CN1307481A - 用于治疗热潮红和男子女性型乳房的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了抑制受治疗者热潮红或男子女性型乳房的方法。在本发明的方法中,根据治疗热潮红或男子女性型乳房的需要对受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红和男子女性型乳房得到抑制。在特别优选的实施方案中,本发明提供了一种用于抑制与绝经相关的热潮红的方法,其中根据治疗与绝经相关的热潮红的需要对受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红得到抑制。
Description
发明背景
绝经妇女通常经历因卵巢衰退而导致雌激素缺乏所造成的各种症状。在高达85%的绝经妇女中发生的最常见和最具特征的绝经症状是由突发潮红和出汗构成的紊乱发作,称作“热潮红”。血管舒缩热潮红也是最常见的与用于治疗乳腺癌的抗雌激素药物他莫昔芬相关的副作用。尽管热潮红的非激素相关病因不是很常见,但是它们也存在。一个实例就是醇脱氢酶的缺乏或低水平。特别可以证明有这类缺乏的人象饮酒样面部突然潮红。热潮红的其它罕有病因包括类癌综合征或噬铬细胞瘤。
尽管通常通过雌激素替代疗法(口服、经皮给药或通过植入物给药)来治疗热潮红,但是某些妇女不能忍受雌激素治疗。此外,通常也不建议给患激素敏感性癌症(例如乳腺癌)的妇女用雌激素。已经研究了用于治疗热潮红的其它可选择的药物包括使用类固醇、α-肾上腺素能激动剂和β-阻断剂,它们均有不同程度的成功。已经证实孕酮类象去氢甲孕酮和甲羟孕酮分别可使热潮红减少25-85%和75-100%,但是还没有研究孕酮疗法的长期作用。可能象血栓栓塞性疾病、水肿、体重增加、脂类改变和由心血管疾病导致的死亡这样的副作用使得使用这种疗法不具有吸引力。
认为中枢非肾上腺素能活性在引发热潮红中起作用。因此,也将抑制非肾上腺素释放的药剂用于改善热潮红。CLONIDINETM(透皮给药)可降低因他莫昔芬导致的热潮红的频率和严重性,但是口服给予可乐定的结果是可变的。与可乐定疗法相关的副作用包括瞌睡、便秘、直立性高血压、口干燥、头痛、恶心、疲劳和性欲减退。甲基多巴被证实可使热潮红减少30%,但是它伴有疲劳、虚弱、头晕和恶心。综合报导显示了萘普生β-阻断剂VERALIPRIDETM和NAXOLONETM的应用。
男子女性型乳房是男性中乳腺组织的过度发育。对它来说存在生理性(青春期、衰老期)或病理性(药物、肿瘤、肝和肾衰、激素失衡)基础。无论病因如何,男子女性型乳房的最终原因是雌激素:睾酮之比的增加。外科校正(乳房切除术)是一种常见的治疗方法,不过相当昂贵。近来,还将脂肪抽吸法用作治疗方法。然而,这种方法不能完全治愈真正的男子女性型乳房,因为它除去的是脂肪而非乳腺组织。也尝试过抗雌激素疗法。已经证实他莫昔芬和DANAZOLTM可减少约70%中年男性的男子女性型乳房(Parker LN等《代谢》(Metabolism)1986,35:705-8;Jones DJ等《皇家学院外科年鉴》(Ann Roy Coll Surg)1990,72;286-8)。证明CLOMIPHENETM是不成功的并且涉及不良副作用(Ploudre PV等《美国青少年疾病杂志》(Am.J.Dis.Child.)1983,137:1080-2)。
因此,对于患热潮红或男子女性型乳房的病人来说,需要有效而不会产生不良副作用的治疗方法。
发明概述
本发明提供了用于抑制患热潮红或男子女性型乳房的受治疗者中这些疾病的有效治疗方法。一般来说,本发明的治疗方法包括对患有或有危险患有热潮红或男子女性型乳房的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红或男子女性型乳房得到抑制。
因此,本发明一个方面的特征在于一种通过对受治疗者给予LHRH拮抗剂来抑制受治疗者热潮红的方法,以使受治疗者的热潮红得到抑制。在另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗受治疗者热潮红的方法,其中首先选择需要治疗热潮红的受治疗者,然后对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红得到治疗。需要治疗热潮红的受治疗者可以是目前患有热潮红的受治疗者或有患热潮红危险的受治疗者。在特别优选的实施方案中,本发明提供了治疗受治疗者的与绝经相关的热潮红的方法。在该方法中,选择需要治疗与绝经相关的热潮红的受治疗者并对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的与绝经相关的热潮红得到治疗。需要治疗与绝经相关的热潮红的受治疗者可以是目前患有与绝经相关的热潮红的受治疗者或患有与绝经相关的热潮红危险的受治疗者。除用于与绝经相关的热潮红的治疗方法外,还可以将本发明的方法用于治疗因其它疾病或疗法所导致的热潮红,诸如因治疗前列腺癌、醋酸他莫昔芬疗法、醇脱氢酶缺乏或类癌综合征/嗜铬细胞瘤而导致的热潮红。
本发明的另一个方面涉及通过对受治疗者给予LHRH拮抗剂而抑制受治疗者男子女性型乳房的方法以使受治疗者的男子女性型乳房得到抑制。在另一个实施方案中,本发明提供了一种治疗受治疗者男子女性型乳房的方法,其中首先选择需要治疗男子女性型乳房的受治疗者,然后对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使男子女性型乳房得到治疗。需要治疗男子女性型乳房的受治疗者可以是目前患有男子女性型乳房的受治疗者或有患男子女性型乳房危险的受治疗者。在一个优选的实施方案中,受治疗者的男子女性型乳房是由激素失衡导致的结果。
可以将有效抑制LHRH-R受体活性的LHRH拮抗剂用于本发明的方法中。然而,在一个特别优选的实施方案中,LHRH拮抗剂具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文称作PPI-149)。
