CN112955181A - 一种长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物 - Google Patents
一种长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的一个方面涉及一种新型长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。本发明的GnRH衍生物有望通过优异的生物利用度、增加的血液半衰期以及对性激素依赖性疾病的显著的高治疗作用，极大地有助于在性激素依赖性疾病的治疗中降低药物的给药频率和剂量等。特别地，所述GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂具有的在注射部位具有残留感觉和疼痛副作用的缺陷。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物及含其的药物组合物。
背景技术
通常，促性腺激素释放激素(GnRH)或促黄体激素释放激素是下丘脑神经激素，并且是神经内分泌肽的一种。具体而言，GnRH在下丘脑的神经血管终末细胞中合成，并作用于垂体前叶的促性腺激素细胞，以促进黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放，它们都是促性腺激素。黄体生成素或促卵泡激素的合成和释放受GnRH的控制，在控制男性和女性性激素以及成熟生殖细胞中发挥作用。
已知，虽然GnRH在正常浓度下具有促进促性腺激素分泌或排卵的作用，但在高浓度下却具有拮抗作用，这是互相矛盾的。高剂量的GnRH可用于治疗激素依赖性肿瘤前列腺癌或乳腺癌，以及子宫内膜异位症、子宫肌瘤、中枢性性早熟和子宫腺肌病等。众所周知，GnRH或GnRH衍生物可以用于治疗各种性激素依赖性疾病(Kumar P.and Sharma A，J HumReprod Sci，2014；7(3)：pp.170-174)。
对于包含GnRH的可商购获得的治疗剂，有设计成每1或3个月注射一次的缓释产品，其形式为含有GnRH激动剂的可生物降解的多核存储微囊剂(PLGA或PLA)。特别地，商品名为
Depot的包含GnRH衍生物的缓释产品是可商购获得的。该商品包含PLGA[聚(乳酸-乙醇酸共聚物)]微球作为缓释成分，具有醋酸亮丙瑞林的GnRH衍生物为作有效成分。由于使用了可生物降解的聚合物，因此必须以大剂量肌内或皮下施用
Depot。在这方面，在注射部位伴随疼痛或组织损伤，并且在该部位肿块保留数月，偶尔发生炎症，因为即使在一个月后，可生物降解的聚合物也没有被完全吸收。对于
Depot，这些缺点归因于以下事实：可生物降解的聚合物在与GnRH衍生物物理混合后添加。当将可生物降解的聚合物与GnRH衍生物物理混合时，GnRH衍生物被可生物降解的聚合物层包围。随着体内GnRH衍生物周围生物可降解聚合物的降解，GnRH衍生物被释放出来，呈现出药理作用。同时，由于可生物降解的聚合物被物理地混合，因此存在副作用，即在降解过程中可生物降解的聚合物在体内保留很长时间。
为了克服
Depot的这些缺点，还开发了包括
在内的其他产品，但它们在初始药物释放、混合溶液相中的药物稳定性低等方面仍然存在缺点。因此，仍需要开发能够长时间保持GnRH高血液水平的制剂或剂型。
旨在将GnRH缓慢释放到血液中的现有GnRH缓释产品，其包含用于长时间内释放活性成分的其他缓释成分。因此，产品的总剂量增加，导致了疼痛、注射部位残留感、药物稳定性低等问题。特别是，在接受现有产品(醋酸亮丙瑞林)的患者中，多达23％至30％的患者抱怨注射部位疼痛(Lee PA等人，J.Clin，Endocrinol Metab，2014)。
同时，美国专利9,694,051公开了一种缀合肾上腺髓质素多肽，其中烷基部分与在一些肾上腺髓质素多肽的N末端的赖氨酸(Lys)缀合，具有增加的血液半衰期。尽管通过在多肽的N-末端缀合烷基，显示多肽在血液中的半衰期增加，但是就功能和序列而言，该多肽与GnRH完全不同。而且，该多肽与GnRH的不同之处在于，其与烷基部分缀合的末端氨基残基是赖氨酸。
在这种情况下，本发明人努力开发了一种长效的GnRH制剂，其中GnRH本身具有延长的体内半衰期和增加的生物利用度，与现有的缓释制剂不同，后者由于附加成分或用于缓释的制剂设计等原因而具有缺点。具体地，通过将脂肪酸与GnRH衍生物缀合来制备长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物，以使GnRH衍生物具有增加的GnRH体内半衰期并将缀合物转化为盐形式。发明人发现长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物具有出色的生物利用度和延长的体内半衰期、维持较高的血液水平，并且对性激素依赖性疾病或阻止性成熟具有治疗作用，从而形成本发明。
根据本发明的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物和含其的药物组合物可以用于预防和治疗各种性激素依赖性疾病或用于阻止性成熟。
概述
考虑到现有缓释制剂的上述问题，本发明旨在开发一种长效GnRH制剂，其具有增加的生物利用度和GnRH本身的体内半衰期，所述半衰期在血液循环中短至2-4分钟。因此，本发明的目的是提供一种易于施用和具有改善的功效的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物。
本发明人通过进行艰苦的研究，得到本发明的内容，发现GnRH衍生物具有提高的生物利用度和GnRH本身的体内半衰期，其天然形式的循环半衰期短至2～4分钟，导致发现长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及其药学上可接受的盐具有改善的功效和体内半衰期，所述GnRH衍生物是具有与之缀合的脂肪酸的GnRH衍生物。
如本文所用，长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物的术语“改善的功效”是指其在与天然GnRH相同的浓度下对性激素相关疾病具有更高的治疗作用。例如，这意味着当以与天然GnRH或市售GnRH衍生物相同的剂量施用时，长效脂肪缀合的GnRH衍生物对前列腺癌或乳腺癌具有更高的细胞毒性作用。
