CN1200727C - 用于口服LH－RH类似物的基于α－环糊精的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及α-环糊精或其衍生物在制备LH-RH肽类似物的口服给药药物组合物中的用途。本发明还涉及含LH-RH肽类似物及与其混合的α-环糊精或其衍生物的口服药物组合物。
Description
本发明涉及药物领域。更具体地讲，本发明涉及α-环糊精或其衍生物制备口服LH-RH(促黄体素释放激素)肽类似物的药物组合物的用途。本发明还涉及含与α-环糊精组合的LH-RH肽类似物的口服药物组合物。
天然和改性的环糊精(CD)是用于多种药物制剂中熟知的组分，这是利用了其与药物增溶和稳定化有关(Loftsson andBrewster，1996，J.Pharm.Sci.，85(10)：1017-1025)或与体内药物转运的总体改善有关(Rajewski and Stella，1996，J.Pharm.Sci.，85(11)：1142-1169)的一种或几种性质。CD是含通过α(1-4)糖苷键连接的至少6个α-D-(+)-吡喃葡萄糖单元的环状寡糖(Nash，Handbook of Pharmaceutical Excipients，Wade和Weller编，1994，American Pharmaceutical Association，Washingtonand The Pharmaceutical Press，London，pp145-148)；三种最常见的CDs是α-、β-和γ-CD，它们分别由6、7和8个糖单元组成。通过随机或有控制地对糖部分的一个、几个或全部游离羟基进行修饰，每种CD类型可以获得多种衍生物。
LH-RH是下丘脑神经元产生的神经激素并在脑垂体口脉管系统中分泌以刺激脑垂体释放促黄体素(LH)和促卵泡素(FSH)。LH和FSH又调节内分泌及女性卵巢和男性睾丸的生殖功能。LH-RH是结构如下的肽：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2。在这几年中，已经合成了其中掺入了天然、非常见或化学修饰的氨基酸的、LH-RH的很多正常或较小的、线性或环肽类似物，得到了有效的激动剂或拮抗剂(Karten and Rivier，1986，Endocr.Rev.，7(1)：44-66；Dutta，1988，Drugs of the Future，13(8)：761-787；Kutscher等，1997，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，36：2148-2161)。但是，由于它们全部或部分的肽结构，所有的这些类似物表现出了较差的口服生物利用度和生物活性。
迄今，只报告了非口服的LH-RH肽类似物。例如，Matsubara等(1996，J.Pharm.Sci.，84(11)：1295-1300)描述了基于二甲基-β-CD的、具有改善的生物利用度的布舍瑞林的鼻内给药制剂。
因此，为了患者的舒适，需要提供能口服的LH-RH肽类似物制剂。
现在令人惊奇发现当口服给药时α-CD或其衍生物提高了LH-RH肽类似物的生物活性。
因此，按照其特征之一，本发明涉及α-环糊精或其衍生物制备口服给药的LH-RH肽类似物的药物组合物的用途。
可以用于本发明的LH-RH肽类似物的实例包括国际专利申请WO98/21229和WO98/55505中描述的内容(将其引入作为参考)，以及LH-RH的标准激动剂和拮抗剂，如布舍瑞林、那法瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林、组氨瑞林、曲普瑞林、地洛瑞林、黄体瑞林、阿伏瑞林(avorelin)、西曲瑞克、抗排卵肽、加尼瑞克、阿扎林B(azalineB)、安他瑞克(antarelix)、地肽瑞里、雷莫瑞克、特维瑞克(teverelix)或阿巴瑞克(abarelix)。
优选，这些肽类似物具有下式(SEQ ID N°：1)及其药用盐：
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A)
其中：
—A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro，ForPro，OH-Pro，Ac-OH-Pro，脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或芳族D-氨基酸，其可以被酰化，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr，D-Trp，D-2MeTrp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A2是化学键；His；或芳族D-氨基酸，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr，D-Trp，D-2MeTrp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A3是芳族L-或D-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，HTyr，Trp，2MeTrp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe，HPhe，Tyr，HTyr及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A4是Ala，Ser，D-Ser，MeSer，Ser(OBut)，Ser(OBzl)或Thr；