在本发明另一个优选的实施方案中,受治疗者是哺乳动物,例如最优选是人。
在另一个优选的实施方案中,经非胃肠道途径、优选通过注射、最优选通过肌内或皮下/皮内注射来对受治疗者给予LHRH拮抗剂。
在另一个优选的实施方案中,将LHRH拮抗剂以药物上可接受的制剂的形式给予受治疗者。药物上可接受的制剂可以是一种分散系统。例如,所述的制剂可以是以脂类物质为基质的(例如脂质体制剂)或以聚合物为基质的(例如聚合物微球体)制剂。在一个特别优选的实施方案中,所述的制剂包含在含有阴离子型载体大分子(例如羧甲基纤维素)的不溶性复合物中的LHRH拮抗剂。
在优选的实施方案中,例如按照约15-300μg/kg/天、15-200μg/kg/天或15-100μg/kg/天的剂量给予LHRH拮抗剂。可以使用缓释制剂连续给予LHRH拮抗剂,例如渗透泵中的制剂或使得LHRH拮抗剂缓慢释放入受治疗者组织中的制剂。为了持续治疗受治疗者,可以对受治疗者给予LHRH拮抗剂至少一个月、优选三个月和三个月以上且甚至更优选六个月。为了获得延长时间期限的持续治疗,有必要重新给予缓释制剂。例如,可以以一个月为基础重新给予一种将LHRH拮抗剂输送一个月时间期限的缓释制剂以便获得持续几个月的治疗(例如6个月)。类似地,可以以一周为基础重新给予一种将LHRH拮抗剂输送一周时间期限的缓释制剂以便获得持续几周的治疗。本文提供的缓释制剂(参见例如:实施例3)可以将LHRH输送至少约一个月的时间期限且由此可以以一个月为基础重新给予该制剂以便获得延长的治疗期限。
可以将LHRH拮抗剂单独或与至少一种其它治疗剂联合给予受治疗者。可以与LHRH拮抗剂共同给药的其它治疗剂的实例包括LHRH激动剂、抗雄激素、抗雌激素和性甾类化合物生物合成抑制剂。
在另一个实施方案中,将LHRH拮抗剂与一种性激素诸如雌激素或睾酮结合给药。例如,在绝经期间(和之后)通常使用雌激素替代疗法以便减轻与绝经相关的某些症状并由此在本发明的实施方案中用雌激素(和/或其它相关的女性性激素诸如黄体酮)和LHRH拮抗剂来治疗受治疗者。LHRH拮抗剂与雌激素(和/或其它相关的女性性激素)联合使用可以使激素的使用剂量比单独使用所述激素时降低。可以将类似的联合疗法用于给予睾酮(和/或其它相关的男性性激素)的疾病中。
从下列具体描述和权利要求中可以明显看出本发明的其它特征和优点。发明详述
本发明提供了抑制受治疗者热潮红或男子女性型乳房的方法。本发明方法的一般特征在于对受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红或男子女性型乳房得到抑制。在某些实施方案中,本发明的方法包括选择需要治疗热潮红或男子女性型乳房的受治疗者并对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红或男子女性型乳房得到治疗。可以将用于治疗热潮红的本发明方法用于治疗因例如绝经、醋酸他莫昔芬疗法、治疗前列腺癌、醇脱氢酶缺乏或类癌综合征/嗜铬细胞瘤所导致的热潮红。可以将本发明用于治疗男子女性型乳房的方法用于治疗因例如激素失衡所导致的男子女性型乳房。
尽管还不了解热潮红的确切病理生理机制,但是看起来它与位于下丘脑中温度调节中枢调节点的改变相关。在经历热潮红的妇女中取的血样已经证实了热潮红的发作与下丘脑中的促性腺激素释放激素(GnRH)的释放和随后的黄体生成素(LH)的水平增加相关。认为这种LH水平的升高可导致温度调节中心的调节点减少。在尝试恢复平衡的过程中,产生了热潮红。尽管不受机理的限制,但是认为本发明的LHRH拮抗剂抑制热潮红的能力至少部分是其抑制可减少温度调节中心调节点的LH水平升高的结果。
本文所用的术语“LHRH拮抗剂”指的是抑制促黄体素释放激素受体以使LH的释放被抑制的化合物。术语“LHRH拮抗剂”可以与术语“LHRH-R拮抗剂”交换使用以指可抑制LHRH-R而使LH释放被抑制的化合物。在本领域中已经描述了LHRH拮抗剂;参见例如Folkers等的美国专利5,470,947;Folkers等与Roeske等的美国专利5,843,901;Haviv的美国专利5,413,990;Haviv的美国专利5,300,492;Koerber等的美国专利5,371,070;Hoeger等的美国专利5,296,468;Janaky等的美国专利5,171,835;Coy等的美国专利5,003,011;Coy等的美国专利4,431,635;De等的美国专利4,992,421;Roeske等的美国专利4,851,385;Nestor,Jr.等的美国专利4,801,577;和Roeske等的美国专利4,689,396。
例如,可以用于本发明方法的优选的LHRH-R拮抗剂包括含有下列结构的肽类或其药物上可接受的盐:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中
A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-Pal
B是His或4-Cl-D-Phe
C是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-Trp
D是Ser
E是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile;
F是其中
R和X各自是H或烷基;且
Y含有偶极部分;
G是Leu或Trp
H是Lys(iPr)、Gln、Met或Arg
I是Pro;且
J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在优选的实施方案中,Y选自:内鎓盐、叔胺氧化物、腈氧化物、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓两性离子。在特别优选的实施方案中,Y是内鎓盐、吡啶-N-氧化物和吡啶鎓两性离子。在优选的实施方案中,所述的肽包括下列结构:
Ac-D-Nal-4-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal
