CN107257681A - 控释配制品 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含低粘度、非液晶混合物的预配制品，这些混合物具有以下项：a)糖或糖衍生物的至少一种酯；b)至少一种磷脂；c)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；其中该预配制品在与水性流体接触时形成或能够形成至少一种液晶相结构；其条件是该预配制品不进一步包括液晶硬化剂。这些预配制品适用于产生用于持续释放活性剂的肠胃外、非肠胃外和局部贮库组合物。本发明另外涉及递送活性剂的方法(该方法包括给药本发明的预配制品)，通过将本发明的预配制品暴露于水性流体而形成的贮库组合物，治疗方法(该方法包括给药本发明的预配制品)和本发明的预配制品的用途。

Description

控释配制品
技术领域
本发明涉及包含脂类的配制品前体(预配制品)，其在暴露于水或水性介质(如体液)时自发经历至少一个相变，由此形成任选地是生物粘合剂的控释基质。
背景技术
包括药物、营养素、维生素等的许多生物活性剂具有“功能性窗口”。也就是说，存在可以观察到这些试剂提供一些生物效应的浓度范围。在身体适当部位中的浓度(例如局部或如通过血清浓度所证明的)下降到低于某一水平的情况下，没有有益的效果可以归因于该试剂。类似地，通常存在上限浓度水平，高于这个上限浓度水平通过增加浓度也不会产生进一步的益处。在一些情况下，将浓度增加到特定水平以上会导致不希望的或甚至危险的效果。
一些生物活性剂具有长生物半衰期和/或宽功能性窗口，并且因此可以被偶尔给药，在相当长的时间段内(例如6小时至若干天)保持功能性生物浓度。在其他情况下，清除率高和/或功能性窗口窄，并且因此为了在该窗口内维持生物浓度需要少量的常规(或甚至连续的)剂量。在非口服给药途径(例如肠胃外给药)是希望的或必需的情况下，这会是特别困难的，因为自我给药可能是困难的，并且因此引起不便和/或差的依从性。在这样的情况下，对于在需要活性的整个期间内提供治疗水平的活性剂的单次给药将是有利的。
在使用肽(包括蛋白质)用于治疗不同疾病状态方面，连同在预防和改善受试者的一般健康状况和幸福感方面，具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差，所以给药的肽剂的性能通常是有限的，其进而是由生物流体中肽和蛋白质的快速降解引起的。这增加了必须给药的剂量，并且在许多情况下限制了有效的给药途径。通过肽和蛋白质跨越生物膜的经常受限的渗透性进一步扩大了这些影响。
给药至哺乳动物体(例如口服、肌肉内等)的肽和蛋白质通过存在于整个身体中的不同蛋白水解酶和系统来进行降解。肽酶活性的熟知的位点包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶以及其他酶)，但是在整个身体中发现其他肽酶(例如氨肽酶、羧肽酶等)。口服给药后，胃和肠降解减少了通过肠表面覆盖层可能潜在地吸收的肽或蛋白质的量，并由此降低了其生物利用度。类似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也经历酶降解(例如通过血浆蛋白酶等)。这些因素使肽成为若干类生物活性剂之一，对于它们来说，受控的递送潜在地是主要优点。
一些经受治疗的患者将需要在相当长的时间段内维持治疗剂量和/或持续治疗很多月或很多年。因此，允许在更长时间段内加载和控释更大剂量的贮库系统将比常规递送系统提供相当大的优点。
大多数确立的受控递送系统依赖于聚合物，尤其是在体内降解的聚合物。这些包括Alkermes递送系统，它由可生物降解的聚合物微球组成。这样的聚合物微球配制品通常必须通过相当大的针(通常为20号或更宽)的方式来给药。由于所使用的聚合物给药系统(典型地是聚合物悬浮液)的性质，因此这是必需的。
典型地用于降解缓释配制品的聚乳酸盐、聚乙醇酸盐和聚乳酸盐共-乙醇酸盐聚合物也是至少一些患者中一些刺激的原因。特别地，这些聚合物典型地包含一定比例的乙酸杂质，该乙酸杂质将在给药时刺激注射部位。当聚合物接下来分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物，使得引起进一步的刺激。由于宽针给药和刺激性内容物的组合效应，所以给药部位处的不适和结缔瘢痕组织的形成是大于期望的。
从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物通常具有仅接受相对低的载药量并具有“爆发/延迟”释放特征的缺点。聚合物基质的性质，尤其当作为溶液或预聚物应用时，会在首次给药组合物时引起药物释放的初始爆发。之后是低释放时期，而基质的降解开始，接下来最后是释放速率提高到期望的持续曲线。此爆发/延迟释放特征可以导致在给药后活性剂的体内浓度立即爆发到功能性窗口以上，并且然后在达到持续功能浓度达一段时间之前的滞后期间通过功能性窗口的底部返回。
在WO 2005/117830中描述了基于脂质的缓释组合物。这是两种关键脂质组分和一种有机溶剂的高效配制品。该披露的这些配制品提供了优于基于聚合物的系统的许多优点，包括改进的释放特征，易于使用，易于制造和/或生物相容性。
鉴于WO 2005/117830中披露的基于二酰基脂质/磷脂的系统的优点，已经尝试通过引入另外的“晶体硬化剂”组分来修饰该系统。在WO 2013/032207中披露了一种这样的经修饰的系统。本文件的系统包括最少三种组分加一种溶剂，因为除了脱水山梨糖醇酯和磷脂之外还需要“晶体硬化剂”。这不仅使该系统配制并且验证药物制造更加复杂，而且许多提出的晶体硬化剂都有其自己的生物活性。这些包括棕榈酸视黄酯(其被牵连作为可能的致癌物)和(在所有实例中)生育酚乙酸酯(维生素E乙酸酯)(其将显然是具有生物活性的)。
尽管WO 2013/032207中的系统目前不符合WO 2005/117830系统的性能、简单性或可注射性，但是如果该系统可以被简化，并且特别是如果在不存在生物活性剂或其他“晶体硬化剂”的情况下可以有效，则它将是一个优点。
现在本发明的诸位发明人已经确定，通过提供包括仔细控制比例的糖或糖衍生物的至少一种脂肪酸酯、至少一种磷脂(如磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺)、至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂的预配制品，可以产生一种预配制品，其基于二酰基甘油和磷脂的组合而不需要另外的晶体固化剂组分提供了已知的贮库配制品的一种互补系统。通过使用仔细选择的比率的特定组分，可以产生一种贮库配制品，该贮库配制品具有匹配或超过已知的基于脱水山梨糖醇的脂质控释组合物的性能的特性的组合。
特别地，该预配制品示出可接受的释放特征，易于制造，可以无菌过滤，具有足够低的粘度(允许通过典型的针而给药)，允许掺入高水平的生物活性剂(因此潜在地允许使用更少量的组合物和/或活性剂)，需要浅注射和/或在体内形成具有“非爆发”释放特征的期望的非层状贮库组合物。这些组合物可以通过肌内或皮下给药并且适于自我给药。
本发明的这些组合物相比于聚合物配制品(如PLGA球体)的优点包括制造(包括灭菌)、处理和与活性剂的低初始释放(“非爆发曲线特征”)组合的使用特性的简便。
发明内容
从第一方面来看，本发明因此提供了一种预配制品，该预配制品包括低粘度、非液晶混合物，该混合物具有以下项：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
并且其中该预配制品在与水性流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构；
其条件是该预配制品不进一步包括液晶硬化剂。
通常，水性流体将是体液，如来自粘膜表面的液体、眼泪、汗液、唾液、胃肠液、血管外液、细胞外液、间质液或血浆，并且该预配制品当与水性体液接触的体表、区域或空腔(例如，体内)接触时将形成一种液晶相结构。本发明的预配制品可以在给药之前任选地包含某一量的水，但这不足以导致在给药之前形成必需的液晶相。
从第二方面来看，本发明提供了包括第一实施例的预配制品的药物配制品，该药物配制品可另外包括至少一种药学上可耐受的载体、防腐剂、赋形剂或其他药学上可耐受的组分。
从第三方面来看，本发明提供了通过在给药后将第一方面的预配制品或第二方面的药物配制品暴露于体内水性流体而形成的贮库组合物。
从第四方面来看，本发明提供了一种将生物活性剂递送到人或非人动物(优选哺乳动物)体的方法，该方法包括给药一种预配制品，该预配制品包括非液晶、低粘度混合物，该混合物具有以下项：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
并且其中至少一种生物活性剂溶解或分散在低粘度混合物中，并且其中该预配制品不进一步包括液晶硬化剂，由此在给药后与体内水性流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构。
从第五方面来看，本发明提供了一种用于形成根据本发明的第一方面所述的预配制品的工艺，该预配制品适于向(优选哺乳动物)受试者给药生物活性剂，所述工艺包括形成非液晶、低粘度混合物，该混合物具有以下项：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
并且在形成低粘度混合物之前将至少一种生物活性剂溶解或分散在低粘度混合物中，或在组分i)、ii)或iii)中的至少一种中，其中该预配制品不进一步包括液晶硬化剂。
从第六方面来看，本发明提供了非液晶、低粘度混合物在制造用于在持续递送所述活性剂中使用的预配制品中的用途，该混合物具有以下项：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
其中至少一种生物活性剂溶解或分散在低粘度混合物中，其中所述预配制品在与水性流体接触时能够形成至少一种非层状液晶相结构，并且其中该预配制品不进一步包括液晶硬化剂。
从第七方面来看，本发明提供了一种治疗或预防人或非人(优选哺乳动物)动物受试者的方法，该方法包括给药根据本发明的第一方面所述的预配制品。
从第八方面来看，本发明提供了一种预填充给药装置，该预填充给药装置包含根据本发明的第一方面所述的预配制品。
从第九方面来看，本发明提供了一种试剂盒，该试剂盒包含如上文所定义的给药装置。
从第十方面来看，本发明提供了一种将预配制品递送到对其有需要的受试者的方法，该方法涉及使用第八方面的给药来给药根据本发明的第一方面所述的预配制品。
发明的详细说明
本发明的配制品在给药后产生非层状液晶相。本发明的配制品与基于甘油二油酸酯和磷脂酰胆碱(GDO/PC)的已知脂质系统不同之处在于为甘油衍生的二酰基脂质被替代，大部分被糖或糖衍生物的酯替代或至少补充。
WO 2013/032207A1披露了包括脂肪酸脱水山梨糖醇酯、磷脂、液晶硬化剂和乙醇的预配制品。其中所述的组合物被披露适于活性剂的缓释。针对亮丙瑞林(leuprolide)的缓释的另外的数据由相同的作者们在J.Controlled Release[控释杂志]185(2014)，62-70中给出。在WO 2013/032207中，液晶硬化剂的作用被认为是增加非层状相的曲率所必需的。在该公开文件中披露了液晶硬化剂为不含可离子化基团的化合物，其具有15至40个碳原子的疏水部分并具有三酰基基团或碳环结构。具体实例包括甘油三酯、棕榈酸视黄酯、生育酚乙酸酯、胆固醇、苯甲酸苄酯及其混合物。在WO 2014/104784A1、WO 2014/104788A1和WO2014/104791A1的配制品中采用相同的液晶硬化剂。在这些公开文件中泛醌被另外建议作为液晶硬化剂。
在以上提及的基于脱水山梨糖醇酯和磷脂的控释系统中需要存在液晶硬化剂。WO2013/032207、WO 2014/104784、WO 2014/104788和WO2014/104791的清楚的披露内容是，脱水山梨糖醇酯和磷脂不能以这样的方式一起配制，以便产生有效的缓释脂质配制品，而不需要另外存在这种液晶硬化剂。