—A5是芳族L-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，HTyr，Trp，2MeTrp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe，HPhe，Tyr，HTyr及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代和/或被任选地被一个或若干个氟原子取代的(C1-C4)烷基N-α-取代；或碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被氨基三唑基或烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮杂氨基酸如氮杂Gly或氮杂Ala；D-His，其咪唑环上可以被(C1-C6)烷基、(C2-C7)酰基或苄基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂族D-氨基酸，如D-Ala，D-Abu，D-Aib，D-3Aib，D-Val，D-Nva，D-Leu，D-IIe，D-Tle，D-Nle，D-Hol，D-Npg，D-CPa，D-Cpa，D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr，D-Trp，D-2MeTrp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-蒽基-Ala，D-菲基-Ala，D-二苯甲基-Ala，D-芴基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-十氢萘基-Ala；D-全氢二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被氨基三唑基或烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—A7是含3至20个碳原子的直链、支链或环脂族L-氨基酸，如Ala，Abu，Aib，3Aib，Val，Nva，Leu，IIe，Tle，Nle，Hol，Npg，CPa，Cpa，Cba，Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基被一个或若干氟原子任选性取代；
—A8是碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被氨基三唑基或烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，该烷基可以被羟基或者一个或若干氟原子取代；(C3-C6)环烷基；或者选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基。
在本说明书中，术语“(C1-C4)烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“(C1-C6)烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基和己基。
术语“(C1-C8)烷基”指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、己基、庚基和辛基；
术语“(C1-C4)烷氧基”指基团-OR，其中R是(C1-C4)烷基。
术语“(C2-C7)酰基”指基团-COR，其中R是(C1-C6)烷基。
术语“(C3-C6)环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“糖部分”指D-或L-戊糖或己糖及其氨基衍生物。
术语“LH-RH类”指在LH-RH序列中至少一个氨基酸被修饰的肽。
术语“(S)螺内酰胺-Pro”指下式的残基：
术语“口服(给药)”指通过口服制剂或组合物的形式将本发明的肽类似物转运到胃肠道内。
通过缺乏至少一个肽酰胺键定义的LH-RH拟肽类似物，如在Kutscher等最近的综述(1997，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，36：2148-2161)中列举的，不在本发明的范围内。
在本说明书和权利要求书中，使用了以下缩写：
Abu：2-氨基丁酸 Ac：乙酰基
ACha：氨基环己基丙氨酸 Aib：2-氨基异丁酸
3Aib：3-氨基异丁酸 Ala：丙氨酸
AlaNH2：丙氨酰胺 APhe：对氨基苯丙氨酸
Arg：精氨酸 Asp：天冬氨酸
azaAla：氮杂-丙氨酸 azaGly：氮杂-甘氨酸
azaGlyNH2：氮杂甘氨酰胺 Bal：苯并噻吩基丙氨酸
Boc：叔丁氧羰基 Cba：环丁基丙氨酸
Cha：环己基丙氨酸 Cit：瓜氨酸
CPa：环丙基丙氨酸 Cpa：环戊基丙氨酸
Fmoc：芴基甲氧羰基 For：甲酰基
Glu：谷氨酸 Gly：甘氨酸
GlyNH2：甘氨酰胺 Harg：高精氨酸
HCit：高瓜氨酸 His：组氨酸
HLys：高赖氨酸 Hol：高亮氨酸
IIe：异亮氨酸 IprLys：Nε-异丙基赖氨酸
Leu：亮氨酸 Lys：赖氨酸
MeSer：N-甲基丝氨酸 Met：蛋氨酸
Nal：3-(2-萘基)丙氨酸 1Nal：3-(1-萘基)丙氨酸
NEt：N-乙基酰胺 NicLys：Nε-烟酰基赖氨酸
NIe：正亮氨酸 Npg：新戊基甘氨酸
Nva：正缬氨酸 OBut：叔丁氧基
OBzl：苄基酯 Orn：鸟氨酸
Pal：3-(3-吡啶基)丙氨酸 pClPhe：S-(4-氯苯基)丙氨酸
Pen：青霉胺 pGlu：焦谷氨酸
Phe：苯丙氨酸 Pro：脯氨酸
Qal：3-(3-喹啉基)丙氨酸 Sar：肌氨酸
Ser：丝氨酸 (S-Me)Pen：S-甲基-青霉胺
(S-Et)Pen：S-乙基-青霉胺 Thr：苏氨酸
Tle：叔亮氨酸 Trp：色氨酸
Tyr：酪氨酸 Val：缬氨酸
Ada：金刚烷基丙氨酸 HPhe：高苯丙氨酸
MeNpg：N-甲基新戊基甘氨酸 4Pal：3-(4-吡啶基)丙氨酸
HTyr：高酪氨酸 2MeTrp：2-甲基色氨酸
Bzl：苄基 SPL：(S)螺内酰胺-Pro
Asn：天门冬酰胺 MeLeu：N-甲基亮氨酸
MeTyr：N-甲基酪氨酸 MeHTyr：N-甲基高酪氨酸
优选的一组肽类似物(A)包括下式(SEQ ID N°：2)的肽及其药用盐：
Al-His-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I)
其中：
—A1是pGlu、Sar或AcSar；
—A3是芳族L-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，HTyr，Trp，2MeTrp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe，HPhe，Tyr，HTyr及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A4是Ala，Ser，D-Ser，MeSer，Ser(OBut)，Ser(OBzl)或Thr；