(N-O)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2;
在另一个优选的实施方案中,所述的肽包括下列结构或其药物上可接受的盐:
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Pal
(CH2COO-)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2;
在另一方面中,本发明方法中所用的LHRH-R拮抗剂包括含有下列结构的肽或其药物上可接受的盐:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中
A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-Pal
B是His或4-Cl-D-Phe
C是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-Trp
D是Ser
E是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile;
R和X各自是H或烷基;且
Z含有阳离子部分,所述的阳离子部分选自阳离子型吡啶鎓部分和锍部分,条件是阳离子部分不是N-甲基吡啶鎓;
G是Leu或Trp
H是Lys(iPr)、Gln、Met、Arg或Q
I是Pro;且
J是Gly-NH2或D-Ala-NH2,
条件是F和H中至少一个是Q。
在优选的实施方案中,F是Q且Z是阳离子型吡啶鎓部分。在优选的实施方案中,Z是N-苄基吡啶鎓部分。在其它优选实施方案中,F是Q且Z是锍部分。在其它优选的实施方案中,H是Q且Z是锍部分。在特别优选的实施方案中,所述的肽包括下列结构或其药物上可接受的盐:
Ac-Sar-4-Cl-D-Phe-D-Nal-Ser-Tyr-D-Pal
(Bzl)-Leu-Lys(iPr)-Pro-Ala-NH2;
在另一个特别优选的实施方案中,所述的肽包括下列结构或其药物上可接受的盐:
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Met
(S+Me)-Leu-Arg-Pro-Ala-NH2;
在特别优选的实施方案中,所述的肽包括下列结构或其药物上可接受的盐:
Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-
D-Arg-Leu-Met(S+Me)-Pro-Ala-NH2;
在另一方面中,本发明方法中所用的LHRH-R拮抗剂包括含有下列结构的肽或其药物上可接受的盐:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中
A是p-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-Pal
B是His或4-Cl-D-Phe
C是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-Trp
D是Ser
E是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile;
F是下列结构:其中
R和X各自是H或烷基;且
T含有修饰受体部分;
G是Leu或Trp
H是Lys(iPr)、Gln、Met或Arg
I是Pro;且
J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在优选的实施方案中,T选自内鎓盐、锍部分、α-卤代羰基、硫酸盐、磺酸盐、烷基卤化物和苄基卤化物。在特别优选的实施方案中,T是α-卤代羰基。
在另一个实施方案中,本发明方法中所用的LHRH-R拮抗剂包括含有下列结构的肽或其药物上可接受的盐:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中
A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-Pal
B是His或4-Cl-D-Phe
C是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-Trp
D是Ser
E是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile;
R和X各自是H或烷基;且
T含有N-酰基亲水部分;
G是Leu或Trp
H是Lys(iPr)、Gln、Met或Arg
I是Pro;且
J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在另一方面中,本发明方法中所用的LHRH-R拮抗剂包括含有下列结构的肽或其药物上可接受的盐:
A-B-C-D-E-F-G-H-I-J其中
A是焦-Glu、Ac-D-Nal、Ac-D-Qal、Ac-Sar或Ac-D-Pal
B是His或4-Cl-D-Phe
C是Trp、D-Pal、D-Nal、L-Nal-D-Pal(N-O)或D-Trp
D是Ser
E是N-Me-Ala、Tyr、N-Me-Tyr、Ser、Lys(iPr)、4-Cl-Phe、His、Asn、Met、Ala、Arg或Ile;
F是下列结构:其中
R和X各自是H或烷基;且
L含有小的极性部分;
G是Leu或Trp
H是Lys(iPr)、Gln、Met或Arg
I是Pro;且
J是Gly-NH2或D-Ala-NH2。
在优选的实施方案中,L选自D-Cit、D-Asn、D-Gln和D-Thr。
优选的LHRH拮抗剂是那些具有良好的LHRH释放活性和低释放组胺活性(例如在标准体外组胺释放检测试验中的组胺释放ED50至少是3μg/ml、更优选至少5μg/ml、且更优选至少l0μg/ml)并表现出水溶性的LHRH拮抗剂。例如,在诸如Corbin和Beattie在《内分泌研究通讯》(Endocrine Res.Commun.)