现在本发明的诸位发明人已经确定，在不存在另外的液晶硬化剂的情况下，可以通过至少一种脱水山梨糖醇酯与至少一种磷脂的组合来提供有用的缓释组合物。特别地，已经确定的是，如果仔细控制脱水山梨糖醇酯和磷脂的比率，则不需要液晶硬化剂的存在。考虑到通过以前的相应系统的公开内容所教授的该组分的关键性，这是完全出人意料的。
因此，本发明提供了基于脱水山梨糖醇酯/磷脂系统的已知缓释配制品的替代物，其具有不需要一种或多种液晶硬化剂的益处。应当理解，本发明的配制品旨在用于药物用途，并且因此组合物的每种组分连同组合物作为整体必须满足严格的健康和安全性标准。本发明的必需组分包括脱水山梨糖醇酯、磷脂和生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂。后两种组分广泛用于药物制剂。脱水山梨糖醇酯从不同供应商可商购获得，如禾大公司(Croda)(例如，80)。所有这些组分都在药物产品中有现有的用涂，因此本发明的组合物可能符合当地药物标准并且即使在基于定期给药时也是无害的。
现有技术中已知的脱水山梨糖醇酯/磷脂系统以液晶硬化剂的另外存在为特征。虽然现有技术建议的一些硬化剂可以是药学上可接受的，但是其他几种显然是不期望的，尤其是在患者需要基于定期服用这些组合物并且可能暴露于相对大量的该组分的情况下。
液晶硬化剂的目的是帮助在与水性流体接触时产生非层状相。可能在许多情况下，建议和例示的液体固化剂可能表现出生理作用。也似乎不太可能的是，对于在以前的披露中建议的若干种硬化剂，法规性审批会被允许。获得法规性审批会是一项艰巨的任务。该液晶硬化剂还可能是昂贵的，并且不利于任何存在的肽的稳定性，特别是在该液晶硬化剂是生育酚的情况下。这些问题由其中不需要液晶硬化剂的本发明来解决。
本发明提供了一种基于二酰基甘油(DAG)和/或生育酚与磷脂酰胆碱(PC)或磷脂酰乙醇胺(PE)的组合的已知缓释脂质系统的互补系统。虽然已知DAG/PC或DAG/PE系统的释放特性可以被调整以适应感兴趣的应用，即以产生一周长或一个月长的缓释产品，但提供可被调整为具有不同释放特征(例如不能用DAG/PC系统达到的那些释放特征)的互补系统显然会是有利的。糖-脂质组分(即，脱水山梨糖醇酯代替DAG和/或生育酚)的使用也可以允许活性剂的不同负载，这些活性剂例如可以在已知的DAG/PC系统中具有更低的溶解度。
因此，本发明通过仔细选择糖酯:磷脂的比率以使另外的液晶硬化剂组分的存在是多余的，提供了基于脱水山梨糖醇酯与磷脂的组合的已知脂质系统的互补系统。
本发明的预配制品优选排除液晶硬化剂。更优选地，从本发明的预配制品中排除WO 2013/032207A1中披露的液晶硬化剂。
应当理解，完全排除组分如某些液晶硬化剂会是困难的或甚至是不可能的。在适用于本发明的所有方面的一个实施例中，这些能以组分i)和/或ii)中的痕量存在。在此背景下，术语“排除”涉及组分如晶体硬化剂的水平，该水平相对于组合物整体按重量计低于1,000ppm。优选地，排除的晶体硬化剂的水平低于500ppm，更优选低于300ppm，仍更优选低于100ppm。在一个替代的实施例中，可以将“排除”带至排除到非常高的水平，如排除到小于1ppm，小于0.1ppm，或甚至到低于检测极限。
在一个方面，在本发明的预配制品中排除非肽活性药物成分的存在。在另一方面，本发明的预配制品完全排除任何肽或非肽活性药物成分的存在。
令人惊讶的结果是，当用肽活性剂配制时，所选择的组分的比例可以产生预配制品，其比基于脱水山梨糖醇酯/磷脂/液晶硬化剂的一些已知的脂质系统表现出更低或类似的爆发-释放连同类似的总体释放特征。本发明的配制品具有与基于二酰基甘油(例如甘油二油酸酯(GDO))和磷脂酰胆碱(PC)的一些已知配制品可比较的低爆发-释放特性。
组分i)–糖和/或糖衍生物的酯
本发明的组分i)是糖或糖衍生物的至少一种酯。这样的酯包括一个极性“头”基团和至少一个非极性“尾”基团，优选长链尾基团，如脂肪酸尾基团。本发明的组分i)可以是单酯、二酯、三酯、四酯或其混合物。典型地，组分i)将包括糖或糖衍生物的至少一些二酯。
极性“头”基团的实例包括糖和糖衍生物。糖的实例包括单糖和二糖。衍生物的实例包括糖醇(如己糖醇)和脱水糖醇(如己糖醇酐)。脱水糖醇是头基团的最优选的组，尤其是己糖醇酐。
应当理解，糖醇在脱水后可以环化。在此使用的术语“糖衍生物”和“脱水糖醇”尤其是指脱水并环化的C-5或C-6糖醇。C-6糖醇的实例包括己糖醇，如蒜糖醇、阿卓糖醇、山梨糖醇、gulitol、艾杜糖醇、半乳糖醇和塔罗糖醇，最优选山梨糖醇。脱水糖醇的实例包括相应的己糖醇酐，尤其是源自蒜糖醇、阿卓糖醇、山梨糖醇、gulitol、艾杜糖醇、半乳糖醇和塔罗糖醇及其环化形式的那些，特别是脱水并环化的山梨糖醇，即脱水山梨糖醇。应当理解，可以存在头基团的不同立体异构体。本发明不限于极性头基团的任何具体的立体异构体。然而，在一个优选的实施例中，极性头基团优选是脱水并环化的糖醇，最优选脱水山梨糖醇。显然，作为组分i)存在的任何糖和糖衍生物的酯必须是生物可耐受的。
非极性“尾”基团的实例包括C6-C32烷基和烯基基团，它们典型地作为长链羧酸的酯存在。通常通过参考碳链中的碳原子数和不饱和数来描述这些。因此，CX:Z表示具有X个碳原子和Z个不饱和的烃链。C12至C24脂肪酰基基团是高度适合的，特别是在烃链中具有零个、一个、两个或三个不饱和的情况下。C16至C20是高度优选的，特别是具有0至3个不饱和的情况下。实例特别包括月桂酰基(C12:0)、肉豆蔻酰基(C14:0)、棕榈酰基(C16:0)、植烷酰基(C16:0)、棕榈油酰基(C16:1)、硬脂酰基(C18:0)、异硬脂酰基(C18:0)、油酰基(C18:1)、反油酰基(elaidoyl)(C18:1)、亚油酰基(C18:2)、亚麻酰基(linolenoyl)(C18:3)、花生四烯酰基(C20:4)、山嵛酰基(C22:0)和木蜡酰基(lignoceroyl)(C24:9)基团。因此，典型的非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山萮酸或木蜡酸，或相应的醇。优选的非极性链是棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
在一个最优选的方面，组分i)包括脱水山梨糖醇的至少一种脂肪酸酯。该脱水山梨糖醇酯包含脱水山梨糖醇头基团和至少一个非极性尾基团，优选基于脂质的尾基团。这样的酯可以是单酯、二酯或三酯，并且组分i)可以包括两种或更多种这样的酯的混合物。在一个实施例中，组分i)将包括糖或糖衍生物，尤其是脱水山梨糖醇的单-、二-和三-脂肪酸酯的混合物。在所有这些酯中，“脂肪酸”或“脂肪酰基”基团将优选是本文提到的优选基团，如棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸和/或亚油酸。
在一个优选的实施例中，组分i)将包括脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯。组分i)可以包括相对于i)的总量的按重量计至少20％的这样的脱水山梨糖醇二酯，优选至少25％，并且更优选至少30％。在一个实施例中，组分i)可以包括脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯作为最大组分，特别是脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、二脂肪酸酯和三脂肪酸酯的混合物的最大组分。在所有这些酯中，“脂肪酸”或“脂肪酰基”基团将优选是本文提到的优选基团，如棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸和/或亚油酸。
存在的情况下，二酯、三酯和四酯将优选包括具有附接到糖头基团的伯(即C-6)羟基基团的酯基团的脱水山梨糖醇头基团和附接到头基团中的至少一个其他羟基基团(优选附接到C-5羟基)的至少一个酯基团。
应当理解，甚至基本上纯的脱水山梨糖醇酯可以包括一部分其他酯，使得大多数商业制剂将是单酯、二酯和三酯的混合物。
本发明的诸位发明人已经确定，来自不同供应商的可商购的80可以包括大部分二油酸酯、三油酸酯和四油酸酯，尽管它作为单油酸酯被提到并且被销售。这通过若干个来源证实，如表1所示。
表1.根据不同来源的80的化学组成
其中组分i)包括不同酯的混合物，优选的是单酯和二酯的总量为组分i)的至少40wt.％，优选组分i)的至少50wt.％，如组分i)的至少60wt.％。
优选的是，组分i)包括相对于i)的总量的糖的至少10wt.％的单酯，优选20wt.％或更多。在一个优选的实施例中，组分i)是Span 80，例如S1至S6(表1)中的至少一种或其混合物。
应当理解，在与水性流体接触时自发形成反相脂质相，并且因此配制品中按重量计组分i)和ii)的总含量不是关键的。更重要的是混合物的相对比例和行为。典型地，预配制品中组分i)的下wt.％极限为20wt.％，优选大于30wt.％，最优选大于40wt.％。预配制品中组分i)的上wt.％极限通常为80wt.％，优选小于70wt.％，更优选低于60wt.％。因此组分i)的优选范围为20-80wt.％，优选30-70wt.％，更优选40-60wt.％，如45-55wt.％。
组分ii)-磷脂组分
本发明的脂质基质中的组分“ii)”是至少一种磷脂。在一个优选的方面，该磷脂包括至少一种磷脂酰胆碱(PC)或至少一种磷脂酰乙醇胺(PE)或其混合物，并且可以基本上由这些组分组成或由这些组分组成。与组分i)一样，该组分包括一个极性头基团和至少一个非极性尾基团。组分i)和ii)之间的差异主要在极性基团中。因此，非极性部分可适当地源自以上针对组分i)所考虑的脂肪酸或相应的醇。PC或PE中的主要组分将包含两个非极性基团。再次，以上针对组分i)所示的所有优选基团相应地适用于组分ii)。特别地，C12至C24脂肪酰基基团是高度适合的，特别是在烃链中具有零个、一个、两个或三个不饱和的情况下。C16至C20是高度优选的，特别是具有0至3个不饱和的情况下。C18基团(再次饱和或具有1-3个不饱和)是最优选的，并且可以与任何其他适合的非极性基团，特别是C16基团组合。
任何磷脂，如磷脂酰胆碱或磷脂酰乙醇胺部分可以源自天然来源。磷脂的适合来源包括卵、心脏(如牛)、脑、肝脏(如牛)和植物来源(包括大豆)。这样的来源可以提供可以包括磷脂的任何混合物的组分ii)的一种或多种成分。可以使用来自这些或其他来源的任何单个PC或PC的混合物，但是包括大豆PC或卵PC的混合物是高度适合的。PC组分优选包含至少50％的大豆PC或卵PC，更优选包含至少75％的大豆PC或卵PC，并且最优选包含基本上纯的大豆PC或卵PC。
在适用于本发明的所有方面的一个实施例中，组分ii)包括PC。优选地，PC源自大豆。优选地，PC包括18:2脂肪酸作为主要脂肪酸组分，其中16:0和/或18:1作为次要脂肪酸组分。这些优选以1.5:1和6:1之间的比率存在于PC中。具有大约60-65％18:2、10-20％16:0、5-15％18:1，其余主要是其他16个碳和18个碳脂肪酸的PC是优选的，并且它是大豆PC的典型。
在一个替代的但同样优选的实施例中，PC组分可以包括合成的二油酰基PC(DOPC)。这被认为提供增加的稳定性，并且因此对于需要适合长期储存稳定的和/或在体内具有长释放期的组合物而言将是特别优选的。在该实施例中，PC组分优选包含至少50％的合成的二油酰基PC，更优选包含至少75％的合成的二油酰基PC，并且最优选包含基本上纯合成的二油酰基PC。任何剩余的PC优选是如以上的大豆PC或卵PC。