GnRH在正常浓度下对性腺激素释放或排卵具有促进作用，而在高浓度下具有拮抗作用，这是矛盾的。因此，高浓度的GnRH抑制了由性激素加剧的疾病的进展，或者对于缓解和治疗性激素依赖性疾病是有效的。
在下文中，将对以下内容进行详细描述：所述GnRH衍生物；根据本发明的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物，其包含缀合了脂肪酸的GnRH衍生物，或其药学上可接受的盐，及含其的药物组合物。
1.长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物
本发明内容的一个方面涉及长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物，或其药学上可接受的盐，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物为具有缀合了脂肪酸的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物。
如本文所用，术语“促性腺激素释放激素(GnRH)”是指在下丘脑的神经血管终末细胞中合成的激素，其作用于垂体前叶中的促性腺激素细胞，以促进促黄体生成素(LH)或促卵泡激素(FSH)的合成和释放，它们都是促性腺激素。GnRH的序列可能因物种而异。哺乳动物天然GnRH可以具有如下的SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列。
[哺乳动物GnRH序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)
如本文所用，术语“GnRH衍生物”是指在结构上与GnRH相似的物质，但是可以在体内以不同的方式起作用。在给药后的早期，GnRH衍生物，特别是对应于GnRH激动剂的GnRH衍生物，与GnRH受体结合以促进促卵泡激素(FSH)和促黄体生成素(LH)的体内合成和分泌到一个确定水平。然而，体内GnRH衍生物浓度的连续维持消耗促性腺激素并下调GnRH受体，导致相反的作用(即拮抗作用)，因为FSH和LH的合成和分泌被相当程度地抑制。通过这种作用，GnRH衍生物可因此用于预防或治疗性激素依赖性疾病并阻止性成熟。
在本发明的一个实施方案中，GnRH衍生物是GnRH激动剂，其可以选自由亮丙瑞林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)、曲普瑞林(triptorelin)、那法瑞林(nafarelin)、布舍瑞林(buserelin)、组氨瑞林(histrelin)、地洛瑞林(deslorelin)、美替瑞林(meterelin)、戈那瑞林(gonadorelin)及其修饰的衍生物组成的群组。
在本发明的另一个实施方案中，GnRH衍生物具有与现有GnRH激动剂具有至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％同源性的序列。
特别地，本发明的GnRH衍生物可以具有与天然GnRH、亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林或戈那瑞林，至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同源性的序列，以及，更具体地，具有与GnRH(SEQ ID NO：1)或亮丙瑞林(SEQ ID NO：2)至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的同源性序列。
在本发明的一个实施方案中，GnRH衍生物为修饰的亮丙瑞林，其中亮丙瑞林的第一氨基酸，谷氨酸被不同的氨基酸取代，更具体地被谷氨酰胺取代。
在本发明的一个实施方案中，GnRH衍生物可以包含一种氨基酸序列或者由其组成，所述氨基酸序列选自由如SEQ ID NO：2至11所示序列组成的群组。
在本发明的一个实施方案中，GnRH衍生物可以是指对现有GnRH或GnRH衍生物具有另外修饰的衍生物。
具体地，根据本发明的实施方案的GnRH衍生物可以为长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物，其是具有缀合了脂肪酸的GnRH衍生物，或其药学上可接受的盐。更具体地，所述脂肪酸可以与GnRH衍生物的氨基末端缀合。
在本公开的一个实施方案中，脂肪酸可以为C6至C30的饱和或不饱和脂肪酸，其可以是直链或支链的。在本发明的一个实施方案中，脂肪酸的具体实例包括但不限于己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山酸、木质酸、蜡酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚麻酸、α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚油酸(LA)、γ-亚油酸(GLA)、二高γ-亚油酸(DGLA)、花生四烯酸(AA)、油酸、异油酸、反油酸、二十烷酸、芥酸和神经氨酸。只要达到本发明的目的，就可以没有限制地使用任何脂肪酸。月桂酸(Lauric acid)，也被统称为十二烷酸，是具有正常的12个碳原子链的饱和脂肪酸，并作为甘油三酸酯的成分存在，其结构稳定，被发现是人母乳中的主要成分之一。脂肪酸的熔点为43.8℃，在室温下以白色固体形式存在。
如本文所用，术语“棕榈酸”是指烃链的羧基，所述烃链为具有16个碳原子的疏水性正饱和脂肪酸，且具有一个羧基(-COOH)。
如本文所用，术语“花生酸”或“二十烷酸”为具有正20-碳链的饱和脂肪酸。其熔点为75.5℃，在室温下为白色结晶固体。
通过与棕榈酸的缀合，根据本发明的实施方案的长效GnRH衍生物具有以下优点：i)增强的肾脏再吸收和脂肪储存效率；ii)由于与血清蛋白结合增加而产生的保护作用；iii)由于类似物系列的疏水性增加而导致的肾脏清除延迟；iv)由于附着在脂质膜或生物膜上而增加了释放时间和药物功效。