2:1(1975)中所述的动物模型中可以检测候选LHRH拮抗剂在抑制LH释放中的功效。在该检测试验中,通过测定化合物在大鼠中的抑制排卵活性(AOA)来检测候选化合物的LHRH拮抗剂活性。可优选通过Roeske的美国专利4,851,385中所述的方法检测组胺释放活性。具有低释放组胺活性和水溶性的优选的LHRH拮抗剂包括PCT申请WO96/40757中所公开的化合物,特别将该文献的全部内容引入本文作为参考。特别优选的LHRH拮抗剂包括下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(本文称作PPI-149并在美国专利5,843,901中有进一步的描述)。
另一方面,可以将本发明的方法与本领域中公知的任意不同的具有LHRH拮抗剂活性的化合物共同使用。这些LHRH拮抗剂一般是LHRH十肽的类似物,它们的非限制性实例包括抗排卵肽、Nal-Glu(具有下列结构:Ac-D-Nal(2)’、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Arg5、D-Glu6(AA)、D-Ala10-LHRH)和SB-75(也称作CETRORELIXTM)(具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、D-Cit6、D-Ala10-LHRH)。可以用于本发明方法的LHRH拮抗剂的另一个实例具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Lys(N-ε-烟酰基)6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH(欧洲专利EP 400 065B中有进一步的描述)。
本文所用的术语“抑制”(如在“抑制热潮红”或“抑制男子女性型乳房”中所述)用来指减轻或下调热潮红或男子女性型乳房。术语“抑制”用来包括部分和完全抑制。
本文所用的术语“治疗”指的是使受治疗者接触用于缓解症状或预防特殊疾病目的的特定的治疗方式。
本文所用的术语“受治疗者”用来包括对热潮红和/或男子女性型乳房敏感的动物、优选哺乳动物、最优选人。在一个优选的实施方案中,所述的受治疗者是灵长类动物。在一个更为优选的实施方案中,所述的灵长类动物是人。受治疗者的其它实例包括狗、猫、山羊和牛。
术语“热潮红”是本领域公知的术语,它指的是一般由受治疗者体温突然升高、通常伴有出汗构成的体温紊乱发作。
本文所用的术语“抗雌激素”指的是拮抗雌激素释放或作用的化合物。抗雌激素是本领域中公知的(例如他莫昔芬及其衍生物诸如氯萘吡苯酮、托瑞米芬和屈洛昔芬)并且是市售可得的(例如他莫昔芬,商品名:NOLVADEXTM,它是ICI Pharmaceuticals的产品)。
本文所用的术语“抗雄激素”指的是拮抗雄激素释放或作用的化合物。抗雄激素是本领域中公知的(参见例如美国专利4,386,080)并且是市售可得的(例如:ANDORCURTM,它是Schering A.G.的产品)并包括甾类和非甾类抗雄激素。非甾类抗雄激素的特殊实例包括氟他胺(4’-硝基-3’-三氟甲基异丁酰苯胺; 商品名:EULEXINTM;Schering-Plough)、比卡鲁胺和尼鲁米特。
本文所用的术语“LHRH激动剂”指的是刺激黄体素释放激素受体以使黄体生成素被释放的化合物(例如模拟LHRH活性的化合物)。LHRH激动剂可以具有比天然LHRH更高的LH释放活性(称作“超级激动剂”)。许多LHRH活性和超级激动剂在本领域中是公知的。商购的LHRH激动剂包括亮丙瑞林(商品名:LUPRONTM;Abbort/TAP)、性瑞林(商品名:ZOLADEXTM;Zeneca)、布舍瑞林(Hoechst)、曲普瑞林(也称作十肽(Decapeptyl),D-Trp-6-LHRH和DEBIOPHARMTM;Ipsen/Beaufour)、纳发阮林(商品名“SYNARELTM”;Syntex)、黄体瑞林(Wyeth)、cystorelin(Hoechst)、促性腺激素释放因子(Ayerst)和组氨瑞林(Ortho)。
术语“性甾类化合物生物合成抑制剂”用来包括肾上腺性甾类化合物生物合成的抑制剂(例如氨基导眠能)和睾丸性甾类化合物生物合成的抑制剂(例如酮康唑)或它们的组合物。药物上可接受的制剂
在本发明的方法中,一般按照药物上可接受的制剂的形式来给予LHRH拮抗剂。本发明的药物上可接受的制剂通常包括LHRH拮抗剂和药物上可接受的载体且包括:与给药相容的任意制剂,它们包括例如大分子复合物形式的合成或天然聚合物、毫微胶囊、微球体或珠;以及以脂类为基质的制剂包括水包油型乳剂、胶粒剂、混合胶粒剂、合成的膜囊泡和重新密封的红细胞。
在特别优选的实施方案中,药物制剂包括在含有载体大分子、优选诸如羧甲基纤维素这样的阴离子型聚合物的不溶于水的复合物中的LHRH拮抗剂(优选具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH),正如美国申请顺序号08/762,747和相应PCT申请号PCT/US97/22881中所述,特别将这两篇文献的内容引入本文作为参考。简单地说,通过将LHRH拮抗剂与载体大分子在使得形成基本上不溶于水的复合物的条件下混合而制成这种复合物,例如将LHRH拮抗剂的水溶液与载体大分子混合至所述复合物沉淀为止。所述的复合物可以是固体形式(例如膏、颗粒、粉或冻干物)或可以将粉状形式的所述复合物精细粉碎成足以形成稳定的液体混悬液或半固体分散体。在体内给药前,该复合物适合于灭菌诸如通过γ射线照射或电子束照射。