましくは４０重量％未満、より好ましくは２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、であることが好ましい。好ましいレベルは１５重量％以下である。

生物活性物質／活性医薬成分
本発明の予備製剤の成分の性質は、成分が典型的には非常に生体適合性であるということである。前駆体製剤は通常、少なくとも１つの生物活性物質の制御放出のための「デポー」を形成するために使用される。従って、一実施形態において、任意選択の生物活性物質は、文脈が許す限り、本明細書に記載される製剤のいずれにも存在しなくてもよい。

本発明の予備製剤は、好ましくは、１つ以上の生物活性物質（本明細書では、同じ意味で「活性物質」とも記載される）を含む。活性物質は、所望の生物学的または生理学的な効果を有する任意の化合物（ペプチド、タンパク質、薬物、抗原、栄養素、化粧剤、香料、香味料、診断薬、医薬、ビタミン、または栄養剤（dietary agent）など）であってよく、機能するレベルの生体内濃度（局所用組成物に関しての局所濃度を含む）をもたらすのに十分なレベルで製剤化されるであろう。一部の状況下では、成分（ｉ）、（ｉｉ）および／または（ｉｉｉ）のうちの１つ以上が活性物質であってもよいが、ただし、活性物質がこれらの成分のうちの１つであるべきではないことが望ましい。最も好ましい活性物質は、薬物、ワクチンおよび診断薬を含む、医薬品である。

本発明によって送達される可能性がある薬剤には、細胞および受容体、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、内分泌系およびホルモン系、血液循環系、シナプス部位（synoptic sites）、神経効果器接合部位、免疫系、生殖器系、骨格系、オータコイド系、消化器系および排泄系、ヒスタミン系、ならびに中枢神経系、に作用する薬物が包含される。

本発明の組成物によって送達される可能性がある薬物の例としては、限定されるものではないが、抗菌剤、免疫調節剤（免疫賦活剤および免疫抑制剤を含む）、抗癌剤および／または抗ウイルス剤（ヌクレオシド類似体、パクリタキセルおよびその誘導体など）、抗炎症薬／抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症薬およびコルチコステロイドなど）、心血管治療薬（コレステロール降下剤および血圧降下剤を含む）、鎮痛薬、制吐薬（ヒスタミンＨ１、ＮＫ１および５−ＨＴ₃受容体アンタゴニストを含む）、コルチコステロイドおよびカンナビノイド、抗精神病薬および抗うつ薬（セロトニン取り込み阻害剤を含む）、プロスタグランジンおよび誘導体、ワクチン、ならびに骨調節剤（bone modulators）が挙げられる。診断薬には、放射性核種標識化合物および造影剤（Ｘ線、超音波およびＭＲＩのコントラスト増強剤を含む）が包含される。栄養素には、ビタミン、補酵素、栄養補助食品等が包含される。

特に好適な活性物質には、急速な分解または排泄のせいで通常は体内で短い滞留時間を有するであろう活性物質、および経口バイオアベイラビリティーが低い活性物質が包含される。これらには、ペプチド、タンパク質および核酸に基づいた活性物質、ホルモン、ならびに他の天然に存在する作用物質（天然型または修飾型のもの）が包含される。本発明の予備製剤から形成されるデポー組成物の形態でこのような薬剤を投与することによって、薬剤は、急速なクリアランス速度を有するにもかかわらず、数日、数週または、さらには数ヶ月、に伸びることがある期間にわたって持続的なレベルで提供される。これは、同じ期間にわたって毎日複数回投与する場合と比較して、安定性および患者の服薬遵守の点で明らかな利点をもたらす。従って、好ましい一実施形態において、活性物質は、１日未満、好ましくは１２時間未満、および、より好ましくは６時間未満、という（血流に入った際の）生物学的半減期を有する。場合によっては、この生物学的半減期は、１〜３時間以下となるほど低くてもよい。好適な薬剤はまた、注射によって達成されるバイオアベイラビリティーに比べて経口バイオアベイラビリティーが低いものであり、この場合には、活性物質は、その上、または代替的に、経口製剤において２０％未満の、または好ましくは２％未満の、特に０．２％未満の、および最も好ましくは０．１％未満の、バイオアベイラビリティーを有する。

ペプチドおよびタンパク質に基づいた活性物質には、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）およびその断片、アンジオテンシンおよびその関連ペプチド、抗体およびその断片、抗原およびその断片、心房性ナトリウム利尿ペプチド、生体接着性ペプチド、ブラジキニンおよびその関連ペプチド、カルシトニンおよびアミリンを含むカルシトニンペプチドおよびそれらの関連ペプチド、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）を含む血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、グルカゴン、およびセクレチン、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ペプチドを含むオピオイドペプチド、エンケファリンペンタペプチド、プロダイノルフィンペプチドおよび関連ペプチド、膵臓ポリペプチド関連ペプチド様神経ペプチド（ＮＰＹ）、ペプチドＹＹ（ＰＹＹ）、膵臓ポリペプチド（ＰＰＹ）、細胞表面受容体タンパク質断片、走化性ペプチド、シクロスポリン、サイトカイン、ダイノルフィンおよびその関連ペプチド、エンドルフィンおよびＰ−リポトロピン（lidotropin）断片、エンケファリンおよびその関連タンパク質、酵素阻害剤、免疫賦活性のペプチドおよびポリアミノ酸、フィブロネクチン断片およびその関連ペプチド、胃腸ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）のアゴニストおよびアンタゴニスト、グルカゴン様ペプチド１および２、成長ホルモン放出ペプチド、免疫賦活性ペプチド、インスリンおよびインスリン様成長因子、インターロイキン、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）およびその関連ペプチド（以下に記載されるようなＧｎＲＨアゴニストに相当する）、メラノコルチン受容体のアゴニストおよびアンタゴニスト、メラニン細胞刺激ホルモンおよびその関連ペプチド、核移行シグナル関連ペプチド、ニューロテンシンおよびその関連ペプチド、神経伝達物質ペプチド、オピオイドペプチド、オキシトシン、バソプレシンおよびその関連ペプチド、副甲状腺ホルモンおよびその断片、プロテインキナーゼおよびその関連ペプチド、ソマトスタチンおよびその関連ペプチド、サブスタンスＰおよびその関連ペプチド、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）およびその関連ペプチド、腫瘍壊死因子の断片、トキシンおよびトキソイドおよび機能性ペプチド（アンジオスタチンを含む抗癌ペプチドなど）、抗高血圧性ペプチド（antihypertension peptides）、抗血液凝固ペプチド、ならびに抗菌ペプチドからなる群より選択されるヒト用および獣医用の薬物；免疫グロブリン、アンジオゲニン、骨形成タンパク質、ケモカイン、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、サイトカイン、成長因子、インターフェロン（Ｉ型およびＩＩ型）、インターロイキン、レプチン、白血病抑制因子、幹細胞因子、トランスフォーミング増殖因子および腫瘍壊死因子などのタンパク質からなる群より選択されるヒト用および獣医用の薬物が包含される。本発明に好適な生物活性物質の興味深いクラスはペプチドホルモンであり、これには、糖タンパク質ホルモンファミリー（ゴナドトロピン（ＬＨ、ＦＳＨ、ｈＣＧ））、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）；プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）ファミリー、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）；下垂体後葉ホルモン（バソプレシンおよびオキシトシンを含む）、成長ホルモンファミリー（成長ホルモン（ＧＨ）を含む）、ヒトの絨毛性乳腺刺激ホルモン（ｈＣＳ）、プロラクチン（ＰＲＬ）、膵臓ポリペプチドファミリー（ＰＰ、ＰＹＹおよびＮＰＹを含む）；メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）；オレキシン；胃腸のホルモンおよびペプチド（ＧＬＰ−１およびＧＩＰを含む）；グレリンおよびオベスタチン；脂肪組織のホルモンおよびサイトカイン（レプチン、アディポネクチン、およびレジスチンを含む）；ナトリウム利尿ホルモン；副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）；カルシトニンおよびアミリンを有するカルシトニンファミリー；膵臓ホルモン（インスリン、グルカゴンおよびソマトスタチンを含む）；のものが包含される。上述のペプチドと同様の受容体親和性スペクトルを有するように設計された全ての合成ペプチドも、本発明に非常に適している。

本発明のデポー組成物のさらなる大きな利点は、投与の繰り返しを必要とすることなく活性物質が長期間にわたって徐々に放出されるということである。従って、組成物は、患者の服薬遵守が困難で信頼できない状況または安定した投与量が非常に重要である状況（気分を変える活性物質、狭い治療窓を有する活性物質、および子供または信頼できる投与計画にライフスタイルが適合しない人に投与される活性物質など）に、および、投与を繰り返すことの不便さが活性物質の恩恵を上回る可能性がある「ライフスタイル」活性物質に、非常に好適である。この態様が特定の利点をもたらす活性物質の特定のクラスには、避妊薬、ホルモン（避妊ホルモン、および、特に、成長ホルモンなどの子供に使用されるホルモン、を含む）、抗依存薬（anti-addictive agents）、および、服薬遵守度の低い集団（統合失調症、アルツハイマー病、またはパーキンソン病に罹患している患者など）の治療に使用される薬物、抗うつ薬および抗けいれん薬が包含される。

カチオン性ペプチドは、予備製剤の一部が、脂肪酸またはアニオン性脂質（ホスファチジン酸、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンを含む）など、アニオン性の両親媒性物質を含む場合の使用に特に好適である。この実施形態において、好ましいペプチドには、オクトレオチド、ランレオチド、カルシトニン、オキシトシン、インターフェロン−βおよびγ、インターロイキン４，５，７および８、ならびにｐＨ７超（特にｐＨ８超）の等電点を有する他のペプチド、が包含される。