已知棕榈酸与地塞米松(dexamethasone)缀合的地塞米松棕榈酸酯乳剂在相同剂量下显示出比单独的地塞米松高5.6倍的抗炎作用(Peng等，Drug Development andIndustrial Pharmacy，2010：36(12))。通过脂肪酸缀合配制的可商购的长效产品有例如：帕利哌酮(paliperidone)与脂肪酸缀合的INVEGA 
和地塞米松与脂肪酸缀合的
已知当棕榈酸与激素或酶缀合时，由于上述机理，激素或酶的体内半衰期增加。但是，由于分子疏水性的增加，它们的水溶性可能会大大降低。此外，可能引起水溶性环境中的分子间聚集或蛋白质的疏水位点处的分子内疏水键。因此，当与脂肪酸如棕榈酸缀合时，蛋白质可能会有制剂稳定性、生物利用度和蛋白质活性降低的缺点。
在这方面，需要一种适当的配制策略，以通过与脂肪酸缀合来增加蛋白质的体内半衰期，而不降低特定蛋白质的功效或引起蛋白质聚集。
如本文所用，“药学上可接受的盐”旨在涵盖可以用于增加本发明实施例的脂肪酸缀合GnRH衍生物的稳定性、水溶性、生物利用度等目的的所有药学上可接受的盐，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，药学上可接受的盐可以选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。在另一个实施方案中，药学上可接受的盐可以选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、钠盐、钙盐、钾盐和镁盐组成的群组。
在本发明的一个实施方案中，本发明的脂肪酸缀合的GnRH衍生物可以包含一种氨基酸序列或由其组成，所述氨基酸序列选自由SEQ ID NO：4至11所示的氨基酸组成的群组，其中月桂酸、棕榈酸或花生酸可以与GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且药学上可接受的盐可以为钠盐或乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，脂肪酸缀合的GnRH衍生物可以包含SEQ ID NO：3或4所示的氨基酸序列或由其组成，其中月桂酸可以与GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且药学上可接受的盐可以为乙酸盐。
在本发明的另一个实施方案中，棕榈酸缀合的GnRH衍生物可以包含SEQ ID NO：9或10所示的氨基酸序列或由其组成，其中花生酸可以与GnRH衍生物的氨基末端缀合，并且药学上可接受的盐可以为乙酸盐。
2.包含脂肪酸缀合的GnRH衍生物的药物组合物
本发明的一方面涉及一种药物组合物，其包含根据本发明实施方案的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物作为活性成分。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可以进一步包含环糊精。在这方面，所述环糊精可以为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精，并且特别地可以为甲基-β-环糊精。然而，只要达到本发明的目的，可以使用任何环糊精。
在本发明的实施方案中，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物可以包含在环糊精中而存在。在这方面，所述脂肪酸缀合的GnRH衍生物和所述环糊精可以形成包合物。
在本发明的一个实施方案中，环糊精可以与难溶于水的活性成分形成包合物，从而为水不溶性成分提供稳定性、改善的溶解性和在水溶液中的可持续释放性。因此，在本发明的一个实施方案中，包含长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物和环糊精的包合物的药物组合物能够展现出改善的GnRH衍生物的可持续释放性。
在本发明中，环糊精是非还原性环状寡糖，其由葡萄糖亚基(C6H10O5)n的大环组成，所述大环由α-1,4糖苷键连接，当n分别＝6、7和8时，所述环糊精分别称为α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物所包含的环糊精和活性成分长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物的摩尔比可以为从约7：1至1：1、从6：1到1：1、或从5：1到1：1。以这样的重量比，根据本发明实施方案的药物组合物能够展现出优异的溶解性。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物包含药学有效量的根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物，并且可以进一步包含药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学有效量”是指足以实现根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的功效或活性的量。
根据本公开的实施方案的药物组合物中包含的药学上可接受的载体是那些通常用于制备制剂的载体，药学上可接受的载体的实例包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。
除上述成分外，根据本发明实施方案的药物组合物还可包含润滑剂、保湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂和防腐剂等。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可以口服或肠胃外施用。特别地，对于注射途径，其可以以皮下注射或肌内注射的剂型施用。可以考虑多种因素来选择剂型，例如控制体内浓度的作用。
在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物可以以注射剂、糊剂、胶凝剂、洗剂、胶囊剂、片剂、液体剂、混悬剂、喷雾剂、吸入剂、滴眼剂、粘合剂或贴剂，尤其是注射剂的剂型施用。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物的合适剂量的取决因素包含制剂方法、配量方法、患者的年龄、体重、性别和发病率、食物、给药时间、给药途径、排泄率以及响应灵敏度。对于成年人，本发明的药物组合物通常以0.001至100mg/kg的剂量施用。所述药物组合物包含约0.001至30mg/mL的根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物。
