KR100652457B1 - 엘에이치-알에이치 유사 화합물의 경구 투여용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물 - Google Patents

엘에이치-알에이치 유사 화합물의 경구 투여용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 LH-RH 펩티드 유사화합물의 경구투여용 약학적 조성물의 제조에 α-사이클로덱스트린 또는 그 유도체의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α-사이클로덱스트린과 조합한 LH-RH 펩티드 유사화합물을 함유한 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Description

엘에이치-알에이치 유사 화합물의 경구 투여용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물{Pharmaceutical compositions based on alpha-cyclodextrin for the oral administration of LH-RH analogues}
본 발명은 약학 분야에 관한 것으로, 보다 자세하게는 본 발명은 LH-RH(황체형성 호르몬-방출 호르몬) 펩티드 유사화합물의 경구투여용 약학적 조성물의 제조에 α-사이클로덱스트린 또는 그 유도체의 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 α-사이클로덱스트린과 결합한 LH-RH 펩티드 유사화합물을 함유한 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.
천연 및 변형 사이클로덱스트린류(CDs)는 약물 용해성과 안정성(Loftsson and Brewster, 1996, J.Pharm. Sci., 85(10):1017-1025) 또는 생체 내에서의 약물전달성의 전반적 개선(Rajewski and Stella,1996, J.Pharm. Sci., 85(11):1142-1169)에 관한 이들의 하나 또는 몇 가지의 특성의 이점을 이용하여 약학적 제조에 아주 다양하게 사용된 잘 알려진 성분이다. CDs는 α(1-4)글루코사이드 결합에 의해 부착된 적어도 6개의 α-D-(+)-글루코피라노스 유닛을 함유하는 환형 올리고사카라이드류로서(Nash, 약학적 부형제 핸드북, Wade and Weller 출판, 1994, 미국 약사회, 워싱톤, 및 파마세티칼 출판사, pp145-148); 세가지의 가장 일반적인 CDs는 α-,β- 및γ-CDs로 각각 6,7 및 8 슈거 유닛으로 구성된다. 이들 각 CD의 다양한 유도체의 형태는 슈거 부위의 하나, 몇몇 또는 모든 유리수소기의 랜덤한 또는 조절된 변형에 의해 수득될 수 있다.
LH-RH는 시상하부 뉴론에 의해 생산되어 뇌하수체 문 맥관으로 분비되어 뇌하수체에 의해 황체호르몬(LH)과 여포자극 호르몬(FSH)의 방출을 자극하는 신경호르몬이다. LH와 FSH는 차례로 남성의 정소와 여성의 난소의 내분비 및 배종의 기능을 조절한다. LH-RH는 다음 구조의 펩티드이다: pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 . 천연, 변형 또는 화학적으로 수정된 아미노산을 합체한 LH-RH의 다양한 정상 또는 축소 사이즈, 선형 또는 환형 펩티드 유사화합물이 몇 년에 걸쳐 합성되어 효능있는 어고니스트(agonist) 또는 안타고니스트(antagonist)의 특성이 얻어졌다(Karten and Rivier, 1986, Endocr. Rev., 7(1):44-66;Dutta, 1988, Drugs of the future, 13(8):761-787; Kutscher et al., 1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36:2148-2161). 그러나 이들의 전체 또는 부분적 펩티드 구조에 기인하여 이들 모든 유사화합물은 빈약한 경구 생물학적 이용 효능 및 대 생물작용 활성을 나타낸다.
오늘날 까지 LH-RH 펩티드 유사화합물의 단지 비경구 투여만이 보고되었다. 예를 들어, 마쑤바라등 (1996, J. Pharm. Sci., 84(11):1295-1300)은 개선된 생물학적 이용 효율을 가진 디메틸-β-CD에 기초한 부세레린의 비(鼻) 제형을 기술한다. 따라서 환자의 안락을 위하여 LH-RH 펩티드 유사화합물류의 경구 투여가 가능한 제형을 제공하는 것이 필요로 된다.
놀랍게도 α-CD 또는 그의 유도체들이 경구 투여시 LH-RH 펩티드 유사화합물의 생리학적 활성을 고양한다는 것을 알아냈다.
따라서, 이 특성의 하나에 따라 본 발명은 LH-RH 펩티드 유사화합물의 경구 투여용 약학적 조성물의 제조를 위하여 α-사이크로덱스트린 또는 이들의 유도체의 사용에 관한 것이다.
본 발명의 범위 내에서 사용 될 수 있는 LH-RH 펩티드 유사화합물의 예는 LH-RH의 표준 어고니스트 및 안타고니스트 뿐만 아니라 예를 들어 부세레린, 나파레린, 류프로레린, 고세레린, 히스트레린, 트리토레린, 데스로레린, 류트레린, 아보레린, 세트로레린, 안티드, 가니레릭스, 아잘린B, 안타레릭스, 데티레릭스, 라모레릭스, 테베레릭스 또는 아바레릭스 와 같은, 참고로 합체된 성분인 국제특허출원 WO 98/21229 및 WO 98/55505에 기술된 것을 포함한다.
바람직하기로는 이들 펩티드 유사화합물은 다음 구조식(SEQ ID N°:1) 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 갖는다 :
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A)
여기서;
-A1은 pGlu ; D-pGlu ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH-Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디히이드로-Pro 와 같은 이들의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 아실화될 수 있는 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소(C1-C4) 알킬, (C1-C4 ) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음;
-A2는 직접결합 ; His ; 또는 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소(C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음; -A3은 Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L- 또는 D- 아미노산이고, 여기서 Phe. HPhe, Tyr, HTyr 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음;
-A4는 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) 또는 Thr;
-A5는 Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L- 아미노산, 여기서 Phe. HPhe, Tyr, HTyr 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있거나, 및 / 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D- 아 미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 또 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 또는 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 또는 아미노트리아조릴에 의해 N-치환될 수 있고, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기 일수 있음 ;
-A6은 Gly ; (S)-스피로락탐-Pro ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Asn ; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBut) ; D-Asp(OBut) ; D-Glu(OBut) ; D-Thr(OBut) ; D-Cys(OBut) ; D-Ser(OR1) 여기서 R1은 슈거 부분임 ; azaGly 또는 azaAla 와 같은 아자-아미노산 ; 이미다졸 링 상에 (C1-C6) 알킬, (C2 -C7) 아실 또는 벤질기에 의해 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C1-C8) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D- 벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소(C1-C4) 알킬, (C1 -C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음 ; D-시클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D- 아미노산, 여기서 Arg 및 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3 -C6) 시클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 또 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 또는 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 또는 아미노트리아조릴에 의해 N-치환될 수 있고, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기 일수 있음 ;
-A7은 Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nle, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha 또는 Ada 와 같은 3 내지 20 탄소원자의 선형, 분지형 또는 환형 지방족 L-아미노산이며, 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ;
-A8은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D- 아미노산이고, 여기서 Arg 또는 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 시클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 또 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 또는 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C 6) 시클로알킬기에 의해, 또는 아미노트리아조릴에 의해 N-치환될 수 있고, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기 일수 있음 ;
-Z는 GlyNH2 ; D-AlaNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NHR2 기 여기서 R2는 수소 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬임 ; 또는 모르폴리릴, 피롤리디닐 및 피페리딜로 부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼 임 ;
본 상세한 설명에서 용어 "(C1-C4) 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸 및 t-부틸기를 나타낸다.
용어 "(C1-C6) 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸 및 헥실기를 나타낸다.
용어 "(C1-C8) 알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸기, n-펜틸, i-펜틸, s-펜틸, t-펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸기를 나타낸다.
