CN112007025B - 米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的应用,提供了米拉贝隆的新用途,将米拉贝隆用于制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中,米拉贝隆可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,将其应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。本发明还提供了一种预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。

Description

米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医学药物技术领域,特别是涉及米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的应用。
背景技术
在各种疾病中,恶性肿瘤是致人死亡的主要疾病之一,最常见的恶性肿瘤为癌症。2018年全球将有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。男性发病率第一、二名分别为肺癌和前列腺癌,女性发病率第一名为乳腺癌。肺癌是我国发病率、死亡率第一位的恶性肿瘤,发病率其次为胃癌、结直肠癌和肝癌,死亡率其次为肝癌、胃癌、食管癌。
目前治疗恶性肿瘤的主要方法包括:手术治疗、抗癌药物的化学治疗、放射治疗和生物反应调节剂及其它治疗。但是,由于抗恶性肿瘤药物的选择性差,毒副作用大,造成恶性肿瘤患者免疫功能低下,生活质量降低,这使得化疗药物的使用受到一定的限制。另外,多药耐药性的产生也限制了化疗药物的使用。因此,研究新的预防、治疗恶性肿瘤的药物是迫切需要。
发明内容
为解决上述问题,本发明提供了一种米拉贝隆的新用途,将米拉贝隆用于制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中,米拉贝隆可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,将其应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
第一方面,本发明提供了米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的应用。
在本发明中,米拉贝隆(Mirabegron,商品名Myrbetriq)是一种用于治疗膀胱过度活动症的口服药物。它通过激活膀胱中的β-3肾上腺素能受体,导致其松弛,进而改善膀胱过度活动症。在现有技术中,仅报道了米拉贝隆在治疗膀胱过度活动症中的应用,还未报道米拉贝隆在恶性肿瘤预防和/或治疗中的应用,本申请人经过实验发现了米拉贝隆可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,可能是通过刺激棕色脂肪的产生,棕色脂肪可以加快人体新陈代谢,促进白色脂肪消耗,同时消耗肿瘤所需的血糖,达到抑制肿瘤的效果,进而其可以应用至预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中,为恶性肿瘤的治疗提供了新的思路。
可选的,所述米拉贝隆抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能。
可选的,所述米拉贝隆刺激棕色脂肪的产生。
可选的,所述米拉贝隆刺激白色脂肪棕色化。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的所述米拉贝隆的含量大于10%。进一步的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的所述米拉贝隆的含量大于15%。
可选的,所述米拉贝隆作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。
在本发明中,米拉贝隆可以作为唯一活性成分制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物,也可以与其他药学上可接受的活性成分共同制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。其中,所述其他药学上可接受的活性成分可以为具有预防和/或治疗恶性肿瘤的活性成分,也可以为具有预防和/或治疗其他疾病的活性成分,对此不作限定。
进一步的,所述其他药学上可接受的活性成分包括糖皮质激素类药物、免疫抑制剂类、靶向细胞因子类药物中的一种或多种。
更进一步的,所述糖皮质激素类药物可以但不限于为可的松、氢化可的松、醋酸氢化可的松、强的松、曲安西龙、地塞米松、丁酸氯倍他松、曲安奈德、特戊酸氟美松、二丙酸倍氯米松、布地奈德和氟替卡松中的一种或多种。
更进一步的,所述免疫抑制剂类可以但不限于为硫唑嘌呤、甲氨喋呤、羟基脲、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、青霉胺、抗淋巴细胞蛋白、抗淋巴细胞血清中的一种或多种。
更进一步的,所述靶向细胞因子类药物可以但不限于为TNF阻滞剂、IL-1受体拮抗剂等。
在本发明中,所述其他药学上可接受的活性成分具有预防和/或治疗恶性肿瘤的效果。
可选的,所述米拉贝隆与所述其他药学上可接受的活性成分的摩尔比为1:(0.1-0.8)。进一步的,所述米拉贝隆与所述其他药学上可接受的活性成分的摩尔比为1:(0.25-0.6)。
在本发明中,所述米拉贝隆可以与所述其他药学上可接受的活性成分共同作用,达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