本発明の好ましい一態様では、本発明の組成物は、水性流体に曝露すると逆ミセルキュービック（Ｉ₂）相（a reversed micellar cubic (I₂) phase）、またはＩ₂相を含む混合相、が形成されるような組成物であって組成物中に極性の活性物質が含まれるような組成物である。特に好適な極性の活性物質には、ペプチド性およびタンパク質性の活性物質、オリゴヌクレオチド、ならびに小さな水溶性活性物質が包含される（上記で列挙されたものを含む）。この態様で特に興味深いのは、ペプチドオクトレオチドおよび他のソマトスタチン関連ペプチド、インターフェロンαおよびβ、グルカゴン様ペプチド−１およびグルカゴン様ペプチド２の受容体のアゴニスト、リュープロレリンおよび他のＧｎＲＨアゴニスト、アバレリックスおよび他のＧｎＲＨアンタゴニスト、ゾレンドロネートおよびイバンドロネートおよび他のビスホスホネート（bisphosponate）である。

中程度〜重度の慢性疼痛の処置のために選択されるμ−オピオイド受容体アゴニスト（モルヒネ、ヒドロモルホン、フェンタニル、メサドン、オキシコドン、およびブプレノルフィン）は全て、同じ作用機序を有するため、それらの生理化学的および薬物動態学的な特性は、適切な投与経路および使用される製品製剤の決定において、より重要である。例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、およびオキシコドンなどのオピオイドの排出半減期は短いため、これらの薬剤は、持続的な鎮痛を達成するために頻繁に投与する必要があり、これにより、長時間作用型放出製剤とって優れた候補となる。フェンタニルおよびブプレノルフィンは、著しい初回通過代謝を受け、経口投与後に十分なバイオアベイラビリティーを有さない。それらの高い効力と合わせると、フェンタニルおよびブプレノルフィンは、本発明の長時間作用型注射用デポー製剤にとって優れた候補である。スフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルフォン、ジモルフォン（dimorphone）、ジヒドロエトルフィン、ジアセチルモルヒネは、本発明に好適である他の強力なオピオイド受容体アゴニストである。

ブプレノルフィンはまた、オピオイド中毒の維持療法にも、ならびに潜在的にはコカイン中毒およびアンフェタミン中毒およびメタンフェタミン中毒の維持治療にも、使用されるが、現在の舌下ブプレノルフィン製剤は、低いバイオアベイラビリティー、大きな変動性、限られた効果持続時間に悩まされており、予測できない用量反応および離脱症状（特に朝）に関する問題をもたらす。これらの問題は、本発明の注射用デポー製剤を使用することによって効果的に解消されるが、高い舌下投与量の必要性が注射（同じ用量でも効果が著しく高くなり、従って、薬物の誤った使用を容易にする）で利用されるという誤った使用および誤った指示に関する問題でも同様である。同様に、オピオイドアンタゴニストは、本発明によって提供されるような便利な注射用デポー系を使用して中毒を処置するために使用できる。本発明と共に使用するための好適なオピエートアンタゴニストは、ナロキソン、ナルメフェン、およびナルトレキソンである。

患者による、ならびに長期にわたって安定した血漿レベルをもたらすことによる、治療遵守の改善の可能性を考慮すると、リスペリドン、イロペリドン、パリペリドン、オランザピン、ジプラシドン（ziprazidone）およびアリピプラゾールを含め、抗精神病薬も本発明に非常に好適である。同様に、本発明は、認知に悪影響を与える認知症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の処置において有用である。好適な活性成分には、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、およびメマンチン（emantine）、およびプラミペキソールが包含される。

タンパク質性／ペプチド性の活性物質と組み合わせて使用される場合の本発明の特定の利点は、活性物質の凝集が抑制されるということである。従って、好ましい一実施形態において、本発明は、デポー前駆体を提供し、特に、少なくとも１つのペプチド性またはタンパク質性の活性物質を含む本明細書に記載されるようなデポー組成物であって活性物質の５％以下が凝集形態であるデポー組成物を提供する。好ましくは、３％以下が凝集しており、最も好ましくは、２％以下（特に２％未満）が凝集形態である。凝集していないタンパク質のこの安定化は、高い有効性、低副作用および予測可能な吸収プロファイルの観点から非常に有利である。さらに、規制当局の承認を確保するために、タンパク質性/ペプチド性の治療薬のタンパク質凝集が低レベルであることがますます期待されている。

ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨアゴニスト）は、ゴナドトロピン放出ホルモン受容体と相互作用してその生物学的応答である下垂体ホルモン（卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ））の放出を誘発する視床下部神経ホルモンＧｎＲＨをモデルにした合成ペプチドである。ＧｎＲＨアゴニストは、ホルモン感受性の癌であって性腺機能低下状態が再発の可能性を低下させる癌の処置において有用である。従って、ＧｎＲＨアゴニストは、前立腺癌の内科的管理において一般的に利用され、乳癌を有する患者において使用されている。その他の適応症の範囲には、思春期早発症を有する個体において思春期を遅延させる処置、エストロゲンの産生に依存する女性の障害の管理が包含される。さらに、月経過多、子宮内膜症、腺筋症または子宮筋腫を有する女性は、卵巣の活動を抑制して低エストロゲン状態を誘発するためにＧｎＲＨアゴニストを投与される可能性がある。

ロイプロリド（またはリュープロレリン）、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、ブセレリン、デスロレリン、ナファレリンおよび関連ペプチドなどのゴナドトロピン放出ホルモン受容体アゴニスト（ＧｎＲＨ−ＲＡ）は、それらが典型的には長期間にわたって投与される様々な状態の処置のために使用されるかまたは適用される。ＧｎＲＨ−ＲＡは、本発明における使用のための活性物質の好ましいグループを形成する。

ＧｎＲＨ自体は、ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ₂（ＧｎＲＨ−Ｉ）という構造の、翻訳後に修飾されたデカペプチドである。５−Ｈｉｓ、７−Ｔｒｐ、８−Ｔｙｒの置換を有するＧＮＲＨ−ＩＩおよび７−Ｔｒｐ、８−Ｌｅｕを有するＧｎＲＨ−ＩＩＩという２種類の天然の変異体も知られている。アゴニスト特性を有するいくつかのペプチド類似体が知られており、これらの大半は、１０−Ｇｌｙ−ＮＨ₂がＮ−Ｅｔ−ＮＨ₂で置き換えられている。フェルチレリンは、１０−ＧｌｙからＮ−Ｅｔ−ＮＨ₂への置換だけを有するが、ＧｎＲＨ−Ｉに対するさらなる置換を有する類似体には、リュープロレリン（ロイプロリド）（６−Ｄ−Ｌｅｕ）、ブセレリン（６−Ｓｅｒ（Ｂｕ^t））、ヒストレリン（６−ｄ−Ｈｉｓ（Ｉｍｂｚｌ））、デスロレリン（６−ｄ−Ｔｒｐ）が包含される。別の一般的なノナペプチドアゴニストは、６−Ｓｅｒ（Ｂｕ^t）で置換されており１０−Ｇｌｙ−ＮＨ₂がＡｚａＧｌｙ−ＮＨ₂で置き換えられているゴセレリンである。ナファレリン（Narafelin）（６−ｄ−Ｎａｌ）およびトリプトレリン（６−ｄ−Ｔｒｐ）はいずれも、１０−Ｇｌｙ−ＮＨ₂基を保持する。２つの最も一般的なＧｎＲＨアゴニスト（ロイプロリドおよびゴセレリン）の構造を以下に酢酸塩として示す。
ロイプロリド：ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎ−Ｅｔ−ＮＨ₂（酢酸塩）
ゴセレリン：ｐｙｒｏ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ^t）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ₂（酢酸塩）

やはりＧｎＲＨ−Ｉの構造に基づく少数のＧｎＲＨアンタゴニストも知られている。これらには、アバレリックス（Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ⁱＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）、アンタレリックス（Antarelix）（Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｈｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ⁱＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）、セトロレリックス（Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｃｉｔ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）、ガニレリックス（Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−ｈＡｒｇ−Ｌｅｕ−ＨＡｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）、イトレリックス（Itrelix）（Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−ＮｉｃＬｙｓ−Ｄ−ＮｉｃＬｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ⁱＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）およびＮａｌ−Ｇｌｕ（Ｄ−Ｎａｌ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｐａｌ−Ｓｅｒ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｄ−Ｇｌｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ）が包含される。

ロイプロリドなどのＧｎＲＨアゴニストの単一用量の投与は、下垂体のゴナドトロピン（すなわち、ＬＨおよびＦＳＨ）放出を刺激し、血清ＬＨ濃度および血清ＦＳＨ濃度の増加ならびに卵巣および精巣のステロイド産生の刺激をもたらす。この薬物の毎日１回の投与による初期治療の間に、男性における血清テストステロンおよび血清ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）の一過性の上昇ならびに閉経前の女性における血清エストロン濃度および血清エストラジオール濃度の一過性の上昇が観察される。

短期間および/または断続的な治療の間の強力なＧｎＲＨアゴニストの効果はステロイド産生の刺激であるが、長期間の投与の間の動物およびヒトにおけるこの薬物の主な効果は、ゴナドトロピン分泌の阻害ならびに卵巣および精巣のステロイド産生の抑制である。正確な作用機序（複数可）は完全には解明されていないが、ＧｎＲＨアゴニストでの継続的治療は、明らかに、下垂体のＧｎＲＨ受容体および／または精巣のＬＨ受容体の数の減少をもたらし、その結果、下垂体および/または精巣の脱感作がそれぞれ生じる。この薬物は、ゴナドトロピンに対する受容体の親和性には影響しないようである。ロイプロリドの作用機序も、ステロイド産生を制御する酵素の阻害および／または誘導を伴う可能性がある。他の作用機序は、変化した生物学的活性を有するＬＨ分子の分泌、またはＬＨおよびＦＳＨの分泌の正常なパルス状パターンの障害、を包含する可能性がある。