—A5是芳族L-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，HTyr，Trp，2MeTrp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe，HPhe，Tyr，HTyr及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A6是Gly；D-Pro；(S)-螺内酰胺-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；氮杂氨基酸如氮杂Gly或氮杂Ala；D-His，其咪唑环上可以被(C1-C6)烷基或苄基取代；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂族D-氨基酸，如D-Ala，D-Abu，D-Aib，D-3Aib，D-Val，D-Nva，D-Leu，D-IIe，D-Tle，D-Nle，D-Hol，D-Npg，D-CPa，D-Cpa，D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr，D-Trp，D-2MeTrp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-蒽基-Ala，D-菲基-Ala，D-二苯甲基-Ala，D-芴基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-十氢萘基-Ala；D-全氢二苯基-Ala；或碱性D-氨基酸如D-Arg，D-HArg，D-Orn，D-Lys，D-HLys，D-Cit，D-HCit，任选性被氨基三唑基取代的D-APhe或D-ACha，其中D-Arg和D-HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基N-取代，或被Fmoc或Boc基团N-取代；
—A7是含3至20个碳原子的直链、支链或环脂族L-氨基酸，如Ala，Abu，Aib，3Aib，Val，Nva，Leu，IIe，Tle，Nle，Hol，Npg，CPa，Cpa，Cba，Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基被一个或若干氟原子任选性取代；
—A8是碱性L-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，任选性被氨基三唑基取代的APhe或ACha；
—Z是GlyNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是(C1-C4)烷基，该烷基可以被羟基或者一个或若干氟原子取代；(C3-C6)环烷基；或者选自吗啉基、吡咯烷基和哌啶基的杂环基。
在式(I)的肽类似物中，优选下式(SEQ ID N°：3)的及其药用盐：
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (II)
其中：
—A3和A5为式(I)中定义的芳族L-氨基酸；
—A6如(I)中定义；
—A7是Leu，Tle，Nle，Hol，Npg，Cha或Ada，其可以被甲基或乙基N-α-取代，该甲基或乙基被一个或若干氟原子任选性取代；
—Z定义如(I)；
特别优选的是下式(SEQ ID N°：4)的肽类似物及其药用盐：
pGlu-His-A3-Ser-A5-A6-A7-Arg-Pro-Z (III)
其中：
—A3和A5彼此独立地是Phe，Tyr，Trp，2MeTrp，HPhe，HTyr，Nal，1Nal，Bal，Pal，4Pal或pClPhe；
—A6是(S)-螺内酰胺-Pro；Gly；D-Pro；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-His或D-His(Bzl)；D-Ala，D-Leu，D-Tle，D-Nle，D-Hol，D-Npg或D-Cha；D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-HTyr，D-Trp，D-2MeTrp，D-Nal，D-1Nal，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-pClPhe；D-环己二烯基-Gly；D-十氢萘基-Ala；D-全氢二苯基-Ala；或任选性被氨基三唑基取代的D-APhe；
—A7是Leu，Npg或Cha，其可以被甲基N-α-取代；
—Z是GlyNH2；氮杂GlyNH2或基团-NC2H5。
也特别优选下式(SEQ ID N°：5)的肽类似物：
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-A6-A7-Arg-Pro-Z (IV)
其中：
—A6是(S)-螺内酰胺-Pro，D-Leu，D-Ala，D-Nal，D-Phe，D-Ser(OBut)或D-Trp；
—A7是Leu，MeLeu，Npg或MeNpg；
—Z是GlyNH2；氮杂GlyNH2或基团-NC2H5。
其中A7是Npg的式(I)至(IV)的肽类似物是特别优选的。
式(I)指(IV)的代表性肽类似物包括亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
另一组优选的肽类似物(A)包括下式(SEQ ID N°6)的肽及其药用盐：
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (I′)
其中：
—A1是pGlu；D-pGlu；Sar；AcSar；Pro或其衍生物如AcPro，ForPro，OH-Pro，Ac-OH-Pro，脱氢-Pro或Ac-脱氢-Pro；Ser；D-Ser；Ac-D-Ser；Thr；D-Thr；Ac-D-Thr；或芳族D-氨基酸，其可以被酰化，优选乙酰化，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe和D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A2是化学键或芳族D-氨基酸，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A3是芳族L-或D-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，Trp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；
—A4是Ala，Ser，D-Ser，MeSer，Ser(OBut)，Ser(OBzl)或Thr；