用于所述复合物的优选载体大分子是阴离子型聚合物(诸如阴离子聚醇衍生物)或其片段及其盐(例如钠盐)。可用来将聚醇衍生化的阴离子部分包括例如羧酸酯、磷酸酯或硫酸酯基团。特别优选的阴离子型聚合物是阴离子多糖衍生物或其片段及其盐(例如钠盐)。载体大分子可以包括单一分子种类(例如单一类型的聚合物)或两种或多种不同的分子种类(例如两种类型聚合物的混合物)。特殊阴离子型聚合物的实例包括:羧甲基纤维素、藻胶、藻酸盐、阴离子型乙酸酯聚合物、阴离子型丙烯酸聚合物、黄原胶(xantham gum)、乙醇酸淀粉钠及其片段、衍生物及其药物上可接受的盐;以及阴离子型交叉菜胶衍生物、阴离子型聚半乳糖醛酸衍生物和硫酸化和磺酸化的聚苯乙烯衍生物。优选的阴离子型聚合物是羧甲基纤维素钠盐。在某些实施方案中,所述的载体大分子(优选羧甲基纤维素钠)和LHRH拮抗剂(优选PPI-149)的混合比例为载体大分子∶肽类化合物=0.2∶1(w/w)。在各种其它的实施方案中,载体大分子与肽类化合物的混合比例(w/w)例如是0.5∶1、0.4∶1、0.3∶1、0.25∶1、0.15∶1或0.1∶1。在其它的优选实施方案中,LHRH拮抗剂与载体大分子的固体离子型复合物中的肽含量按重量计为57%、60%、65%、70%、75%、79%或更高。在其它优选的实施方案中,LHRH拮抗剂与载体大分子的固体离子型复合物中的肽含量按重量计为57-79%。这种LHRH拮抗剂和载体大分子的制剂具有另外的优点,即它可将LHRH拮抗剂持续输送入所给予受治疗者的组织中。
在另一个实施方案中,药物上可接受的制剂包括聚合物基质。术语“聚合物”或“聚合的”是本领域公知的且包括由重复单体单元组成的结构构架。该术语还包括共聚物和均聚物例如合成或天然出现的共聚物和均聚物。直链聚合物、支链聚合物和交联聚合物也包括在内。例如,适合于形成本发明中所用的药物上可接受制剂的聚合物包括:天然衍生的聚合物诸如清蛋白、藻酸盐、纤维素衍生物、胶原蛋白、血纤蛋白、明胶和多糖类;以及合成聚合物诸如聚酯类(PLA、PLGA)、聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxomers)、聚酐类和普流罗尼克。这些聚合物是生物可相容、生物可降解的而不会产生任何降解的毒性副产物,且它们具有通过控制聚合物的动力学特性而改变LHRH拮抗剂释放的形式和持久性的能力。本文所用的术语“生物可降解”指的是聚合物通过酶的作用、通过水解作用和/或其它类似的机理在而在受治疗者体内的一段时间内降解。本文所用的术语“生物可相容”指的是聚合物通过非毒性或有害性并通过不会导致免疫排斥的方式而与活组织或生物体相容。
使用本领域公知的方法可以制备聚合物(Sandler,S.R.;Karo.W.《聚合物合成》(Polymer Synthese);Harcourt Brace:Boston,1994;Shalaby,W.;Ikada,Y.;Langer,R.;Williams,《生物学和生物医药学上有意义的聚合物杂志》(J.Polymer of Biologicaland Biomedical Significance)(ACS论文集系列540);美国化学协会;Washington,DC,1994)。可以将聚合物设计成柔韧性的;可以控制生物活性侧链间的距离和聚合物主链与基团之间的接头长度。其它合适的聚合物及其制备方法描述在美国专利5,455,044和5,576,018中。
例如如美国专利4,883,666中所述通过将活性组分(例如LHRH拮抗剂)分散在液态聚合物内或通过如Odian G.在《聚合与开环聚合原理》(Principles of Polymerization and ring openingpolymerization)第2版John Wiley&Sons,New York,1981中所述的诸如本体聚合、界面聚合、溶液聚合和环聚合这样的方法可以制成聚合物制剂。通过改变诸如反应温度、聚合物和LHRH拮抗剂的浓度、所用溶剂的类型和反应时间这样的参数来控制所述制剂的特性和特征。
可以用一种或多种药物上可接受的聚合物将LHRH拮抗剂包封以制成微囊、微球体或微粒,本文所用的这些术语可彼此交换使用。微囊、微球体或微粒通常是由直径为2毫米或2毫米以下、通常直径为500微米或500微米以下的球形颗粒构成的自由流动粉。将小于1微米的颗粒称作毫微胶囊、毫微颗粒或毫微球体。对于大多数情况来说,微囊与毫微胶囊、微球体与毫微球体以及微粒与毫微颗粒之间的差异在于大小;即使存在的话,两类内部结构之间的差异一般也很小。
在另一个实施方案中,药物上可接受的制剂包括以脂类为基质的制剂。可以将任意公知的以脂类为基质的药物输送系统用于实施本发明。例如,只要可以确立包囊LHRH拮抗剂的缓释速率,那么多泡脂质体(MVL)、多层脂质体(也称作多层囊泡或“MLV”)、包括小单层脂质体(也称作单层囊泡或“SUV”)和大单层脂质体(也称作大单层囊泡或“LUV”)在内的单层脂质体均可以被使用。在一个实施方案中,以脂类为基质的制剂可以是多泡脂质体系统。制备控释多泡脂质体药物输送系统的方法描述在申请WO9513796和WO9703652中。
合成膜囊泡的组合物通常是磷脂类通常与甾类、特别是胆甾醇的混合物。还可以使用其它磷脂类或其它脂类。用于合成膜囊泡生产的磷脂类的实例包括磷脂酰甘油类、磷脂酰胆碱类、磷脂酰丝氨酸类、磷脂酰乙醇胺类、鞘脂类、脑苷脂类和神经节苷脂类。优选使用磷脂类包括卵磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油和二油酰磷脂酰甘油。