合成的或高度纯化的PC，如二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)是高度适合作为组分ii)的全部或部分的。合成的PC最优选是1,2-二油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DOPC)，并且其他合成的PC组分包括：DDPC(1,2-二癸酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DEPC(1,2-二瓢儿菜基(Dierucoyl)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLOPC(1,2-二亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DLPC(1,2-二月桂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DMPC(1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；)；DPPC(1,2-二棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；DSPC(1,2-二硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；MPPC(1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；MSPC(1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PMPC(1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；POPC(1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；PSPC(1-棕榈酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SMPC(1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；SOPC(1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)；以及SPPC(1-硬脂酰基-2-棕榈酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱)或其任何组合。
在一些情况下，例如在不存在稳定剂如EDTA的情况下，合成的或高度纯化的PC(例如DOPC)的使用可以为配制品中的活性剂提供更大的稳定性。因此，在一个实施例中，组分ii)可以包括(例如可以包括至少75％)合成的或高度纯化(例如纯度>90％)的PC(例如DOPC)。这可以特别是在不存在螯合剂如EDTA的情况下。在一个替代的实施例中，组分ii)可以包括(例如包括至少75％)天然来源的PC，如大豆PC或卵PC。这将特别地是，其中前体配制品中包括至少一种稳定组分(如抗氧化剂、螯合剂等)。
组分i)和ii)的特别有利的组合是脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、二脂肪酸酯和三脂肪酸酯与PC的混合物，尤其是与大豆PC和/或DOPC的这种混合物。适合于该组合的适当量的每种组分是任何组合中针对个体组分的本文所示的那些量。这也适用于本文所示的组分的任何组合，在上下文允许的情况下。
在一个实施例中，磷脂组分ii)包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、大豆PE和/或卵PE，或DOPE/大豆PE/卵PE中的至少一种的混合物。在另一个实施例中，组分ii)包括二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、大豆PE和/或卵PE中的至少一种，任选地作为与二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、大豆PC(SPC)和/或卵PC(EPC)中的至少一种的混合物。
该磷脂部分可以来源于天然来源。磷脂的适合来源包括卵、心脏(如牛)、脑、肝脏(如牛)、奶和植物来源(包括大豆)。特别优选的是大豆磷脂和卵磷脂，尤其是大豆PE和/或卵PE。这样的来源可以提供可以包括磷脂的任何混合物的组分ii)的一种或多种成分。优选地，组分ii)包括大豆PE和/或卵PE。
在一个实施例中，磷脂组分ii)(作为一个整体)在过量水相(例如过量水)的存在下在37℃下形成反相六边形液晶相。
通过仔细控制组分i):ii)的比率，在本发明的贮库前体配制品(预配制品)中省去对液晶硬化剂的需要是可能的。在适用于本发明的所有方面的一个实施例中，组分i):ii)的wt.％比率在30:70至80:20的范围内，优选35:65至75:35，更优选45:55至75:25，如约60:40。
在另一个实施例中，组分i)包括脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、二脂肪酸酯和三脂肪酸酯的混合物或由其组成，并且组分ii)包括大豆PC或由其组成。在该实施例中，i):ii)的优选比率是45:55至75:25，优选50:50至75:25，更优选55:45至70:30，如60:40至65:35。
在一个替代的实施例中，组分i)包括脱水山梨糖醇的单脂肪酸酯、二脂肪酸酯和三脂肪酸酯的混合物或由其组成，并且组分ii)包括DOPE或由其组成。在该实施例中，i):ii)的优选比率是25:75至75:25，优选30:70至75:25，更优选40:60至70:30，如50:50至60:40。
如在此使用的，术语“约(around)”、“约(about)”、“大约(approximately)”等具有其自然含义，因为指定的值是最优选的披露内容，但接近于此的值也是适合的。特别地，指定值的±10％的值可以被这样的术语涵盖，优选±5％，并且最优选±2％。在组合物被认为“包括”具体组分的情况下，那么这表明其他组分也可以存在。在组合物被认为“基本上由”具体组分或一组组分组成的情况下，那么这表明指定的组分控制该组合物的本质，并且因此将成为主要组分。这可以表明该组合物高达至少90wt％的指定组分，优选至少95％，并且最优选至少98wt％。
预配制品中组分ii)的下wt.％极限通常为约20wt.％，优选大于30wt.％，优选大于35wt.％，更优选大于40wt.％。预配制品中组分ii)的上wt.％极限为约80wt.％，优选小于70wt.％，更优选低于60wt.％。典型地，在预配配制品中作为整体的组分ii)的量，或在磷脂混合物的情况下组分ii)的总量将是20-70wt.％，优选25-60wt.％，更优选30-60wt.％。
组分iii)-溶剂
本发明的预配制品的组分iii)包括含氧有机溶剂，基本上由其组成或由其组成。由于该预配制品是在给药(例如，体内)后与水性流体接触时产生贮库组合物，所以期望的是，该溶剂对受试者是可耐受的，并且能够与水性流体混合和/或从预配制品中扩散或溶解到水性流体中。因此优选的是具有至少中等水溶性的溶剂。
在一个优选的实施例中，该溶剂使得相对较小的添加到包括a和b的组合物中，即低于20％(wt％)，或更优选低于10％，给出了一个数量级或更多的大的粘度降低。如在此所述，10％溶剂的添加可以给出粘度比无溶剂组合物降低至两个、三个或甚至四个数量级，即使该组合物是溶液或不含溶剂的L2相、或不适合的溶剂如水(服从下面考虑的特殊情况)或甘油。
适合用作组分iii)的典型溶剂包括选自醇、酮、酯(包括内酯)、醚、酰胺(包括内酰胺)和亚砜的至少一种溶剂。适合的醇的实例包括乙醇和异丙醇。一元醇优于二醇和多元醇。在使用二醇或多元醇的情况下，优选与至少等量的一元醇或其他优选溶剂组合。酮的实例包括丙酮和碳酸丙烯酯。适合的醚包括二乙醚、糖元质(glycofurol)、二甘醇一乙醚(diethylene glycol monoethyl ether)、dimethylisobarbide和聚乙二醇。适合的酯包括乙酸乙酯和乙酸异丙酯，并且二甲基硫化物作为适合的硫化物溶剂。适合的酰胺和亚砜分别包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)、2-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)以及二甲基亚砜(DMSO)。更不优选的溶剂包括二甲基异山梨醇、四氢糠醇、二甘醇二甲醚和乳酸乙酯。
由于该预配制品要给药到活的受试者，所以溶剂组分iii)必须是足够生物相容的。该生物相容性的程度将取决于施用方法，并且由于组分iii)可以是溶剂的任何混合物，所以一定量的将是按大量时不可接受的溶剂显然可以是存在的。然而，总的来说，形成组分iii)的溶剂或混合物必须在给药时不引起受试者不可接受的反应。通常，这样的溶剂会是烃或优选含氧的烃，这两者都任选地具有其他取代基，如含氮的基团。优选的是，很少或没有组分iii)包含卤素取代的烃，因为它们倾向于具有跟低的生物相容性。在一部分卤化溶剂如二氯甲烷或氯仿是必须的情况下，该比例通常将被最小化。在要非肠胃外形成贮库组合物的情况下，可以比在该贮库是肠胃外的情况下明显地使用更大范围的溶剂。
如在此使用的组分iii)可以是单一溶剂或适合溶剂的混合物，但通常将都会具有低粘度。这是重要的，因为本发明的关键方面之一是提供了具有低粘度的预配制品，并且适合溶剂的主要作用是降低该粘度。该降低将是溶剂的更低粘度作用以及溶剂和脂质组合物之间的分子相互作用的组合。本发明的诸位发明人的一个观察是，本文所述的具有低粘度的含氧溶剂与组合物的脂质部分具有高度有利的和意想不到的分子相互作用，由此随着添加小体积溶剂提供了粘度的非线性降低。
在20℃下，“低粘度”溶剂组分iii)(单一溶剂或混合物)的粘度应该典型地不超过18mPas。在20℃下，这优选不超过15mPas，更优选不超过10mPas，并且最优选不超过7mPas。
当作为整体时，该预配制品在20℃下具有低于5000mPas的粘度，优选低于2000mPas，优选低于1000mPas，更优选低于600mPas。适合粘度的典型范围在20℃下例如将为0.1至5000mPas，优选1至1000mPas，更优选10至750mPas，并且最优选25至500mPas。
该溶剂组分iii)当在体内形成贮库组合物时将通常会是至少部分损失的，或通过从周围空气和/或组织吸收水被稀释的。因此，优选的是，组分iii)至少在某种程度上是水可混溶和/或可分散的，并且至少不应该排斥水到防止吸水的程度。还在这方面，优选具有相对少量碳原子(例如高达10个碳，优选高达8个碳)的含氧溶剂。显然，在存在更多氧的情况下，具有更大碳原子数的溶剂将倾向于保持可溶于水中。因此，碳与杂原子(例如N、O，优选氧)比率将通常为约1:1至6:1，优选2:1至4:1。在使用具有在这些优选范围之一之外比率的溶剂的情况下，那么这将优选是，在与优选的溶剂(如乙醇)组合中不超过75％，优选不超过50％。这可以用于例如降低溶剂从预配制品中的蒸发速率，以便控制液晶贮库形成的速率。
优选地，组分iii)选自醇、酮、酯、醚、酰胺、亚砜及其混合物。更优选地，组分iii)选自一元醇、二醇、三醇、醚、酮和酰胺。用于组分iii)的最优选的溶剂选自下组，该组由以下各项组成：低分子量PEG(200-500道尔顿)、乙醇、NMP、DMSO或其混合物。尤其优选的是乙醇、DMSO和NMP连同其混合物。
本发明的预配制品在与过量水接触时自发形成液晶相，并且因此应当理解，组分在有机溶剂中的加载不是尤其关键的。然而，显然希望降低有机溶剂的水平以减少剂量体积，特别是对于需要肠胃外给药(如注射)的应用。优选的是，溶剂的wt.％低于50wt.％，优选低于40wt.％，更优选低于25wt.％，优选低于20wt.％。优选的水平为15wt.％或更低。
生物活性剂/活性药物成分
本发明的预配制品的组分的性质是这些组分典型地是高度生物相容的。这些前体配制品典型地用于形成用于至少一种生物活性剂的控释的“贮库”。因此，在一个实施例中，任选的生物活性剂可以从本文所述的任何配制品中缺失，在上下文允许的情况下。