—A5是芳族L-氨基酸，如Phe，HPhe，Tyr，HTyr，Trp，Nal，1Nal，二苯基-Ala，Bal，Pal，4Pal或Qal，其中Phe，Tyr，HTyr及Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代和/或被任选性地被一个或若干个氟原子取代的(C1-C4)烷基N-α-取代；或碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pro；D-Pro；D-Ser；D-Thr；D-Cys；D-Met；D-Asn；D-Pen；D-(S-Me)Pen；D-(S-Et)Pen；D-Ser(OBut)；D-Asp(OBut)；D-Glu(OBut)；D-Thr(OBut)；D-Cys(OBut)；D-Ser(OR1)，其中R1是糖部分；具有(C1-C8)烷基或(C3-C6)环烷基侧链的脂族D-氨基酸，如D-Ala，D-Abu，D-Aib，D-3Aib，D-Val，D-Nva，D-Leu，D-IIe，D-Tle，D-Nle，D-Hol，D-Npg，D-CPa，D-Cpa，D-Cba或D-Cha；芳族D-氨基酸，如D-Phe，D-HPhe，D-Tyr，D-Trp，D-Nal，D-1Nal，D-二苯基-Ala，D-蒽基-Ala，D-菲基-Ala，D-二苯甲基-Ala，D-芴基-Ala，D-Bal，D-Pal，D-4Pal或D-Qal，其中D-Phe及D-Trp可以被一个或多个卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、硝基或三氟甲基取代；D-环己二烯基-Gly；D-十氢萘基-Ala；D-全氢二苯基-Ala；或碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—A7是含3至20个碳原子的直链、支链或环脂族L-氨基酸，如Ala，Abu，Aib，3Aib，Val，Nva，Leu，IIe，Tle，Nle，Hol，Npg，CPa，Cpa，Cba，Cha或Ada，其可以被(C1-C4)烷基N-α-取代，该烷基被一个或若干氟原子任选性取代；
—A8是碱性L-或D-氨基酸如Arg，HArg，Orn，Lys，HLys，Cit，HCit，APhe或ACha，其中Arg和HArg可以被(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基在一个或两个氮原子上进行N-取代，而其中Orn，Lys，HLys，APhe和ACha可以被一个或两个(C1-C6)烷基或(C3-C6)环烷基、或被烟酰基、异烟酰基、6-甲基-烟酰基、甘氨酰基-烟酰基、烟酰基-氮杂甘氨酰基、呋喃基、甘氨酰基-呋喃基、呋喃基-氮杂甘氨酰基、吡嗪基、吡嗪基-羰基、吡啶甲酰基、6-甲基-吡啶甲酰基、莽草酰基、莽草酰基-甘氨酰基、Fmoc或Boc基团N-取代；
—Z是GlyNH2或D-AlaNH2。
在式(I′)的肽中，优选下式(SEQ ID N°：7)及其药用盐：
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Pal-Ser-A5-A6-A7-A8-Pro-AlaNH2(II′)
其中A5是Tyr，HTyr，MeTyr，MeHTyr，NicLys或IprLys；
—A6是(S)-螺内酰胺-Pro，D-Arg，D-NicLys，D-IprLys，D-Cit，D-HCit或D-Asn；
—A7是Leu，MeLeu，Npg或MeNpg；
—A8是Arg，NicLys或IprLys。
其中A7是Npg的式(I′)和(II′)的肽类似物是特别优选的。
式(I′)和(II′)的代表性肽类似物包括抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
进一步优选的肽类似物包括其中A6的定义中排除了D-Asn的式(A)。
与药用酸形成的盐的实例包括与无机酸形成的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐或硝酸盐，以及与有机酸形成的盐，如乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、枸橼酸盐、棕榈酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐或萘磺酸盐。
与药用碱形成的盐的实例为与碱金属或碱土金属形成的盐，如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐，及与有机碱如胺、氨丁三醇、N-甲基谷氨酰胺等形成的盐。
用于本发明的肽可以通过肽化学中的熟知技术制备，例如，在溶液中的肽合成或固相肽合成。一般来说，这些技术包括了逐步加入一种或多种氨基酸以形成肽链，氨基酸可以是适当保护的。例如，可以参考Synthetic Peptides：a user′s guide，G.A.Grant编，1992，UWBC Biotechnical Resource Series，WashingtonUhiversity Press，Saint-Louis，USA。
α-CD的每个分子带有6个伯羟基和12个仲羟基，分别相应于6个吡喃葡萄糖单元的每个糖中的6-OH和2及3-OH基团。本发明的另一个大的方面涉及以化学或生化修饰结果定义的α-CD及其衍生物、及其各种可能的组合以及混合物，该修饰涉及α-CD分子的1至18个羟基的准确数或平均数，使用一种或多种不同类型的反应如氧化、还原、烷基化、羟烷基化、用无机酸或有机酸酯化、分子间脱水、甲苯磺酰化后还原氨化或卤素取代、糖支化或进一步聚合，反应以随机或区域选择形式进行。α-CD衍生物的实例包括用一个或多个选自如下的基团修饰的α-CD：甲基、羧甲基、乙基、丁基、辛基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、琥珀酰基、苯甲酰基、棕榈酰基、磺酰基、甲苯磺酰基、氨基、氨基丙基、葡糖基、麦芽糖基、二麦芽糖基、羧甲基醚、磺基丁基醚及磷酸酯。
本发明优选的α-CD衍生物包括甲基化的α-CD；六(2，3，6-三-O-甲基)-α-CD，也称为“全甲基化”α-CD；羧甲基化的α-CD和磷酸化的α-CD。当用于制备本发明的药物组合物时，α-CD和六(2，3，6-三-O-甲基)-α-CD是特别有利的。
如上所述，α-CD或其衍生物提高了口服药物组合物中LH-RH肽类似物的生物活性。