いくつかの重篤な医学的症状は、性腺ステロイドホルモンの濃度に関連する、および／またはこれに影響される。これらには、癌（特に乳癌および前立腺癌）および良性前立腺肥大を含む、特定の腫瘍性疾患；青少年における早発性または遅発性の思春期；多毛症（hirsuitism）；アルツハイマー病；ならびに生殖器系に関連する特定の状態（性腺機能低下症、無排卵症、無月経症、精子減少症、子宮内膜症、平滑筋腫（子宮筋腫）、月経前症候群、および多嚢胞性卵巣疾患など）が包含される。この系の制御はまた、体外受精の方法においても重要である。

ＧｎＲＨアゴニストでの処置は、性腺ステロイドホルモン濃度の影響を受ける状態を悪化させると予想される可能性があるが、治療が約２週間以上続く場合、上述したダウンレギュレーション効果は、これらのホルモンを去勢レベルまで低下させることになる。結果として、特定の前立腺癌および乳癌などのホルモン受容性腫瘍、ならびに思春期早発症および上記の他の状態の多くは、長期間のＧｎＲＨアゴニスト療法によって改善または緩和され得る。

本発明の予備製剤は、１つ以上のＧｎＲＨ類似体または他の活性物質（上記を参照のこと）（これらは、本明細書中の「活性物質」へのいずれの言及によっても意図される）を含む。ＧｎＲＨはペプチドホルモンであるため、典型的なＧｎＲＨ類似体はペプチド（特に１２アミノ酸以下のもの）であろう。好ましくは、このようなペプチドは、ＧｎＲＨ Ｉ、ＩＩおよび／もしくはＩＩＩ、ならびに／または公知の類似体（本明細書で列挙されるものを含む）のうちの１つ以上、に構造的に関連する。ペプチドは、遺伝コードで示される２０種のα−アミノ酸から選択されるアミノ酸だけを含んでよいか、より好ましくは、それらの異性体および他の天然アミノ酸と非天然アミノ酸（一般に、αアミノ酸、βアミノ酸またはγアミノ酸）、ならびにそれらの類似体および誘導体を含んでよい。好ましいアミノ酸には、公知のＧｎＲＨ類似体の構成要素として上記で列挙されたものが包含される。

アミノ酸誘導体は、ペプチドの末端において特に有用であり、ここで末端アミノ基または末端カルボキシレート基は、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、エステル、アミド、チオ、アミド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリアルキルアミノ、アルキル（これは、本明細書全体にわたってＣ₁〜Ｃ₁₂アルキル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₆アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル等、を意味する）、アリール（例えばフェニル、ベンジル、ナフチル等）または他の官能基（好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは合計で１０個以下（より好ましくは６個以下）の原子を有するもの）などの任意の他の官能基で置換されていてよい。

特に好ましいＧｎＲＨ類似体は、６〜１２個のα−アミノ酸の拘束ペプチド（constrained peptide）であり、その特定の例としては、上記で示されたもの、および特に、上記で示された配列のロイプロリドおよびゴセレリン、が挙げられる。

本明細書で使用される場合、「ＧｎＲＨ類似体」は、任意のＧｎＲＨのアゴニストまたはアンタゴニスト（好ましくはペプチド、ペプチド誘導体またはペプチド類似体）を意味する。ペプチド由来のＧｎＲＨアゴニストが最も好ましい（上記で示されたもの、および特にロイプロリドおよびゴセレリンなど）。

ＧｎＲＨ類似体は一般に、製剤全体の０．０２〜１２重量％として製剤化されるであろう。典型的な値は、０．１〜１０％であり、好ましくは０．２〜８％であり、より好ましくは０．５〜６％であろう。約１〜５％というＧｎＲＨ類似体含有量が最も好ましい。

製剤中に含めるのに好適なＧｎＲＨ類似体の用量、および従って、使用される製剤の量は、放出速度（例えば使用される溶媒の種類および量によって、制御される場合）および放出持続時間、ならびに所望の治療レベル、特定の薬剤の活性、および選択された特定の活性物質のクリアランス速度、に依存する。典型的には、１用量あたり０．１〜５００ｍｇの量が、７〜１８０日間にわたって治療レベルをもたらすのに好適であろう。これは、好ましくは１〜２００ｍｇであろう。ロイプロリドまたはゴセレリンについては、レベルは、典型的には、約１〜１２０ｍｇ（例えば３０〜１８０日の持続期間のため）であろう。好ましくは、ロイプロリドの量は、３０日から１年（好ましくは３〜６ヵ月）にわたる放出のために設計されたデポーについては、注射と注射の間において１日あたり約０．０２〜１ｍｇであろう。明らかに、活性物質の安定性および放出速度の直線性は、充填量対持続時間が直線関係ではない可能性があるということを意味するであろう。３０日ごとに投与されるデポーは、例えば２〜３０ｍｇの活性物質（本明細書に示されるＧｎＲＨ類似体のうちの１つなど）を有する可能性があり、または、９０日用デポーは６〜９０ｍｇの活性物質を有する可能性がある。

活性物質が５ＨＴ₃アンタゴニストまたは第２世代５ＨＴ₃アンタゴニストを含む場合、これは、好ましくは、オンダンセトロン（odansetron）、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロンおよび／もしくはラモセトロンまたはそれらの混合物から選択される。製剤中に含めるのに好適な５ＨＴ₃アンタゴニストの用量、および従って、使用される製剤の量は、放出速度（例えば使用される溶媒の種類および量によって、制御される場合）および放出持続時間、ならびに所望の治療レベル、特定の薬剤の活性、および選択された特定の活性物質のクリアランス速度、に依存する。典型的には、１用量あたり１〜５００ｍｇの量が、５〜９０日間にわたって治療レベルをもたらすのに好適であろう。これは、好ましくは１〜３００ｍｇであろう。グラニセトロンについては、レベルは、典型的には、約１０〜１８０ｍｇ（例えば３〜６０日の持続期間のため）であろう。好ましくは、グラニセトロンの量は、３０日から１年（好ましくは３〜６ヵ月）にわたる放出のために設計されたデポーについては、注射と注射の間において１日あたり約０．２〜３ｍｇであろう。明らかに、活性物質の安定性および放出速度の直線性は、充填量対持続時間が直線関係ではない可能性があるということを意味するであろう。３０日ごとに投与されるデポーは、例えば２〜３０ｍｇの活性物質を有する可能性があり、または、９０日用デポーは６〜９０ｍｇの活性物質を有する可能性がある。

ソマトスタチン（成長ホルモン放出抑制因子、ＳＳＴ）は、動物において広く分布する天然のペプチドホルモンであり、中枢神経系において神経伝達物質として働き、いくつかの組織に対して多様なパラクリン／オートクリン調節作用を有する。高等な種において、ＳＳＴ−１４およびＳＳＴ−２８（Ｎ末端で伸長したＳＳＴ−１４の同属体）という２種類の生物学的に活性を有する産物が知られている。

ＳＳＴ−１４は、Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓという配列を有する１４残基の環状ペプチドホルモンであり、ここで、２つのシステイン残基がジスルフィド架橋で結合して、Ｐｈｅ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒという重要な結合配列にＩＩ型βターンを生み出す。天然のＳＳＴ−１４の生物学的半減期は非常に短く（１〜３分）、そのため、天然のＳＳＴ−１４自体は、現在の製剤において実行可能な治療薬ではない。しかし、生体内でより高い活性および／またはより長いクリアランス時間を有する利用可能なソマトスタチン受容体アゴニストの数は増加している。

ＳＳＴ−１４、ＳＳＴ−２８、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド（ＳＯＭ２３０）および関連ペプチドなどのソマトスタチン受容体アゴニスト（ＳＲＡ）は、それらが典型的には長期間にわたって投与される様々な状態の治療において使用されるか、または適用される。ＳＲＡは、本発明における使用のための活性物質の好ましいグループを形成する。

例えば、オクトレオチドは、Ｄ−Ｐｈｅ−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−ｏｌ（２−７ジスルフィド架橋）という配列を有する合成オクタペプチドであり、典型的には、酢酸塩として投与される。このＳＳＴ−１４派生物は、生体内でのＳＳＴ様活性に必要である重要なＰｈｅ−（Ｄ）Ｔｒｐ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒのβターンを保持するが、天然のホルモンとは対照的に、約１．７時間という終末半減期を有する。オクトレオチドは、カルチノイド腫瘍および先端巨大症を含む状態の処置に使用され、典型的には、数週、またはより一般的には数カ月もしくは数年、という長期間にわたって投与される。広範な腫瘍がソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を発現することが見出されているため、ソマトスタチン受容体アゴニストは、多くの異なるタイプの癌の処置に関して特に興味深い。公知のＳＳＴＲは５種類（ＳＳＴＲ１〜ＳＳＴＲ５）存在し、これらは、ＳＳＴ−１４に対して同等に高い親和性を示す。オクトレオチドを含め、最も研究されているソマトスタチン受容体アゴニストは、ＳＳＴＲ２およびＳＳＴＲ５に対して高い選択性を示し、従って、オクトレオチドは、これらの種類の受容体を発現する腫瘍の処置に関して特に興味深い。

最も一般的で「単純な」オクトレオチド製剤は、Ｎｏｖａｒｔｉｓの「Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ」（登録商標）である。これは、皮下（ｓ．ｃ）注射用の水溶液であり、１００μｇの投与量で、注射から０．４時間後に５．２ｎｇ／ｍｌというピーク濃度に達する。作用の持続時間は最大で１２時間になり得るが、ｓ．ｃ．投与は、一般的には８時間ごとに実施される。明らかに、数ヶ月または数年という期間にわたる１日３回のｓ．ｃ．注射は、理想的な投与計画ではない。

パシレオチドは、神経内分泌疾患の処置のために開発された、ソマトスタチン受容体のサブタイプｓｓｔｒ１、２、３およびｓｓｔｒ５に対して高親和性を有し複数の受容体を標的とする（multireceptor-targeted）ソマトスタチン類似体である。現在、２種類のパシレオチド製剤が開発されている：皮下（ｓｃ）注射用の即時放出製剤および長時間作用型放出（long-acting-release）（ＬＡＲ）製剤。