本发明的预配制品优选包含一种或多种生物活性剂(本文中等效地描述为“活性剂”)。活性剂可以是具有所希望的生物学或生理学作用的任何化合物，如肽、蛋白质、药物(drug)、抗原、营养素、化妆品、芳香剂、调味剂、诊断剂、药物(pharmaceutical)、维生素或膳食剂，并且将被配制成一个水平，该水平足以提供处于功能性水平的体内浓度(包括对于局部组合物的局部浓度)。在一些情况下，组分i)、ii)和/或iii)中的一个或多个也可以是活性剂，尽管优选的是该活性剂不应当是这些组分之一。最优选的活性剂是药学试剂，包括药物、疫苗和诊断剂。
可以通过本发明递送的药物试剂包括作用于以下各项的药物：细胞和受体、外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统(theblood circulation system)、内分泌和激素系统、血液循环系统(blood circulatorysystem)、突触部位(synoptic sites)、神经效感器结点、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自体有效系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统。
可以通过本发明的组合物递送的药物的实例包括但不限于，抗细菌剂、免疫调节剂(包括免疫兴奋剂和免疫抑制剂)、抗癌剂和/或抗病毒药物(如核苷类似物、紫杉醇及其衍生物)、抗炎药物/试剂(如非甾体抗炎药和皮质类固醇)、心血管药(包括降胆固醇和降血压药剂)、镇痛药、止吐药(包括组胺H1、NK1和5-HT3受体拮抗剂)、皮质类固醇和大麻素、抗精神病药和抗抑郁药(包括血清素摄取抑制剂、前列腺素和衍生物)、疫苗和骨骼调节剂。诊断剂包括放射性核素标记的化合物和造影剂(包括X射线、超声和MRI造影增强剂)。营养素包括维生素、辅酶、膳食补充剂等。
特别适合的活性剂包括由于快速分解或排泄而将正常在体内具有短停留时间的那些，以及具有差的口服生物利用度的那些。这些包括处于其天然或修饰形式的基于肽、蛋白质和核酸的活性剂，激素，和其他天然存在的试剂。通过给药处于由本发明的预配制品形成的贮库组合物形式的这种试剂，这些试剂以持续水平提供一段时间，该段时间可以延长至数天、数周甚至数月，尽管具有快速清除率。经由持续同一时期每天多次给药，就稳定性和患者依从性而言，这给出了明显优点。在一个优选的实施例中，活性剂因此具有小于1天的生物半衰期(在进入血流时)，优选小于12小时，并且更优选小于6小时。在一些情况下，这可能低至1-3小时或更短。适合的试剂也是具有相对于通过注射实现的差的口服生物利用度的那些，其中该活性剂还具有或者可替代地具有口服配制品中低于20％的生物利用度，或优选低于2％，尤其低于0.2％，并且最优选低于0.1％。
基于肽和蛋白质的活性剂包括选自下组的人药和兽药，该组由以下各项组成：促肾上腺皮质激素(ACTH)及其片段，血管紧张素及其相关肽、抗体及其片段、抗原及其片段、心房利钠肽、生物粘附肽、缓激肽及其相关肽、降钙素肽(包括降钙素和胰淀素及其相关肽)、血管活性肠肽(VIP)(包括生长激素释放激素(GHRH)、胰高血糖素和促胰液素)、阿片样肽(包括阿黑皮素原(POMC)肽、脑啡肽五肽、前强啡肽及相关肽)、胰多肽相关肽(如神经肽(NPY)、肽YY(PYY)、胰多肽(PPY))、细胞表面受体蛋白片段、趋化肽、环孢菌素、细胞因子、强啡肽及其相关肽、内啡肽和P-lidotropin片段、脑啡肽及其相关蛋白、酶抑制剂、免疫刺激肽和聚氨基酸、纤连蛋白片段及其相关肽、胃肠肽、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂和拮抗剂、胰高血糖素样肽1和2、生长激素释放肽、免疫刺激肽、胰岛素和胰岛素样生长因子、白细胞介素、促黄体激素释放激素(LHRH)及其相关肽(等同于如下面所述的GnRH激动剂)、黑皮质素受体激动剂和拮抗剂、黑素细胞刺激激素及其相关肽、核定位信号相关肽、神经降压素及其相关肽、神经递质肽、阿片肽、催产素、加压素及其相关肽、甲状旁腺激素及其片段、蛋白激酶及其相关肽、生长抑素及其相关肽、P物质及其相关肽、转化生长因子(TGF)及其相关肽、肿瘤坏死因子片段、毒素和类毒素、以及功能性肽(如抗癌肽，包括血管抑素，抗高血压肽，抗凝血肽和抗微生物肽)；这些功能性肽选自下组，该组由以下各项蛋白质组成：如免疫球蛋白、血管生成素、骨形态发生蛋白、趋化因子、集落刺激因子(CSF)、细胞因子、生长因子、干扰素(I型和II型)、白细胞介素、瘦素、白血病抑制因子、干细胞因子、转化生长因子和肿瘤坏死因子。适用于本发明的一类有趣的生物活性剂是肽激素，包括以下那些：糖蛋白激素家族(促性腺激素(LH、FSH、hCG)、促甲状腺激素(TSH))；阿黑皮素原(POMC)家族，促肾上腺皮质激素(ACTH)；垂体后叶激素(包括加压素和催产素)，生长激素家族(包括生长激素(GH)、人绒毛膜生长催乳激素(hCS)、催乳素(PRL))，胰多肽家族(包括PP、PYY和NPY)；黑素浓集激素(MCH)；食欲素；胃肠激素和肽(包括GLP-1和GIP)；饥饿素和肥胖抑素；脂肪组织激素和细胞因子(包括瘦素、脂联素和抵抗素)；利钠激素；甲状旁腺激素(PTH)；
降钙素家族，降钙素和胰淀素；胰激素(包括胰岛素、胰高血糖素和生长抑素)。设计为与以上提到的肽具有类似的受体亲和谱的所有合成肽也非常适合于本发明。
本发明的贮库组合物的另一个相当大的优点是活性剂在长时期内逐渐释放，而不需要重复给药。因此，这些组合物高度适合于患者依从性是困难的、不可靠的或水平剂量是高度重要的情况，例如改变心境的活性物质，具有狭窄治疗窗口的那些活性物质，以及向儿童或向其生活方式与可靠给药方案不相容的人给药的那些活性物质，以及针对“生活方式”的活性物质，其中重复给药的不便可能超过活性物质的益处。这方面提供具体优点的具体类别的活性物质包括：避孕药，包括避孕激素的激素，并且特别是在儿童中使用的激素(如生长激素、抗上瘾剂)，以及用于治疗不良依从性群体(如患有精神分裂症、阿尔茨海默病或帕金森病的患者)的药物，抗抑郁药以及抗惊厥药。
阳离子肽特别适用于以下情况：一部分预配制品包括阴离子两亲物如脂肪酸或阴离子脂质，包括磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸。在该实施例中，优选的肽包括奥曲肽，兰瑞肽，降钙素，催产素，干扰素-β和-γ，白细胞介素4、5、7和8，以及具有高于pH 7，尤其是高于pH 8的等电点的其他肽。
在本发明的一个优选方面，本发明的组合物使得在暴露于水性流体时形成反向胶束立方(I2)相或包括I2相的混合相，并且该组合物中包括极性活性剂。特别适合的极性活性剂包括肽和蛋白质活性物质、寡核苷酸以及小的水可溶活性物质，包括以上列出的那些。在这方面特别感兴趣肽的是奥曲肽和其他生长抑素相关肽、干扰素α和β、胰高血糖素样肽1和胰高血糖素样肽2受体激动剂、亮丙瑞林和其他GnRH激动剂、阿巴瑞克和其他GnRH拮抗剂、卓勒二磷酸盐(zolendronate)和伊班膦酸盐以及其他二磷酸盐。
由于所有选择用于治疗中度至重度慢性疼痛的μ-阿片受体激动剂(吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、美沙酮、羟考酮和丁丙诺啡)具有相同的作用机制，因此它们的生理化学和药代动力学特征在确定适当的给药途径和待使用的产品配制品方面是更关键的。例如，阿片样物质(如吗啡、氢吗啡酮和羟考酮)的短消除半衰期需要频繁给药这些试剂以实现昼夜不停止痛，这使它们成为长效释放配制品的优秀候选物。芬太尼和丁丙诺啡在口服给药后经历显著的首过代谢并且缺乏足够的生物利用度。与它们的高效力一起，芬太尼和丁丙诺啡是本发明的长效注射液贮库配制品的优秀候选物。舒芬太尼、瑞芬太尼、羟吗啡酮、二吗啡酮(dimorphone)、二氢埃托啡、二乙酰吗啡是适用于本发明的其他有效的阿片受体激动剂。
丁丙诺啡也用于维持治疗阿片样物质成瘾连同潜在地还维持治疗可卡因和苯丙胺以及甲基安非他明成瘾，其中目前的舌下丁丙诺啡配制品遭受低生物利用度、高变异性和有限的作用持续时间困扰，这导致不可预测的剂量反应和脱瘾症状的问题，特别是在早晨。这些问题通过使用本发明的注射液贮库配制品有效地解决了，因为是滥用和错误指导的问题，其中通过注射开发了对高度舌下剂量的需求，其中相同剂量的效果显著更高，因此促进滥用药物。类似地，使用如本发明提供的方便的注射液贮库系统，阿片拮抗剂可用于治疗成瘾。用于与本发明一起使用的适合的阿片拮抗剂是纳洛酮、纳美芬和纳曲酮。
考虑到改善治疗患者依从性的潜力连同通过提供随时间稳定的血浆水平，抗精神病药，包括利哌酮、伊潘立酮、帕利哌酮、奥氮平、齐拉西酮(ziprazidone)和阿立哌唑也高度适合本发明。类似地，本发明有用于治疗不利地影响认知的痴呆、阿尔茨海默病和帕金森病。适合的活性成分包括多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚(memantine)、以及普拉克索。
当与蛋白质/肽活性剂组合使用时，本发明的具体优点是抑制了活性剂的聚集。因此，在一个优选的实施例中，本发明提供了一种贮库前体，并且特别是如本文所述的包括至少一种肽或蛋白质活性剂的贮库组合物，其中不超过5％的活性剂处于聚集形式。优选不超过3％是聚集的，并且最优选不超过2％(尤其是小于2％)处于聚集形式。从高效率、低副作用和可预测的吸收曲线的观点来看，非聚集蛋白质的这种稳定是高度有利的。此外，越来越预期，为了获得法规性审批，蛋白质/肽治疗剂将具有低水平的蛋白质聚集。
促性腺激素释放激素激动剂(GnRH激动剂)是合成的肽，其在下丘脑神经激素GnRH之后建模，该下丘脑神经激素GnRH与促性腺激素释放激素受体相互作用以引发其生物反应，即垂体激素、促卵泡激素(FSH)和促黄体激素(LH)的释放。GnRH激动剂有用于治疗激素敏感的并且其中性腺功能减退状态会降低复发的机会的癌症。因此，它们通常用于医疗管理前列腺癌并已用于患有乳腺癌的患者。其他适应症领域包括治疗具有性早熟的个体中的青春期延迟，依赖于雌激素生产的女性障碍的管理。此外，患有月经过多、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、或子宫肌瘤的女性可以接受GnRH激动剂以抑制卵巢活性并诱导低雌激素状态。
促性腺激素释放激素受体激动剂(GnRH-RA)，如亮丙瑞林(leuprolide或leuprorelin)、戈舍瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、布舍瑞林、地洛瑞林、那法瑞林(naferelin)和相关肽，用于或指示用于治疗多种病症，其中它们典型地经延长时间段给药。GnRH-RA形成用于在本发明中使用的优选的一组活性剂。
GnRH本身是结构pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(GnRH-I)的翻译后修饰十肽。两种天然的变体，具有5-His、7-Trp、8-Tyr取代的GNRH-II和具有7-Trp、8-Leu的GnRH_III也是已知的。具有激动特性的若干种肽类似物是已知的，其中大多数具有被N-Et-NH2代替的10-Gly-NH2。夫替瑞林仅具有10-Gly至N-Et-NH2取代，而在GnRH-I上具有另外取代的类似物包括亮丙瑞林(Leuprorelin或Leuprolide)(6-D-Leu)、布舍瑞林(6-Ser(But))、组氨瑞林(6-d-His(Imbzl))、地洛瑞林(6-d-Trp)。另一种常见的非肽激动剂是戈舍瑞林，其被6-Ser(But)取代并具有被AzaGly-NH2替代的10-Gly-NH2。Narafelin(6-d-Nal)和曲普瑞林(6-d-Trp)都保留了10-Gly-NH2基团。两种最常见的GnRH激动剂(亮丙瑞林和戈舍瑞林)的结构如下面乙酸盐所示。
亮丙瑞林：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-N-Et-NH2(乙酸盐)
戈舍瑞林：pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2(乙酸盐)