因此，按照本发明的另一个特征，本发明涉及口服药物组合物，其中作为活性组分含有与α-CD或其衍生物结合形式的如上所述的LH-RH肽类似物，所述组合物用于投送到胃肠道。
通式(I)的肽在体内发挥LH-RH受体激动剂活性，结果导致刺激垂体分泌LH，在男性中刺激睾丸分泌睾酮。
通过管饲给成年雄性Sprague-Dawley大鼠口服含与α-CD(Sigma或Wacher Chemie)结合的亮丙瑞林(LEU，Bachem)、曲普瑞林(TRI，Bachem)、地洛瑞林(DES，Saxon Biochemicals)、戈舍瑞林(GOS，Saxon Biochemicals)或下列类似物实例：实例1([(S)螺内酰胺(Pro6，Npg7)，脱Gly10-ProNEt9]LH-RH)、实例2([D-Ala6，Npg7，脱Gly10-ProNEt9]LH-RH)、实例3([Npg7]亮丙瑞林)、实例4([D-Phe6，Npg7，脱Gly10-ProNEt9]LH-RH)、实例5([Npg7]曲普瑞林)和实例6([D-Ala6，脱Gly10-ProNEt9]LH-RH，Bachem)的制剂。作为比较，以不含α-CD的标准水性载体中的形式管饲口服相同的激动剂(比较实例)。为了筛选，以存在于含10或100mMα-CD的水溶液中的LH-RH肽激动剂的普通剂量2纳摩尔/鼠口服后2小时，采集血样(表1和2；图1、4和6)。为了药动学目的，在0.5至8小时检测含或不含100mM α-CD的2纳摩尔/鼠的实施例3对血浆LH和睾酮水平的影响(图2和5)。口服后2小时，用5μg/kg剂量的实例2检测递增浓度的α-CD(5％、10％或14％)的影响(图3)。总血浆睾酮(Diagnostic System Laboratories)和 LH(AmershamPharmacia Biotech)检测通过放射免疫检测进行。在2小时筛选实验中，每组包括6至8只鼠；药动学研究的每个时间点研究4只鼠。
表1：刺激睾酮分泌
| 不含α-CD的化合物 | 总血浆睾酮(nmol/l)(m±sem) | 含α-CD的化合物 | 总血浆睾酮(nmol/l)(m±sem) |
| 对照 | 8.6±3.32 | 对照(α-CD) | 3.8±0.66 |
| 曲普瑞林 | 25.8±3.14 | 曲普瑞林(α-CD) | 61.9±6.01 |
| 亮丙瑞林 | 26.3±5.77 | 亮丙瑞林(α-CD) | 70.7±4.06 |
| 戈舍瑞林 | 21.4±5.99 | 戈舍瑞林(α-CD) | 66.5±6.19 |
| 地洛瑞林 | 9.7±2.41 | 地洛瑞林(α-CD) | 48.2±7.29 |
| 比较实例1 | 40.1±6.78 | 实例1 | 58.0±8.75 |
| 比较实例2 | 23.0±8.54 | 实例2 | 72.8±4.64 |
| 比较实例3 | 39.7±8.11 | 实例3 | 69.7±3.6 |
| 比较实例4 | 30.1±5.86 | 实例4 | 67.9±9.11 |
| 比较实例5 | 15.8±4.24 | 实例5 | 52.1±6.99 |
| 比较实例6 | 28.3±4.56 | 实例6 | 61.8±5.10 |
从上述结果和图1-4中可以看出，含α-CD的口服制剂显著提高了LH-RH类似物引起的睾酮分泌的刺激。具体地讲，在阈值2纳摩尔/鼠，单独的地洛瑞林没有活性，但是用α-CD配制时，其显示了显著的效力。α-CD扮演的重要角色由浓度依赖性作用得以证明：与10mMα-CD混合(0.972％)时，实例3的口服活性没有显著改善(图1)；在5％(51.4mM)时，虽然没有达到用10％(103mM)和14(144mM)得到的最大水平，但是α-CD确实提高了口服实例2诱导的睾酮分泌的刺激(图3)。
还值得注意(见图1和3)β-CD、羟丙基-β-CD(HP-β-CD)和γ-CD对LH-RH类似物诱导的睾酮分泌的刺激没有加强的作用。
表2：刺激LH分泌
| 不含α-CD的化合物 | 总血浆LH(ng/l)(m±sem) | 含α-CD的化合物 | 总血浆LH(ng/l)(m±sem) |
| 对照 | 1.2±0.11 | 对照(α-CD) | 1.1±0.10 |
| 曲普瑞林 | 1.4±0.10 | 曲普瑞林(α-CD) | 10.1±2.54 |
| 亮丙瑞林 | 1.2±0.14 | 亮丙瑞林(α-CD) | 12.3±2.03 |
| 比较实例1 | 1.5±0.19 | 实例1 | 7.1±1.68 |
| 比较实例2 | 1.6±0.14 | 实例2 | 19.7±3.70 |
| 比较实例3 | 2.2±0.58 | 实例3 | 10.9±1.66 |
| 比较实例4 | 1.4±0.17 | 实例4 | 16.1±5.22 |
| 比较实例5 | 1.4±0.10 | 实例5 | 3.2±0.56 |
从上述结果和图5-6中可以看出，在含LH-RH类似物口服制剂中α-CD对LH释放的加强作用比对睾酮分泌的更明显：当以2纳摩尔/鼠的相同剂量单独使用时，所有的被测LH-RH类似物都没有活性，而根据LH-RH类型的不同，当与α-CD结合使用时，与对照相比它们引起了3至16倍的增加。
用α-CD衍生物得到了类似或更好的结果，如甲基化α-CD、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-CD、羧甲基化α-CD或磷酸化α-CD。所有的α-CD衍生物均购至Cyclolab(匈牙利，布达佩斯)。当通过管饲给大鼠以5μg/kg口服的低剂量使用时，比较α-CD衍生物与α-CD本身对加强实例3的LH-RH激动剂活性的影响：总睾酮血浆水平在给药后2小时检测(表3)。
表3：实例3对睾酮分泌的刺激
| 剂量(μg/kg口服) | 环糊精(CD)型(浓度) | 睾酮水平(ng/ml)；(m±sem) | 大鼠数 |
| 0(对照)5 | 无无 | 1.0±0.173.4±0.79 | 2416 |
| 55555 | 羧甲基化α-CD(50％)甲基化α-CD(30％)磷酸化α-CD(30％)α-CD(10％)全甲基化α-CD(15％) | 6.9±1.627.1±1.597.4±2.0010.0±1.2212.9±1.10 | 1010102410 |
上述试验的α-CD衍生物至少将口服实例3的作用提高了一倍。天然的α-CD及其全甲基化衍生物，似乎对以5μg/kg口服实例3对睾酮的激动剂活性的提高特别有利，分别是2.9倍和3.8倍。
在进一步的实验中，在相同浓度10％下用α-CD或全甲基化α-CD试验实例3。给药后2小时，每个剂量组检测8只鼠的血浆LH水平(图7)。在此时间点，单独实例3的5μg/kg口服剂量没有活性，而10和20μg/kg口服明显地是这些实验条件的阈剂量。