パシレオチドは、元々は、クッシング病／症候群の治療薬としてＮｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａによって開発されたが、オクトレオチドなどのソマトスタチン類似体が適用されるいくつかの状態（カルチノイド腫瘍を含む）の処置における潜在的な適用性を有する。

１回のパシレオチドの皮下投与の後、ヒト血漿中の濃度は通常、急速に（投与から約１５分〜１時間後に）ピークに達し、そのピークから２〜３時間という初期半減期を伴う。クリアランス半減期は、後の減退期では大きくなるが、このような送達についてのＣｍａｘ／Ｃａｖｅはかなり高くなるということが明らかである。

パシレオチドＬＡＲは、上記の問題の一部を解消する、長時間作用型のパシレオチド製剤である。しかし、当技術分野で知られているように、および本明細書で上述されているように、これは、このような系に固有の制限を伴う、ポリマー微粒子に基づいた系である。

カルチノイド腫瘍は、パラクリン機能を有する特殊化した細胞（ＡＰＵＤ細胞）から生じる腸腫瘍である。原発腫瘍は、一般的には虫垂にあり、臨床的に良性である。二次性で転移性の腸カルチノイド腫瘍は、過剰量の血管作動性物質（セロトニン、ブラジキニン、ヒスタミン、プロスタグランジン、およびポリペプチドホルモンを含む）を分泌する。その臨床結果は、カルチノイド症候群（心臓弁疾患および、あまり一般的ではないが、喘息および関節症、を有する患者における、突発性の皮膚の紅潮、チアノーゼ、痙攣性腹痛および下痢、という症候群）である。これらの腫瘍は、胃腸管（および肺）内のいずれの場所においても増殖する可能性があり、約９０％は虫垂である。残りは、回腸、胃、結腸または直腸で生じる。現在、カルチノイド症候群の処置は、ｉ．ｖ．ボーラス注射で開始し、その後にｉ．ｖ．注入が続く。症状に対する十分な効果が達成されたら、ポリ乳酸−コ−グリコール酸（ＰＬＧＡ）マイクロスフェア中に製剤化されたオクトレオチドのデポー製剤での処置が開始される。しかし、デポーの注射後の最初の２週間またはそれ以上の間は、ＰＬＧＡスフェアからの徐放を補うために、オクトレオチドを毎日ｓ．ｃ．注射することが推奨される。

本発明の予備製剤のうちの特定のものは、１つ以上のソマトスタチン受容体アゴニストの塩を含む（これらはペプチド性の活性物質の好ましい例であり、ペプチド性の活性物質は、本明細書中のいずれの「活性物質」への言及によっても意図される）。ＳＳＴ−１４はペプチドホルモンであるため、典型的なソマトスタチン受容体アゴニストはペプチド（特に１４アミノ酸以下のもの）であろう。好ましくは、このようなペプチドは、環状化および／または少なくとも１つの分子内架橋を有することなどによって、構造的に拘束されているであろう。アミド、エステルまたは、特にジスルフィド架橋、が非常に好適である。好ましい拘束ペプチドは、２型βターンを示すであろう。このようなターンは、ソマトスタチンの重要な領域に存在する。ペプチドは、遺伝コードで示される２０種のα−アミノ酸から選択されるアミノ酸だけを含んでよいか、より好ましくは、それらの異性体および他の天然アミノ酸と非天然アミノ酸（一般に、αアミノ酸、βアミノ酸またはγアミノ酸、Ｌ−アミノ酸またはＤ−アミノ酸）、ならびにそれらの類似体および誘導体を含んでよい。本明細書で使用される場合、「ソマトスタチン受容体アゴニスト」なる用語は、任意選択で、ＳＳＴ−１４および／またはＳＳＴ−２８を包含してもよい。これは、本明細書に記載される非常に高性能の徐放性製剤中に塩として製剤化された場合に、これらが実行可能なペプチド性の活性物質であるためである。

タンパク質合成に通常は使用されないアミノ酸誘導体およびアミノ酸は、ペプチドの末端において特に有用であり、ここで末端アミノ基または末端カルボキシレート基は、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、アミド、チオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノもしくはトリアルキルアミノ、アルキル（これは、本明細書全体にわたってＣ₁〜Ｃ₁₈アルキル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₈アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル等、を意味する）、アリール（例えばフェニル、ベンジル、ナフチル等）または他の官能基（好ましくは少なくとも１つのヘテロ原子を有し、好ましくは合計で１０個以下（より好ましくは６個以下）の原子を有するもの）などの任意の他の官能基で置換されていてよい。

特に好ましいソマトスタチン受容体アゴニストは、６〜１０個のα−アミノ酸の拘束ペプチドであり、その特定の例としては、オクトレオチド、ランレオチドおよびその配列の環状派生物（いずれもＣｙｓ−Ｃｙｓ分子内ジスルフィド架橋を有する）、パシレオチドおよびバプレオチドが挙げられる。最も好ましいのは、オクトレオチドおよびパシレオチドである。

存在する場合、ソマトスタチン受容体アゴニストは一般に、製剤全体の０．１〜１０重量％として製剤化されるであろう。典型的な値は、０．５〜９％であり、好ましくは１〜８％であり、より好ましくは１〜７％であろう。２〜５％というソマトスタチン受容体アゴニスト含有量が最も好ましい。

製剤中に含めるのに好適なソマトスタチン受容体アゴニストの用量、および従って、使用される製剤の量は、放出速度（例えば使用される溶媒の種類および量によって、制御される場合）および放出持続時間、ならびに所望の治療レベル、選択された特定の活性物質の活性およびクリアランス速度、に依存する。典型的には、１用量あたり１〜５００ｍｇの量が、７〜９０日間にわたって治療レベルをもたらすのに好適であろう。これは、好ましくは５〜３００ｍｇであろう。オクトレオチドについては、レベルは、典型的には、約１０〜１８０ｍｇ（例えば３０〜９０日の持続期間のため）であろう。好ましくは、オクトレオチドの量は、注射と注射の間において１日あたり約０．２〜３ｍｇであろう。従って、３０日ごとに投与されるデポーは６〜９０ｍｇのオクトレオチドを有するであろうし、または、９０日用デポーは１８〜２７０ｍｇのオクトレオチドを有するであろう。

パシレオチドについては、投与量は通常、１〜２４週間、好ましくは２〜１６週間（例えば３、４、８、１０または１２週間）、という持続期間のために、デポー持続期間のうちの１週間あたり約０．０５〜４０ｍｇという量であり、好ましくは持続期間のうちの１週間あたり約０．１〜２０ｍｇ（例えば１週間あたり１〜５ｍｇ）という量であろう。代替的な実施形態において、予備製剤は、毎週（例えば７±１日ごとに）投与するように製剤化されてよい。１用量あたり合計０．０５〜２５０ｍｇのパシレオチドが、７〜１６８日間にわたって治療レベルをもたらすのに好適であろう。これは、好ましくは０．１〜２００ｍｇ（例えば、０．２〜１５０ｍｇ、０．１〜１００ｍｇ、２０〜１６０ｍｇ等）であろう。明らかに、活性物質の安定性および放出速度に対する影響は、充填量対持続時間が直線関係ではない可能性があるということを意味するであろう。３０日ごとに投与されるデポーは、例えば０．２〜２０ｍｇのパシレオチドを有する可能性があり、または、９０日用デポーは３０〜６０ｍｇのパシレオチドを有する可能性がある。

ＳＲＡなどのペプチド性の活性物質の塩が本発明の製剤に使用される場合、これは、生物学的に許容される塩であろう。好適な塩には、酢酸塩、パモ酸塩、または塩化物塩が包含される。塩化物塩が最も好ましい。

本発明の予備製剤と共に製剤化される生物活性物質の量は、機能的用量と、投与時に形成されるデポー組成物が持続放出をもたらす期間と、に依存するであろう。典型的には、特定の薬剤のために製剤化される用量は、製剤が放出をもたらす日数を通常の１日用量に掛けたものに大体等しくなるであろう。明らかに、この量は、処置の開始時の高用量の有害作用を考慮に入れるように調整される必要があり、そのため、これは一般に、使用される最大用量であろう。いずれの場合にも適する正確な量は、適切な実験によって容易に決定されるであろう。

好ましくは、存在する場合、本発明の予備製剤は、成分（ｉ）＋（ｉｉ）＋（ｉｉｉ）の０．１〜１０重量％の前記活性物質を含むであろう。

好ましくは、活性物質は、存在する場合、
インターフェロン；ＧｎＲＨアゴニストであるブセレリン、デスロレリン、ゴセレリン、リュープロレリン／ロイプロリド、ナファレリン（naferelin）およびトリプトレリン；ＧｎＲＨアンタゴニスト、例えばセトロレリックス、ガニレリックス、アバレリックス、デガレリクス；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびその類似体、例えばＧＬＰ−１（７−３７）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、リラグルチド、エキセナチド、およびリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）；グルカゴン様ペプチド−２アゴニスト（ＧＬＰ−２）およびその類似体、例えばＧＬＰ−２およびエルシグルチド（Elsiglutide）（ＺＰ１８４６）；ＤＰＰＩＶ阻害剤；ソマトスタチンＳＳＴ−１４およびＳＳＴ−２８ならびにソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）アゴニスト、例えばオクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、パシレオチド；
から選択される。