在本发明的一个实施方案中，术语“约”旨在涵盖落入本发明技术精神内的数值调整或为了本发明目的的允许误差。例如，术语“约”是指相对术语，表示相对于标称值的±10％范围内的近似值，在一个实施例中，近似值范围为±5％；在另一实施例中，近似值范围为±2％。对于本发明的领域，该近似水平是适当的，除非该值被特别声明为要求更严格的范围。
在本发明的一个实施方案中，根据本领域普通技术人员易于实施的方法，使用药学上可接受的载体和/或赋形剂配制药物组合物。本发明的药物组合物可以被制备成单位剂型的形式或被插入多剂量包装中。就这一点而言，制剂可以是在油或水性介质中的溶液、悬浮液、糖浆或乳剂的形式，或者是提取物、粉末、颗粒、片剂或胶囊剂的形式，并且可进一步包含分散剂或稳定剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药物组合物可以用于预防或治疗性激素依赖性疾病或用于阻止性成熟。所述性激素依赖性疾病可选自由前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、中枢性性早熟、多毛症、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生和不孕组成的群组，但不限于此。
在本发明的一个实施方案中，当与常规的可生物降解的聚合物组合使用时，所述药物组合物能够展现出非常优异的体内半衰期。因此，根据发明实施方案的药物组合物可以进一步包含可生物降解的聚合物。
在本发明的一个实施方案中，所述可生物降解的聚合物允许药物通过身体经肠胃外途径给药，或者使包含本发明的GnRH衍生物或其盐的聚合物局部地作用于特定位点。关于本发明中所述的可生物降解的聚合物，可以参考Chasin M等人(“BiodegradablePolymers as Drug Delivery System”，New York，Marcel Dekker，1990)或D.Wescman等人(“Handbook of Biodegradable Polymers”，Taylor&Francis，1998)，但不限于此。
举例来说，根据本发明实施方案的可生物降解的聚合物可以为PLA(聚乳酸，poly-lactic acid)、直链或支链PLGA(乳酸-乙醇酸共聚物，poly(lactic-co-glycolic acid))、PGA(聚乙醇酸，poly-glycolic acid)或水凝胶等。
根据其一个方面，本发明进一步提供了一种通过向包括人类在内的哺乳动物施用根据本发明实施方案的棕榈酸缀合的GnRH衍生物其盐或包含其的衍生物以阻止性成熟的方法及用途，或用于预防或治疗性激素相关症状或疾病的方法及用途。
本发明的一个方面涉及一种根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物或其盐在阻止性成熟，或，预防或治疗性激素相关症状或疾病中的用途。
本发明的一个方面涉及一种用于阻止性成熟，或，用于预防或治疗性激素相关症状或疾病的药物组合物，所述组合物包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物，其盐或二者全部。
本发明的一个方面涉及一种根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物或其盐在制备用于阻止性成熟，或，用于预防或治疗性激素相关症状或疾病的药物组合物(或药物)中的用途。
根据本发明的实施方案的新型长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物具有优异的生物利用度和延长的体内半衰期，其有望能够减少给药频率和剂量。特别地，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物可以克服现有的GnRH缓释制剂的问题，例如在注射部位残留感觉和疼痛的不良反应。
另外，根据本发明的实施方案的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物和包含该衍生物的药物组合物对性激素依赖性疾病展现出显著优异的治疗效果，并且有望能够有效减少给药频率和剂量。
附图简要说明
图1为显示了肉眼所见的，由包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物(实施例1、2、7和8)和环糊精的药物组合物(实施例9、10、15和16)形成的悬浮液的范围的图像。
图2为显示了肉眼所见的，由包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物(实施例3至6)和环糊精的药物组合物(实施例11至14)形成的悬浮液范围的图像。
图3为显示了相比于1％甲基-β-环糊精阴性对照，前列腺癌细胞系DU-145在经实施例和对比实施例的组合物处理后细胞存活力(％)的图。
图4为显示了相比于1％甲基-β-环糊精阴性对照，前列腺癌细胞系PC3在经实施例和对比实施例的组合物处理后细胞存活力(％)的图。
图5为显示了相比于1％甲基-β-环糊精阴性对照，前列腺癌细胞系LNCaP在经实施例和对比实施例的组合物处理后细胞存活力(％)的图。
图6显示了未处理和施用β-环糊精的对照染色后卵巢扫描图像。
图7显示了在施用包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的药物(实施例1和2)的药物组合物(实施例9和10)后染色的组的卵巢扫描图像。
图8显示了在施用包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的药物(实施例5和6)的药物组合物(实施例13和14)后染色的组的卵巢扫描图像。
图9显示了在施用包含根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的药物(实施例7和8)的药物组合物(实施例15和16)后染色的组的卵巢扫描图像。