可选的,所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的一种或多种,但不限于此。进一步的,所述溶剂包括但不限于水、生理盐水,以及其他非水性溶剂。进一步的,所述聚合物包括聚赖氨酸、聚乙烯亚胺(支状和/或链状)及其改性物、聚酰胺-胺型树枝状高分子(PAMAM)及其衍生物、聚丙烯亚胺树枝状高分子(PPI)及其衍生物、壳聚糖、聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)、聚乳酸、明胶、环糊精、海藻酸钠、白蛋白和血红蛋白中的一种或多种,但不限于此。进一步的,所述脂质体可以由阳离子类脂、中性辅助类脂、胆固醇、磷脂(如豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、脑磷脂等)自组装而成,也可以由二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)穿插于磷脂分子形成的磷脂层中形成。
在本发明中,所述米拉贝隆可以分散或吸附在上述载体中而形成分散体系,也可以被上述脂质体、聚合物包封形成球状结构(例如纳米囊或微米囊)。其中,被包封在球状结构中的米拉贝隆可以进行缓释、控释或靶向释放,让所述药物发挥最佳的效能,还能够提高所述药物的稳定性,并会减少药物刺激。举例来说,白蛋白、明胶、壳聚糖、聚乳酸通常可以形成能分散或包裹药物的微球。
在本发明中,“药学上可接受的载体”的作用是运输本发明中所述药物,使其发挥应有的作用。一般而言,运输是从一个器官或者某一部分到达另外一个器官或者另外一个部分,载体必须和药物成分相兼容,不影响药物的生物学活性,而且相对是无毒的,比如该载体进入体内而不会引起毒副作用或和其携带的药物发生严重的反应,其对患者不产生负面影响。
可选的,所述辅料包括稀释剂、赋形剂和稳定剂中的一种或多种。
在本发明中,所述稀释剂的主要作用为填充片剂的重量或体积从而便于压片。进一步的,所述稀释剂包括淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。在本发明中,所述赋形剂是指在药物中的除了主要药物活性成以外的附加物。进一步的,所述赋形剂包括如片剂中的黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂,丸剂中的酒、醋、药汁等,半固体制剂软膏剂、霜剂中的基质部分,液体制剂中的矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。在本发明中,所述稳定剂的主要作用是为了稳定药物中的各个成分,所述稳定剂可以但不限于为防腐剂、抗氧剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂等。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物包括汤剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂和颗粒剂中的一种或多种。所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物的形式取决于在实际中的应用。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物通过口服或注射的方式施用。
可选的,所述注射通过腹膜内注射、皮下注射、肌肉注射或静脉注射的方式施用。
可选的,所述米拉贝隆每天用量为(0.5-12)mg/kg体重。进一步的,所述米拉贝隆每天用量为(0.8-8)mg/kg体重。
可选的,所述恶性肿瘤可以但不限于为胃癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肺癌、食管癌或结直肠癌。
本发明提供了米拉贝隆的新用途,将米拉贝隆用于制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中,可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长并改善代谢功能,将米拉贝隆应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
第二方面,本发明提供了一种预防和/或治疗恶性肿瘤的药物,包括米拉贝隆。
在本发明中,所述米拉贝隆可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,将其应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
可选的,所述药物中所述米拉贝隆的含量大于10%。进一步的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的所述米拉贝隆的含量大于15%。
可选的,所述米拉贝隆作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。进一步的,所述其他药学上可接受的活性成分包括糖皮质激素类药物、免疫抑制剂类、靶向细胞因子类药物中的一种或多种。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。进一步的,所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的一种或多种。进一步的,所述辅料包括稀释剂、赋形剂和稳定剂中的一种或多种。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物包括汤剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂、口服剂和颗粒剂中的一种或多种。
可选的,所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物通过口服或注射的方式施用。
可选的,所述米拉贝隆每天用量为(0.5-12)mg/kg体重。进一步的,所述米拉贝隆每天用量为(0.8-8)mg/kg体重。
第二方面,本发明提供的一种预防和/或治疗恶性肿瘤的药物,包括米拉贝隆。
在本发明中,米拉贝隆可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,将其应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
本发明实施例的优点将会在下面的说明书中部分阐明,一部分根据说明书是显而易见的,或者可以通过本发明实施例的实施而获知。
附图说明
图1为荷瘤小鼠的肿瘤体积量化结果图;
图2为荷瘤小鼠的全身PET/CT结果图,其中图2中(a)为全身PET/CT图像,图2中(b)为棕色脂肪和肿瘤SUV-BW结果图;