当与单独的实例3进行比较时，实例3与10％α-CD结合，以5和10μg/kg口服导致了轻度但是显著的刺激，以20μg/kg口服带来了大得多的作用(LH释放活性提高了5倍)。此外，实例3与10％全甲基化α-CD结合带来了更大的加强作用：单独使用实例3时没有活性的2.5、5和10μg/kg口服剂量，产生了极为剂量相关的刺激反应(图7)。
通式(I′)的肽在体内发挥了LH-RH受体的拮抗剂活性，特别导致了排卵的抑制。
通过阴道涂片每天监控至少两个完全规律的发情周期后，在发情前期当天的下午1:30至3:00之间通过管饲给周期正常的成年雌性Wistar大鼠口服，检测α-、β-和γ-CD对抗排卵肽(LH-RH肽拮抗剂的一个实例)活性的影响。通过观察处理后雌性动物输卵管中的卵细胞，在预计的发情期的当天，即处理后的第二天早晨检查抗排卵的效果。至少一个卵细胞的存在证明了某种程度的自发排卵的发生，只有卵细胞的完全不存在才被看作有效的LH-RH拮抗剂引起的排卵抑制。抗排卵肽溶解于20％(v/v)丙二醇水溶液中，该水溶液中已含1％牛白蛋白，然后向其中加入10％(w/v)的α-、β-或γ-CD。实验结果总结于下表4。
表4：通过口服抗排卵肽抑制排卵
| 口服制剂 | 抗排卵肽(μg/鼠，口服) | 排卵数/被处理的鼠数 | 抑制百分率 |
| 仅载体 | 0 | 24/24 | 0％ |
| 载体+α-CD(10％) | 0 | 8/8 | 0％ |
| 仅载体 | 200400600 | 8/819/225/8 | 0％14％44％ |
| 载体+α-CD(10％) | 200400600 | 6/86/222/8 | 25％73％75％ |
| 载体+β-CD(10％) | 400 | 7/7 | 0％ |
| 载体+γ-CD(10％) | 400 | 7/7 | 0％ |
含或不含α-CD的载体本身没有作用。口服抗排卵肽的阈有效剂量是400μg/kg口服，此时22只鼠中只有3只表现出了排卵抑制。在此剂量，β-和γ-CD对抗排卵肽的最小活性没有影响。
但是，在400μg/kg时α-CD显著提高了抗排卵肽效果，从14％抑制至73％抑制。甚至较其低一倍的剂量200μg/kg与10％α-CD结合带来的轻度的作用(25％抑制)。因此，α-CD能加强LH-RH肽拮抗剂的口服活性，而β-或γ-CD不能。
本发明的口服制剂可以通过本领域技术人员熟知的方法制备，总的来说如下：将已知剂量的药物加入到浓度足够的环糊精水溶液中；在所需温度下在几分钟内或在搅拌不超过1周后，在水溶液或悬浮液中可以发生药物-环糊精相互作用，用或不用超声处理，根据药物和环糊精的性质和它们各自的浓度而定。然后，将所得药物-环糊精混合物或复合物可以进一步通过过滤、离心、蒸发或升华得到干燥形式。
举例来说，下文中的LH-RH类似物与α-CD的组合实例描述了制备本发明溶液制剂的一种基本方法，尽管进一步将其处理为任何适当的干燥形式也将利用同样的加强性质。
这些制剂可以进一步含有一种或几种其它口服使用的药用赋形剂，如乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、可压紧的糖、糖精、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁、高岭土、膨润土、硅胶、甘露醇、山梨醇、淀粉及其衍生物、微晶或粉末纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素或其它化学改性的纤维素、其它环糊精、麦芽糖糊精、糊精化物(dextrate)、糊精、右旋糖、藻酸盐、果胶、果胶酸盐、脱水山梨醇酯、吐温80、壳聚糖、瓜尔胶、黄原胶、单、二或三乙醇胺、油酸或油酸乙酯、硬脂酸、水、液体葡萄糖、丙二醇、乳酸、苹果酸、乙醇、豆蔻酸或棕榈酸异丙基酯、甘油、甘油单油酸酯、甘油单硬脂酸酯、甘油硬脂酸棕榈酸酯、卵磷脂、中等或短链甘油三酯、由玉米、棉籽、橄榄、花生、芝麻或大豆得到的各种油，等等。这些制剂通过口腔(或鼻胃管)给药，给药形式为多种含水或非水溶液或悬浮液，如真正的溶液、糖浆、酏剂、胶浆、凝胶、冻胶、奶、乳浆剂、大、微或毫微颗粒乳液，或为各种固体形式如压制的、包衣的、颊部给药、舌下给药、泡腾或模铸片剂，软或硬胶囊，丸剂，锭剂或扁囊剂。常用固体口服剂型或含液体的软胶囊的肠溶包衣，以及缓释、延长或控制胃部、肠或结肠释放形式或药具是投送此活性组分的有效方式。
式(I)的LH-RH肽激动剂的主要靶点是垂体，但是已有报告它们对性腺(睾丸和卵巢)本身、对胸腺和淋巴细胞系、对乳腺、前列腺、胰腺或神经系统肿瘤有直接的作用。它们对任何LH-RH敏感的靶点起作用，或者通过短期急性或脉动式给药发挥刺激活性，或者通过反复或连续给药引起脱敏及LH-RH受体的下调而发挥抑制作用。对于下丘脑-垂体-性腺轴，延长的给药导致所谓的“化学”阉割。
式(I′)LH-RH肽拮抗剂的主要靶点也是垂体，其中它们结合LH-RH受体并阻止内源性LH-RH的活性。借助此机理，垂体-性腺轴可以被抑制。还可以利用LH-RH拮抗剂的有计划使用以获得：通过在适当早的时间点停止给药在任何给定的时间自发刺激垂体-性腺轴。
因此，式(A)的LH-RH激动剂或拮抗剂用于以下所有的情况：其中LH-RH的作用必须被抑制、阻止或者被激活。具体地讲，本发明的肽类似物用于治疗LH-RH敏感的疾病，即其中需要LH-RH激动剂或拮抗剂作用的疾病。
因此，本发明的口服药物组合物，根据剂量和治疗方案，可以在人及动物中在生殖内分泌及治疗或预防性激素依赖性良性或恶性肿瘤方面发现适当的治疗用途；所述治疗或预防可以包括基于其它激素或抗肿瘤剂的平行和/或相继补充性治疗或预防方案。用本发明的口服药物组合物单独或与其它平行和/或相继的抗肿瘤治疗联合治疗时，也可以使LH-RH敏感的性激素非依赖性良性或恶性肿瘤退化。本发明的口服药物组合物单独或与基于免疫调节或抑制药(如糖皮质激素、环孢菌素、雷帕霉素、他克莫司及其衍生物等)的平行和/或相继治疗联合也可以修饰免疫机制。于是，本发明的口服药物组合物在治疗和预防自身免疫性疾病、移植排斥或特应性疾病方面以及在治疗良性或恶性淋巴细胞增殖紊乱方面非常有价值。
在体外受精过程中，本发明的口服药物组合物特别可用于抑制、计划或激发排卵，和用于治疗雄性和雌性不育症或性腺机能减退。另一方面，它们还可用于男(雄)性或女(雌)性避孕或治疗性腺机能亢进。在两种情况下，所述治疗可以包括使用性激素和/或促性腺激素的其它平行和/或相继治疗。这不但可应用于男人或女人，也可用于野生或家养动物，用来改善或控制生殖行为，或作为优化育种的工具。