용어 "(C1-C4) 알콕시"는 -OR를 나타내며, 여기서 R은 (C1-C 4) 알킬임.
용어 "(C2-C7) 아실"은 -COR를 나타내며, 여기서 R은 (C1-C 6) 알킬임.
용어 "(C3-C6) 시클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실기를 나타낸다.
용어 "슈거 부분"은 D- 또는 L-펜토스 또는 헥소스 및 그들의 아미노 유도체들을 나타내다.
용어 "LH-RH 유사화합물"은 LH-RH 시퀀스내에서 적어도 하나 이상의 아미노산이 변형된 펩티드를 나타낸다.
용어 "(S)스피로락탐-Pro"은 다음 구조식의 잔기를 나타낸다.
Figure 112001006305346-pct00001
용어 "경구투여"는 경구제형 또는 조성물 수단에 의해 본 발명의 펩티드 유사화합물을 위장관에 전달하는 것을 나타낸다. 최근 쿳셔등(1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36:2148-2161)에 의해 검토에서 예시된 바와 같이 최소한 하나의 펩티드 아미드 결합의 부제에 의해 규정된 LH-RH의 펩티도미메틱 유사화합물은 본 발명의 범위에서 고려되지 않는다.
본 발명의 상세한 설명 및 청구 범위에서 다음의 생략형이 사용된다 ;
Abu : 2-아미노부틸산 Ac : 아세틸
ACha : 아미노사이크로헥실알라닌 Aib : 2-아미노이소부틸산
3Aib : 3-아미노이소부틸산 Ala : 알라닌
AlaNH2 :알라닌아미드 APhe : p-아미노페닐알라닌
Arg : 알지닌 Asp : 아스파르트산
azaAla : 아자-알라닌 azaGly : 아자-글리신
azaGlyNH2 : 아자글리신아미드 Bal : 벤조티엔닐알라닌
Boc : tert-부톡시카르보닐 Cba : 사이클로부틸알라닌
Cha : 사이클로헥실알라닌 Cit : 시트룰린
CPa : 사이클로프로필알라닌 Cpa : 사이로펜틸알라닌
Fmoc : 플루오레닐메톡시카르보닐 For : 포밀
Glu : 글루탐산 Gly : 글리신
GlyNH2 : 글리신아미드 HArg : 호모아르지닌
HCit : 호모시트룰린 His : 히스티딘
HLys : 호모라이신 Hol : 호모류이신
lle : 이소류이신 IprLys : Nε-이소프로필라이신
Leu : 류이신 Lys : 라이신
MeSer : N-메틸세린 Met : 메티오닌
Nal : 3-(2-나프틸)알라닌 1Nal : 3-(1-나프틸)알라닌
NEt : N-에틸아미드 NicLys : Nε-니코티노일라이신
Nle : 노르류이신 Npg : 네오펜틸글리신
Nva : 노르발린 OBut : tert-부톡시
OBzl : 벤질 에스테르 Orn : 오르니틴
Pal : 3-(3-피리딜)알라닌 pClPhe : 3-(4-클로로페닐)알라닌
Pen : 페니실아민 pGlu : 피로글루탐산
Phe : 페닐알라닌 Pro : 프롤닌
Qal : 3-(3-퀴노릴)알라닌 Sar : 사르코신
Ser : 세린 (S-Me)Pen : S-메틸-페니실아민)
(S-Et)Pen : S-에틸-페니실아민 Thr : 트레오닌
Tle : tert-류이신 Trp : 트립토판
Tyr : 티로신 Val : 발린
Ada : 아다맨틸알라닌 HPhe : 호모페닐알라닌
MeNpg : N-메틸네오펜틸글리신 4Pal : 3-(4-피리딜)알라닌
HTyr : 호모티로신 2MeTrp : 2-메틸트립토판
Bzl : 벤질 SPL :(S)스피로락탐-Pro
Asn : 아스파라긴 MeLeu : N-메틸류이신
MeTyr : N-메틸티로신 MeHTyr : N-메틸호모티로신
바람직한 그룹의 펩티드 유사화합물류(A)는 다음 구조식(SEQ ID N°:2) 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다 :
A1-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (Ⅰ)
여기서;
-A1은 pGlu, Sar 또는 AcSar 이고;
-A3은 Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산이고, 여기서 Phe. HPhe, Tyr, HTyr 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음;
-A4는 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) 또는 Thr;
-A5는 Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, 2MeTrp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L- 아미노산이고, 여기서 Phe, HPhe, Tyr, HTyr 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음;
-A6은 Gly ; D-Pro ; (S)-스피로락탐-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBut) ; D-Asp(OBut) ; D-Glu(OBut ) ; D-Thr(OBut) ; D-Cys(OBut) ; D-Ser(OR1) 여기서 R1은 슈거 부분임 ; azaGly 또는 azaAla 와 같은 아자-아미노산 ; 이미다졸 링 상에 (C1-C6) 알킬 또는 벤질기에 의해 치환될 수 있는 D-His ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C1-C8) 알킬 또는 (C3-C6) 사이클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D-아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음 ; D-사이클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 D-Arg, D-HArg, D-Orn, D-Lys, D-HLys, D-Cit, D-HCit, 아미노트리아조릴기에 의해 임의적으로 치환된 D-APhe 또는 D-ACha 와 같은 염기성 D-아미노산, 여기서 D-Arg 및 D-HArg는 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 사이클로알킬기에 의해, 또는 Fmoc 또는 Boc 기에 의해 N-치환될 수 있음; -A7은 Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nle, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha 또는 Ada 와 같은 3 내지 20 탄소원자의 선형, 분지형 또는 환형 지방족 L-아미노산이며, 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ;
-A8은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, 아미노트리아조릴기에 의해 임의적으로 치환된 APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L-아미노산임;
-Z는 GlyNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NHR2 기 여기서 R2는 수소 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬임 ; (C3-C6) 사이클로알킬 ; 또는 모르폴리닐, 피롤리디닐 및 피페리딜로 부터 선택된 헤테로사이클릭 라디칼 임 ;
구조식(Ⅰ)의 펩티드 유사화합물류 중에서 다음 구조식(SEQ ID N°:3)의 것 뿐 만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (Ⅱ)
여기서;
-A3 및 A5은 (Ⅰ)에서 정의된 것과 같은 방향족 L-아미노산임;
-A6은 (Ⅰ)에서 정의된임;
-A7은 Leu, Tle, Nle, Hol, Npg, Cha 또는 Ada이며, 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 메틸 또는 에틸기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ;
-Z은 (Ⅰ)에서 정의된임;
특히 바람직하기로는 다음 구조식(SEQ ID N°:4)의 펩티드 유사화합물류이다:
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (Ⅲ)
여기서;
-A3 및 A5는 각각 독립적으로Phe, Tyr, Trp, 2MeTrp, HPhe, HTyr, Nal, 1Nal, Bal, Pal, 4Pal 또는 pClPhe임;
-A6은 (S)-스피로락탐-Pro ; Gly ; D-Pro ; D-Ser(OBut) ; D-Asp(OBut) ; D-Glu(OBut) ; D-Thr(OBut) ; D-Cys(OBut) ; D-His 또는 D-His(Bzl) ; D-Ala, D-Leu, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg 또는 D-Cha ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-HTyr, D-Trp, D-2MeTrp, D-Nal, D-1Nal, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-pClPhe ; D-사이클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 아미노트리아조릴기에 의해 임의로 치환된 D-APhe 임;
-A7은 Leu, Npg 또는 Cha이며, 메틸기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ;
-Z는 GlyNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NC2H5 임;
또한 특히 바람직하기로는 다음 구조식(SEQ ID N°:5)의 펩티드 유사화합물류이다:
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (Ⅳ)
여기서;
-A6은 (S)-스피로락탐-Pro, D-Leu, D-Ala, D-Nal, D-Phe, D-Ser(OBut) 또는 D-Trp 임; -A7은 Leu, MeLeu, Npg 또는 MeNpg 임 ;
-Z는 GlyNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NC2H5 임;
A7이 Npg인 구조식(Ⅰ)내지(Ⅳ)의 펩티드 유사화합물류이 특히 바람직하다.
