JP2020537689A - A−ノル−5αアンドロスタン化合物を含む白血球増多製剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、A−ノル−5αアンドロスタン化合物を含む白血球増多製剤およびその使用に関する。
白血球減少症とは、ヒトの末梢血における白血球の計数が持続的に4.0×109/L未満になっていることである。一般的に、白血球減少症になる原因は、薬物、放射線またはほかの化学的毒物である。白血球減少は、免疫力低下、食欲衰退、四肢倦怠などの症状につながる。
本発明の目的は、治療効果が顕著で、副作用が小さく、使用が便利な白血球を増多させる薬物を提供することである。
R1およびR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1−10アルキル基、置換または無置換のC3−8シクロアルキル基、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のベンゾイル基、置換または無置換のCOCnH2n+1、置換または無置換のCOCrH2rCOOCmH2m+1、または−COCpH2pCOO−Wから選ばれる。ここで、n、p、r、mはそれぞれ独立に0〜18の整数で、WはH、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、または1/2Zn2+である。
もう一つの好適な例において、前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物は以下の群から選ばれる:
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物、
2α,17α−ジヒドロキシプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−プロピオン酸エステル−17βコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、および/または
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物。
(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物である第一の活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第一の薬物組成物、および
白血球増多薬である第二の薬物組成物
を含む製剤製品を提供する。
(I)(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物である第Iの活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第Iの薬物組成物、および
(II)(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物と異なる、腫瘍治療に使用される活性成分である第IIの活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第IIの薬物組成物
を含む製剤製品を提供する。
本発明において、白血球を増加させるための活性成分は、A−ノル−5αアンドロスタン化合物またはその薬学的に許容される塩、またはプロドラッグである。
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ia)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物(Ib)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物(Ic)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物(Id)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル化合物(Ie)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物(If)、
2α,17α−ジヒドロキシプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ig)、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ih)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)化合物(Ii)、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−プロピオン酸エステル−17βコハク酸エステル化合物(Ij)、
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ik)、または
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物(Il)。
本発明は、白血球数の向上に使用される薬物組成物であって、(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物である第一の活性成分と、(b)薬学的に許容される担体、または食品学的に許容される担体とを含む組成物を提供する。
(a)フィラーまたは充填剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールやケイ酸、
(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、
(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、
(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、一部の複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、
(e)溶解遅延剤、たとえばパラフィン、
(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、
(g)湿潤剤、たとえばセタノールやグリセリンモノステアレート、
(h)吸着剤、たとえば、カオリン、および
(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物。
本発明は、活性成分がA−ノル−5αアンドロスタン化合物である経口投与製剤を提供し、処方前研究によって薬物製剤の研究に根拠を提供する。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例で具体的な条件が示されていない実験方法は、通常、たとえばSambrookら、「モレキュラー・クローニング:研究室マニュアル」(ニューヨーク、コールド・スプリング・ハーバー研究所出版社、1989) に記載の条件などの通常の条件に、あるいは、メーカーのお薦めの条件に従う。
ACP1:2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物(Ib)
ACP2:2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物(Id)
ACP3:2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物(If)