图10为显示了根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加的图，其中绘制了在对照药物(对比实施例1和4)和根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物以12.5mg/kg的剂量分别一次皮下施用给动物(大鼠)后，其血液浓度随时间的变化。
图11为显示了根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加的图，其中绘制了在用于1-日给药的对照药物亮丙瑞林乙酸盐制剂(对比实施例1)和根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物(实施例4和6)以12.5mg/kg的剂量分别一次皮下施用给动物(大鼠)后，其血液浓度随时间的变化。
图12为显示了根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的体内半衰期增加的图，其中绘制了在用于1-日给药的对照药物亮丙瑞林长效制剂(对比实施例4)和根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物(实施例4和6)以12.5mg/kg的剂量分别一次皮下施用给动物(大鼠)后，其血液浓度随时间的变化。
发明详述
在下文中，将通过参考制备实施例和实施例来描述本发明的实施方案，所述制备实施例和实施例是为了说明本发明而提出的，但并不解释为限制本发明。
制备实施例1：促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物的制备
天然哺乳动物的GnRH具有以下序列。
[哺乳动物GnRH序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly(SEQ ID NO:1)
在本发明一个实施方案中，具有哺乳动物GnRH序列的
被用作衍生物和脂肪酸缀合的衍生物的骨架，其中，GnRH序列在位点6D-Leu取代了Gly，以及在位点10des-Gly取代了Gly。
[亮丙瑞林(Leuprolide)序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHEt(SEQ ID NO:2)
按如下制备亮丙瑞林(Leuprolide)序列上位点1的谷氨酸保持未被取代或被谷氨酰胺取代的衍生物。
作为对照，提供如下曲普瑞林(triptorelin)序列：
[曲普瑞林(triptorelin)序列]
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(SEQ ID NO:3)
(1)GnRH衍生物肽的制备方法
使用常规Fmoc/tBu固相肽合成(SPPS)方法合成衍生物，其中氨基酸残基的α-氨基基团被Fmoc(芴基甲基氧羰基氯，fluorenylmethyloxycarbonyl chloride)的碱不稳定基团保护，侧基被酸不稳定基团保护。在包括以下步骤的固相肽合成方法中，通过重复的Fmoc裂解和氨基酸耦合循序延伸肽链。
①将Fmoc氨基酸装载到树脂上(Fmoc-Pro-三苯甲基树脂，Fmoc-Pro-tritylresin)；
②从Fmoc-AA-树脂(20％哌啶/DMF)中去除Fmoc保护基；
③用DMF洗涤；
④激活后结合氨基酸(使用DIC/HOBt)；
⑤用DMF洗涤；
⑥重复步骤②至⑤以循序结合氨基酸；
⑦仅从合成肽中去除树脂(1.5％TFA/DCM)；
⑧将乙胺连接至所得肽的氨基末端(使用EDC·HCl/HOAt)；和
⑨从所得肽中完全切割受保护的侧链(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％EDT/2.5％H2O)。
根据上述制备方法，制备具有表2中所述序列的衍生物。如表2所示，将月桂酸、棕榈酸或花生酸与所得GnRH衍生物的氨基末端缀合。以与普通氨基酸的缀合相同的方式将脂肪酸与衍生物的氨基末端缀合。对比实施例和实施例的GnRH衍生物的合成委托给AnygenCo.Ltd。
(2)GnRH衍生物肽的纯化
在TFA裂解后，在Shimadzu HPLC 10AVP系统中，在HPLC条件下(A缓冲液0.05％TFA/H2O，B缓冲液0.05％TFA/乙腈，流速1mL/min，波长230nm)，使用C18柱纯化肽。表1中示出了各实施例中的纯化结果。该纯化结果委托Anygen Co.Ltd获得。在表1中，实施例1(L1)、实施例3(P1)、实施例5(P3)和实施例7(A1)的GnRH衍生物在位点1处的氨基酸残基为谷氨酸，而实施例2(L2)、实施例4(P2)、实施例6(P4)和实施例8(A2)的GnRH衍生物在位点1处的氨基酸残基为谷氨酰胺(见表2)。
表1
月桂酸、棕榈酸和花生酸微溶于水，并且在室温下以固相存在，其熔点分别为约43.8℃、约60℃和约75.5℃。因此，由于脂肪酸缀合的GnRH衍生物可能难溶于水，因此进一步进行了盐化。将脂肪酸缀合的GnRH衍生物与钠盐或乙酸盐盐化以制备对比实施例1至及实施例1至8的脂肪酸缀合的GnRH衍生物盐，如下表2所示。这些过程已委托给AnygenCo.Ltd.。
表2
制备实施例2：含有GnRH衍生物和环糊精包合物的药物组合物的制备
将甲基-β-环糊精粉末(SigmaAldrich；批号：C4555；分子量：1303.311g/mol)以表3中给出的量溶解在1mL的无菌三重蒸馏水中。
将GnRH衍生物以表3中给出的量分别添加至15mL锥形管中，然后按对应于表3的摩尔比向其中加入1mL的β-环糊精水溶液，然后借助低速旋转器在室温下混合过夜。随后，通过快速降速收集15毫升试管中包含的溶液，然后将其转移到1.5毫升试管中，然后通过低速旋转器在室温下二次混合过夜。最后，获得包含有每种活性成分浓度为约10mM的药物组合物。将该组合物随意稀释后用于以下实验实施例中。对于对比例1至3，该组合物用三重蒸馏水稀释至20mM。
表3
用该药物组合物进行以下实验实施例。
[实验实施例1]脂肪酸缀合的GnRH衍生物与环糊精包合物的评估
作为对照，以与制备实施例2相同的方式在1.5mL管中制备13mg甲基-β-环糊精粉末在1mL无菌三重蒸馏水中的溶液(浓度为10mM)。