구조식(Ⅰ)내지(Ⅳ)의 대표적 펩티드 유사화합물은 류프로레린, [Npg7]-류프로레린, 트립토레린, [Npg7]-트립토레린, 고세레린, [Npg7]-고세레린, 부세레린 및 [Npg7]-부세레린을 포함한다.
펩티드 유사화합물류(A)의 다른 바람직한 그룹은 다음 구조식(SEQ ID N°:6) 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염을 포함한다 :
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (Ⅰ')
여기서;
-A1은 pGlu ; D-pGlu ; Sar ; AcSar ; Pro 또는 AcPro, ForPro, OH-Pro, Ac-OH- Pro, 디하이드로-Pro 또는 Ac-디하이드로-Pro 와 같은 이들의 유도체 ; Ser ; D-Ser ; Ac-D-Ser ; Thr ; D-Thr ; Ac-D-Thr ; 또는 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 아실화, 바람직하기로는 아세틸화될 수 있는 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음;
-A2는 직접결합 또는 D-Phe. D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산이고, 여기서 D-Phe 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4 ) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음;
-A3은 Phe, HPhe, Tyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L- 또는 D-아미노산이고, 여기서 Phe 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸기에 의해 치환될 수 있음;
-A4는 Ala, Ser, D-Ser, MeSer, Ser(OBut), Ser(OBzl) 또는 Thr;
-A5는 Phe, HPhe, Tyr, HTyr, Trp, Nal, 1Nal, 디페닐-Ala, Bal, Pal, 4Pal 또는 Qal 와 같은 방향족 L-아미노산, 여기서 Phe. Tyr, HTyr 및 Trp는 하나 또는 그 이상의 수소, (C1-C4) 알킬, (C1-C4) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의 해 치환될 수 있거나, 및 / 또는 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D- 아미노산이고, 여기서 Arg 및 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C 6) 사이클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 또 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 및 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 사이클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기에 의해 N-치환될 수 있음 ;
-A6은 Gly ; (S)-스피로락탐-Pro ; D-Pro ; D-Ser ; D-Thr ; D-Cys ; D-Met ; D-Asn ; D-Pen ; D-(S-Me)Pen ; D-(S-Et)Pen ; D-Ser(OBut) ; D-Asp(OBut) ; D-Glu(OBut) ; D-Thr(OBut) ; D-Cys(OBut) ; D-Ser(OR1) 여기서 R1은 슈거 부분임 ; D-Ala, D-Abu, D-Aib, D-3Aib, D-Val, D-Nva, D-Leu, D-Ile, D-Tle, D-Nle, D-Hol, D-Npg, D-CPa, D-Cpa, D-Cba 또는 D-Cha 와 같은 (C1-C8) 알킬 또는 (C3-C 6) 사이클로알킬 측쇄를 가진 지방족 D- 아미노산 ; D-Phe, D-HPhe, D-Tyr, D-Trp, D-Nal, D-1Nal, D-디페닐-Ala, D-안트릴-Ala, D-펜안트릴-Ala, D-벤즈히드릴-Ala, D-플루오레닐-Ala, D-Bal, D-Pal, D-4Pal 또는 D-Qal 와 같은 방향족 D-아미노산, 여기서 D-Phe 및 D-Trp는 하나 또는 그 이상의 수소,(C1-C4) 알킬, (C1-C4 ) 알콕시, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기에 의해 치환될 수 있음 ; D-사이클로헥사디에닐-Gly ; D-퍼하이드로나프틸-Ala ; D-퍼하이드로디페닐-Ala ; 또는 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D- 아미노산, 여기서 Arg 및 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6 ) 사이클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 그리고 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 또는 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 사이클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기에 의해 N-치환될 수 있음 ;
-A7은 Ala, Abu, Aib, 3Aib, Val, Nva, Leu, Ile, Tle, Nle, Hol, Npg, CPa, Cpa, Cba, Cha 또는 Ada 와 같은 3 내지 20 탄소원자의 선형, 분지형 또는 환형 지방족 L-아미노산이며, 하나 또는 몇 개의 불소원자에 의해 임의적으로 치환된 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환될 수 있음 ;
-A8은 Arg, HArg, Orn, Lys, HLys, Cit, HCit, APhe 또는 ACha 와 같은 염기성 L- 또는 D-아미노산이고, 여기서 Arg 또는 HArg는 하나 또는 양 질소원자 상에 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C6) 사이클로알킬기에 의해 N-치환될 수 있고, 또 여기서 Orn, Lys, HLys, APhe 또는 ACha는 하나 또는 두개의 (C1-C6) 알킬 또는 (C3-C 6)사이클로알킬기에 의해, 또는 니코티노일, 이소니코티노일, 6-메틸-니코티노일, 글리실-니코티노일, 니코티닐-아자글리실, 퓨릴, 글리실-퓨릴, 퓨릴-아자글리실, 피라지닐, 피라지닐-카르보닐, 피코리노일, 6-메틸-피코리노일, 쉬키밀, 쉬키밀-글리실, Fmoc 또는 Boc 기에 의해 N-치환될 수 있음 ;
-Z는 GlyNH2 또는 D-AlaNH2 임 ;
구조식(Ⅰ')의 펩티드류 중에서, 다음 구조식(SEQ ID N°:7)의 것 뿐만 아니라 이들의 약학적으로 허용될 수 있는 염이 바람직하다.
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-D-AlaNH2 (Ⅱ')
여기서;
-A5은 Tyr, HTyr, MeTyr, MeHTyr, NicLys 또는 IprLys 임;
-A6은 (S)-스피로락탐-Pro, D-Arg, D-NicLys, D-IprLys, D-Cit, D-HCit 또는 D-Asn 임; -A7은 Leu, MeLeu, Npg 또는 MeNpg 임 ;
-A8은 Arg, NicLys 또는 IprLys 임;
A7이 Npg인 구조식(Ⅰ')내지(Ⅱ')의 펩티드 유사화합물류이 특히 바람직하다.
구조식(Ⅰ')내지(Ⅱ')의 대표적 펩티드 유사화합물은 안티드, [Npg7]-안티드, 세트로레릭스, [Npg7]-세트로레릭스, 아바레릭스 및 [Npg7]- 아바레릭스를 포함한다.
더욱이 바람직한 펩티드 유사화합물류는 A6이 상기 한정된 것에서 D-Asn를 제외 한 것으로 정의된 구조식(A)의 것을 포함한다.
약학적으로 허용될 수 있는 산을 갖는 염의 예는 하이드로크로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 보레이트, 하이드로겐설페이트, 디하이드로겐포스페이트 또는 니트레이트와 같은 광산을 갖는 염과 아세테이트, 옥살레이트, 타르트레이트, 석씬네이트, 말레에이트, 퓨말레이트, 글루코네이트, 시트레이트, 파모에이트, 말레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, p-톨루엔설포네이트 또는 나프탈렌설포네이트 와 같은 유기산 염이다.