图3为荷瘤小鼠的三个脂肪垫组织的PET/CT图像。
具体实施方式
以下所述是本发明实施例的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明实施例原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也视为本发明实施例的保护范围。
实施例1:
(1)荷瘤小鼠模型:
皮下移植肿瘤:将混悬在30μL、PBS中的上述1×106个MC38肿瘤细胞经皮下植入到C57Bl/6小鼠中,每隔一天用卡尺测量肿瘤大小,并根据标准公式计算皮下移植的结肠癌(CRC)的肿瘤体积。
(2)药物处理:
实验组:米拉贝隆从BOC Sciences(纽约223673-61-8,美国)公司购买,并溶于聚乙二醇(PEG,91893,Sigma-Aldrich公司)。使用时在PBS缓冲液中进一步稀释,口服饲喂小鼠,以0.8mg/kg体重/天饲喂作为实验组1,以8mg/kg体重/天饲喂作为实验组2,其中实验组1的剂量相当于50mg/人/天的临床剂量。给药持续3周,收集小鼠肿瘤组织样品,进行下一步的分析。
对照组:采用生理盐水口服饲喂小鼠,其余操作与实验组相同。
(3)PET/CT影像分析:
实验组和对照组小鼠在PET-CT扫描前6小时禁食。使用Explora FDG4模块,通过回旋加速器(Siemens CTI RDS Eclips ST,Knoxville,TN)生产化学纯度大于95%的放射性的2-18F-氟-2-脱氧-D-葡萄糖(18F-FDG)。
使用Inveon Animal-PET/CT系统(Siemens Preclinical Solution,Knoxville,TN)进行体内PET/CT成像扫描和图像分析。小鼠静脉注射3.7MBq(100μCi)的18F-FDG后,等待1小时,进行扫描。扫描前和扫描期间使用2.5%异氟烷/氧气维持动物的麻醉。使用PET/CT分析软件进行图像重建,测量目的组织的体重的标准摄取值(SUV-BW),包括肿瘤和棕色脂肪,其中小鼠的棕色脂肪主要集中在肩胛骨处,因此,选择肩胛骨处棕色脂肪进行对比。
图1为荷瘤小鼠的肿瘤体积量化结果图,图2为荷瘤小鼠的全身PET/CT图像,图3为荷瘤小鼠的三个脂肪垫组织的PET/CT图像。
由图1可以看出,实验组1的荷瘤小鼠肿瘤体积比对照组荷瘤小鼠的肿瘤体积减小,但显著性不明显;实验组2的荷瘤小鼠肿瘤体积比对照组和实验组1的荷瘤小鼠肿瘤体积均有所减小,差异显著,具有明显抑制肿瘤生长的效果,其中,图1中NS表示无显著性,表示p值小于0.5,**表示p值小于0.01。因此,米拉贝隆药物处理后肿瘤体积会有所减小。
由图2可以看出,对照组的荷瘤小鼠肿瘤的糖吸收较大,棕色脂肪的糖吸收基本不可见。实验组1的荷瘤小鼠肿瘤的糖吸收较少,棕色脂肪的糖吸收可见。实验组2的荷瘤小鼠肿瘤的糖吸收极少,棕色脂肪的糖吸收较高。
由图3可以看出,对照组的荷瘤小鼠棕色脂肪、白色脂肪的糖吸收较低。实验组1的荷瘤小鼠棕色脂肪、白色脂肪的糖吸收比对照组高。实验组2的荷瘤小鼠棕色脂肪、白色脂肪的糖吸收比对照组和实验组1均明显提高,越亮的区域表明糖吸收程度越高,说明激活了棕色脂肪,促进了白色脂肪棕色化,从而提高了糖吸收能力。
综上,对照组荷瘤小鼠使用生理盐水处理后,肿瘤生长较大,棕色脂肪未见激活,棕色脂肪的糖吸收较低,没有明显的抑瘤效果。实验组1中的荷瘤小鼠使用低浓度米拉贝隆处理后,肿瘤体积减小,棕色脂肪有一定激活,证明了米拉贝隆具有抑制肿瘤效果。实验组2中的荷瘤小鼠使用高浓度米拉贝隆处理后,肿瘤体积明显减小,棕色脂肪极大激活,白色脂肪发生棕色化,表明米拉贝隆具有抑制肿瘤效果,尤其是高浓度的米拉贝隆具有显著的抑制肿瘤效果。
本发明将米拉贝隆用于制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中,提供了米拉贝隆的新用途,其可以抑制血糖、减缓并抑制肿瘤的生长,改善代谢功能,将其应用至药物中可以达到预防和/或治疗恶性肿瘤的目的。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式,其描述较为具体和详细,但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是,对于本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些都属于本发明的保护范围。因此,本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (8)

1.米拉贝隆在制备预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的应用,其特征在于,所述恶性肿瘤为结直肠癌。
2.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物中的所述米拉贝隆的含量大于10%。
3.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述米拉贝隆作为单一活性成分或与其他药学上可接受的活性成分构成所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物。
4.如权利要求3所述的应用,其特征在于,所述其他药学上可接受的活性成分包括免疫抑制剂类和靶向细胞因子类药物中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述预防和/或治疗恶性肿瘤药物还包括药学上可接受的载体和/或辅料。
6.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述载体包括溶剂、聚合物和脂质体中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的应用,其特征在于,所述辅料包括稀释剂和稳定剂中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的应用,其特征在于,所述预防和/或治疗恶性肿瘤的药物包括汤剂、散剂、片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂中的一种或多种。
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