在制备含有LHRH拮抗剂的以脂类为基质的囊泡过程中,应该考虑诸如LHRH拮抗剂包囊的功效、LHRH拮抗剂的不稳定性、所得囊泡群体的均匀性和大小、LHRH拮抗剂与脂类的比例、渗透性、制剂的不稳定性和制剂的药物可接受性这样的变量(参见Szoka等《生物物理学和生物工程年鉴回顾》(Annual Reviews of Biophysics andBioengineering)
9:467,1980;Deamer等《脂质体》(Liposomes)Marcel Dekker,New York,1983,27;和Hope等《脂类化学和物理学》(Chem.Phys.Lipids)
40:89,1986)。
其它制剂包括:诸如在本领域中公知用于亮丙瑞林(商品名:Lupron)给药的控释组合物(称作“缓释制剂”)例如微囊(美国专利4,652,441和4,917,893)、注射剂(美国专利4,849,228)、用于制备微囊或注射剂的乳酸-乙醇酸共聚物(美国专利4,677,191和4,728,721);和用于水溶性多肽类的缓释组合物(美国专利4,675,189)。特别优选的缓释制剂包含在含有阴离子型载体大分子的不溶于水复合物中的LHRH拮抗剂(在上述和美国申请顺序号08/762,747和PCT申请PCT/US97/22881中有进一步描述)。
除LHRH拮抗剂和药物上可接受的载体外,用于本发明方法中的药物上可接受的制剂还可以包括另外的药物上可接受的试剂和/或赋形剂。本文所用的“药物上可接受的试剂和/或赋形剂”用来包括任何生理可相容的溶剂、分散介质、包衣材料、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂(例如糖类、诸如甘露糖醇、山梨醇这样的聚醇类或氯化钠)以及延缓吸收剂(例如单硬脂酸盐和明胶)等。赋形剂包括药物上可接受的稳定剂和崩解剂。例如,通过使用包衣材料诸如卵磷脂、通过控制分散体情况中的所需颗粒大小并通过使用表面活性剂可以维持合适的流动性。除与活性化合物(例如LHRH拮抗剂)不相容的任何常规介质或试剂外,所关注的是它们在本发明药物组合物中的应用。药物上可接受制剂的给药
根据需要可以对受治疗者给予LHRH拮抗剂且优选使用缓释制剂连续给药,诸如包含LHRH拮抗剂与阴离子型载体大分子的不溶于水的复合物的制剂、缓释聚合物(例如聚丙交酯聚合物、聚乙交酯聚合物和聚丙交酯/聚乙交酯共聚物)、渗透泵型制剂、植入物或经皮给药贴剂。通过用于在受治疗者体内连续释放所述药物合适的途径来给予缓释制剂,诸如皮下注射或植入。可以方便地将药物上可接受的制剂悬浮在含水载体中并通过常用的皮下注射针头或使用输注泵导入所述药物上可接受的制剂。在导药前,优选用如美国专利436,742中所述的γ射线照射或电子束灭菌法可以对所述制剂进行灭菌。为了注射,可以将LHRH拮抗剂配方用液体溶液配制、优选用生理相容性缓冲液诸如Hank’s溶液或Ringer’s溶液配制。此外,可以将LHRH拮抗剂配方配制成固体剂型,例如冻干的和在使用前可立即溶解或悬浮的固体剂型。例如,所述的注射可以是LHRH拮抗剂制剂的快速浓注或连续输注(例如使用输注泵)的形式。
当适当配制时,可以将LHRH拮抗剂例如与惰性稀释剂或可吸收可食用的载体一起进行口服给药。也可以将LHRH拮抗剂(和其它组分)包裹在硬或软壳胶囊内、压片或直接混入受治疗者的食物中。对于口服治疗给药来说,可以将LHRH拮抗剂与赋形剂混合并以可食用的片剂、含片、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等的剂型使用。当然,LHRH拮抗剂在所述组合物和制剂中的百分比可以改变。LHRH拮抗剂在这类治疗用组合物中的量是可获得合适剂量的量。
为了经不是非肠道的途径给予LHRH拮抗剂,有必要用一种物质对所述化合物包衣以便防止其失活或将所述的化合物与防止其失活的物质共同给药。
在本发明方法的一个实施方案中,对受治疗者单独给予LHRH拮抗剂(一般以药物制剂的形式)。在另一个实施方案中,本发明的方法包括将LHRH拮抗剂与一种或多种其它治疗剂联合给药的步骤。可以与LHRH拮抗剂疗法联合使用的其它治疗剂的实例包括抗雌激素(例如在治疗雌激素依赖性肿瘤中所用的或在治疗男子女性型乳房中所用的)、抗雄激素、LHRH激动剂或性甾类化合物生物合成抑制剂。当使用肾上腺性甾类化合物生物合成抑制剂时,需要以足以维持正常糖皮质激素水平的量对患者同时给予氢化可的松。给药的持续时间和水平
在本发明的另一个实施方案中,药物上可接受的制剂给受治疗者提供了持续输送例如“缓释”LHRH拮抗剂。在对受治疗者给予药物上可接受的制剂后,优选所述的制剂提供持续输送LHRH拮抗剂至少一周、更优选至少两周且甚至更优选至少一个月。在不同的实施方案中,可以用LHRH拮抗剂给受治疗者治疗至少一个月、至少三个月或至少六个月。
本文所用的术语“持续输送”用来包括在给药后在体内连续输送LHRH拮抗剂一段时间期限。例如,通过LHRH拮抗剂在一段时间内的持续治疗作用可以证明LHRH拮抗剂的持续输送(例如通过在一段时间内持续抑制热潮红或男子女性型乳房可以证明LHRH拮抗剂的持续输送)。或者通过检测一段时间内体内LHRH拮抗剂的存在可以证明LHRH拮抗剂的持续输送。