本発明に好適な他のペプチドには、アンジオペプチン、アンジオテンシンＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、アンチロイキネート（antileukinate）、抗炎症ペプチド２、アプロチニン、ブラジキニン、ボンベシン、カルシトニン、カルシトリオール、コレシストキニン（ＣＣＫ）、コロニー刺激因子、コルチコトロピン放出因子、Ｃ−ペプチド、ＤＤＡＶＰ、デルモルフィン由来テトラペプチド（ＴＡＰＳ）、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンドスタチン、エンドセリン、エンドセリン−１、エンケファリン、上皮成長因子、エリスロポエチン、線維芽細胞増殖因子、卵胞刺激ホルモン、フォリスタチン、フォリトロピン、ガラニン、ガラニン様ペプチド、ガレクチン−１、ガストリン、ガストリン放出ペプチド、Ｇ−ＣＳＦ、グレリン、グリア由来神経栄養因子、ＧＭ−ＣＳＦ、顆粒球コロニー刺激因子、成長ホルモン、成長ホルモン放出因子、肝細胞増殖因子、インスリン、インスリン様増殖因子−ＩおよびＩ、インターフェロン、インターロイキン、レプチン、白血病抑制因子、メラノコルチン１、２、３、４、メラニン細胞刺激ホルモン、メタスチン、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、モルフィセプチン、ＮＥＰ１−４０、ニューロペプチドＹ、ニューロペプチドＷ、オレキシンＡおよびオレキシンＢ、オキシトシンｐ２１−Ｃｉｐ１／ＷＡＦ−１、ＴＡＴ融合タンパク質、副甲状腺ホルモン、色素上皮由来成長因子（ＰＥＤＦ）、ペプチド、ペプチド、プロレニンハンドル領域（prorenin handle region）、ペプチドＹＹ（３−３６）、血小板活性化因子、血小板由来成長因子、プロレニンデカペプチド、プロテグリン−１、ＰＲ３９、プロラクチン、リラキシン、セクレチン、サブスタンスＰ、腫瘍壊死因子、ウロコルチン、血管内皮増殖因子、血管作動性腸管ポリペプチド、バソプレシンが包含される。

最も好ましくは、活性物質は、ブプレノルフィン、オクトレオチド、パシレオチド、ロイプロリドおよびゴセレリンから選択される少なくとも１つである。例えば、ブプレノルフィン、ロイプロリドおよびゴセレリンから選択される少なくとも１つ。

本発明の全ての態様に適用可能な一実施形態において、活性物質は、ソマトスタチン受容体アゴニストを排除する。言い換えれば、活性物質は、いかなるソマトスタチン受容体アゴニストも含まない。

さらなる実施形態において、活性物質は、存在する場合、特定の特異的ソマトスタチン受容体アゴニスト、すなわちパシレオチド、オクトレオチド、ならびに／またはそれらの塩および混合物を排除してよい。この実施形態において、活性物質は、パシレオチド、オクトレオチド、ならびに／またはそれらの塩および混合物を除き、ソマトスタチン受容体アゴニストを含んでよい。

生物活性物質が存在する場合には、この成分が液晶硬化剤として作用しない（すなわち、生物活性物質が脂質膜の曲率の度合に寄与しない）ことが望ましい。

本発明の一態様では、本発明の予備製剤は、非ペプチド性の活性物質を排除してよい。これは、非ペプチド性の活性物質が脂質と強く相互作用し、それにより、膜の曲率の度合に寄与する可能性がより高いためである。

最も好ましい態様では、本発明の予備製剤は、ペプチド性の活性物質を含んでよい。別の実施形態において、ペプチド性および非ペプチド性の活性物質の両方が、本発明の予備製剤から排除される。

本明細書で使用される場合、「液晶硬化剤」なる用語は、国際公開第ＷＯ２０１３／０３２２０７Ａ１号に記載される用語の全ての実施形態を包含する。具体的には、「液晶硬化剤」なる用語は、１５〜４０個の炭素原子の疎水性部分を有しトリアシル基または炭素環構造を有する、イオン化可能な基を含まない成分を指す。しかし、「液晶硬化剤」の定義からソルビタンのトリアシル脂肪酸エステルが排除されることが望ましい。このようなトリアシルエステルは通常、成分（ｉ）中に少なくとも小さな割合で存在するであろうし、従って、添加された液晶硬化剤ではない。イオン化可能な基には、カルボキシル基またはアミン基が包含される。ヒドロキシ基は、本発明の目的に関して、イオン化可能な基であるとはみなされない。

定義「液晶硬化剤」は、成分（ｉ）または（ｉｉ）（すなわち、ソルビタンエステルなどの糖誘導体のエステル、またはリン脂質）の範囲内にも属する化合物を包含してよいということが理解されるであろう。本発明の目的に関して、液晶硬化剤はまた、糖エステルもしくは糖誘導体エステルまたはリン脂質のカテゴリーとは異なるものでもなければならないということが必要条件である。従って、いかなる糖エステルもしくは糖誘導体エステルまたはリン脂質も、液晶硬化剤であるとはみなされない。

好ましい実施形態において、パルミチン酸レチニル、安息香酸ベンジル、ユビキノン、トコフェロールおよびコレステロールまたはそれらの誘導体は、液晶硬化剤とみなされ、従って、本発明の予備製剤から排除される。「排除」なる用語は、これまでに説明された意味を有し、文脈が許す限り、特に「結晶硬化剤」に関して、全ての場合に適用される。本発明の全ての態様に適用可能な実施形態において、予備製剤中のパルミチン酸レチニル、安息香酸ベンジル、ユビキノン、トコフェロール、コレステロールまたはそれらの誘導体のレベルは、組成物全体に対して１０００重量ｐｐｍ未満である。好ましくは、これらの成分は５００ｐｐｍ未満存在し、より好ましくは３００ｐｐｍ未満存在し、さらにより好ましくは１００ｐｐｍ未満存在する。一実施形態において、このような成分は、検出限界未満などにまで、完全に排除されてよい。

トリグリセリドも本発明の予備製剤から排除されてよい。しかし、これは、これまでに説明されたような脱水および環化された糖頭部基を含むトリグリセリドに及ぶものではない。これは、それらが本質的に成分（ｉ）中に存在する可能性があるためである。従って、前駆体製剤は、１つ以上の糖または糖誘導体ではない極性頭部基を有するトリグリセリドを排除してよい。このような製剤は、例えば、ソルビタンのトリグリセリドではないトリグリセリドを排除してよい。この文脈における「排除」は、本明細書において上記で定義されたように使用される。別の実施形態において、非ペプチド性の生物活性物質（特に、液晶硬化活性を有する非ペプチド性の生物活性物質）は、本発明の製剤から排除されてよい。

代替的な態様では、本発明の予備製剤は、ペプチド性の生物活性物質を追加で含んでよい。しかし、ペプチド性の生物活性物質は、本明細書で使用されるような「液晶硬化剤」ではないということが理解されるであろう。

最も好ましい実施形態において、組成物は、少なくとも１つのソルビタンエステル（またはそれらの混合物）と、少なくとも１つのリン脂質と、アルコール溶媒と、任意選択で極性溶媒と、任意選択でペプチド性の生物活性物質と、から本質的に成るか、から成る。これらは、本明細書に示される比率および好ましい比率で存在してよい。抗酸化剤、防腐剤等などの成分が存在してもよいということが理解されるであろう。

投与
上述のように、本発明の予備製剤は投与されてよく、処置されるべき状態および使用される生物活性物質に適した経路を用いて本発明の方法が適用される。本明細書で使用される場合、「非経口」なる用語には、全ての「経口ではない」経路というよりはむしろ「皮膚を通じて」というその確立した意味が与えられる。従って、非経口は主に、注射、注入および同様の手法（無針注射など）による投与を意味する。従って、「非経口でない」なる用語は、皮膚を通じた経路以外の適用経路を包含する。従って、非経口デポーは、非経口投与（例えば、皮下注射または筋肉内注射によるものなど、注射可能なもの）によって形成される。

一実施形態において、本発明の予備製剤は一般に、非経口的に投与されるであろう。この投与は一般に、血管内法ではないであろうが、好ましくは、皮下腔内投与または筋肉内投与であろう。典型的には、投与は注射によるものであり、この用語は、本明細書では、製剤が皮膚を通過する任意の方法（針、カテーテルまたは無針注入器によるものなど）を意味するために使用される。

非経口（特に皮下（ｓ．ｃ．））用デポー前駆体において、好ましい活性物質は、抗菌薬（アミカシン、モノサイクリン（monocycline）およびドキシサイクリンを含む）、局所鎮痛薬および全身性鎮痛薬（トラマドール、フェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルホン、ブプレノルフィン、メサドン、オキシコドン、コデイン、アスピリン（asperine）、アセトアミノフェンを含む）、免疫抑制剤（サリドマイド、レナリドマイド、シロリムス、デフォロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、ウミロリムス、ゾタロリムスなど）、ＮＳＡＩＤ（イブプロフェン、ナプロキセン、ケトプロフェン（keteprofene）、ジクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、サリチルアミド（salisylamide）などのサリチル酸（salysylic acids）、ジフルニサルなど）、Ｃｏｘ１またはＣｏｘ２の阻害剤（セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブなど）、腫瘍治療薬および内分泌治療薬（oncology and endocrinology agents）（オクトレオチド、ランレオチド、ブセレリン、リュープロレリン（luprorelin）、ゴセレリン、トリプトレリン、アボレリン（avorelin）、デスロレイン（deslorein）、アバレリックス、デガレリクス、フルベストラント、インターフェロンα、インターフェロンβ、ダルベポエチンα、エポエチンα、β、δ、シタラビン、ドセタキセル、およびパクリタキセルを含む）、制吐薬（グラニセトロン、オンダンセトロン（odansetron）、パロノセトロン（palonsetron）、アプレピタント、ホスアプレピタント、ネツピタント、デキサメタゾンのようなもの；特に５ＨＴ₃アンタゴニストまたは第２世代５ＨＴ₃アンタゴニスト；好ましくはオンダンセトロン、トロピセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、シランセトロンおよび／もしくはラモセトロンまたはそれらの混合物から選択される）、抗精神病薬（ブロムペリドール、リスペリドン、オランザピン、イロペリドン、パリペリドン（paliperadone）、ピポチアジンおよびズクロペンチキソールのようなもの）、抗ウイルス剤、抗痙攣薬（例えばチアガビントピラメートまたはガバペンチン）またはニコチン、ホルモン（テストステロン、シピオン酸テストステロン、およびウンデカン酸テストステロン、メドロキシプロゲステロン、エストラジオールなど）、成長ホルモン（ヒト成長ホルモンのようなもの）、および増殖因子（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなもの）、抗糖尿病薬（ＧＬＰ−１（７−３６）アミド、ＧＬＰ−１（７−３７）、リラグルチド、エキセナチド、リキシセナチド、およびグルカゴンなど）、アセチルコリンエステラーゼ受容体阻害剤（ネオスチグミン、フィゾスチグミン、およびリバスチグミンなど）、およびプラミペキソールを含め、全身投与に適したものである。