약학적으로 허용될 수 있는 염기를 갖는 염의 예는 소디움, 포타슘, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알카리 또는 알카린 토금속 염과 아민, 트로메타몰, N-메틸글루타민 등과 같은 유기염기 염이다.
본 발명에 사용된 펩티드류는 예를 들어 용액 또는 고체상-펩티드 합성에서 펩티드 합성과 같은 펩티드 화학의 공지기술에의해 제조될 수 있다. 일반적으로 이들 기술은 적절하게 보호된 하나 또는 그 이상의 아미노산을 형성하는 펩티드 사슬에 단계적인 부가를 포함한다. 예를 들어 미국 세인트 루이스, 와싱톤 대학 출판 ; UWBC 바이오테크니칼 리소스 시리스로 1992년 G,A.Grant, 에 의한 "Synthetic peptides ; a user's guide" 가 참고 문헌이 될수 있다.
α-CD 각 분자는 6개 글루코피라노제 유닛 각각의 6-OH에 그리고 2- 및 3-OH 기에 각각 상당하는 6 프라이머리 수산기와 12 세컨더리 수산기를 갖는다. 본 발명의 다른 일반적인 측면은 랜덤한 또는 위치선택성 경향으로 α-CD 분자의 1 내지 18 수산기 사이의 정확한 또는 보편적 번호에, 산화, 환원 알킬화, 하이드록시알킬 화, 유기산 또는 무기산과의 에스테르화, 분자내탈수, 환원적 아민화 또는 활로겐 치환에 따른 토실화, 슈거 분지화 또는 중합화 및 이들의 다른 가능한 결합 및 혼합물과 같은 하나 또는 몇 가지 다른 형태의 반응을 포함하는 화학적 또는 생화학적 변형의 결과로 규정된 α-CD와 그 유도체에 관한 것이다. α-CD 유도체의 예는 메틸, 카르복시메틸, 에틸, 부틸, 옥틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 썩시닐, 벤조일, 팔미틸, 술포닐, 톨루엔술포닐, 아미노, 아미노프로필, 글루코실, 말토실, 디말토실, 카르복시메틸 에테르, 술포부틸에테르 및 포스페이트 에스테르로부터 선택된 하나 또는 그이상의 기로 변형된 α-CD를 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 α-CD는 메틸화 α-CD ; 즉 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-CD로 또한 "퍼메틸화" α-CD로 알려짐, 카르복시메틸화 α-CD 및 포스페이트화 α-CD를 포함한다. α-CD 와 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-CD는 본 발명의 약학적 조성물의 제조에 사용할 때 특히 유리하다.
상술한 바와 같이 α-CD 및 그 유도체는 경구 약학적 조성물에서 LH-RH 펩티드 유사화합물의 생물학적 활성을 고양한다.
따라서 또다른 특징에 따르면, 본 발명은 α-CD 또는 그 유도체와 연계한 형태로 상기 한정된 LH-RH 펩티드 유사화합물을 활성성분으로 포함하여 위장관내로 전달 되도록 의도된 경구 약학적 조성물에 관한 것이다.
일반 구조식(Ⅰ)에 따른 펩티드류는 생체내에서 LH-RH 수용체에 어고니스트 활성을 나타내어 뇌하수체에 의한 내분비를 자극하는 결과를 가져오고, 웅성에 있어 정 소에 의한 테스토스테론의 분비를 자극한다.
성숙 웅성 스프라규-다우리 랫트에 α-CD (Sigma 또는 Wacker Chemie사제)와 연계하여 류프로레린(LEU, Bachem), 트리프로레린(TRI, Bachem), 테스로레린(DES, Saxon Biochemicals), 고세레린(GOS, Saxon Biochemicals), 고세레린(GOS, Saxon Biochemicals) 또는 기타 다음 실시예 유사화합물 : 실시예1 ([(S)spirolactam(Pro6, Npg7), desGly10-ProNEt9]LH-RH), 실시예2([D-Ala 6, Npg7, desGly10-ProNEt9]LH-RH), 실시예3 ([Npg7]류프로레린), 실시예4 ([D-Phe 6, Npg7, desGly10-ProNEt9]LH-RH), 실시예5([Npg7]트립토레린) 그리고 실시예6 ([D-Ala 6, desGly10-ProNEt9]LH-RH, Bachem)을 포함하는 경구제형을 위관 영양법으로 경구로 투여한다. 비교예로서, α-CD를 포함하지 않는 표준 수용성 담체로 위관 영양법에 의해 경구로 동일한 어고니스트가 투여된다. 스크리닝 목적을 위해 10 또는 100mM의 α-CD를 함유하는 수용성 용액에 2nmoles/랫트의 LH-RH 펩티드 어고니스트의 공통용량의 경구투여 2시간 후 혈액 샘플을 채취한다. (표1 및 2 ; 표1,4 및 6) 운동적 목적을 위해, 100mM의 α-CD가 포함된 또는 포함되지 않은 실시예3의 2nmoles/랫트의 효과는 0.5시간 내지 8시간 사이에 플라스마 LH 와 테스트스테론 준위에 대해 시험된다. (표2 및 5), α-CD의 증가 농도 (5%, 10% 및 14%)의 영향은 실시예2로 용량 5μg/kg으로 경구투여 2시간 후 시험된다(표3). 전체 플라스마 테스토스테론(Diagnostic System Laboratories사제) 과 LH(Amersham Pharmacia Biotech사 제) 검정은 표지면역 검정법으로 수행된다. 2시간 시험 스크리닝에서 각 그룹은 6내지 8 랫트로 구성되고, 각 시점의 운동 연구는 4 동물상에 수행된다.
표1. 테스토스테론 분비의 자극
α-CD 비포함 화합물 전체 플라스마 테스토스테론(nmol/l) (m±sem) α-CD 포함 화합물 전체 플라스마 테스토스테론(nmol/l) (m±sem)
대조군 8.6±3.32 대조군(α-CD) 3.8±0.66
트립토레린 25.8±3.14 트립토레린(α-CD) 61.9±6.01
류프로레린 26.3±5.77 류프로레린(α-CD) 70.7±4.06
고세레린 21.4±5.99 고세레린(α-CD) 66.5±6.19
데스로레린 9.7±2.41 데스로레린(α-CD) 48.2±7.29
비교예1 40.1±6.78 실시예1 58.0±8.75
비교예2 23.0±8.54 실시예2 72.8±4.64
비교예3 39.7±8.11 실시예3 69.7±3.6
비교예4 30.1±5.86 실시예4 67.9±9.11
비교예5 15.8±4.24 실시예5 52.1±6.99
비교예6 28.3±4.56 실시예6 61.8±5.10
도1-4로부터 뿐만 아니라 상기 결과로부터 볼 수 있는 바와 같이, α-CD를 포함하는 경구 제형은 LH-RH 유사화합물에 의해 유발된 테스토스테론 분비의 자극을 현저하게 고양시킨다. 특히 데스로레린 단독으로는 이 임계용량인 2nmoles/랫트 에서 비 활성이지만 α-CD 와 함께 제형될 때 현저한 효능을 보였다. α-CD에 의해 나타난 결정적 역할은 그 효과의 농도의존성에 의해 증명되는데, 10mM α-CD(0.972%)가 결합된 실시예3 의 경구 활성은 유의성 있게 개선되지 않았으며(도1), 5%(51.4mM)에서 α-CD는 비록 14%(144mM)뿐만아니라 10%(103mM)로 달성된 최대 수준은 아니지만 경구 투여에 의한 실시예 2에 의해 유발된 테스토스테론 분비의 자극을 고양했다(도3).