少数的GnRH拮抗剂也是已知的，再次基于GnRH-I结构。这些包括阿巴瑞克(D-Ala-D-Phe-D-Ala-Ser-Tyr-D-Asp-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)，安雷利克斯(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Phe-D-Hcit-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)；西曲瑞克(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala)，加尼瑞克(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-hArg-Leu-HArg-Pro-D-Ala)，Itrelix(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-NicLys-D-NicLys-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala)和Nal-Glu(D-Nal-D-Phe-D-Pal-Ser-D-Glu-D-Glu-Leu-Arg-Pro-D-Ala)。
给药单剂量的GnRH激动剂(如亮丙瑞林)刺激了促性腺激素(即LH和FSH)的垂体释放，这导致血清LH和FSH浓度升高并且刺激卵巢和睾丸类固醇生成。在用单次每日剂量的药物的初始治疗期间，观察到男性中血清睾酮和二氢睾酮(DHT)以及绝经前女性中血清雌酮和雌二醇浓度的瞬时增加。
尽管有效的GnRH激动剂在短期和/或间歇治疗期间的作用是刺激类固醇生成，但是在长期给药期间药物在动物和人类中的主要作用是抑制促性腺激素分泌并抑制卵巢和睾丸类固醇生成。一种或多种确切的作用机制还没有完全阐明，但GnRH激动剂的持续治疗显然在垂体GnRH和/或睾丸LH受体的数量上产生了降低，这分别导致垂体和/或睾丸脱敏。该药物似乎不影响对促性腺激素的受体亲和力。亮丙瑞林的作用机制还可以涉及抑制和/或诱导控制类固醇生成的酶。其他作用机制可以包括具有改变的生物活性的LH分子的分泌或LH和FSH分泌的正常脉冲模式的损伤。
许多严重的医学适应症与性腺类固醇激素的浓度有关和/或受其影响。这些包括：某些肿瘤性疾病，包括癌症，尤其是乳腺癌和前列腺癌、以及良性前列腺肥大；青少年早熟或青春期延迟；多毛症；阿尔茨海默病；以及与生殖系统有关的某些病症，如性腺机能减退、排卵障碍、闭经、少精子症、子宫内膜异位、平滑肌瘤(子宫肌瘤)、经前综合征和多囊卵巢病。在体外受精方法中这个系统的控制也很重要。
虽然可以预期用GnRH激动剂的治疗会加重受性腺类固醇激素浓度影响的病症，但如果继续治疗约2周或更长时间，以上讨论的下调效应导致这些激素降低至无力水平。因此，可以通过长期GnRH激动剂治疗来改善或缓解接受激素的肿瘤，如某些前列腺癌和乳腺癌，连同该性早熟和许多以上提到的其他病症。
本发明的预配制品包含一种或多种GnRH类似物或其他活性物质(参见以上)(其旨在通过对本文的“活性剂”的任何引用)。由于GnRH是肽激素，所以典型的GnRH类似物将是肽，尤其是具有12个或更少氨基酸的肽。优选地，这样的肽将在结构上与GnRH I、II和/或III、和/或一种或多种已知类似物(包括这里列出的那些)相关。肽可以仅包含选自遗传密码中示出的那些20种α-氨基酸，或者更优选可以包含其异构体以及其他天然和非天然氨基酸(通常为α、β或γ氨基酸)及其类似物和衍生物。优选的氨基酸包括以上列出的作为已知GnRH类似物的组分的那些。
氨基酸衍生物在肽的末端尤其有用，其中末端氨基或羧酸基团可以被任何其他官能团取代，如羟基，烷氧基，羧基，酯，酰胺，硫代，酰胺基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或三烷基氨基，烷基(贯穿本文，这是指C1-C12烷基，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)，芳基(例如苯基、苄基、萘基等)或其他官能团，优选具有至少一个杂原子并且优选具有总共不超过10个原子，更优选不超过6个原子。
特别优选的GnRH类似物是具有6至12个α-氨基酸的约束肽，其具体实例包括以上所示的那些，并且特别是具有以上所示的序列的亮丙瑞林和戈舍瑞林。
如本文使用的“GnRH类似物”表示任何GnRH激动剂或拮抗剂，优选肽、肽衍生物或肽类似物。肽衍生的GnRH激动剂是最优选的，如以上所示的那些，并且尤其是亮丙瑞林或戈舍瑞林。
GnRH类似物通常会配制成按重量计总配制品的0.02％至12％。典型值将是0.1％至10％，优选0.2％至8％，并且更优选0.5％至6％。约1％-5％的GnRH类似物含量是最优选的。
适合包含在配制品中的GnRH类似物的剂量，以及因此使用的配制品的体积将取决于释放速率(如例如通过溶剂类型和用量所控制)和释放持续时间连同期望的治疗水平、特定试剂的活性以及选择的具体活性物质的清除率。典型地，0.1至500mg/剂量的量将适合提供7至180天之间的治疗水平。这将优选是1mg至200mg。对于亮丙瑞林或戈舍瑞林，该水平将典型地在约1mg至120mg(例如，对于30至180天的持续时间)。优选地，在针对经30天至1年，优选3至6个月释放而设计的贮库的注射之间，亮丙瑞林的量为约0.02至1mg/天。明显地，活性物质的稳定性和释放速率的线性将意味着负载与持续时间可以不是线性关系。每30天给药的贮库可能具有例如2mg至30mg的活性物质(如本文所示的GnRH类似物之一)，或90天的贮库具有6mg至90mg的活性物质。
在活性剂包括5HT3拮抗剂或第二代5HT3拮抗剂的情况下，该活性剂优选选自昂丹司琼(odansetron)、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、西兰司琼和/或雷莫司琼或其混合物。适合包含在配制品中的5HT3拮抗剂的剂量，以及因此使用的配制品的体积将取决于释放速率(如例如通过溶剂类型和用量所控制)和释放持续时间连同期望的治疗水平、特定试剂的活性以及选择的具体活性物质的清除率。典型地，1至500mg/剂量的量将适合提供5至90天之间的治疗水平。这将优选是1mg至300mg。对于格拉司琼，该水平将典型地在约10mg至180mg(例如，对于3至60天的持续时间)。优选地，在针对经30天至1年，优选3至6个月释放而设计的贮库的注射之间，格拉司琼的量为约0.2至3mg/天。明显地，活性物质的稳定性和释放速率的线性将意味着负载与持续时间可以不是线性关系。每30天给药的贮库可能具有例如2mg至30mg的活性物质，或90天的贮库具有6mg至90mg的活性物质。
生长抑素(生长激素释放抑制因子，SST)是广泛分布于动物中的天然肽激素，在中枢神经系统中充当神经递质，并且对若干种组织具有不同的旁分泌/自分泌调节作用。在高等物种中已知的是两种生物活性产物，SST-14和SST-28(SST-14在-N末端延伸的同类物)。
SST-14是具有序列Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys的14残基环肽激素，其中这两个半胱氨酸残基通过二硫桥连接以在关键结合序列Phe-Trp-Lys-Thr处产生II型β-转角。天然SST-14的生物半衰期非常短(1-3分钟)，并且因此其本身不是当前配制品中可行的治疗剂，但越来越多的在体内具有更高活性和/或更长清除时间的生长抑素受体激动剂正在变得可获得。
生长抑素受体激动剂(SRA)，如SST-14、SST-28、奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽(SOM230)和相关肽，用于或指示用于治疗多种病症，其中它们典型地经延长时间段给药。SRA形成用于在本发明中使用的优选的一组活性剂。
例如，奥曲肽是具有序列D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-醇(2-7二硫桥)的合成八肽，并且典型地以乙酸盐的形式给药。该SST-14衍生物保留对于体内SST-样活性所需的关键Phe-(D)Trp-Lys-Thrβ-转角，但与天然激素相反，其具有约1.7小时的终末半衰期。在治疗包括类癌肿瘤和肢端肥大症的病症中使用奥曲肽，并且它典型地在持续数周或更常见的数月或数年的时间段内给药。生长抑素受体激动剂对于治疗许多不同类型的癌症是特别有兴趣的，因为发现多种肿瘤表达生长抑素受体(SSTR)。存在五种已知类型的SSTR(SSTR1-SSTR5)，示出对SST-14的同样高的亲和力。大多数调查的生长抑素受体激动剂，包括奥曲肽，示出对SSTR2和SSTR5的高选择性；因此，奥曲肽对于治疗表达这些类型的受体的肿瘤是特别感兴趣的。
奥曲肽的最常见的“简单”配制品是来自诺华公司(Novartis)的“Sandostatin”(RTM)。这是用于皮下(s.c)注射的水性溶液，并且100μg剂量在注射后0.4小时达到5.2ng/ml的峰浓度。作用持续时间可高达12小时，但通常每8小时进行一次皮下给药。明显地，每日皮下注射3次持续数月或数年的时间段，不是理想的给药方案。
帕瑞肽是一种对生长抑素受体亚型sstr 1、2、3和sstr 5具有高度亲和力的多受体靶向生长抑素类似物，其已被开发用于治疗神经内分泌疾病。目前已经开发了两种帕瑞肽的配制品：用于皮下(sc)注射的速释配制品、和长效释放(LAR)配制品。
帕瑞肽最初由诺华制药公司(Novartis Pharma)开发，用作库兴氏病/综合征和肢端肥大症的治疗方法，但它在治疗其中生长抑素类似物(如奥曲肽)被指示的若干种病症(包括类癌肿瘤)中具有潜在适用性。
在单次皮下剂量的帕瑞肽之后，人血浆水平典型地在给药后约15分钟至1小时快速达到峰值，在该峰值之后，起始半衰期为2-3小时。虽然对于后来的衰退期，清除半衰期更大，但很明显，针对这种递送的Cmax/Cave将会相当高。
帕瑞肽LAR是帕瑞肽的一种长效配制品，其解决了以上一些问题。然而，这是一种基于聚合物微粒的系统，其具有如本领域已知的并且如上文所述的这类系统的固有限制。
类癌肿瘤是由具有旁分泌功能的特殊细胞(APUD细胞)引起的肠肿瘤。原发性肿瘤通常在阑尾中，在那里其在临床上是良性的。继发性、转移性、肠类癌肿瘤分泌过量的血管活性物质，包括血清素、缓激肽、组胺、前列腺素和多肽激素。临床结果是类癌综合征(在患有瓣膜性心脏病患者中的偶发性皮肤潮红、紫绀、腹部绞痛和腹泻的综合征，而更少发生哮喘和关节病)。这些肿瘤可以在胃肠道(和肺内)的任何地方生长，其中在阑尾中大约90％。剩余的发生在回肠、胃、结肠或直肠。目前，类癌综合征的治疗开始于静脉快速注射，随后是静脉输注。当已经建立了对症状的充分作用时，开始用在聚乳酸-共-乙醇酸(PLGA)微球中配制的奥曲肽的贮库配制品进行治疗。然而，在注射该贮库后前两周或更长的时期内，建议每日皮下注射奥曲肽以补偿从PLGA球的缓释。
本发明的某些预配制品包含一种或多种生长抑素受体激动剂的盐(其是肽活性物质的优选实例，其又旨在通过对本文的“活性剂”的任何引用)。由于SST-14是肽激素，所以典型的生长抑素受体激动剂将是肽，尤其是具有14个或更少氨基酸的肽。优选地，这样的肽将在结构上被约束，如通过成为环状和/或具有至少一个分子内交联。酰胺、酯或特别是二硫键交联是高度适合的。优选的约束肽将表现2型β转角。这种转角存在于生长抑素的关键区域。肽可以仅包含选自遗传密码中示出的那些20种α-氨基酸，或者更优选可以包含其异构体以及其他天然和非天然氨基酸(通常为α、β或γ、L-或D-氨基酸)及其类似物和衍生物。如本文使用的术语“生长抑素受体激动剂”还可以任选地涵盖SST-14和/或SST-28，因为当在本文所述的非常高性能缓释配制品中配制为盐时，它们是有活力的肽活性物质。