相構造
本発明の予備製剤は、水性流体に曝露すると（特に、生体内で体表面と接触して）非ラメラ液晶デポー組成物をもたらす。好ましい実施形態において、本発明の液晶相はインサイチュで形成される。

本明細書で使用される場合、「非ラメラ」なる用語は、通常の液晶相もしくは逆液晶相（キュービック相またはヘキサゴナル相など）またはＬ３相あるいはそれらの任意の組み合わせを意味するために使用される。液晶なる用語は、全てのヘキサゴナル液晶相、全てのキュービック液晶相および／またはそれらの混合物を意味する。本明細書で使用される場合、ヘキサゴナルは「通常の」または「逆」ヘキサゴナル（好ましくは逆）を意味し、「キュービック」は任意のキュービック液晶相（好ましくは逆）を意味する。

好ましくは、本発明の予備製剤において、水性流体と接触した際に形成される液晶相構造は、逆ヘキサゴナル相構造（Ｈ₂）および／もしくは逆キュービック相構造（Ｉ₂）またはそれらの混合物もしくは中間体である。中間体とは、Ｈ₂相とＩ₂相それぞれの平均曲率の間の平均曲率を有する相を指し、相図におけるその位置は、両方が存在する場合には、これらの２つの相の間である。好ましくは、液晶相構造は、Ｈ₂、Ｉ₂またはそれらの混合物から選択される。

本発明の前駆体製剤（予備製剤）は低粘度のものであるということを理解するのが重要である。結果として、これらの予備製剤はバルク液晶相であってはならない。これは、全ての液晶相が、注射器または同様のデバイスによって投与できるものよりも著しく高い粘度を有するためである。従って、本発明の予備製剤は、分子溶液、Ｌ₂相またはＬ₃相など（特に溶液またはＬ₂）、非液晶状態であろう。本明細書全体にわたって使用されるＬ₂相は、好ましくは、粘度低減効果を有する溶媒成分（ｉｉｉ）を約１０重量％以上含む「膨張（swollen）」Ｌ₂相である。これは、溶媒を含まない、または、より少ない量の溶媒を含む、または、本明細書で特定される酸素含有低粘度溶媒に付随する粘度の低下をもたらさない溶媒（または混合物）を含む、「濃縮（concentrated）」または「非膨張（unswollen）」Ｌ₂相とは対照的である。

投与されると、本発明の予備製剤は、低粘度混合物から高粘度（一般には組織接着性）デポー組成物へと相構造の転移を起こす。一般的に、これは、分子混合物／溶液である膨張Ｌ₂および／またはＬ₃相から１つ以上の（高粘度）液晶相（通常の、または逆、ヘキサゴナル液晶相またはキュービック液晶相あるいはそれらの混合物など）への転移であろう。上記のように、さらなる相転移が、投与後に起こる可能性もある。明らかに、本発明の機能には完全な相転移は必要ではないが、投与された混合物の少なくとも表面層は液晶構造を形成するであろう。一般的に、この転移は、投与された製剤の少なくとも表面領域（空気、体表面および／または体液と直接接触する部分）については急速であろう。これは、最も好ましくは数秒または数分にわたるであろう（例えば、最大３０分、好ましくは最大１０分、より好ましくは５分以下）。組成物の残りの部分は、拡散によって、および／または表面領域が分散するにつれて、より緩徐に液晶相へと相変化する可能性がある。

従って、好ましい一実施形態では、本発明は、その少なくとも一部が水性流体との接触時にヘキサゴナル液晶相を形成する、本明細書に記載されるような予備製剤を提供する。このように形成されたヘキサゴナル相は、徐々に分散して活性物質を放出する可能性があるか、または、引き続いてキュービック液晶相に転換した後、今度はそれが徐々に分散する可能性がある。ヘキサゴナル相は、キュービック相構造（特にＩ₂およびＬ₂相）と比較して、活性物質（特に、親水性の活性物質）のより急速な放出をもたらすと考えられる。従って、キュービック相の前にヘキサゴナル相が形成される場合、これは、急速に有効レベルまで濃度を引き上げる、活性物質の初期放出をもたらし、その後に、キュービック相が分解するにつれて「維持用量」が徐々に放出されるであろう。このように、放出プロファイルは制御されてよい。

理論に束縛されることはないが、（例えば体液に）曝露すると本発明の予備製剤は、それに含まれる有機溶媒の一部または全てを（例えば、拡散および／または蒸発によって）失い、身体環境（例えば、身体付近の湿った空気、または生体内環境）から水性流体を取り込み、その結果、製剤の少なくとも一部が、非ラメラ構造、特に液晶相構造、を生成する、と考えられる。ほとんどの場合、これらの非ラメラ構造は、非常に粘性であり、容易には生体内環境中に溶解または分散せず、生体接着性であり、従って、容易にはすすぎ落とされたり洗い流されたりしない。さらに、非ラメラ構造は大きな極性領域、無極性領域および境界領域を有するため、多くのタイプの活性物質を可溶化および安定化させるのに、およびそれらを分解機構から保護するのに、非常に有効である。予備製剤から形成されたデポー組成物が数日間、数週間または数カ月間かけて徐々に分解するにつれて、活性物質が組成物から徐々に放出および／または拡散される。デポー組成物内の環境は比較的保護されるため、本発明の予備製剤は、比較的短い生物学的半減期を有する活性物質（上記を参照のこと）に非常に好適である。
［図面の簡単な説明］
図１：全脂質含有量に対するリン脂質の割合に対しての製剤の粘度を示す。
図２：ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。
図３：ＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。
図４：ＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造を示すシンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を示す。
図５：完全に水和したＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ混合物のＸ線回折パターンを示す。
図６：２．１重量％のＬＥＵを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からの酢酸ロイプロリドのインビトロでの放出を示す。
図７：２．３重量％のＯＣＴを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からのオクトレオチドのインビトロでの放出を示す。
［実施例］
材料
ダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）：Ｌｉｐｏｉｄ（ドイツ）のＬｉｐｏｉｄ Ｓ１００
ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）：ＮＯＦ（日本）から
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）：Ｌｉｐｏｉｄ（ドイツ）のＬｉｐｏｉｄ ＰＥ １８：１／１８：１
ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（スウェーデン）から
酢酸ビタミンＥ（ＶｉｔＥＡｃ）：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（スウェーデン）から
グリセロールジオレエート（ＧＤＯ）：Ｃｒｏｄａ（イギリス）のＣｉｔｈｒｏｌ ＧＤＯ
エタノール（ＥｔＯＨ）９９．５％ Ｐｈ．Ｅｕｒ．：Ｓｏｌｖｅｃｏ（スウェーデン）から
酢酸ロイプロリド（ＬＥＵ）：ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｓ．（米国）から
オクトレオチド塩酸塩（ＯＣＴ）：ＰｏｌｙＰｅｐｔｉｄｅ Ｌａｂｓ．（米国）から
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）タブレット：Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（スウェーデン）から
注射用水（ＷＦＩ）：Ｂ．Ｂｒａｕｎ（ドイツ）から
他の化学薬品は全て、分析グレードの純度のものであった。

実施例１
ダイズホスファチジルコリンおよびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む液体製剤
種々の割合のダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）（溶媒として）を含む前駆体製剤を調製した。ＳＰＣ、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、およびＥｔＯＨの適正量（合計３ｇ）を６Ｒ注射用ガラスバイアル中で秤量した。次に、密閉したバイアルを、完全に混合されて透明な均一液体溶液になるまで室温にてローラーミキサー上に配置した（＜２４時間）。試料の組成を表２に示す。

実施例２
ジオレオイルホスファチジルコリンおよびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む液体製剤
種々の割合のジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）（溶媒として）を含む前駆体製剤を調製した。ＤＯＰＣ、Ｓｐａｎ（登録商標）８０およびＥｔＯＨの適正量（合計３ｇ）を６Ｒ注射用ガラスバイアル中で秤量した。次に、密閉したバイアルを、完全に混合されて透明な均一液体溶液になるまで室温にてローラーミキサー上に配置した（＜２４時間）。試料の組成を表３に示す。

実施例３
ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンおよびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む液体製剤
種々の割合のジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）（溶媒として）を含む前駆体製剤を調製した。ＤＯＰＥ、Ｓｐａｎ（登録商標）８０およびＥｔＯＨの適正量（合計３ｇ）を６Ｒ注射用ガラスバイアル中で秤量した。次に、密閉したバイアルを、完全に混合されて透明な均一液体溶液になるまで室温にてローラーミキサー上に配置した（＜２４時間）。試料の組成を表４に示す。

実施例４
ダイズホスファチジルコリン、酢酸ビタミンＥおよびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む液体製剤
比較用に、種々の割合のダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、エタノール（ＥｔＯＨ）（溶媒として）、および酢酸ビタミンＥ（ＶｉｔＥＡｃ）（液晶「硬化剤」として）を含む製剤を調製した。ＳＰＣ、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、ＥｔＯＨおよびＶｉｔＥＡｃの適正量（合計３ｇ）を６Ｒ注射用ガラスバイアル中で秤量した。次に、密閉したバイアルを、完全に混合されて透明な均一液体溶液になるまで室温にてローラーミキサー上に配置した（＜２４時間）。試料の組成を表５に示す。