本发明的口服药物组合物还可特别用于男人以治疗晚期前列腺癌，也可以用作此适应症和良性前列腺肥大中的一线治疗；在这两种情况下，所述治疗还可以包括基于雄激素作用抑制剂即抗雄激素(如醋酸环丙孕酮、醋酸奥沙特隆、醋酸氯地孕酮、氟他胺、尼鲁米特或比卡鲁胺等)和/或基于5α-还原酶抑制剂(如非那雄胺、依立雄胺或妥罗雄胺等)和/或基于C17-20裂合酶抑制剂(如abiraterone等)的其它平行和/或相继治疗。
本发明的口服药物组合物还特别可用于治疗或预防女性和男性乳腺癌，特别是雌激素受体阳性肿瘤；所述治疗或预防可以包括基于抗雌激素(如他莫昔芬、雷洛昔芬或屈洛昔芬等)和/或基于芳香酶抑制剂(如阿他美坦、福美坦、来曲唑、anastrozole等)和/或C17- 20裂合酶抑制剂(如abiraterone等)平行或相继补充治疗或预防方案。本发明的药物组合物还用于治疗或预防对LH-RH类似物直接作用有反应的或间接对其性腺抑制活性有反应的某些雌激素受体阴性肿瘤。
其它妇科病症，如子宫内膜增生、平滑肌瘤、子宫内膜瘤、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、多毛症和良性乳腺疾病(疼痛、囊肿或纤维化)，也可以通过本发明的口服药物组合物预防，或从中获益；所述治疗或预防可以包括其它平行和/或相继的治疗或预防治疗，它们基于抗雌激素(如上所述)、孕激素如醋酸环丙孕酮、醋酸奥沙特隆、醋酸氯地孕酮、醋酸诺美孕酮、普美孕酮、地美孕酮、曲美孕酮等，及/或其与雌激素如雌二醇或乙炔基雌二醇的避孕或绝经后替代联合制剂。本发明的口服组合物还可以通过诱发流产或通过引起分娩来干扰妊娠；在此情况下，它们也可以用于基于雌激素(如上所述)、抗孕激素如米非司酮和/或前列腺素类似物如硫前列酮的平行或顺序治疗。
在兽医领域，对雄性和雌性家养或野生动物也会遇到可能需要使用本发明的药物组合物的类似情况。
本发明的另一个方面涉及治疗和/或预防上述疾病的方法，其包括给需要的患者或动物口服本发明的药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的上述定义的LH-RH肽类似物，以及与其混合的α-环糊精或其衍生物。所述方法可以包括上述至少一种活性组分的进一步给药，如激素制剂、抗肿瘤制剂、免疫调节或抑制剂、性激素、促性腺激素、雄激素作用抑制剂、5α-还原酶抑制剂、C17-20裂合酶抑制剂、抗雌激素、芳香酶抑制剂、孕激素、雌激素、抗孕激素或前列腺素类似物，所述进一步给药是平行、相继或相隔一段时间进行的。
式(A)的LH-RH肽类似物口服给药的单位剂量可以为0.1至100mg每位患者，每天1至16次(对于脉动式给药)，其与至少等摩尔量至最多为此口服制剂的全部剩余部分的α-CD或其衍生物混合。
所有的上述口服药物组合物可以还含有一种或几种蛋白酶抑制剂和/或一种或几种其它吸收促进剂。
亮丙瑞林、曲普瑞林、戈舍瑞林、地洛瑞林和实例1至6与100mM
α-CD混合的溶液制剂实施例
在每个实验日，通过将9.72g溶解于100ml纯水中、或4.86g溶解于50ml中，在室温下用磁力搅拌器温和地搅拌1小时，新制备α-CD溶液；同时，从在添加0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸盐缓冲盐水中含50μg纯肽的解冻的单个贮存小瓶中，取出适量的各种LH-RH类似物，以达到20纳摩尔(对于LEU为24.2μl，对于TRI为26.2μl，对于GOS为23.4μl，对于DES为25.4μl，对于实例1为24.7μl，对于实例2为23.6μl，对于实例3为24.5μl，对于实例4为25.1μl，对于实例5为26.5μl，而对于实例6为23.4μl)，并将其加到10ml的刻度瓶中。然后，向该烧瓶中加入α-CD溶液至10ml，以得到2纳摩尔/ml的溶液，其中1ml通过口服管饲给每只鼠。
实例2与5％、10％或14％α-CD溶液混合的制剂的制备实施例
在每个实验日，从装有存在于添加了0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸盐缓冲盐水中的50μg纯实例2的解冻的单个小瓶中取45μl，将其在36ml蒸馏水中稀释，得到1.25μg/ml溶液，从其中取三个3.8ml的部分；然后，向每个部分分别加入190、380或532mg的α-CD以得到浓度5％、10％或14％。室温下磁力搅拌过夜后，通过以4mg/kg的体积口服管饲给予大鼠各种溶液，以施用5μg/k夜g相同剂量的实例2，其中不含α-CD或含浓度递增的α-CD。
实例3与α-CD衍生物结合的口服给药制剂的制备实施例
在每个实验日，将装有存在于含0.1％牛血清白蛋白的50μl磷酸盐缓冲盐水中的50μg纯实例3的小瓶解冻，用等量的相同的新鲜牛血清白蛋白溶液稀释1倍。然后，将12.5μl的此0.5μg/μl溶液加入到5ml的口服给药用水性载体(含或不含α-CD衍生物)得到含1.25μg/ml实例3的最终制剂，在温和磁力搅拌过夜后，以4ml/kg的体积通过管饲给药。
称重适量的α-CD衍生物，将其加入到10ml刻度瓶中并装满水：其中含有5g羧甲基化的α-CD(50％)、3g甲基化α-CD(30％)、3g磷酸化α-CD(30％)或1或1.5g全甲基化α-CD(10或15％)，以制备α-CD衍生物的溶液。
50μg/50μl纯实例3贮存液的适当体积的适当稀释液加入到α-CD或全甲基化α-CD的10％水溶液中，得到如图7所述的剂量范围。
抗排卵肽与α-、β-或γ-CD结合的口服给药制剂的制备实施例
每个装有5mg粉末抗排卵肽的小瓶(得自Bachem，Bubendorf，瑞士)中含4.2434mg纯肽，将其溶解于2.122ml丙二醇与含0.1％牛血清白蛋白的8.487ml水的混合物中。向每个10.609ml的抗排卵肽溶液(400μg/ml)中，直接加入1.061g的α-、β-或γ-CD，得到10％浓度的溶液。通过管饲每只雌性大鼠接受相同体积的1ml的试验制剂。
对于剂量200和600μg/大鼠，使用相同的给药体积。通过用相同混合物(20％体积的丙二醇/80％体积的白蛋白化的水/10％重量的α-CD)对400μg/ml溶液进行等倍稀释；并通过将另外5mg粉末溶解于1.415丙二醇与已含0.1％牛白蛋白的5.658ml水的混合物中，向其中最后加入0.707mg的α-CD，分别制备适当浓度给药用抗排卵肽(200和600μg/ml)。
Claims (20)
1.α-环糊精或其衍生物和适于胃肠道投送的赋形剂在制备用于LH-RH肽类似物胃肠道投送的药物组合物中的用途，