正常不用于蛋白质合成的氨基酸衍生物和氨基酸在肽的末端尤其有用，其中末端氨基或羧酸基团可以被任何其他官能团取代，如羟基，烷氧基，酯，酰胺，硫代，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或三烷基氨基，烷基(贯穿本文，这是指C1-C18烷基，优选C1-C8烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)，芳基(例如苯基、苄基、萘基等)或其他官能团，优选具有至少一个杂原子并且优选具有总共不超过10个原子，更优选不超过6个原子。
特别优选的生长抑素受体激动剂是具有6至10个α-氨基酸的约束肽，其具体实例包括奥曲肽、兰瑞肽及其具有Cys-Cys分子内二硫键交联的序列的环状衍生物、帕瑞肽和伐普肽。最优选的是奥曲肽和帕瑞肽。
生长抑素受体激动剂(如果存在的话)通常将被配制成按重量计总配制品的0.1％至10％。典型值将是0.5％至9％，优选1％至8％，并且更优选1％至7％。2％-5％的生长抑素受体激动剂含量是最优选的。
适合包含在配制品中的生长抑素受体激动剂的剂量，以及因此使用的配制品的体积将取决于释放速率(如例如通过溶剂类型和用量所控制)和释放持续时间连同期望的治疗水平、活性以及选择的具体活性物质的清除率。典型地，1至500mg/剂量的量将适合提供7至90天之间的治疗水平。这将优选是5mg至300mg。对于奥曲肽，该水平将典型地在约10mg至180mg(例如，对于30至90天的持续时间)。优选地，注射之间，奥曲肽的量将是约0.2mg至3mg/天。因此，每30天给药的贮库可能具有6mg至90mg的奥曲肽，或90天的贮库具有18mg至270mg的奥曲肽。
对于帕瑞肽，对于1至24周(优选2至16(例如3、4、8、10或12)周)的持续时间，剂量典型地将会是约0.05至40mg/周贮库持续时间的量，优选0.1至20mg/周持续时间(例如1至5mg/周)。在一个替代的实施例中，预配制品可以被配制用于每周给药(例如每7±1天)。0.05至250mg的帕瑞肽/剂量的总剂量将适合提供7至168天之间的治疗水平。这将优选是0.1至200mg，例如0.2至150mg、0.1至100mg、20至160mg等。明显地，活性物质的稳定性和对释放速率的作用将意味着负载与持续时间可以不是线性关系。每30天给药的贮库可能具有例如0.2mg至20mg的帕瑞肽，或90天的贮库可能具有30mg至60mg的帕瑞肽。
在本发明的配制品中使用肽活性剂(如SRA)的盐的情况下，这将是生物学可耐受的盐。适合的盐包括乙酸盐、双羟萘酸盐或氯化物盐。氯化物盐是最优选的。
待与本发明的预配制品一起配制的生物活性剂的量将取决于功能剂量以及在给予时形成的贮库组合物将提供持续释放的时间段。典型地，为具体试剂配制的剂量将约等于正常日剂量乘以配制品将提供释放的天数。明显地，这个量将需要调整以考虑治疗开始时大剂量的任何不利影响，并且因此这将通常是使用的最大剂量。适合于任何情况的精确量将容易地通过适合的实验来确定。
优选地，当存在时，本发明的预配制品将包括按重量计组分i)+ii)+iii)的0.1-10wt.％的所述活性剂。
优选地，在存在的情况下，该活性剂选自：
干扰素；GnRH激动剂布舍瑞林、地洛瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林(leuprorelin/leuprolide)、那法瑞林和曲普瑞林；GnRH拮抗剂，例如西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物，例如GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽、艾塞那肽和利西拉肽(AVE0010)；胰高血糖素样肽2激动剂(GLP-2)及其类似物，例如GLP-2和Elsiglutide(ZP1846)；DPPIV抑制剂；生长抑素SST-14和SST-28以及生长抑素受体(SSTR)激动剂，例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽。
适用于本发明的其他肽包括：血管肽素，血管紧张素I、II、III，antileukinate，抗炎肽2，抑肽酶，缓激肽，铃蟾肽，降钙素，骨化三醇，缩胆囊素(CCK)，集落刺激因子，促肾上腺皮质激素释放因子，C肽，DDAVP，皮啡肽衍生的四肽(TAPS)，强啡肽，内啡肽，内皮抑素，内皮素，内皮素-1，脑啡肽，表皮生长因子，促红细胞生成素，成纤维细胞生长因子，促卵泡激素，卵泡抑素，促卵泡素，甘丙肽，甘丙肽样肽，半乳凝素-1，胃泌素，胃泌素释放肽，G-CSF，饥饿素，神经胶质衍生的神经营养因子，GM-CSF，粒细胞集落刺激因子，生长激素，生长激素释放因子，肝细胞生长因子，胰岛素，胰岛素样生长因子I和Ⅱ，干扰素，白细胞介素，瘦素，白血病抑制因子，黑皮质素1、2、3、4，促黑素细胞激素metastin，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)，吗啡感受素(morphiceptin)，NEP1-40，神经肽Y，神经肽W，食欲素A和食欲素B，催产素p21-Cip1/WAF-1，TAT融合蛋白，甲状旁腺激素，色素上皮衍生生长因子(PEDF)，肽，肾素原手柄区，肽YY(3-36)，血小板活化因子，血小板衍生生长因子，肾素原十肽，protegrin-1，PR39，催乳素，松弛素，促胰液素，物质P，肿瘤坏死因子，尿皮质激素，血管内皮生长因子，肠血管活性多肽，加压素。
最优选地，该活性剂是选自丁丙诺啡、奥曲肽、帕瑞肽、亮丙瑞林和戈舍瑞林中的至少一种。例如，选自丁丙诺啡、亮丙瑞林和戈舍瑞林中的至少一种。
在适用于本发明的所有方面的一个实施例中，活性剂不包括生长抑素受体激动剂，换言之，活性剂不包括任何生长抑素受体激动剂。
在另一个实施例中，活性剂当存在时可以排除某些特定的生长抑素受体激动剂，即帕瑞肽、奥曲肽和/或其盐及混合物。在该实施例中，活性剂可以包括除了帕瑞肽、奥曲肽和/或其盐及混合物的生长抑素受体激动剂。
如果存在生物活性剂，则优选的是该组分不用作液晶硬化剂，即该生物活性剂对脂质膜的曲度没有贡献。
在本发明的一个方面，本发明的预配制品可以排除非肽活性剂，因为非肽活性剂更可能与脂质强烈地相互作用，从而有助于膜的曲度。
在一个最优选的方面，本发明的预配制品可以包括肽活性剂。在另一个实施例中，肽和非肽活性剂都从本发明的预配制品中排除。
如本文所使用的术语“液晶硬化剂”涵盖WO 2013/032207A1中描述的该术语的所有实施例。具体地，术语“液晶硬化剂”是指不含可离子化基团的任何组分，其具有15至40个碳原子的疏水部分并具有三酰基基团或碳环结构。然而，优选的是，脱水山梨糖醇的三酰基脂肪酸酯从“液晶硬化剂”的定义中排除。这样的三酰基酯典型地以至少少量的比例存在于组分i)中，并且因此不是添加的液晶硬化剂。可离子化基团包括羧基基团或胺基团。出于本发明的目的，羟基基团不被认为是可离子化基团。
应当理解，定义“液晶硬化剂”可以涵盖也落在组分i)或ii)的范围内的化合物，即糖衍生物的酯(如脱水山梨糖醇酯)或磷脂。出于本发明的目的，要求液晶硬化剂也必须不同于糖或糖衍生物的酯或磷脂的类别。因此，任何糖或糖衍生物的酯或磷脂都不被认为是液晶硬化剂。
在一个优选的实施例中，棕榈酸视黄酯、苯甲酸苄酯、泛醌、生育酚和胆固醇或其衍生物被认为是液晶硬化剂，并且因此从本发明的预配制品中排除。术语“排除”具有先前解释的含义，并且适用于上下文允许的所有情况，特别是关于“晶体硬化剂”。在适用于本发明的所有方面的一个实施例中，预配制品中棕榈酸视黄酯、苯甲酸苄酯、泛醌、生育酚、胆固醇或其衍生物的水平相对于整个组合物按重量计低于1,000ppm。优选地，这些组分呈现为低于500ppm，更优选低于300ppm，仍更优选低于100ppm。在一个实施例中，这类组分可以完全被排除，例如排除至低于检测极限。
甘油三酯也可以从本发明的预配制品中排除。然而，这不会延伸到包括如先前所解释的脱水并环化的糖头基团的甘油三酯，因为它们可以固有地存在于组分i)中。因此，这些前体配制品可以排除具有极性头基团的甘油三酯，这些极性头基团不是一种或多种糖或糖衍生物。这样的配制品可以例如排除不是脱水山梨糖醇的甘油三酯的甘油三酯。如上文所定义的，在此上下文中使用“排除”。在另一个实施例中，可以从本发明的配制品中排除非肽生物活性剂，尤其是具有液晶硬化活性的非肽生物活性剂。
在一个替代方面，本发明的预配制品可另外包括肽生物活性剂。然而，应当理解，肽生物活性剂不是如本文所使用的“液晶硬化剂”。
在一个最优选的实施例中，该组合物基本上由至少一种脱水山梨糖醇酯(或其混合物)、至少一种磷脂、醇溶剂、任选的极性溶剂和任选的肽生物活性剂组成或由它们组成。这些能以本文所示的比率和优选比率存在。应当理解，还可以存在如抗氧化剂、防腐剂等的组分。
给药
如以上提到的，可以给药本发明的预配制品，并且使用适合于待治疗病症的途径和所用的生物活性剂来施用本发明的方法。给出了如本文所使用的术语“肠胃外”的既定含义，即“通过皮肤”而不是所有“非口服‘途径。因此，肠胃外主要表示通过注射、输注和类似技术(如无针注射)给药。因此，术语“非肠胃外”涵盖除了通过皮肤之外的应用途径。因此，通过肠胃外(例如可注射的，如通过皮下或肌内注射)给药将形成肠胃外贮库。
在一个实施例中，通常会胃肠外给药本发明的预配制品。这种给药通常不是血管内的方法，但将优选是皮下、腔内或肌内。典型地，将通过注射来给药，注射这个术语在本文中用于表示其中配制品穿过皮肤的任何方法，例如通过针、导管或无针注射器。
在肠胃外(尤其是皮下(s.c.))贮库前体中，优选的活性剂是适用于全身给药的那些，包括抗细菌剂(包括阿米卡星(amicacin)、米诺环素和强力霉素)，局部和全身镇痛药(包括曲马多、芬太尼、吗啡、氢吗啡酮、丁丙诺啡、美沙酮、羟考酮、可待因、阿司匹林、对乙酰氨基酚)，免疫抑制剂(如沙利度胺、来那度胺、西罗莫司、deforolimus、依维莫司、坦罗莫司、咗他莫司(Umirolimus)、唑罗莫司)，NSAID(如布洛芬、萘普生、酮洛芬、双氯芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美汀、水杨酸(如水杨酰胺)、二氟尼柳)，Cox1或Cox2抑制剂(如塞来昔布、罗非昔布、伐地考昔)，肿瘤学和内分泌药剂(包括奥曲肽、兰瑞肽、布舍瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、阿伏瑞林(avorelin)、地洛瑞林、阿巴瑞克、地加瑞克、氟维司群、干扰素α、干扰素β、达贝泊汀α、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀δ、阿糖胞苷、多西他赛和紫杉醇)，止吐药(如格拉司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、福沙吡坦、奈妥吡坦、地塞米松，特别是5HT3拮抗剂或第二代5HT3拮抗剂，优选选自昂丹司琼、托烷司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、阿洛司琼、西兰司琼和/或雷莫司琼或其混合物)，抗精神病药(如溴哌利多、利培酮、奥氮平、伊潘立酮、帕潘立酮、哌泊噻嗪和珠氯噻醇)，抗病毒药，抗惊厥药(例如，噻加宾、托吡酯或加巴喷丁)或尼古丁，激素(如睾酮、环戊丙酸睾酮和十一酸睾酮、甲羟孕酮、雌二醇)，生长激素(如人生长激素)和生长因子(如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)，抗糖尿病药剂(如GLP_1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)、利拉鲁肽、艾塞那肽、利西拉肽和胰高血糖素)，乙酰胆碱酯酶受体抑制剂(如新斯的明、毒扁豆碱和利斯的明)以及普拉克索。
相结构
本发明的预配制品在暴露于尤其在体内并与体表接触的水性流体时提供非层状液晶贮库组合物。在一个优选的实施例中，在原位形成本发明的液晶相。