本发明方法中所用的药物制剂含有治疗有效量的LHRH拮抗剂。“治疗有效量”指的是以必须的剂量和时间期限获得所需结果的有效用量。LHRH拮抗剂的治疗有效量可以根据诸如疾病情况、年龄和受治疗者体重以及LHRH拮抗剂(单独或与一种或多种其它治疗剂合用)在受治疗者体内诱发所需反应的能力这样的因素来改变。可以调整给药方案以便提供最佳的治疗反应。治疗有效量也可以是治疗有利作用多于LHRH拮抗剂的任何毒性或有害作用的一种剂量。LHRH拮抗剂的治疗有效量的非限制性范围是0.01μg/kg-10mg/kg,优选约0.01-5mg/kg。在优选的实施方案中,LHRH拮抗剂的剂量约为15-300μg/kg/天、更优选约15-200μg/kg/天且甚至更优选约15-100μg/kg/天。优选的剂量包括30μg/kg/天、50μg/kg/天或100μg/kg/天。应注意剂量值可以根据所缓解疾病的严重程度来改变。进一步可以理解:对于任何特定的受治疗者来说,在一段时间内应根据个体需要和给予或监控LHRH拮抗剂给药的人员的专业判断能力来调整特殊给药方案且本文设定的给药方案仅是典型的且不用来限定所要求保护的本发明的范围或实施。
可以调整给药方案以便提供最佳的治疗反应。例如,可以给予单一的快速浓注剂量、可以在一段时间内分几次剂量给药或可以根据治疗情况是否紧急所指示的来按比例减少或增加剂量。特别有利的是配制用于给药方便和剂量均匀的剂型的非胃肠道给药用组合物。本文所用的“单位剂量形式”指的是用作所治疗的哺乳动物受治疗者的单一剂量的物理分散单位;各单位含有计算出的预定量的LHRH拮抗剂以便产生与所需药物载体相关的所需治疗作用。对本发明单位剂量形式的详细说明取决于且直接依赖于(a)所用的特定LHRH拮抗剂的独有特征和所欲达到的特殊治疗作用;以及(b)混合用于治疗受治疗者热潮红或男子女性型乳房的这类LHRH拮抗剂的本领域中固有的局限性。
通过下列不应起限定作用的实施例来进一步解释本发明。将贯穿于本申请中所引用的所有参考文献、专利和公开专利申请的内容引入本文作为参考。
实施例 实施例1:
在本实施例中,在放疗、基础前列腺切除术或其它局部治疗后,按照30mg/kg/天或50mg/kg/天的剂量给处于前列腺转移癌D1或D2阶段的患者或具有升高的前列腺特异性抗原(PSA)水平的患者治疗一段连续的时间期限(例如14或28天)。用LHRH激动剂亮丙瑞林或用PPI-149和亮丙瑞林两者来治疗其他患者。
在治疗过程中,要求患者填内分泌相关情况调查表,该调查表用来调查涉及雄性激素水平改变的症状、包括热潮红的发生率。(所调查的其它症状包括疲劳、性欲缺失、性功能缺失、睾丸尺寸较小、身体毛发改变或稀薄、肌肉质量降低、肌肉色泽下降、体重增加或降低、尿频、尿急、尿滴沥和夜尿症)。将单独用PPI-149治疗患者的热潮红的发生率、单独用亮丙瑞林治疗患者热潮红的发生率或用亮丙瑞林与PPI-149联合治疗的患者的热潮红的发生率的结果的小结概括在下表中:
治疗方案 | 热潮红的发生率 |
单独用PPI-149 | 0/8 |
单独用亮丙瑞林 | |
PPI-149+亮丙瑞林 | 3/8 |
该数据证明单独用LHRH拮抗剂PPI-149治疗的患者不患热潮红,而超过半数的用LHRH激动剂亮丙瑞林治疗的患者患热潮红。尽管不受机理限制,但是认为热潮红的发生率至少部分是由于循环黄体生成素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)水平的波动所导致的且因此LHRH拮抗剂(抑制LHRH受体的活性而不会导致与LHRH激动剂应用相关的LH和/或FSH水平的较小波动)的应用可用来避免或抑制这些LH和/或FSH水平的波动、无论它们在临床上何处发生(例如在患热潮红的绝经或绝经后妇女或其它患热潮红患者群体中)。实施例2:
在放疗、基础前列腺切除术或其它局部治疗后,研究如实施例1中所述用LHRH拮抗剂PPI-149治疗的处于前列腺转移癌D1或D2期的患者或具有升高的前列腺特异性抗原(PSA)水平的患者的男子女性型乳房发生率。将这些结果与用LHRH激动剂亮丙瑞林治疗的患者获得的数据进行比较。结果证明接受PPI-149治疗的患者患男子女性型乳房的程度低于用亮丙瑞林储库治疗的患者。实施例3:
为了制备缓释LHRH拮抗剂制剂,通过将6.25mg/ml的PPI-149溶于水来制备100ml LHRH拮抗剂PPI-149溶液。制备0.125%w/v的USP羧甲基纤维素钠(CMC)(低粘度级,Hercules Chemical Co.)的等份样品(最低100ml)并混合至溶解为止。将等份的PPI-149和CMC溶液混合(使得CMC∶肽之比为0.2∶1(w/w))并获得固体物质。将该固体物质搅拌过夜且然后通过用0.45微米的尼龙滤膜过滤来收集它们。对溶液滤液的HPLC评估显示至少有95%的PPI-149化合物转化成了所述的固体复合物。将其从溶液中取出。将回收的白色膏状物用水冲洗两次且然后转入小瓶并在真空中干燥。在干燥72小时时,获得633mg的白色粉末。接着用研杵将固体物质研粉。元素分析表明所述复合物中有57%的肽。实施例4:
在本实施例中,在放疗、基础前列腺切除术或其它局部治疗后,按照50mg或50-100mg的剂量给处于前列腺转移癌D1或D2期的患者或具有升高的前列腺特异性抗原(PSA)水平的患者治疗一段连续的时间期限(例如4周、8周或85天)。用LHRH激动剂亮丙瑞林(LUPRONTM)与或不与抗雄激素一起来治疗其他患者。
在治疗过程中,要求患者填内分泌相关情况调查表,该调查表用来调查诸如热潮红的频率、严重程度和持续时间这样的症状。将单独用PPI-149治疗患者的热潮红的发生率或用亮丙瑞林与抗雄激素联合治疗的患者的热潮红的发生率的结果的小结概括在下面的表I中:
表I:热潮红的发生率
热潮红数/周 | 0 | 1-4 | 5->10 | p |
亮丙瑞林±抗雄激素(n=31) | 43% | 33% | 26% | 048 |
PPI-149(n=199) | 61% | 19% | 20% | 048 |
将单独用PPI-149治疗4周患者的热潮红严重程度或用亮丙瑞林与抗雄激素联合治疗4周的患者的热潮红的严重程度的结果的小结概括在下面的表II中:
表II:热潮红的严重程度
热潮红的严重程度 | 0 | 轻度-中度 | 中度-重度 | p |
亮丙瑞林±抗雄激素(n=31) | 42% | 55% | 3% | 0.003 |
PPI-149(n=199) | 62% | 38% | 0% | 0.003 |
将单独用PPI-149治疗4周患者的热潮红持续时间或用亮丙瑞林与抗雄激素联合治疗4周的患者的热潮红的持续时间的结果的小结概括在下面的表III中:
表III:热潮红的持续时间
热潮红的持续时间 | 0分钟 | 0-2分钟 | ≥5分钟 | p |
亮丙瑞林±抗雄激素(n=31) | 42% | 32% | 26% | 0.003 |
PPI-149(n=199) | 61% | 31% | 8% | 0.003 |
这些数据证明在治疗的前4周过程中,单独用LHRH拮抗剂PPI-149治疗的患者患热潮红的频率通常少于用亮丙瑞林和抗雄激素治疗的患者。此外,单独用PPI-149治疗的患者的热潮红的严重程度较低且持续的时间期限比用亮丙瑞林和抗雄激素治疗的患者的热潮红的时间期限短。相同技术方案
本领域技术人员会认识到或仅仅使用常规实验能够确定与本文所述的本发明特定实施方案相同的许多技术方案。这类相同的技术方案被包括在下列权利要求中。
Claims (26)
1.一种用于抑制受治疗者热潮红的方法,该方法包括对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的热潮红得到抑制。
2.一种治疗受治疗者热潮红的方法,该方法包括:
(a)选择需要治疗热潮红的受治疗者;和
(b)对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂,
由此治疗所述受治疗者的热潮红。
3.一种治疗受治疗者与绝经相关的热潮红的方法,该方法包括:
(a)选择需要治疗与绝经相关的热潮红的受治疗者;和
(b)对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂,
由此治疗所述受治疗者的与绝经相关的热潮红。
4.权利要求1、2或3的方法,其中所述的LHRH拮抗剂具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
5.权利要求1、2或3的方法,其中所述的受治疗者是人。
6.权利要求1或2的方法,其中所述的热潮红是因绝经而导致的。
7.权利要求1或2的方法,其中所述的热潮红是醋酸因他莫昔芬疗法导致的。
8.权利要求1或2的方法,其中所述的热潮红是因治疗前列腺癌导致的。
9.权利要求1或2的方法,其中所述的热潮红是因醇脱氢酶缺乏导致的。
10.权利要求1或2的方法,其中所述的热潮红是因类癌综合征/嗜铬细胞瘤导致的。
11.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂经非胃肠道途径给予受治疗者。
12.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂经肌内、皮内或皮下给予受治疗者。
13.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂以药物上可接受的制剂的形式给予受治疗者。
14.权利要求13的方法,其中所述的药物上可接受的制剂包括以脂类为基质的制剂。
15.权利要求13的方法,其中所述的药物上可接受的制剂包含聚合物基质。
16.权利要求13的方法,其中所述的药物上可接受的制剂包含在含有阴离子型载体大分子的不溶性复合物中的LHRH拮抗剂。
17.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂以约15-300μg/kg/天的剂量给药。
18.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂以约15-200μg/kg/天的剂量给药。
19.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂以约15-100μg/kg/天的剂量给药。
20.权利要求1、2或3的方法,其中使用缓释制剂将所述的LHRH拮抗剂连续给药。
21.权利要求1、2或3的方法,其中将所述的LHRH拮抗剂与至少一种其它的治疗剂共同对受治疗者进行给药。
22.一种抑制受治疗者男子女性型乳房的方法,该方法包括对受治疗者给予LHRH拮抗剂以使受治疗者的男子女性型乳房得到抑制的步骤。
23.一种治疗受治疗者男子女性型乳房的方法,该方法包括:
(a)选择需要治疗男子女性型乳房的受治疗者;和
(b)对所述的受治疗者给予LHRH拮抗剂,
由此治疗所述受治疗者的男子女性型乳房。
24.权利要求22或23的方法,其中男子女性型乳房是因激素失衡导致的结果。
25.权利要求22或23的方法,其中所述的LHRH拮抗剂具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、N-Me-Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
26.权利要求22或23的方法,其中所述的LHRH拮抗剂具有下列结构:Ac-D-Nal1、4-Cl-D-Phe2、D-Pal3、Tyr5、D-Asn6、Lys(iPr)8、D-Ala10-LHRH。
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