通过肉眼进行观察制备的对照，以及通过在1.5mL管中混合最终制备的实施例9至16的组合物。将它们以10,000rpm旋转40秒至50秒(小于1分钟)，然后再次用肉眼观察以评估溶解性。实施例9、10、15和16的结果示于图1。以及实施例11至14的结果示于图2。由图1中可以看出，观察到：实施例9和10的含有月桂酸缀合的GnRH衍生物(实施例1和2)的组合物，以及实施例15和16的含有花生酸缀合的GnRH衍生物(实施例7和8)的组合物作为悬浮液存在，其有效成分(GnRH衍生物和环糊精的包合物)在旋转减弱之前在无菌蒸馏水溶剂中分散充分。此现象在旋转减弱后也是如此。
如图2所示，也观察到实施例11至14的含有棕榈酸缀合的GnRH衍生物(实施例3至6)的组合物作为悬浮液存在，其有效成分(GnRH衍生物和环糊精的包合物)在旋转减弱之前和之后在无菌蒸馏水溶剂中分散良好。
此结果意味着，根据本发明实施方案的含有GnRH衍生物和环糊精的药物组合物作为悬浮液存在，其中成分充分悬浮，从而实现了长效或缓释的作用和目的。
[实验实施例2]前列腺癌细胞系存活力的测定
GnRH衍生物在临床上用于治疗包括乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜异位症和中枢性性性早熟等在内的疾病。因此，将不同的前列腺癌细胞系(DU-145、PC3和LNCaP细胞系)分别于T75烧瓶中RPMI 1640培养基(含10％FBS，青霉素/链霉素，1％非必需氨基酸)中培养，在无菌培养箱中于37℃，5％CO2/95％空气下培养。使用细胞计数试剂盒8(DOKINDO制造，CCK-8)进行细胞活力的测定。通过胰蛋白酶消化将每个细胞系从T75烧瓶中分离出来，并以1×104个细胞/mL(对于DU-145)，1×105个细胞/mL(对于PC3和LNCaP)的密度转移到96孔板中，然后孵育一小时以进行附着。
随后，分别用100μM和200μM的对比实施例1至3、实施例9至16的衍生物以及对照处理每个细胞系。简而言之，将1％甲基β-环糊精用作细胞存活力的阴性对照，而0.1％十二烷基硫酸钠(SDS)用作阳性对照。孵育48小时后，除去现有的培养基，并将100μL新鲜培养基和10μL CCK-8溶液应用于每个细胞系。再孵育48小时后，将培养基溶液替换为100μL新鲜培养基和10μL CCK-8溶液。将细胞孵育4小时，然后在450nm处测量吸光度以评估细胞活力。检测结果提供在表4至表6和图3至图5中。
表4
表5
表6
参考表4至表6和图3至图5，与天然GnRH(对比实施例1)和市售的GnRH衍生物(对比实施例2和3)相比，包含根据本发明实施方案(实施例1至8)的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的药物组合物(实施例9至16)展现出意想不到的优异效果。
具体而言，前列腺癌细胞系DU-145在对比实施例1至3中的存活与阴性对照基本相同。仅对比实施例3的组合物使细胞存活率约为94％。相反，与阴性对照相比，根据本发明实施方案的组合物将细胞生存力降低至至少约80％且降低至约25％。根据本发明实施方案的组合物显著降低的细胞存活率在统计学上是显着的。
对于PC3前列腺癌细胞，对比实施例1至3的组合物展现出对细胞存活力轻微降低作用。仅对比实施例3的曲普瑞林使细胞存活率约为95％。相反，根据本发明实施方案的组合物展现出细胞存活率非常显著的降低。与对比实施例的那些相比，实施例12的组合物尤其表现出高度降低的细胞生存率。特别地，实施例12的组合物将细胞存活率降低到与阳性对照所达到的相似的程度。
当以200μM的浓度施用于LNCaP细胞时，对比实施例1、2和3的组合物分别使细胞存活率达到约93％、约85％和约90％。然而，与对比实施例的组合物相比，根据本发明实施方案的组合物展现出非常高的细胞死亡效果。特别地，发现实施例10的组合物和阳性对照之间的细胞死亡效果相似，并且实施例16的组合物高于阳性对照。
根据关于三种不同前列腺癌细胞系的实验数据，实施例10、12、14和16的组合物，其包含实施例2、4、6和8的衍生物，其中氨基酸在位点1由谷氨酸取代为谷氨酰胺，在细胞死亡效果方面优于的实施例9、11、13和15的组合物，其包含实施例1、3、5和7的衍生物，其中位点的氨基酸保持完整。这些数据表明，根据本发明实施方案，以位点1的氨基酸取代、氨基酸缀合以及向盐的转化为特征的GnRH衍生物，展现出不可预测的优异的前列腺癌细胞死亡效果。
[实验实施例3]卵巢形态变化的测定
进行实验以检查脂肪酸缀合的GnRH衍生物是否维持功能特性并引起卵巢形态变化。
将实施例9、10、13、14、15和16的药物组合物分别以12.5mg/kg的单剂量在颈后一次皮下注射给9周龄的雌性大鼠。未给药的大鼠作为未治疗的对照，而将3mg甲基-β-环糊精的水溶液注射的阴性对照组。每组由3只大鼠组成。
注射后第28天，对大鼠进行尸体解剖以切除卵巢，然后将其用苏木精-曙红染色(H&E染色)。观察染色后卵巢的组织学变化和致病性畸变
简而言之，卵巢用H&E染色并进行如下观察。
1.尸检后，立即将切除的组织(卵巢)在固定溶液中固定12小时。
2.用水充分洗涤固定的组织以去除固定试剂。
3.为了用于石蜡包埋，用梯度醇使卵巢组织脱水。在一系列梯度的醇中，从低浓度到高浓度，最后用100％纯度的醇和苯进行脱水。
4.使石蜡在苯中的溶液渗透到脱水的卵巢组织中，然后在高温(60℃)下用纯液态石蜡处理卵巢组织以使石蜡完全渗透到其中。
5.将石蜡包埋的组织切成适当大小的块状，然后在切片机上切成4μm厚度的切片。
6.将切片组织置于载玻片上，并用有机溶剂例如二甲苯脱蜡。
7.通过用一系列从高到低浓度的醇处理附着有组织的载玻片以使其水合。
8.首先施加苏木精水溶液以将细胞核和其他酸性结构(富含RNA的结构等)染成蓝色。
9.用曙红对细胞质和细胞外基质中的各种物质和细胞器二次染色成红色。
10.染色完成后，将样品用梯度醇脱水，然后使用诸如树脂(香脂或合成树脂)之类的粘合剂作为盖玻片。此过程称为封片。
11.在完成上述过程之后，使用
AT滑盖扫描仪(Aperio)扫描载玻片样品，并使用ImageScope程序(Aperio)分析由此存储的图像。扫描的图像在图6至图9中示出。
结果
在雌性大鼠中，间情期、发情前期、发情期和后情期的发情周期持续约4至5天，卵巢的形态根据发情阶段而改变。