実施例５
ダイズホスファチジルコリンおよびグリセロールジオレエートを含む液体製剤
比較用に、種々の割合のダイズホスファチジルコリン（ＳＰＣ）、グリセロールジオレエート（ＧＤＯ）、およびエタノール（ＥｔＯＨ）（溶媒として）を含む製剤を調製した。ＳＰＣ、ＧＤＯおよびＥｔＯＨの適正量（合計３ｇ）を６Ｒ注射用ガラスバイアル中で秤量した。次に、密閉したバイアルを、完全に混合されて透明な均一液体溶液になるまで室温にてローラーミキサー上に配置した（＜２４時間）。試料の組成を表６に示す。

実施例６
リン脂質およびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む液体製剤の粘度
実施例１〜５で調製した製剤に対して粘度の測定を実施した。２５℃にて４０００ｓ^-1（回転速度３００ｒｐｍ）というずり速度（share rate）で、ＣＡＰ０１コーンスピンドルを装備したＣＡＰ２０００＋高トルク粘度計（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ，ＭＡ）を使用して測定を実施した。７５μｌの製剤を保持プレートとコーンスピンドルとの間に配置して、１０秒間平衡化し、１５秒間測定した。

図１は、全脂質含有量に対するリン脂質の割合に対しての製剤の粘度を示す。一般的な傾向は、全脂質に対してＰＣの含有量が低いほど、より低い粘度の製剤が生じるということである。図１に示される本発明の製剤には、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＥｔＯＨ、ＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＥｔＯＨ、およびＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＥｔＯＨが包含される。これらの製剤の粘度は、比較用のＳＰＣ／ＧＤＯ／ＥｔＯＨ系と同程度に低くなることがあるが、ただし、ＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０系においてＰＣ／ＧＤＯ系と同じ粘度を達成するには、著しく低いＰＣ含有量が必要である。リン脂質／Ｓｐａｎ／ＥｔＯＨ系の粘度は、追加的にＶｉｔＥＡｃが存在しても実質的に影響を受けない。

実施例７
水相の存在下でのリン脂質／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物からの液晶相構造
使い捨ての１ｍＬルアーロック注射器および２１Ｇの針を用いて、２００ｍｇの実施例１〜５の製剤をそれぞれ、注射用１０Ｒガラスバイアル中の５ｍＬのＰＢＳ溶液中に注入した。調製した試料を、さらなる分析の前に１週間平衡化した。

シンクロトロン小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）測定を用いて、平衡化した液晶相のナノ構造を調べた。ＳＡＸＤ測定は、合計９８１×１０４３ピクセルを含む１Ｍ ＰＩＬＡＴＵＳ ２Ｄ検出器を使用して、ＭＡＸ−ｌａｂ（Ｌｕｎｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、スウェーデン）でＩ９１１−４ビームラインにて実施された。試料と検出器との距離を１９１７ｍｍにして鋼製の試料ホルダのカプトン窓の間に試料を据えた。０．９１Åの波長および試料において０．２５×０．２５ｍｍ（半値全幅）のビームサイズでディフラクトグラムを記録した。ベヘン酸銀で較正した、試料から検出器までの距離および検出器の位置を使用した。コンピュータ制御のＪｕｌａｂｏ加熱サーキュレータＦ１２−ＭＣ（Ｊｕｌａｂｏ Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ ＧＭＢＨ，Ｓｅｅｌｂａｃｈ，ドイツ）を使用して０．１℃以内の温度制御を達成した。２５℃、３７℃、および４２℃にて、各温度で６０秒の曝露時間および温度ステップ間で１０分間の待機時間という条件で、連続的に実験を実施した。得られたＣＣＤ画像を統合し、Ｆｉｔ２Ｄソフトウェアを用いて分析した。

様々な脂質混合物について得られた結果を図２〜図５にまとめる。図２の相対回折ピーク位置は、Ｓｐａｎ（登録商標）８０含有量が増加するとＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物の液晶構造が、Ｓｐａｎ（登録商標）８０含有量が低い場合の逆双連続キュービック（Ｖ₂）から逆ヘキサゴナル（Ｈ₂）へと変化し、次に逆ミセル相（Ｌ₂）へと変化する、ということを示す。図３は、ＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０の液晶構造が、６０／４０および５０／５０というＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０重量比の場合の逆双連続キュービック（Ｖ₂）および逆ヘキサゴナル（Ｈ₂）相の混合物から４０／６０というＤＯＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０重量比の場合の純粋なＨ₂相へと変化する、ということを示す。図４の相対回折ピーク位置は、ＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０の液晶構造が、６０／４０というＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０重量比の場合の逆ミセルキュービック（Ｉ₂、空間群Ｆｄ３ｍ）および逆ヘキサゴナル（Ｈ₂）相の混合物から５０／５０および４０／６０というＤＯＰＥ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０重量比の場合の純粋な逆ミセルキュービック（Ｉ₂、空間群Ｆｄ３ｍ）へと変化する、ということを示す。

比較のために、図５は、図に示されるように重量比７０／２０／１０と３０／６０／１０の間における、完全に水和したＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ混合物のＸ線回折パターンを示す。相対回折ピーク位置は、Ｓｐａｎ（登録商標）８０含有量が増加すると液晶構造が、Ｓｐａｎ（登録商標）８０含有量が低い場合の双連続キュービック（Ｖ₂）と中間相との反転した混合物（reversed mixtures）から逆ヘキサゴナル（Ｈ₂）へと変化し、次に逆ミセル相（Ｌ₂）へと変化する、ということを示す。

全体的に見て、図２〜４に提示されるデータは、リン脂質およびＳｐａｎ（登録商標）８０を含む脂質混合物における非ラメラ相の形成の一般的傾向を示す。リン脂質含有量が高い場合には、双連続構造が形成され、これは、混合物中のＳｐａｎ（登録商標）８０の割合が増加するにつれて、まずは逆ヘキサゴナル（または、ＤＯＰＥの場合には逆ミセルキュービック相）へと変態し、次に逆ミセル相へと変態する。図５と比較すると、データはまた、（全脂質含有量の）１０重量％の液晶「硬化剤」（ＶｉｔＥＡｃ）の存在は非ラメラ液晶構造のタイプ、またはＶｉｔＥＡｃが無い場合に観察された相変態のシークエンス、には影響しない、ということも示す。

実施例８
水相の存在下でのリン脂質／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物からの酢酸ロイプロリドのインビトロでの放出
０．９５ｇの製剤＃４、＃６、＃２１、＃２２、＃２７および＃２９のそれぞれに２９ｍｇのＤＭＳＯおよび２１ｍｇの酢酸ロイプロリド（ＬＥＵ）を添加して、全体として２．１重量％（または、ペプチドの含有量および純度について補正した場合には２．０重量％）のＬＥＵを得た。調製した試料（Ｌ１〜Ｌ６）の割り当てを表７に示す。

注射用バイアル（６Ｒ）中に５ｍＬのＰＢＳ溶液を添加した後、ＬＥＵを含む約１００ｍｇ／バイアルの各試料（Ｌ１〜Ｌ６）を（１８Ｇの針を装備した１ｍＬの使い捨てルアーロック注射器を用いて）ゆっくりと添加した（３連／製剤）。バイアルを密閉し、３７℃の振動台（１５０ｒｐｍ）上に配置した。２４時間、４８時間および１４日間のインキュベーションの後に、各バイアルからのサンプリング（２００μｌ／試料）を実施し、アリコートをポリプロピレンＨＰＬＣマイクロバイアルに移した。

インビトロ放出実験からの試料中のＬＥＵの定量は、０．２〜１００μｇ／ｍＬ（放出されるペプチドの最大理論量の０．０５〜２５％という放出範囲をほぼカバーする）という濃度範囲で調製したＰＢＳ中のＬＥＵの較正標準に対して、ＨＰＬＣ−ＵＶによって実施した。ＨＰＬＣ−ＵＶの条件は以下のものであった：
分析カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８、２０×２．１ｍｍ；
カラム温度：５０℃；
移動相Ａ（ＭＰ Ａ）：水中０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；
移動相Ｂ（ＭＰ Ｂ）：アセトニトリル：メタノール：水（９０：５：５ ｖ／ｖ）中０．１％ＴＦＡ；
流速：０．６ｍＬ／分；
勾配：
ｔ０．０：１０％ＭＰ Ｂ；
ｔ０．２：１０％ＭＰ Ｂ；
ｔ４．２：１００％ＭＰ Ｂ；
ｔ４．７：１００％ＭＰ Ｂ；
ｔ５．０：１０％ＭＰ Ｂ；
ｔ６．５：１０％ＭＰ Ｂ；
注射量：１０μＬ；
検出波長：２２０ｎｍ。

図６は、２．１重量％のＬＥＵを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からのＬＥＵのインビトロでの放出を示す。データは、５０／５０（Ｌ１）から４０／６０（Ｌ２）（後者の場合には、異なる非ラメラナノ構造（Ｈ₂相）に関連する可能性がある）にＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０重量比を変化させた場合の、１日後および２日後に観察されるバースト放出の劇的な低減を明確に示す。１４日後でも、製剤間におけるＬＥＵの放出量の明確な差が、やはり観察される。重要なことに、液晶「硬化剤」であるＶｉｔＥＡｃの添加（試料Ｌ３およびＬ４）は、ＬＥＵの放出を鈍化させなかった。１４日後において、試料Ｌ３およびＬ４からのＬＥＵの放出量は、４０／６０という脂質重量比で調製されたＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤（Ｌ２）の場合と実質的に同じであった。比較用のＳＰＣ／ＧＤＯ製剤（Ｌ５、Ｌ６）は、初期および１４日までの両方において、最も遅いインビトロでのＬＥＵ放出を示した。

実施例９
水相の存在下でのリン脂質／Ｓｐａｎ（登録商標）８０混合物からのオクトレオチド塩酸塩のインビトロでの放出
０．９７７ｇの製剤＃４、＃６、＃２１、＃２２、＃２７および＃２９のそれぞれに２３ｍｇのオクトレオチド塩酸塩（ＯＣＴ）を添加して、全体として２．３重量％（または、ペプチドの含有量および純度について補正した場合には２．０重量％）のＯＣＴを得た。調製した試料（Ｏ１〜Ｏ６）の割り当てを表８に示す。