如本文所使用，术语“非层状”用于表示正常或反向的液晶相(如立方相或六方相)或L3相或其任何组合。术语液晶表示所有六方液晶相、所有立方液晶相和/或其所有混合物。如本文所使用的六方表示“正常”或“反向”六方(优选反向)，并且“立方”表示任何立方液晶相，优选反向。
优选地，在本发明的预配制品中，在与水性流体接触时形成的液晶相结构是反向六方相结构(H2)和/或反向立方相结构(I2)或其混合物或中间体。对于中间体，我们指的是具有在H2相和I2相的平均曲率之间的平均曲率的相，并且分别地，相图中的哪个位置是在这两个相之间，如果这两个相都存在的话。优选地，该液晶相结构选自H2、I2或其混合物。
重要的是要理解，本发明的前体配制品(预配制品)是具有低粘度的。因此，这些预配制品必须不处于任何本体液晶相中，因为所有液晶相具有显著高于可通过注射器或类似装置给药的粘度。因此，本发明的预配制品将处于非液晶状态，如分子溶液、L2相或L3相，特别是溶液或L2。如本文通篇所使用的L2相优选是“膨胀”L2相，其包含大于或约10wt％的具有降低粘度效果的溶剂组分iii)。这与“浓缩”或“不膨胀”L2相相反，该浓缩或不膨胀L2相不含溶剂，或含更少量的溶剂，或包含不提供与本文指定的含氧低粘度溶剂相关的粘度的降低的溶剂(或混合物)。
给药后，本发明的预配制品经历从低粘度混合物到高粘度(通常是组织粘着)贮库组合物的相结构转变。一般来说，这将是一个从分子混合物/溶液、膨胀L2相和/或L3相至一个或多个(高粘度)液晶相(如正常或反向的六方或立方液晶相或其混合物)的转变。如上所示，给药后，还可以发生进一步的相变。显然，完全相变对于本发明的发挥功能是不必要的，但至少所给药的混合物的表层将形成液晶结构。通常，至少对于所给药的配制品的表面区域(该部分与空气、体表和/或体液直接接触)，这一转变将是快速的。这将最优选是经几秒钟或几分钟(例如，高达30分钟，优选高达10分钟，更优选5分钟或更短)。该组合物的其余部分可以通过扩散和/或当表面区域分散时更慢地将相改变为液晶相。
在一个优选的实施例中，本发明因此提供了如本文所述的预配制品，其至少一部分在与水性流体接触时形成六方液晶相。如此形成的六方相可以逐渐分散，释放活性剂，或随后可以转化为立方液晶相，然后反过来该立方液晶相逐渐分散。据信，该六方相将提供比立方相结构(尤其是I2相和L2相)活性剂(特别是亲水性活性剂)的更快速的释放。因此，在立方相之前形成了六方相的情况下，这将导致活性剂的初始释放以使浓度迅速达到有效水平，随后随着立方相降解逐渐释放“维持剂量”。以这种方式，可以控制释放曲线。
不受理论约束，据信在暴露(例如暴露于体液)时，本发明的预配制品丢失了其中包括的一些或全部有机溶剂(例如通过扩散和/或蒸发)并从身体环境(例如，靠近身体的潮湿空气或体内环境)吸收了水性流体，使得至少一部分配制品产生非层状结构，特别是液晶相结构。在大多数情况下，这些非层状结构是高度粘性的并且不容易溶解或分散于体内环境中，并且具有生物粘附性，因此不容易漂洗或冲洗掉。此外，由于该非层状结构具有大的极性、非极性和边界区域，所以它在溶解和稳定许多类型的活性剂并且保护这些免于降解机制方面是高度有效的。由于预配制品形成的贮库组合物在数天、数周或数月的时间段内逐渐降解，所以活性剂从组合物中逐渐释放和/或扩散出来。由于贮库组合物内的环境是相对受保护的，所以本发明的预配制品高度适用于具有相对低的生物半衰期(参见上文)的活性剂。
附图：
图1说明了针对相对于总脂质含量的磷脂比例的配制品粘度。
图2示出了阐明80混合物的液晶结构的同步加速器小角度X射线衍射(SAXD)测量。
图3示出了阐明80混合物的液晶结构的同步加速器小角度X射线衍射(SAXD)测量。
图4示出了阐明80混合物的液晶结构的同步加速器小角度X射线衍射(SAXD)测量。
图5示出了完全水合的80/VitEAc混合物的X射线衍射图。
图6示出了来自包含2.1wt％的LEU的80和比较性80/VitEAc以及SPC/GDO配制品的乙酸亮丙瑞林的体外释放。
图7示出了来自包含2.3wt％的OCT的80和比较性80/VitEAc以及SPC/GDO配制品的奥曲肽的体外释放。
实例
材料
来自德国类脂公司(Lipoid,Germany)的大豆磷脂酰胆碱(SPC)-类脂S100
来自日本NOF公司(NOF,Japan)的二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)
来自德国类脂公司(Lipoid,Germany)的二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)-类脂PE 18:1/18:1
来自瑞典西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Sweden)的脱水山梨糖醇单油酸酯(80)
来自瑞典西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Sweden)的维生素E乙酸酯(VitEAc)
来自英国禾大公司(Croda,UK)的甘油二油酸酯(GDO)-Cithrol GDO
来自瑞典Solveco公司(Solveco,Sweden)的乙醇(EtOH)99.5％Ph.Eur.
来自美国多肽实验室(PolyPeptide Labs.,USA)的乙酸亮丙瑞林(LEU)
来自美国多肽实验室(PolyPeptide Labs.,USA)的奥曲肽盐酸化物(OCT)
来自瑞典西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich,Sweden)的磷酸盐缓冲盐水(PBS)片剂
来自德国布劳恩公司(B.Braun,Germany)的注射用水(WFI)
所有其他化学品都具有分析级纯度。
实例1.
包括大豆磷脂酰胆碱和80的液体配制品
制备包含不同比例的大豆磷脂酰胆碱(SPC)、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)和作为溶剂的乙醇(EtOH)的前体配制品。称取适量的SPC、80和EtOH(总共3g)于6R注射玻璃小瓶中。然后在室温下将密封的小瓶放置在辊式混合器上，直到完全混合成澄清均质的液体溶液(<24小时)。表2中给出了样品组成。
表2.SPC/80/EtOH配制品的组成。
实例2.
包括二油酰基磷脂酰胆碱和80的液体配制品
制备包含不同比例的二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)和作为溶剂的乙醇(EtOH)的前体配制品。称取适量的DOPC、80和EtOH(总共3g)于6R注射玻璃小瓶中。然后在室温下将密封的小瓶放置在辊式混合器上，直到完全混合成澄清均质的液体溶液(<24小时)。表3中给出了样品组成。
表3.DOPC/80/EtOH配制品的组成。
实例3.
包括二油酰基磷脂酰乙醇胺和80的液体配制品
制备包含不同比例的二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)和作为溶剂的乙醇(EtOH)的前体配制品。称取适量的DOPE、80和EtOH(总共3g)于6R注射玻璃小瓶中。然后在室温下将密封的小瓶放置在辊式混合器上，直到完全混合成澄清均质的液体溶液(<24小时)。表4中给出了样品组成。
表4.DOPE/80/EtOH配制品的组成。
实例4.包括大豆磷脂酰胆碱、维生素E乙酸酯和80的液体配制品
为了比较，制备包含不同比例的大豆磷脂酰胆碱(SPC)、脱水山梨糖醇单油酸酯(80)、作为溶剂的乙醇(EtOH)和作为液晶“硬化剂”的维生素E乙酸酯(VitEAc)的配制品。称取适量的SPC、80、EtOH和VitEAc(总共3g)于6R注射玻璃小瓶中。然后在室温下将密封的小瓶放置在辊式混合器上，直到完全混合成澄清均质的液体溶液(<24小时)。表5中给出了样品组成。
表5.SPC/80/VitEAc/EtOH配制品的组成。
实例5.
包括大豆磷脂酰胆碱和甘油二油酸酯的液体配制品
为了比较，制备包含不同比例的大豆磷脂酰胆碱(SPC)、甘油二油酸酯(GDO)和作为溶剂的乙醇(EtOH)的配制品。称取适量的SPC、GDO和EtOH(总共3g)于6R注射玻璃小瓶中。然后在室温下将密封的小瓶放置在辊式混合器上，直到完全混合成澄清均质的液体溶液(<24小时)。表6中给出了样品组成。
表6.SPC/GDO/EtOH配制品的组成。
实例6.
包括磷脂和80的液体配制品的粘度
对实例1-5中制备的配制品进行粘度测量。在25℃下，以4000s-1(转速300rpm)的剪切速率，使用配备有CAP01锥形轴的CAP 2000+高扭矩粘度计(博勒菲公司(Brookfield)，美国马萨诸塞州)进行测量。将75μl的配制品放置在保持板和锥形轴之间，平衡10秒并测量15秒。
图1说明了针对相对于总脂质含量的磷脂比例的配制品粘度。总体趋势是相对于总脂质的更低PC含量导致了更低粘度配制品。图1中所阐明的本发明的配制品包括SPC/80/EtOH、DOPC/80/EtOH和DOPE/80/EtOH。尽管在PC/80系统中需要显著更低的PC含量以达到与PC/GDO系统中相同的粘度，但是这些配制品的粘度可以与比较性SPC/GDO/EtOH系统一样低。磷脂/Span/EtOH系统的粘度实际上不受另外存在的VitEAc的影响。
实例7.
在水相存在下，来自磷脂/80混合物的液晶相结构
使用一次性1mL Luer-Lock注射器和21G针将200mg的来自实例1-5的每种配制品注射到注射10R玻璃小瓶中的5mL PBS溶液中。在进一步分析前，将制备的样品置于平衡保持1周。
使用在MAX实验室(隆德大学(Lund University)，瑞典)的I911-4光束线上进行的同步加速器小角度X射线衍射(SAXD)测量，使用包含总共981x 1043像素的1M PILATUS 2D检测器，来研究平衡的液晶相的纳米结构。将样品安装在钢样品支架中的聚酰亚胺(kapton)窗口之间的样品到检测器距离为1917mm处。记录衍射图，其中样品的波长为并且光束尺寸为0.25×0.25mm(半极大处的全宽度)。使用山嵛酸银校准的样品到检测器的距离和检测器位置。使用计算机控制的Julabo加热循环器F12-MC(优博莱实验技术公司(Julabo Labortechnik GMBH)，赛尔巴赫(Seelbach)，德国)实现0.1℃以内的温度控制。在25℃、37℃和42℃下相继进行实验，在每个温度下60秒的曝光时间和在温度步骤之间10分钟的等待。使用Fit2D软件对所得的CCD图像进行整合和分析。
针对不同脂质混合物获得的结果总结在图2-5中。图2中的相对衍射峰位置表明，SPC/80混合物的液晶结构从反向双连续立方(V2)(低80含量)改变为反向六方(H2)，并且然后当80含量增加时改变为反向胶束相(L2)。图3示出了DOPC/80的液晶结构从反向双连续立方(V2)和反向六方(H2)相的混合物(DOPC/80重量比为60/40和50/50)改变为纯H2相(DOPC/80重量比为40/60)。图4中的相对衍射峰位置表明，DOPE/80的液晶结构从反胶束立方(I2，空间群Fd3m)和反向六方(H2)相的混合物(DOPE/80重量比为60/40)改变为纯反向胶束立方(I2，空间群Fd3m)(DOPE/80重量比为50/50和40/60)。
为了比较，图5示出了在如该图所示的70/20/10和30/60/10的重量比之间，完全水合的SPC/80/VitEAc混合物的X射线衍射图。相对衍射峰位置表明，该液晶结构从双连续立方(V2)和中间相的反向混合物(低80含量)改变为反向六方(H2)，并且然后当80含量增加时改变为反向胶束相(L2)。
总体而言，图2-4中呈现的数据示出了包含磷脂和80的脂质混合物中非层状相形成的一般趋势：在高磷脂含量下，形成双连续结构，随着混合物中80比例增加，其首先转变成反向六方(或反向胶束立方相，在DOPE的情况下)，并且然后转变成反向胶束相。当与图5比较时，数据还示出，(总脂质含量的)10wt％的液晶“固化剂”(VitEAc)的存在不影响非层状液晶结构的类型或在无VitEAc下观察到的观察的相变顺序。
实例8.