其中所述肽类似物具有下式：
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pro-Z (A)
其中：
-A1是pGlu；DAla或AcDNal；
-A2是His或D-pClPhe；
-A3是Trp、DPal或DAla；
-A4是Ser；
-A5是Tyr或NicLys；
-A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pr0；DAla、DLeu、DPhe、DTrp、DNpg、DNal、DNicLys、DCit、DHCit、DAsn、DHArg、DSer(OBut)或未取代的或其咪唑环上被苄基取代的D-His；
-A7是Leu、Ada或Npg，其中所述的氨基酸是未取代的或被C1-C4烷基N-α-取代；
-A8是Arg或IprLys；
-Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是C1-C4烷基；
并且其中α-环糊精衍生物选自甲基化的α-环糊精、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精、羧甲基化的α-环糊精和磷酸化的α-环糊精。
2.权利要求1的用途，其中式(A)中：
-A1是pGlu；
-A2是His；
-A3是Trp；
-A5是Tyr；
-A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pro；DAla；DLeu；DPhe；DTrp或DSer(OBut)；
-A7是Leu或Npg；
-A8是Arg；
-Z是GlyNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是乙基。
3.权利要求1的用途，其中式(A)中：
-A1是DAla或AcDNal；
-A2是DpClPhe；
-A3是DAla或DPal；
-A6是DNicLys，DCit或DAsn；
-Z是D-AlaNH2。
4.权利要求2的用途，其中肽类似物选自亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
5.权利要求3的用途，其中所述肽类似物选自抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
6.权利要求1-5任一项中的用途，其中α-环糊精衍生物是六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精。
7.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗不孕症、性腺机能减退或性腺机能亢进。
8.权利要求1的用途，其中所述药物组合物是避孕药剂。
9.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗或预防前列腺癌或良性前列腺肥大。
10.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗或预防乳腺癌。
11.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗或预防与性激素有关的良性或恶性肿瘤。
12.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗或预防与性激素无关但LH-RH敏感的良性或恶性肿瘤。
13.权利要求1的用途，其中所述药物组合物用来治疗或预防良性或恶性淋巴细胞增殖紊乱。
14.用于经口服给药胃肠道投送LH-RH肽类似物的药物组合物，其中含有治疗有效量的所述肽类似物以及与其组合的α-环糊精或其衍生物和适于所述肽类似物进行胃肠道投送的赋形剂，
其中所述肽类似物具有下式：
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-Pr0-Z (A)
其中：
-A1是pGlu；DAla或AcDNal；
-A2是His或D-pClPhe；
-A3是Trp、DPal或DAla；
-A4是Ser；
-A5是Tyr或NicLys；
-A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pro；DAla、DLeu、DPhe、DTrp、DNpg、DNal、DNicLys、DCit、DHCit、DAsn、DHArg、DSer(OBut)或未取代的或其咪唑环上被苄基取代的D-His；
-A7是Leu、Ada或Npg，其中所述的氨基酸是未取代的或被C1-C4烷基N-α-取代；
-A8是Arg或IprLys；
-Z是GlyNH2；D-AlaNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是C1-C4烷基；
并且其中α-环糊精衍生物选自甲基化的α-环糊精、六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精、羧甲基化的α-环糊精和磷酸化的α-环糊精。
15.权利要求14的药物组合物，其中式(A)中：
-A1是pGlu；
-A2是His；
-A3是Trp；
-A5是Tyr；
-A6是Gly；(S)-螺内酰胺-Pro；DAla；DLeu；DPhe；DTrp或DSer(OBut)；
-A7是Leu或Npg；
-A8是Arg；
-Z是GlyNH2；氮杂GlyNH2；或基团-NHR2，其中R2是乙基。
16.权利要求14的药物组合物，其中式(A)中：
-A1是DAla或AcDNal；
-A2是DpClPhe；
-A3是DAla或DPal；
-A6是DNicLys，DCit或DAsn；
-Z是D-AlaNH2。
17.权利要求15的药物组合物，其中肽类似物选自亮丙瑞林、[Npg7]-亮丙瑞林、曲普瑞林、[Npg7]-曲普瑞林、戈舍瑞林、[Npg7]-戈舍瑞林、布舍瑞林和[Npg7]-布舍瑞林。
18.权利要求16的药物组合物，其中所述肽类似物选自抗排卵肽、[Npg7]-抗排卵肽、西曲瑞克、[Npg7]-西曲瑞克、阿巴瑞克和[Npg7]-阿巴瑞克。
19.权利要求14-18任一项的药物组合物，其中α-环糊精衍生物是六(2，3，6-三-O-甲基)-α-环糊精。
20.权利要求14的药物组合物，其中还含有蛋白酶抑制剂和/或吸收促进剂。
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