已知当GnRH激动剂施用于大鼠时，能够减少次级卵泡(secondary follicles)和格拉夫卵泡的形成(Graafian follicles)(参见：Mohammadbeigi等，Short-termAdministration of Gonadotropin-releasing Hormone Agonist(Buserelin)InducesApoptosis in Rat Ovarian Developmental Follicles，2016年7月)。在此实验中，用箭头指示每个治疗组卵巢图像上的次生卵泡和格拉夫卵泡，以检查卵泡数是否减少。
参照图6，如箭头所示，未治疗组和注射甲基-β-环糊精的组中存在许多次级卵泡或格拉夫(Graafian)卵泡。相反，如图7至9所示，在施用了根据本发明实施方案(实施例1、2、5、6、7和8)的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的大鼠组中，次级卵泡或格拉夫卵泡的数量减少。在经实施例的衍生物给药的组中，发现了大量黄体，和少数原始卵泡或多层初级卵泡的形成。
从数据中可以理解，根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物具有有利的作用，具体而言，具有阻止大鼠性成熟的作用。
另外，在单剂量施用后28天观察到的次级卵泡或格拉夫卵泡数目的减少也表明，根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物或该衍生物和环糊精的包合物显示出缓释性能，并且因此可用作长效制剂。
[实验实施例4]体内半衰期增加率的测量
本发明人进行了动物实验(雌性SD大鼠，九周龄)，以检查所制备的脂肪酸缀合的GnRH衍生物的增加的体内半衰期。简而言之，用于1-日给药的亮丙瑞林制剂(n＝6)、用于1-月给药的亮丙瑞林乙酸盐长效制剂(3.75mg/月；n＝7)，以及实施例4的衍生物(n＝6)或实施例6的衍生物(n＝6)，以12.5mg/kg的剂量对每组大鼠一次皮下给药，然后随时间监测血液浓度。根据需要使用DMSO(二甲基亚砜)作为溶剂。给药前，在给药后0.5、1、2和6小时以及给药后1、3、7、10、14、21和28天，从大鼠的尾静脉采集血样并使用LC/MSMS测量血样中亮丙瑞林和实施例的衍生物浓度。如果在特定时间点浓度达到约4ng/mL，则在下一个时间点不再进行任何测量。
实验结果总结如下。在下表中，数值单位为ng/mL。
表7
测量结果在图10至12中以图像方式描述。根据结果，通过计算半衰期(t1/2)、清除率(CL)、分布体积(Vd)、给药后达到最大浓度的时间(Tmax)、给药后的最大浓度(Cmax)和系统药物暴露(AUCt)进行药代动力学分析。分析结果如下。
表8
| 对比实施例1 | 对比实施例4 | 实施例4 | 实施例6 | |
| t<sub>1/2</sub>[天] | 0.03 | 4.17 | 4.80 | 4.03 |
| CL[(mg/kg)/(ng/mL)/天] | 0.180 | 0.049 | 0.051 | 0.075 |
| Vd[(mg/kg)/(ng/mL)] | 0.007 | 0.296 | 0.351 | 0.436 |
| Tmax[天] | 0.02 | 0.04 | 0.25 | 0.25 |
| Cmax[ng/mL] | 1020.0 | 164.0 | 52.2 | 45.7 |
| AUCt[ng/mL*d] | 69.21 | 245.22 | 216.24 | 159.51 |
从数据中可以看出，根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物在体内半衰期、清除率、分布体积和系统药物暴露(AUCt)方面显著优于亮丙瑞林(对比实施例1)。此外，还发现根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物相比于现有的用于1-月给药的、含有物理混合的可生物降解聚合物的亮丙瑞林制剂，具有相似水平的半衰期、清除率和系统药物暴露(AUCt)，并且，特别是比于可商购产品，展现出优异的分布体积、在给药后达到最大浓度的时间延迟，并且在延长的时间段内最大浓度降低。综上，数据证明根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物使GnRH在体内延长时间段内维持合适的浓度。
鉴于其优异的性能，与通过可生物降解的聚合物与GnRH衍生物混合以实现缓释的现有产品相比，根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物可以以显著减小的体积使用，从而可以克服疼痛的缺点，并消除了可生物降解的聚合物在体内长时间保留的副作用。这些性质对儿童特别有利。另外，根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物具有优异的释放可持续性，可以通过减少卵巢中的次级卵泡或格拉夫卵泡的数量而表现出优异的杀死前列腺癌细胞以及阻止性成熟的效果，如实验实施例2和3所示。
同时，当将根据本发明实施方案的脂肪酸缀合的GnRH衍生物与常规产品中使用的可生物降解的聚合物组合使用时，与常规药物如亮丙瑞林相比，半衰期显著增加，成为与用于侵入性方法(外科手术)的药物一样长的时间，例如用于植入物的药物(几个月至一年)。
尽管已经通过在一些实施例中描述的实示例以及附图中示出了本发明的技术构思，但是应当注意，在不脱离所属领域的技术人员可以理解的本发明范围的情况下，可以进行各种替换、修改和改变。另外，应当注意，这样的替换、修改和改变旨在落入所附权利要求的范围内。
序列表
<110> 新型医药公司
<120> 一种长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物及含其的药物组合物
<130> P20116955WP
<160> 11
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 10
<212> PRT
<213> homo sapiens
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 is pyroGlu.