ACP4:2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物(Ik)
ACP5:2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物(Il)
実施例1 ACPのシクロホスファミド(CTX)によるルイスマウスの白血球数低下に対する白血球増多作用
1.1 ACP1の白血球増多作用
増殖が盛んな腫瘍を取り、無菌の条件において均質化法によって腫瘍細胞濃度が約5〜10×106/mLになるように細胞懸濁液を調製した。各マウスの右脇に0.2 mL皮下接種した。
化学治療対照群では、シクロホスファミドCTXによってマウスの末梢血における白血球が減少し、白血球減少症のモデル動物の構築に成功したことが示された。
1.2 ACP2−5の白血球増多作用
方法は1.1と同様で、異なる点は、各群のマウスの数は5匹であったことにある。実験群では、ACP1の代わりにそれぞれACP2、ACP3、ACP4、およびACP5を使用し、そしてACP中投与量+CTX 2.5mg/kgのプランを使用した。化学治療対照群は、1.1における化学治療対照群と同様である。10日目に同様の方法によって採血して血液ルーチン検査を行った。
10名の化学治療(使用された化学治療薬はアドリアマイシン、シクロホスファミド、イリノテカン、タキソール、シスプラチン、オキサリプラチン、ビンクリスチン、フルオロウラシルなどである)を受け、かつ末梢血における白血球数が減少した腫瘍患者を被験者とした。投与の1日前(0日目)に採血し、血液ルーチン検査を行い、本発明の薬物による治療前の白血球数(Czs)とした。
Claims (10)
- A−ノル−5αアンドロスタン化合物の使用であって、(a)白血球数の向上、あるいは(b)白血球減少症の予防または治療に使用される製剤または組成物を製造するためであることを特徴とする使用。
- 前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物の構造は、式Iで表されることを特徴とする請求項1に記載の使用。
(式中において、
R1およびR2はそれぞれ独立にH、置換または無置換のC1−10アルキル基、置換または無置換のC3−8シクロアルキル基、置換または無置換のベンゼン環、置換または無置換のベンゾイル基、置換または無置換のCOCnH2n+1、置換または無置換のCOCrH2rCOOCmH2m+1、または−COCpH2pCOO−Wから選ばれる。ここで、n、p、r、mはそれぞれ独立に0〜18の整数で、WはH、Na+、K+、NH4 +、1/2Ca2+、1/2Mg2+、1/2(AlOH)2+、または1/2Zn2+である。
前記置換とは、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、アミン基、カルボキシ基からなる群から選ばれる一つまたは複数(たとえば1〜3個)を有することである。) - 前記A−ノル−5αアンドロスタン化合物の構造は、下記の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の使用:
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジ酢酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−モノコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジ酪酸エステル化合物、
2α,17α−ジヒドロキシプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジシアノ−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシビス(トリクロロ酢酸エステル)化合物、
2α,17α−ジエチニル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ−2β−プロピオン酸エステル−17βコハク酸エステル化合物、
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシ化合物、および/または
2α,17α−ジプロパギル−A−ノル−5αアンドロスタン−2β,17β−ジヒドロキシジプロピオン酸エステル化合物。 - 前記製剤または組成物に、前記製剤または組成物の全重量に対し、0.001〜99 wt%、好ましくは0.1〜90 wt%、より好ましくは1〜50 wt%のA−ノル−5αアンドロスタン化合物が含まれていることを特徴とする請求項1に記載の使用。
- 白血球数の向上または白血球減少症の予防・治療に使用される製剤製品で、
(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物である第一の活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第一の薬物組成物、および
白血球増多薬である第二の薬物組成物
を含むことを特徴とする製剤製品。 - 前記の白血球増多薬は、(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物と異なる白血球増多活性成分である第二の活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする請求項5に記載の製剤製品。
- 前記白血球増多薬は、生薬、生薬複合製剤、化学薬物、生物製剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする請求項5に記載の製剤製品。
- 腫瘍治療に使用される製剤製品で、
(I)(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物である第Iの活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第Iの薬物組成物、および
(II)(a)A−ノル−5αアンドロスタン化合物と異なる、腫瘍治療に使用される活性成分である第IIの活性成分と、(b)薬学的に許容される担体とを含有する、第IIの薬物組成物
を含むことを特徴とする製剤製品。 - 前記の第IIの活性成分は、シクロホスファミド、イホスファミド、ドキシフルリジン、5−フルオロウラシル、アラビノシド、フルオログアノシン、テガフール、ゲムシタビン、カルモフール、ヒドロキシウレア、メトトレキセート、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ペプロマイシン、イリノテカン、ハリングトニン、ヒドロキシカンプトセシン、ビノレルビン、タキソール、タキソテール、トポテカン、ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、テニポシド、エトポシド、アタメスタン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、レトロゾール、フォルメスタン、メゲストロール、タモキシフェン、アスパラギナーゼ、カルボプラチン、シスプラチン、ダカルバジン、オキサリプラチン、ミトキサントロン、プロカルバジン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の製剤製品。
- 白血球数を向上させる方法であって、(a)必要な対象にA−ノル−5αアンドロスタン化合物を施用する工程を含むことを特徴とする方法。
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