実施例８のようにインビトロ放出実験をさらに実施した（同じＨＰＬＣアッセイだがＰＢＳ中のＯＣＴの較正標準を用いた）。

図７は、２．３重量％のＯＣＴを含む、ＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤ならびに比較用のＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０／ＶｉｔＥＡｃ製剤およびＳＰＣ／ＧＤＯ製剤からのＯＣＴのインビトロでの放出を示す。全体的に見て、得られたデータは、実施例８で示されるものと非常に類似している。ここでも、５０／５０（Ｏ１）から４０／６０（Ｏ２）（後者の場合には、異なる非ラメラナノ構造（Ｈ₂相）に関連する可能性がある）にＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０比を変化させた場合の、１日後および２日後に観察されるバースト放出の劇的な低減が観察される。１４日後でも、製剤間におけるＯＣＴの放出量の明確な差が、やはり観察される。重要なことに、液晶「硬化剤」であるＶｉｔＥＡｃの添加（試料Ｏ３およびＯ４）は、ＯＣＴの放出プロファイルを顕著には変化させなかった。１４日後において、試料Ｏ３およびＯ４からのＯＣＴの放出量は、４０／６０という脂質重量比で調製されたＳＰＣ／Ｓｐａｎ（登録商標）８０製剤（Ｏ２）と比較して、実質的に同じであるか、より高かった。比較用のＳＰＣ／ＧＤＯ製剤（Ｏ５、Ｏ６）は、初期および１４日までの両方において、最も遅いインビトロでのＯＣＴ放出を示した。

Claims (28)

1. （ｉ）ソルビタン頭部基と１〜３つのＣ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル尾部基とを含むソルビタンの脂肪酸エステルを少なくとも１つ；
   （ｉｉ）少なくとも１つのホスファチジルコリンもしくは少なくとも１つのホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物；
   （ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
   の低粘性非液晶性混合物を含む予備製剤であって、
   成分（ｉｉｉ）は、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物を含むか、またはエタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物からなり、
   （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、３０：７０〜８０：２０の範囲内であり、
   前記予備製剤は、２０℃において１ｍＰａｓ〜１０００ｍＰａｓの粘度を有し、
   前記予備製剤は、水性流体と接触した際に少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成するか形成可能であり、
   前記予備製剤は、トリグリセリド、パルミチン酸レチニル、安息香酸ベンジル、コレステロール、ユビキノン、トコフェロールまたはそれらの混合物をさらに含まない、
   予備製剤。
2. トリアシル基または炭素環構造を有する１５〜４０個の炭素原子の疎水性部分を有する、イオン化可能な基を含まない成分を含まない、請求項１に記載の予備製剤。
3. 成分（ｉ）が、ソルビタン頭部基と２つのＣ１２〜Ｃ２４脂肪アシル尾部基とを含む、少なくとも１つのソルビタンの脂肪酸ジエステルを含む、請求項１または２に記載の予備製剤。
4. 脂肪アシル尾部基は、それぞれ独立して、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、フィタン酸、パルミトール酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘン酸またはリグノセリン酸から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の予備製剤。
5. 成分（ｉ）が、ソルビタンの脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物を含み、
   成分（ｉｉ）が、ホスファチジルコリンである、
   請求項１〜４のいずれか一項に記載の予備製剤。
6. 成分（ｉ）が、少なくとも３０％のソルビタンの脂肪酸ジエステルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の予備製剤。
7. （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、４５：５５〜７５：２５の範囲内にある、請求項１〜６のいずれか一項に記載の予備製剤。
8. 成分（ｉ）が、少なくとも３０％のソルビタンの脂肪酸ジエステルを含み、
   成分（ｉｉ）が、大豆ＰＣであり、
   （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、４５：５５〜７５：２５である、
   請求項７に記載の予備製剤。
9. 成分（ｉ）が、少なくとも３０％のソルビタンの脂肪酸ジエステルを含み、
   成分（ｉｉ）が、ＤＯＰＥであり、
   （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、３０：７０〜７５：２５である、
   請求項７に記載の予備製剤。
10. ２０℃において６００ｍＰａｓ未満の粘度を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の予備製剤。
11. 少なくとも１つの活性物質をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の予備製剤。
12. 前記活性物質が、ペプチド性の活性物質である、請求項１１に記載の予備製剤。
13. 前記活性物質が、オピオイドアゴニスト、オピオイドアンタゴニスト、ＧｎＲＨアゴニスト、ＧｎＲＨアンタゴニスト、ソマトスタチン、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト、およびグルカゴン様ペプチド２アゴニスト、ならびにそれらの混合物から選択される、請求項１１または請求項１２に記載の予備製剤。
14. 前記活性物質が、ブプレノルフィン、フェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、オキシモルフォン、ジモルフォン（dimorphone）、ジヒドロエトルフィンまたはジアセチルモルヒネから選択されるオピオイドアゴニストであるか、または
    前記活性物質が、ナロキソン、ナルメフェンまたはナルトレキソンから選択されるオピオイドアンタゴニストである、
    請求項１１に記載の予備製剤。
15. 前記活性物質が、３０アミノ酸以下の環状ペプチドである、請求項１１に記載の予備製剤。
16. 前記活性物質が、オクトレオチド、ランレオチド、バプレオチド、及びパシレオチドからなる群から選択されるソマトスタチン受容体アゴニストである、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の予備製剤。
17. 前記予備製剤が、非ペプチド性の生物活性物質を含まない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の予備製剤。
18. 非ヒト動物の身体に生物活性物質を送達する方法であって、
    前記方法は、
    （ｉ）ソルビタン頭部基と１〜３つのＣ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル尾部基とを含むソルビタンの脂肪酸エステルを少なくとも１つ；
    （ｉｉ）少なくとも１つのホスファチジルコリンもしくは少なくとも１つのホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
    の非液晶性低粘度混合物を含む予備製剤を投与することを含み、
    成分（ｉｉｉ）は、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物を含むか、またはエタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物からなり、
    （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、３０：７０〜８０：２０の範囲内であり、
    前記予備製剤は、２０℃において１ｍＰａｓ〜１０００ｍＰａｓの粘度を有し、
    少なくとも１つの生物活性物質が前記低粘度混合物中に溶解または分散しており、
    それにより、投与後に生体内で水性流体と接触すると少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造が形成され、
    前記予備製剤は、トリグリセリド、パルミチン酸レチニル、安息香酸ベンジル、コレステロール、ユビキノン、トコフェロールまたはそれらの混合物をさらに含まない、
    方法。
19. 成分（ｉ）が、ソルビタンの脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備製剤をヒトを除く生体内で水性流体に曝露させることを含む、液晶デポー組成物の製造方法。
21. 対象への生物活性物質の投与に好適な請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備製剤を形成するための方法であって、
    前記対象からヒトを除き、
    前記方法は、
    （ｉ）ソルビタン頭部基と１〜３つのＣ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル尾部基とを含むソルビタンの脂肪酸エステルを少なくとも１つ；
    （ｉｉ）少なくとも１つのホスファチジルコリンもしくは少なくとも１つのホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
    の非液晶性低粘度混合物を形成することと、
    少なくとも１つの生物活性物質を前記低粘度混合物中に、または前記低粘度混合物を形成する前の成分（ｉ）、（ｉｉ）もしくは（ｉｉｉ）のうちの少なくとも１つに、溶解または分散させることと、
    を含み、
    成分（ｉｉｉ）は、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物を含むか、またはエタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物からなり、
    （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、３０：７０〜８０：２０の範囲内である、
    方法。
22. 成分（ｉ）が、ソルビタンの脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物を含む、請求項２１に記載の方法。
23. （ｉ）ソルビタン頭部基と１〜３つのＣ１２〜Ｃ２４の脂肪アシル尾部基とを含むソルビタンの脂肪酸エステルを少なくとも１つ；
    （ｉｉ）少なくとも１つのホスファチジルコリンもしくは少なくとも１つのホスファチジルエタノールアミンまたはそれらの混合物；
    （ｉｉｉ）少なくとも１つの生体適合性酸素含有低粘性有機溶媒；
    の非液晶性低粘度混合物の使用であって、
    少なくとも１つの生物活性物質が、前記活性物質の持続的投与に使用するための予備製剤の製造中に、前記低粘度混合物中に溶解または分散され、
    前記予備製剤は、水性流体と接触した際に少なくとも１つの非ラメラ液晶相構造を形成することが可能であり、
    成分（ｉｉｉ）は、エタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物を含むか、またはエタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）もしくはそれらの混合物からなり、
    （ｉ）：（ｉｉ）の重量比が、３０：７０〜８０：２０の範囲内であり、
    前記予備製剤は、２０℃において１ｍＰａｓ〜１０００ｍＰａｓの粘度を有し、
    前記予備製剤は、トリグリセリド、パルミチン酸レチニル、安息香酸ベンジル、コレステロール、ユビキノン、トコフェロールまたはそれらの混合物をさらに含まない、
    使用。
24. 成分（ｉ）が、ソルビタンの脂肪酸モノ−、ジ−およびトリ−エステルの混合物を含む、請求項２３に記載の使用。
25. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備製剤を非ヒト動物の対象へ投与することを含む、非ヒト動物の対象を処置または予防する方法。
26. 請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備製剤を含む、注射器もしくは注射筒、無針注入器、複数回用もしくは使い捨ての注入器、カートリッジまたはバイアルから選択される予め充填された投与デバイス。
27. オートインジェクタなどの注入補助具を備えた、請求項２６に記載のデバイス。
28. それを必要とする対象に予備製剤を送達する方法であって、請求項２６または２７に記載の投与デバイスを使用して請求項１〜１７のいずれか一項に記載の予備製剤を投与することを伴う方法であって、前記対象からヒトを除く方法。