<400> 1
Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物-亮丙瑞林
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 is pyroGlu.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminal of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 2
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 3
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物-曲普瑞林
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 is pyroGlu.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Trp in position 6 is D-Trp
<400> 3
Glu His Trp Ser Tyr Trp Leu Arg Pro Gly
1 5 10
<210> 4
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 was modified with Lauric acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 4
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 5
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Gln in position 1 was modified with Lauric acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 5
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 was modified with Palmitic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with sodium salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 6
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 7
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Gln in position 1 was modified with Palmitic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with sodium salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 7
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 was modified with Palmitic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 8
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Gln in position 1 was modified with Palmitic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 9
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 10
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Glu in position 1 was modified with Arachidic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 10
Glu His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
<210> 11
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GnRH 类似物
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> Gln in position 1 was modified with Arachidic acid.
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(9)
<223> The petide was salificated with acetate salt.
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> Leu in position 6 is D-Leu.
<220>
<221> SITE
<222> (9)..(9)
<223> C-terminus of the peptide was modified as NHEt(des-Gly).
<400> 11
Gln His Trp Ser Tyr Leu Leu Arg Pro
1 5
Claims (32)
1.一种长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物，或其药学上可接受的盐，其中所述促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物与脂肪酸缀合，
其中，所述脂肪酸不为棕榈酸。
2.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述脂肪酸为C6～C30脂肪酸。
3.如权利要求2所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述脂肪酸选自由己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、花生酸、山酸、木质酸、蜡酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚油酸、二高γ-亚油酸、花生四烯酸、油酸、异油酸、反油酸、二十烷酸、芥酸和神经氨酸组成的群组。
4.如权利要求3所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述脂肪酸为线性的，且为月桂酸或花生酸。
5.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述脂肪酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合。
6.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂。
7.如权利要求6所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述GnRH激动剂选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林和戈那瑞林组成的群组。
8.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述GnRH衍生物包含一种氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由如SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11所示序列组成的群组。
9.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。
10.如权利要求9所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、钠盐、钙盐、钾盐和镁盐组成的群组。
11.如权利要求1所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物包含一种氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:10和SEQ ID NO:11所示序列组成的群组。
12.如权利要求11所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:5所示氨基酸序列。
13.如权利要求11所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐，其特征在于，所述长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物包含如SEQ ID NO:11所示氨基酸序列。
14.一种用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物，其包含如权利要求1～13任一项所述的长效脂肪酸缀合的GnRH衍生物或所述的盐作为活性成分。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述性激素依赖性疾病选自由前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、中枢性性早熟、多毛症、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生和不孕组成的群组。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其进一步包含可生物降解的聚合物。
17.一种用于预防或治疗性激素依赖性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含：
作为活性成分的长效脂肪酸缀合的促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物，或其药学上可接受的盐，其中所述促性腺激素释放激素(GnRH)衍生物与脂肪酸缀合；和
环糊精。
18.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸为C6～C30脂肪酸。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自由己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山酸、木质酸、蜡酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚麻酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚油酸、二高γ-亚油酸、花生四烯酸、油酸、异油酸、反油酸、二十烷酸、芥酸和神经氨酸组成的群组。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸为线性的，且为月桂酸、棕榈酸或花生酸。
21.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸与所述GnRH衍生物的氨基末端缀合。
22.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述GnRH衍生物为GnRH激动剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其特征在于，所述GnRH激动剂选自由亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林、那法瑞林、布舍瑞林、组氨瑞林、地洛瑞林、美替瑞林和戈那瑞林组成的群组。
24.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述GnRH衍生物包含一种氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由如SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:4至11所示序列组成的群组。
25.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由无机酸、有机酸、铵盐、碱金属盐和碱土金属盐组成的群组。
26.如权利要求25所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自由盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、钠盐、钙盐、钾盐和镁盐组成的群组。
27.如权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，所述GnRH衍生物包含一种氨基酸序列，所述氨基酸序列选自由如SEQ ID NO:4至11所示序列组成的群组。
28.如权利要求17～27任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述性激素依赖性疾病选自由前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、多囊卵巢疾病、中枢性性早熟、多毛症、促性腺激素垂体腺瘤、睡眠呼吸暂停、肠易激综合征、经前综合征、良性前列腺增生和不孕组成的群组。
29.如权利要求17～27任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精为甲基-β-环糊精。
30.如权利要求17～27任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸缀合的GnRH衍生物和所述环糊精共同作为包合物存在。
31.如权利要求17～27任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述环糊精和所述脂肪酸缀合的GnRH衍生物以7∶1至1∶1的摩尔比使用。
32.如权利要求17～27任一项所述的药物组合物，其还进一步包含可生物降解的聚合物。
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