또한 β-CD, 하이드록시프로필-β-CD(HP-β-CD) 및 γ-CD는 LH-RH 유사화합물에 의해 유발된 테스트로테론 분비의 자극에 아무런 상승 효과를 가지지 않아 가치가 없다.
표2. LH 분비의 자극
α-CD 비포함 화합물 전체 플라스마 LH(ng/ml) (m±sem) α-CD 포함 화합물 전체 플라스마 LH(ng/ml) (m±sem)
대조군 1.2±0.11 대조군(α-CD) 1.1±0.10
트립토레린 1.4±0.10 트립토레린(α-CD) 10.1±2.54
류프로레린 1.2±0.14 류프로레린(α-CD) 12.3±2.03
비교예1 1.5±0.19 실시예1 7.1±1.68
비교예2 1.6±0.14 실시예2 19.7±3.70
비교예3 2.2±0.58 실시예3 10.9±1.66
비교예4 1.4±0.17 실시예4 16.1±5.22
비교예5 1.4±0.10 실시예5 3.2±0.56
상기 결과 뿐 아니라 도5-6으로부터 알 수 있는 바와 같이, LH 방출에 대한 LH-RH 유사화합물을 함유하는 경구 제형에 있어 α-CD의 상승 효과가 테스토스테론 분비에 대한 효과보다 보다 더 하다는 것이 공포된다 ; 즉 모든 시험된 LH-RH 유사화합물은 2nmoles/랫트의 동일 용량으로 단독 투여될 때 비 활성인 반면, α-CD 와 연계하여 투여될 때 유사화합물에 의존하여, 대조군 수준보다 3배 내지 16배 증가를 유발한다.
유사 또는 보다 나은 결과가 메틸화 α-CD, 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-CD, 카르복시메틸화 α-CD 또는 포스페이트화 α-CD 와 같은 α-CD 유도체로 얻어졌다. 모든 α-CD 유도체는 Cyclolab(Budapest, Hungary)사에서 구입했다. α-CD 유도체의 영향은 최저 용량 5μg/kg p.o.로 랫트에 위관 영양법에 의해 투여될 때 실시예3의 LH-RH 어고니스트 활성의 상승작용에 대해 α-CD 그 자체의 영향과 비교되었다. 즉 전체 테스토스테론 프라스마 수준이 투여 2시간 후 측정된다(표3).

표 3. 실시예 3에 의한 테스토스테론 분비의 자극
복용량 (㎍/㎏ p.o.) 사이클로덱스트린(CD)형 (농도) 테스토스테론 준위 (ng/ml);(m±sem) 랫트 수
0(대조군) 5 무 무 1.0±0.17 3.4±0.79 24 16
5 5 5 5 5 카르복시메틸화α-CD(50%) 메틸화α-CD(30%) 포스페이트화α-CD(30%) α-CD(10%) 퍼메틸화α-CD(15%) 6.9±1.62 7.1±1.59 7.4±2.00 10.0±1.22 12.9±1.10 10 10 10 24 10
상기 시험된 α-CD 유도체는 경구투여에 의해 실시예 3의 효과를 최소한 배가했다. 원 α-CD 와 그의 퍼메틸화 유도체는 5μg/kg p.o. 의 용량 수준에서 테스토스테론에 대한 실시예3의 어고니스트 활성의 각각 2.9 및 3.8배 증가로 특히 바람직하게 됨이 나타난다.
추가 실험에서 실시예 3은 10%의 동등농도에서 α-CD 또는 퍼메틸화 α-CD로 시험되었다. 투여 2시간 후, 프라스마 LH 준위는 복용 그룹 당 8마리 랫트에서 측정되었다. (도 7), 실시예3 단독의 5μg/kg p.o. 용량은 이 시점에서 LH 준위에 비 활성이었고, 10 및 20μg/kg p.o. 는 이 실험 조건에서 분명히 임계 용량이었다.
10% α-CD 와 실시예3의 조합은 실시예3 단독과 비교하여 5 및 10μg/kg p.o.에서 완만하지만 유의성 있는 자극을 가져오고, 그리고 20μg/kg p.o. 에서는 보다 큰 효과를 가져온다 (LH-방출 활성의 5배 이상 고양). 더욱이, 10% 퍼메틸화 α-CD 와 실시예3의 조합은 보다 큰 상승 작용을 낳는데 즉, 실시예3 단독 일때는 비활성인 2.5, 5 및 10μg/kg p.o. 의 복용량은 예민한 복용량 연관 자극 감응을 얻었다 (도 7).
일반 구조식(Ⅰ')에 따른 펩티드류는 생체내에서 LH-RH 수용체 상에 특히 배란을 저해하는 안타고니스트 활성을 발휘한다.
α-, β- 및 γ-CD 의 영향은 발정전기의 날 오후 1:30 내지 3:00 사이에 성숙한 암컷 위스터 랏트에 정상적 주기로 위관 영양법으로 경구투여 후 매일 질지 고표본에 의해 모니터 하여 완전 규칙적인 성 주기가 최소한 2번 지난 후 안티드(LH-RH 펩티드 안타고니스트의 예)의 활성에 대해 검사된다. 항배란 효능은 예상되는 발정기일 다음 아침에 시험된 암컷의 나팔관내의 난자를 관찰함에 의해 체크된다. 최소한 하나이상의 난자의 존재는 어느 정도의 자발적 배란이 일어난 것을 입증하며 난자의 완전한 부재는 LH-RH 안타고니스트에 의해 유도된 배란 저해가 유효한 것으로 고려된다. 안티드는 이미 1% 보빈 알부민을 함유한 물에 20%(vol/vol) 프로필렌 글리콜로 구성된 담체에 용해되어, 그리고 나서 10%(wt/vol) α-, β-뿐아니라 γ-CD 가 여기에 부가된다. 실험의 결과는 다음 표4에 요약되어 있다.
표 4. 안티드의 경구투여에 의한 배란 저해.
경구 제형 안티드 (㎍/랫트 p.o.) 배란 수 (n)/ 시험 랫트 수(N) 저해율
담체 0 24/24 0%
담체+α-CD(10%) 0 8/8 0%
담체 200 400 600 8/8 19/22 5/8 0% 14% 44%
담체+α-CD(10%) 200 400 600 6/8 6/22 2/8 25% 73% 75%
담체+β-CD(10%) 400 7/7 0%
담체+γ-CD(10%) 400 7/7 0%
α-CD를 갖거나 또는 갖지 않는 담체는 그 자체로는 영향이 없다. 경구 투여에 의한 안티드의 임계 유효용량은 22마리 중 3마리만 배란 저해를 보이는 400μg/kg p.o.이다. β-/ 및 γ-CD 는 이 복용량 준위에서 안티드의 최소 활성에 아무 영향이 없다.
그러나, α-CD는 400μg/kg에서 안티드 효능을 14%에서 73%의 저해로 유의성 있게 고양한다. 절반 용량의 200μg/kg 에서도 α-CD 10% 와 연계하여 미미한 효과 (25%의 저해)가 있다. 따라서 α-CD 는 경구투여에 의해 LH-RH 펩티드 안타고니스트의 활성을 상승 작용을 나타내게 할 수 있지만, β- 또는 γ-CD는 그렇지 않다.
본 발명의 경구 제형은 다음과 같이 일반적으로 본 기술분야에 있어 전문가에게 잘 알려진 방법에 의해 제조되어 질 수 있다 : 공지 양의 약물이 충분한 농도로 수용성 사이클로덱스트린
용액에 부가됨 ; 약물-사이클로덱스트린 연관이 고주파에 의한 분해처리 또는 이 분해처리 없이 희망하는 온도에서 약물과 사이크로덱스트린의 속성과 그리고 그들 각각의 농도에 의존하여 수 분 안에 또는 1주일이 될 때까지 교반 후에 용액 또는 현탁액에서 일어날 수 있다. 그리고 이 약물-사이크로덱스트린 조합 또는 복합체는 여과, 농축, 증류 또는 승화에 의해 건조 형태로 수득되어 질 수 있다.