在水相存在下，来自磷脂/80混合物的乙酸亮丙瑞林的体外释放
向0.95g的配制品#4、#6、#21、#22、#27和#29中的每个中添加29mg DMSO和21mg乙酸亮丙瑞林(LEU)，以得到总共2.1wt％(或2.0wt％，当校正肽含量和纯度时)的LEU。制备的样品(L1-L6)的分配在表7中给出。
表7.用于体外释放实验的包含LEU的配制品的组成。
将5mL PBS溶液添加到注射小瓶(6R)中，随后缓慢添加(借助于配备有18G针的1mL单次使用的Luer Lock注射器)大约100mg/小瓶的包含LEU的每种样品(L1-L6)(3份重复/配制品)。将小瓶密封并放置在37℃下的摇床(150rpm)上。在孵育24小时、48小时和14天后，从每个小瓶取样(200μl/样品)，并将等分试样转移到聚丙烯HPLC微型小瓶中。
通过HPLC-UV，针对PBS中的LEU的校准标准物，对来自体外释放实验的样品中的LEU进行测定，这些校准标准物以浓度范围0.2-100μg/mL(覆盖了大约释放范围为0.05-25％的待释放的肽的最大理论量)制备。HPLC-UV条件为：分析柱：ACE Excel 2C18，20x2.1mm；柱温：50℃；流动相A(MP A)：在水中的0.1％三氟乙酸(TFA)；流动相B(MP B)：在乙腈:甲醇:水(90:5:5v/v)中的0.1％TFA；流速：0.6mL/min；梯度：t0.0：10％MP B；t0.2：10％MP B；t4.2：100％MP B；t4.7：100％MP B；t5.0：10％MP B；t6.5：10％MP B；注射体积：10μl；检测波长：220nm。
图6说明了来自包含2.1wt％的LEU的SPC80和比较性SPC/80/VitEAc以及SPC/GDO配制品的LEU的体外释放。数据清楚地示出，当改变SPC/80重量比从50/50(L1)至40/60(L2)的比率后1天和2天内看到的爆发释放急剧减少，这可能与在后一种情况中的不同的非层状纳米结构(H2相)相关。14天后，仍然观察到配制品之间的LEU释放量的明显差异。重要的是，添加液晶“硬化剂”VitEAc(样品L3和L4)并没有减缓LEU的释放。14天后，来自样品L3和L4的LEU的释放量实际上与以脂质重量比为40/60(L2)制备的SPC/80配制品的情况相同。比较性SPC/GDO配制品(L5、L6)示出最慢的体外LEU释放，均为最初和高达14天。
实例9.
在水相存在下，来自磷脂/80混合物的奥曲肽盐酸化物的体外释放
向0.977g的配制品#4、#6、#21、#22、#27和#29中的每个中添加23mg的奥曲肽盐酸化物(OCT)，以得到总共2.3wt％(或2.0wt％，当校正肽含量和纯度时)的OCT。制备的样品(O1-O6)的分配在表8中给出。
表8.用于体外释放实验的包含OCT的配制品的组成。
如实例8进一步进行体外释放实验(相同的HPLC测定，但使用PBS中的OCT校准标准物)。
图7说明了来自包含2.3wt％的OCT的SPC/80和比较性SPC/80/VitEAc以及SPC/GDO配制品的OCT的体外释放。总的来说，获得的数据非常类似于实例8中给出的数据。在此也观察到的是，当改变SPC/80比率从50/50(O1)至40/60(O2)的比率后1天和2天内看到的爆发释放急剧减少，这可能与在后一种情况中的不同的非层状纳米结构(H2相)相关。14天后，仍然观察到配制品之间的OCT释放量的明显差异。重要的是，添加液晶“硬化剂”VitEAc(样品O3和O4)并没有明显改变OCT的释放特征。14天后，与以脂质重量比为40/60(O2)制备的SPC/80配制品相比，来自样品O3和O4的OCT的释放量实际上相同或更高。比较性SPC/GDO配制品(O5、O6)示出最慢的体外OCT释放，均为最初和高达14天。

Claims (38)

1.一种预配制品，其包括低粘度、非液晶混合物，所述混合物包含以下物质：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
其中所述预配制品在与水性流体接触时形成或能够形成至少一种非层状液晶相结构；
并且其中所述预配制品不进一步包括液晶硬化剂。
2.根据权利要求1所述的预配制品，其中所述液晶硬化剂为不含可离子化基团的任何组分，所述液晶硬化剂具有15-40个碳原子的疏水部分，具有三酰基基团或碳环结构。
3.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中所述预配制品不包括选自甘油三酯、棕榈酸视黄酯、苯甲酸苄酯、胆固醇、泛醌、生育酚或其混合物的液晶硬化剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分i)包括己糖醇糖衍生物的单酯，所述单酯包括已糖醇酐头基团和尾基团。
5.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分i)为至少一种脱水山梨糖醇酯。
6.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分i)包括脱水山梨糖醇的至少一种脂肪酸酯，所述脂肪酸酯包括脱水山梨糖醇头基团和1-3个脂肪酰基尾基团。
7.根据权利要求6所述的预配制品，其中组分i)包括至少一种脂肪酸脱水山梨糖醇二酯，所述脂肪酸脱水山梨糖醇二酯包括脱水山梨糖醇头基团和两个脂肪酰基尾基团。
8.根据权利要求6或7所述的预配制品，其中每个脂肪酰基尾基团独立地选自：己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植烷酸、棕榈油酸、硬脂酸、异硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、山萮酸或木蜡酸，优选棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分ii)为至少一种磷脂酰胆碱或至少一种磷脂酰乙醇胺或其混合物。
10.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分i)包括脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、脂肪酸二酯和脂肪酸三酯的混合物并且组分ii)为磷脂酰胆碱。
11.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中组分i)包括至少30％的脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯。
12.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其中i):ii)的重量比在30:70至80:20的范围内，更优选在45:55至75:25的范围内。
13.根据权利要求12所述的预配制品，其中组分i)包括至少30％的脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯并且组分ii)为大豆磷脂酰胆碱，其中i):ii)的重量比为45:55至75:25，优选50:50至75:25，更优选55:45至70:30。
14.根据权利要求12所述的预配制品，其中组分i)包括至少30％的脱水山梨糖醇的脂肪酸二酯并且组分ii)为DOPE，其中i):ii)的重量比为25:75至75:25，优选30:70至75:25，更优选40:60至70:30。
15.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其粘度为：在20℃下低于5000mPas，优选低于2000mPas，优选低于1000mPas，更优选低于600mPas。
16.根据前述权利要求中任一项所述的预配制品，其进一步包括至少一种活性剂。
17.根据权利要求16所述的预配制品，其中所述活性剂为肽活性剂。
18.如权利要求16或权利要求17所述的预配制品，其中所述活性剂选自：阿片激动剂、阿片拮抗剂、GnRH激动剂(布舍瑞林、地洛瑞林、戈舍瑞林、亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林)、GnRH拮抗剂(西曲瑞克、加尼瑞克、阿巴瑞克、地加瑞克)、生长抑素(SST-14和SST-28)和生长抑素受体(SSTR)激动剂(例如奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、帕瑞肽)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂(GLP-1(7-37)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺)、利拉鲁肽、艾塞那肽和利西拉肽(AVE0010)以及胰高血糖素样肽2激动剂(例如ZP1846)及其混合物。
19.根据权利要求16所述的预配制品，其中所述活性剂为选自丁丙诺啡、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、羟吗啡酮、二吗啡酮、二氢埃托啡或二乙酰吗啡的阿片激动剂；或者其中所述活性剂为选自纳洛酮、纳美芬或纳曲酮的阿片拮抗剂。
20.根据权利要求16所述的预配制品，其中所述活性剂为具有30个或更少、优选15个或更少氨基酸的环肽。
21.根据权利要求16-18中任一项所述的预配制品，其中所述活性剂为生长抑素类似物。
22.根据权利要求1-16中任一项所述的预配制品，其中所述预配制品不包含任何非肽生物活性剂。
23.一种药物配制品，其包括前述权利要求中任一项所述的预配制品。
24.根据权利要求23所述的药物配制品，其还包括至少一种药学上可容许的载体或赋形剂。
25.一种贮库组合物，其通过将权利要求1-22中任一项所述的预配制品暴露于体内水性流体而形成。
26.一种将生物活性剂递送到人或非人动物(优选哺乳动物)体的方法，所述方法包括施用一种预配制品，所述预配制品包括非液晶、低粘度混合物，所述混合物包含以下物质：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
并且其中至少一种生物活性剂溶解或分散在所述低粘度混合物中，由此在施用后与体内水性流体接触时形成至少一种非层状液晶相结构，其中所述预配制品不进一步包括液晶硬化剂。
27.根据权利要求26所述的方法，其中组分i)包括脱水山梨糖醇酯，优选包括包含脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、脂肪酸二酯和脂肪酸三酯的混合物。
28.一种用于制备液晶组合物的方法，包括将权利要求1-22中任一项所述的预配制品暴露于体内水性流体。
29.一种用于形成适于向个体(优选哺乳动物)施用生物活性剂的权利要求1-22中任一项所述的预配制品的方法，所述方法包括形成非液晶、低粘度混合物，所述混合物包含以下物质：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
并且在形成所述低粘度混合物之前，将至少一种生物活性剂溶解或分散在所述低粘度混合物中，或溶解或分散在组分i)、ii)或iii)中的至少一种中。
30.根据权利要求29所述的方法，其中组分i)包括脱水山梨糖醇酯，优选包括包含脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、脂肪酸二酯和脂肪酸三酯的混合物。
31.非液晶、低粘度混合物在制造用于持续施用生物活性剂的预配制品中的用途，所述混合物包含以下物质：
i)糖或糖衍生物的至少一种酯；
ii)至少一种磷脂；
iii)至少一种生物相容的、含氧的、低粘度有机溶剂；
其中至少一种生物活性剂溶解或分散在所述低粘度混合物中，其中所述预配制品在与水性流体接触时能够形成至少一种非层状液晶相结构。
32.根据权利要求31所述的用途，其中组分i)包括脱水山梨糖醇酯，优选包括包含脱水山梨糖醇的脂肪酸单酯、脂肪酸二酯和脂肪酸三酯的混合物。
33.一种治疗或预防人或非人动物个体的方法，包括施用权利要求1-22中任一项所述的预配制品。
34.一种预填充给药装置，其含有权利要求1-22中任一项所述的预配制品。
35.根据权利要求33所述的装置，其为注射器或注射器筒、无针注射器、多次使用或单次使用的注射器、药筒或小瓶。
36.根据权利要求33或34所述的装置，其配备有注射辅助装置，如自动注射器。
37.一种试剂盒，其包括权利要求33-35中任一项所述的给药装置。
38.一种向对其有需要的个体递送预配制品的方法，所述方法涉及使用权利要求33-35中任一项所述的给药装置来施用权利要求1-22中任一项所述的预配制品。
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