상술의 방법에 의해, 이후 α-CD를 가진 LH-RH 유사 화합물의 조합 예는 비록 동일한 효능 특성의 이점을 갖는 어떤 적당한 건조 형태에 대한 추후 과정에도 불구하고, 용액에서 본 발명에 따른 제형의 제조를 위한 하나의 기본적 방법을 설명한다.
이러한 제형은 더욱이 락토스, 프럭토스, 글루코스, 슈크로스, 압축성 슈거, 사카린, 포비돈, 크로스포비돈, 마그네이슘 스테아레이트, 카오린, 벤토나이트, 콜로 이덜 실리카, 만니톨, 솔비톨, 스타치 및 그 유도체, 마이크로 크리스탈린 또는 분말형 셀루로스, 메틸셀루로스, 카르복시메틸셀루로스, 에틸셀루로스 또는 기타 화학적 변형 셀루로스, 기타 사이클로덱스트린류, 말토덱스트린,-덱스트레이트류, 덱스트린, 덱스트로스, 알지네이트류, 펙틴류, 펙테이트류, 솔비탄 에스테르류, 폴리솔베이트80, 키토산, 구아 또는 크산탄 검류, 모노-, 디- 또는 트리-에타놀아민, 올레이산 또는 에틸 올레이트, 스테아르산, 물, 리퀴드 글루코스, 프로필렌 글리콜, 유산, 말산, 에탄올, 이소프로필 미리스테이트 또는 팔미테이트, 글리세린, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 렉시틴, 중간 또는 짧은 사슬의 트리글리세라이드류, 옥수수, 목화씨, 올리브, 땅콩, 참깨 또는 콩으로부터의 각종 오일 등과 같은 하나 또는 몇 가지의 다른 약학적으로 적절한 경구투여용 부형제를 포함할 수 있다. 이들 제형은 진성 용액, 시럽, 엘릭시르, 점액, 젤리, 겔, 밀크, 마그마, 매크로-,마이크로- 또는 나노-에멀젼과 같은 다양한 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액, 또는 압착된, 도포된, 구강의, 설하의, 비등성 또는 성형된 정제, 경질 또는 연질 ??슐, 환, 트로키 또는 교갑과 같은 다양한 고형으로 입으로(또는 코를 통해 튜브로 위장으로)투여될 수 있다. 리퀴드 제형을 포함하는 통상 고형의 경구 투여 형태의 또는 연질 ??슐의 장용성 코팅과 지속된, 지연된 또는 계획된 위장, 장 또는 결장 방출형 또는 장치가 주요 활성을 전달하는데 바람직한 수단이다.
구조식(Ⅰ)에 따른 LH-RH 펩티드 어고니스트의 주요 타겟은 뇌하수체이지만, 생식선 그 자체에(정소와 난소), 흉선 및 림프성 세포계에, 그리고 가슴, 전립선, 췌장 또는 신경계 종양에 직접 작용한다고 보고되어 있다. 이들은 LH-RH 민감성 타겟에 단기간의 민감성 또는 맥동 투여에 의한 자극적 활성뿐 아니라 LH-RH 수용체의 둔감성과 하향 조절을 유발하는 반복된 또는 지속적인 투여에 의한 저해효과를 발현한다. 시상하부-뇌하수체-생식선 축에 있어서, 장기간의 투여는 소위 "화학적"거세를 유발한다.
구조식(Ⅰ')에 따른 LH-RH 펩티드 안타고니스트의 주요 타겟 또한 뇌하수체이며, 여기서 이들은 LH-RH 수용체와 결합하여 내인성 LH-RH의 활성을 막는다. 이런 메카니즘에 의해 뇌하수체-생식선 축이 저해될 수 있다. 또한 LH-RH 안타고니스트의 계획적인 사용에 의해 적절한 빠른 시점에 이들의 투여를 중지함에 의해 어떤 주어진 시기에 뇌하수체-생식선 축의 임의의 자극을 얻을 수 있는 이점을 얻을 수 있다.
따라서, 구조식(A)에 따른 LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트는 LH-RH의 작용이 저해 또는 방해되어야 되어야할 경우뿐 아니라 자극되어야 하는 모든 경우에 유용하다. 특히 본 발명의 펩티드 유사화합물은 LH-RH민감성 질병 즉, LH-RH 어고니스트 또는 안타고니스트 작용이 요구되는 질병의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 경구 약학적 조성물은 용량과 치료 섭생에 의존하여 생식 내분비학에서, 그리고 성 호르몬의존 양성 또는 악성 종양에 있어서, 동물뿐만 아니라 인간에 있어서 적절한 치료용도를 찾을 수 있는데 상기 치료 또는 예방은 다른 호르몬 또는 항종양제에 기초한 병행 및/또는 연속적인 보충 치료 또는 예방섭생을 포함할 수 있다. LH-RH 민감성 성 호르몬 비의존성 양성 또는 악성 종양 또한 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물 단독으로 또는 다른 병행 및/또는 연속적 항종양 치료와 연계한 치료로 퇴화 될 수 있다. 면역 메카니즘 또한 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물 단독으로 또는 글루코코르티코이드류, 사이클로스포린, 라파마이신, 타크로리뮤스, 이들의 유도체 등과 같은 면역 조절 또는 억제제에 기초한 다른 병행 및/또는 연속적 치료와 연계에 의해 수정될 수 있다. 따라서 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 자가면역 질환, 이식거부, 또는 아토피성 질환의 치료와 예방에 있어 그리고 양성 또는 악성 임파구증식성 질환의 치료에 매우 가치 있다.
본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 생체 내 수태 프로그램에서 배란의 저해, 계획 및 개시에 있어서 그리고 여성 및 남성의 불임 또는 성기능부전 증상에 있어 특히 유용하다. 역으로 이들은 또한 남성 또는 여성의 피임 또는 성기능과도 증상의 치료에 사용될 수 있다. 양 경우에 있어서, 상기 치료는 성 스테로이드류 및/또는 고나도트로핀류와 병행 및/또는 연속적 치료를 포함할 수 있다. 이는 생식 수행의 개선 또는 조절, 또는 번식 책략을 최적화하기 위한 도구로서의 용도로 야생 또는 기르는 동물뿐 아니라 남성 및 여성에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 또한 남성에 있어 진행된 전립선 암 치료에 특히 유용할 뿐 아니라 이러한 적응증과 양성 전립선 비대에 있어 제 1의 치료 요법으로 사용될 수 있는데 즉, 양 경우에 있어서 상기 치료는 또한 사이프로테론 아세테이트, 오사테론 아세테이트, 클로르메디논 아세테이트, 플루트아미드, 니루타미드 또는 비칼루타미드 등과 같은 안티안드로겐과 같은 안드로겐 작용의 저해제에, 및 또는 피나스테라이드, 에프리스테라이드 또는 튜로스테라이드 등과 같은 5 α-리덕타제 저해제에, 및/또는 아비라테론 등과 같은 C17-20 리아제 저해제에 기초한 부가적인 병행 및/또는 연속적 치료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 또한 여성과 남성에 있어서 유방암의 치료 또는 예방에, 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양에 있어 특히 유용하며 상기 치료 또는 예방은 타목시펜, 라록시펜 또는 드로록시펜등 과 같은 안티에스트로겐에, 및/또는 아타메스탄, 포르메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸등 과 같은 아로마타제 저해제, 및/또는 아비라테론등 과 같은 C17-20 리아제 저해제에 기초한 병행 또는 연속적 보충 치료 또는 예방 섭생을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 또한 LH-RH 유사화합물의 직접적 효과에 또는 그들의 생식선 억제 활성에 간접적으로 감응하는 에스트로겐 수용체 음성 종양의 치료 또는 예방에 매우 유용하다.
자궁내막과형성, 평활 근종, 선근종, 자궁내막증, 다낭포성 난소증, 다모성조숙증 및 양성 유방질환(통증, 낭포증 또는 섬유증)과 같은 기타 부인과 의학의 상태도 또한 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물에 의해 예방 될 수 있거나 또는 이 약학적 조성물로 치료로부터 좋아질 수 있으며, 상기 치료 또는 예방은 안티에스트로겐(상기 인용된 것), 사이프로테론 아세테이트, 오사테론 아세테이트, 클로르메디논 아세테이트, 노메게스트롤 아세테이트, 프로메게스톤, 데메게스톤, 트리메게스톤등과 같은 황체호르몬 및 또는 에스트라디올 또는 에티닐에스트라디올과 같은 에스트로겐으로 피임 또는 폐경기후의 대치조합 제제에 기초한 부가적인 병행 및/또 는 연속적 치료 또는 예방적 처치를 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 경구 약학적 조성물은 또한 낙태의 유도 또는 출산 유발에 의해 임신을 저지할 수 있으며, 이 경우 이들은 또한 에스트로겐(상기 인용된 것), 미페프리스톤과 같은 안티프로게스틴 및/또는 설프로스톤과 같은 프로스타글란딘 유사화합물에 기초한 치료와 병행 및/또는 연속하여 사용할 수 있다.
암컷 또는 숫컷 가축 또는 야생동물에 있어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 사용을 요하는 유사한 적응증이 수의학에서 직면 될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 α-사이클로텍스트린 또는 이들의 유도체와 조합된 상기 한정된 바와 같은 LH-RH 펩티드 유사화합물을 유효량 함유하는 본 발명에 따른 약학적 조성물을 그 필요에 따라 환자 또는 동물에 경구 투여함을 포함하는 상기 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 예를 들어, 호르몬제, 항종양제, 면역조절 또는 억제제, 성 스테로이드, 고나도트로핀, 안드로겐 활성 억제제, 5 α-리덕타제 저해제, C17-20 리아제 저해제, 안티에스트로겐, 아로마타제 저해제, 프로제스틴, 에스트로겐, 안티프로게스틴 또는 프로스타글란딘 유사화합물과 같은 상기 언급된 적어도 하나 이상의 활성성분의 추가 투여를 포함할 수 있고, 상기 추가 투여는 병행, 연속적 또는 일정기간에 걸쳐 투여된다.
구조식(A)에 따른 LH-RH 펩티드 유사화합물의 경구 투여의 단위 용량은 α-CD 또는 그 유도체의 적어도 동등몰 및 경구제형의 전체 잔여부까지와 조합되어 인간 환자당 0.1 내지 100mg, 1일당 1 내지 16회 (박동 투여의 경우)의 범위로 될 수 있 다.
상기 언급한 모든 경구 약학적 조성물은 부가적으로 하나 또는 몇 프로테아제 저해제, 및/또는 하나 또는 몇 몇 기타 흡수 증진제가 포함 될 수도 있다.
용액내 100mM α-CD 와 조합한 류프로레린, 트립토레린, 고세레린, 데스로레린 및 실시예 1 내지 6의 조제예
각 실험일에, α-CD 의 용액은 100ml의 순수한 물에 9.72g, 또는 50ml에 4.86g을 실온에서 1시간 동안 마그네틱바로 온화하게 교반하여 용해함으로써 신선하게 제조되고, 한편으로는 적절한 용량의 각 LH-RH 유사화합물이 0.1% 송아지 혈청 알부민을 함유하는 50㎕의 인산 완충 식염수에 순수한 펩티드 50㎍을 함유하는 해동된 각각의 저장 바이알에서 취하여져 20nmoles (LEU 24.2㎕, TRI 26.2㎕, GOS 23.4㎕, DES 25.4㎕, 실시예1 24.7㎕, 실시예2 23.6㎕, 실시예3 24.5㎕, 실시예4 25.1㎕, 실시예5 26.5㎕, 및 실시예6 23.4㎕)을 만들고 10ml 눈금 플라스크에 붓는다. 그리고나서, α-CD 용액을 이 플라스크에 10㎖ 가 될 때까지 채우도록 부가하여 2nmol/㎖용액을 만들어 1㎖를 각 랫트에 경구를 통해 위관 영양법으로 투여된다.
5%, 10% 또는 14% α-CD 용액과 조합한 실시예 2의 제형의 조제예
각 실험일에, 0.1% 송아지 혈청 알부민을 함유하는 50㎕의 인산 완충식염수에 순수 한 실시예 2의 50㎍을 함유한 개개 바이알이 해동된것의 45㎕를 36㎖의 증류수에 희석하여 1.25㎍/㎖ 용액을 얻어 이 용액으로부터 3.8㎖의 세 분획을 취하고, 각 분획에 190, 380 또는 532mg의 α-CD를 부가하여 각각 5%, 10% 또는 14%의 농도를 얻는다. 실온에서 밤세워 마그네틱 교반한 후 각 용액을 경구 위관 영양법으로 4㎖/kg 용량으로 α-CD 없이 또는 증가 농도를 갖는 실시예2의 5㎎/kg의 동일 복용량을 쥐에 투여한다.
α-CD 유도체와 조합한 실시예3의 경구투여용 제형의 조제예
각 실험일에, 0.1% 송아지 혈청 알부민을 함유하는 50㎕의 인산 완충식염수에 순수한 실시예 3 50㎍을 함유한 동결 바이알을 해동하여 동일한 신선한 송아지 혈청 알부민용액의 동일 용량으로 반으로 희석한다. 그리고 나서 이 0.5㎍/㎕ 용액의 12.5㎕를 5㎖의 경구 투여용 수용성 담체(α-CD 유도체가 있는 또는 없는것)에 부가하여, 일야(一夜)마그네틱 교반후 4㎖/㎏의 용량하에 위관 영양법으로 투여되는 실시예3 1.25㎍/㎖을 포함하는 최종 제형을 얻는다.
α-CD 유도체의 용액은 적절한 양, 즉 5g의 카르복시메틸화α-CD(50%), 3g의 메틸화α-CD(30%), 3g의 포스페이트화α-CD(30%) 또는 1 또는 1.5g의 퍼메틸화α-CD(10 또는 15%)를 중량하여 10㎖ 눈금 플라스크에 넣고 물로 채워서 제조된다.
순수한 실시예3의 저장 바이알 50㎍/50㎕의 편리한 희석의 적량을 물에서 10% α-CD 용액 또는 퍼메틸화α-CD 용액에 부가 하여 도7에 기술된 복용량 범위를 얻 는다.
α-, β-, 또는 γ-CD 와 조합한 안티드의 경구투여용 제형 조제의 예
4.2434㎎ 의 순수한 펩티드를 함유한 각 5mg 분말 바이알의 안티드(Switzerland, Busendorf 의 Bachem사제)를 0.1% 보빈 알부민을 함유한 8.487㎖ 물과 2.122㎖ 프로필렌 글리콜의 혼합물에 용해한다. 각 10.609㎖ 용액의 안티드(400㎍/㎖)에 1.061g의 각 α-, β- 또는 γ-CD를 바로 부가하여 10% 농도를 얻는다. 각 암컷 랫트에 시험 제형을 위관 영양법에 의해 1㎖의 동일복용량을 주입한다.
동일한 부피의 투여가 200 및 400㎍/랫트 의 용량에 대해서도 사용된다. 투여되는 적절한 농도의 안티드(200 및 600㎍/㎖)는 각각 400㎍/㎖ 용액을 동일 혼합물[20%vol. 프로필렌 글리콜/80% vol. 알부민화물/10% α-CD]로 절반으로 희석함에 의해, 그리고 이미 0.1% 보빈 알부민을 함유하는 물 5.658㎖ 와 1.415㎖ 프로필렌 글리콜에 다른 5㎎ 분말 바이알을 용해하고 0.707㎖ 의 α-CD를 마지막으로 부가함에 의해 수득된다.
















Claims (34)

  1. 다음 구조식(A)으로 이루어진 LH-RH 펩티드 화합물의 위장관내 전달용 약학적 조성물의 조제에 있어, α-사이크로덱스트린 또는 이들의 유도체와 위장관내 전달용 부형제를 사용하며, 상기 α-사이크로덱스트린 유도체는 메틸화 α-사이크로덱스트린, 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-사이크로덱스트린, 카르복실메틸화 α-사이크로덱스트린 및 인산화 α-사이크로덱스트린에서 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물;
    A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A)
    여기서;
    -A1은 pGlu, DAla, 또는 AcDNal임;
    -A2는 His 또는 D-pCIPhe임;
    -A3은 Trp, DPal, 또는 DAla임;
    -A4는 Ser임;
    -A5는 Tyr 또는 NicLys임;
    -A6은 Gly, (S)-스피로락탐-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, DNpg, DNal, DNicLys, DCit, DHCit, DAsn, DHArg, DSer(OBut), 또는 이미다졸 링 상에 벤질기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 D-His임;
    -A7은 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환되거나 또는 치환되지 않은 Leu, Ada 또는 Npg임 ;
    -A8은 Arg 또는 IprLys임;
    -Z는 GlyNH2 ; D-AlaNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NHR2 기로, 여기서 R2는 (C1-C4) 알킬 임;
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 펩티드 화합물은;
    -A1은 pGlu이고;
    -A2는 His이고;
    -A3은 Trp이고;
    -A5는 Tyr이고;
    -A6은 Gly, (S)-스피로락탐-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, 또는 DSer(OBut)이고;
    -A7은 Leu 또는 Npg이고;
    -A8은 Arg이고;
    -Z는 GlyNH2, azaGlyNH2, 또는 -NHR2 기로, 여기서 R2는 에틸인 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 펩티드 화합물은;
    -A1은 DAla 또는 AcDNal이고;
    -A2는 DpCIPhe이고;
    -A3은 DAla 또는 DPal이고;
    -A6은 DNicLys, DCit 또는 DAsn이고;
    -Z는 D-AlaHR2 인 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제3항에 있어서,
    상기 펩티드 화합물이 류프로레린, [Npg7]-류프로레린, 트립토레린, [Npg7]-트립토레린, 고세레린, [Npg7]-고세레린, 부세레린 및 [Npg7]-부세레린으로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제4항에 있어서, 상기 펩티드 유사화합물은 안티드, [Npg7]-안티드, 세트로레릭스, [Npg7]-세트로레릭스, 아바레릭스 및 [Npg7]- 아바레릭스로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제1, 3, 4, 7, 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    α-사이클로덱스트린 유도체는 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-사이클로덱스트린을 사용한 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 불임, 성기능부전 또는 성기능과도 증상의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 피임제인 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 전립선암 또는 양성 전립선 비대증의 치료 또는 예방을 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 유방암의 치료 또는 예방을 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 성호르몬 관련 양성 또는 악성 종양의 치료 또는 예방을 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 성호르몬 비의존성이며 LH-RH 민감성 양성 또는 악성 종양의 치료 또는 예방을 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 양성 또는 악성 임파구 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  21. α-사이클로덱스트린 또는 그들의 유도체 및 위장관내 전달용 부형제와 조합한 아래 구조식(A)으로 이루어진 LH-RH 펩티드 화합물의 유효 치료량을 포함하는 상기 펩티드 화합물을 경구 투여함으로써 위장관내에 전달되며, 상기 α-사이크로덱스트린 유도체는 메틸화 α-사이크로덱스트린, 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-사이크로덱스트린, 카르복실메틸화 α-사이크로덱스트린 및 인산화 α-사이크로덱스트린에서 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 유사 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물;
    A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A)
    여기서;
    -A1은 pGlu, DAla, 또는 AcDNal임;
    -A2는 His 또는 D-pCIPhe임;
    -A3은 Trp, DPal, 또는 DAla임;
    -A4는 Ser임;
    -A5는 Tyr 또는 NicLys임;
    -A6은 Gly, (S)-스피로락탐-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, DNpg, DNal, DNicLys, DCit, DHCit, DAsn, DHArg, DSer(OBut), 또는 이미다졸 링 상에 벤질기에 의해 치환되거나 또는 치환되지 않은 D-His임;
    -A7은 (C1-C4) 알킬기에 의해 N-알파-치환되거나 또는 치환되지 않은 Leu, Ada 또는 Npg임 ;
    -A8은 Arg 또는 IprLys임;
    -Z는 GlyNH2 ; D-AlaNH2 ; azaGlyNH2 ; 또는 -NHR2 기로, 여기서 R2는 (C1-C4) 알킬 임;
  22. 제21항에 있어서,
    상기 펩티드 화합물은;
    -A1은 pGlu이고;
    -A2는 His이고;
    -A3은 Trp이고;
    -A5는 Tyr이고;
    -A6은 Gly, (S)-스피로락탐-Pro, DAla, DLeu, DPhe, DTrp, 또는 DSer(OBut)이고;
    -A7은 Leu 또는 Npg이고;
    -A8은 Arg이고;
    -Z는 GlyNH2, azaGlyNH2, 또는 -NHR2 기로, 여기서 R2는 에틸인 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  23. 제21항에 있어서,
    상기 펩티드 화합물은;
    -A1은 DAla 또는 AcDNal이고;
    -A2는 DpCIPhe이고;
    -A3은 DAla 또는 DPal이고;
    -A6은 DNicLys, DCit 또는 DAsn이고;
    -Z는 D-AlaHR2 인 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 제22항에 있어서,
    상기 펩티드 유사화합물이 류프로레린, [Npg7]-류프로레린, 트립토레린, [Npg7]-트립토레린, 고세레린, [Npg7]-고세레린, 부세레린 및 [Npg7]-부세레린으로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제23항에 있어서,
    상기 펩티드 유사화합물은 안티드, [Npg7]-안티드, 세트로레릭스, [Npg7]-세트로레릭스, 아바레릭스 및 [Npg7]- 아바레릭스로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  32. 삭제
  33. 제21, 22, 23, 28, 31항 중 어느 한 항에 있어서,
    LH-RH 펩티드 화합물과 조합한 α-사이클로덱스트린 유도체는 헥사키스(2,3,6-트리-O-메틸)-α-사이클로덱스트린임을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
  34. 제21항에 있어서,
    프로테아제 저해제 및/또는 흡수 고양제를 추가적으로 포함한 것을 특징으로 하는 LH-RH 화합물의 위장관내 전달용 알파-사이클로덱스트린 기재 약학적 조성물.
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