CN110891574B - 用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明 - Google Patents

用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明 Download PDF

Info

Publication number
CN110891574B
CN110891574B CN201880044037.0A CN201880044037A CN110891574B CN 110891574 B CN110891574 B CN 110891574B CN 201880044037 A CN201880044037 A CN 201880044037A CN 110891574 B CN110891574 B CN 110891574B
Authority
CN
China
Prior art keywords
meglumine
treatment
hepatocellular carcinoma
day
metformin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201880044037.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110891574A (zh
Inventor
埃里克·雅宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Erikel Co
Original Assignee
Erikel Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Erikel Co filed Critical Erikel Co
Publication of CN110891574A publication Critical patent/CN110891574A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110891574B publication Critical patent/CN110891574B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

美格列明用于预防和/或治疗肝细胞癌的用途。

Description

用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明
技术领域
本发明涉及美格列明(imeglimin)或式(I)的((6R)-(+)-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1,2 5 6-四氢-1，3，5-三嗪盐酸盐)用于预防和/或治疗肝细胞癌的用途：
Figure SMS_1
背景技术
全世界的肝癌每年出现超过850,000新病例，其中90％是肝细胞癌病例。肝细胞癌是世界上癌症死亡的第三大主要原因。
丙型肝炎病毒(HCV)或乙型肝炎病毒(HBV)的慢性感染是肝细胞癌的主要原因(Nat Rev Dis Primers 2016，2:16018)。
肝细胞癌的发病率在2型糖尿病患者中比在非糖尿病患者中高，无论这些患者是否也患有肝病(Curr Diab Rep 2017，17:20)。
肝细胞癌的治疗至关重要，因为它可能致命。当前的治疗方法是进行肿瘤切除和/或肝移植的手术。但是，如果诊断迟且疾病发现时已是晚期，则不再可能进行这些治疗。晚期阶段的标准治疗方法是索拉非尼(sorafenib)，一种口服活性小分子，多激酶抑制剂和抗血管生成药。在这些患者中，索拉非尼治疗的患者平均生存时间为10.7个月，接受安慰剂的患者平均生存时间为7.9个月。腹泻、体重减轻、手足综合征和低磷血症是索拉非尼组中最重要的副作用(New England Journal of Medicine 2008,359:378-90)。
二甲双胍，一种双胍类降糖药剂，是一种降低肝葡萄糖产生的口服抗糖尿病药剂。它是2型糖尿病的标准治疗，是处方最多的首选治疗。
在二甲双胍的作用中涉及线粒体I复合物的抑制和AMP-激活蛋白激酶(AMPK)的激活(Cell Metabolism 2014，20:953-66)。
流行病学、回顾性或队列研究显示，用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的癌症比用其它抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者少(Diabetes Care 2009，9:1620-25，BMC Cancer2011，11:20；Gut 2013，62:606-15)，特别是肝细胞癌(Am J Gastroenterl 2013,108:881-91)。
实验研究还表明二甲双胍具有先天抗肿瘤特性。在肝细胞癌中，二甲双胍在体外对HepG2和HuH7系具有细胞生长抑制活性。在体内，在人肝肿瘤细胞的皮下异种移植模型中，在免疫受损的小鼠中，二甲双胍表现出抗癌活性。正在进行临床研究以证实二甲双胍与抗癌药物的组合在不同癌症中的活性(Gut2013，62:606-15；J Hematol Oncol 2016，9:20)。
美格列明是四氢三嗪，是新型化学类口服抗糖尿病药剂格列明(Glimin)的第一个代表。与二甲双胍不同，美格列明不抑制线粒体I复合物。
美格列明同时作用于直接参与葡萄糖体内平衡的三个主要器官：肝脏、肌肉和胰腺。
美格列明抑制肝葡萄糖产生。它改善器官对葡萄糖和胰岛素的敏感性。它响应葡萄糖而恢复胰岛素分泌。
在STZ糖尿病大鼠中，治疗35天后，对于50和100mg/kg/天的剂量，美格列明显著降低空腹血糖和HbA1c。这些作用与二甲双胍在50mg/kg/天时的作用相似(Cell DeathDiscovery 2016；2:15072；J Diabetes Meta2011，2:4)。
在进行的七个1期研究中，将总共216名受试者暴露于美格列明，该产品表现出优异的给药安全性和耐受性，接受安慰剂的受试者和接受美格列明的受试者之间具有数量相当的副作用。
在进行的七个2期研究中，将611名患者暴露于美格列明，使用血糖参数和某些非血糖参数评价产品的功效。类似地，评价使用耐受性和安全性。与安慰剂相似，美格列明显示出优异的使用耐受性和安全性。
两个2A期临床研究证明，1500mg的美格列明，每天给药两次，以类似于每天给药两次850mg二甲双胍的方式改善血红蛋白A1c和空腹葡萄糖水平。这些研究显示，在糖尿病患者中，美格列明的耐受性曲线大于二甲双胍的耐受性曲线。在欧洲、美国和日本，美格列明处于2型糖尿病的2期临床开发的末期(www.poxel.com/Poxel-Imeglimin-fact-sheet_en.pdf；Drugs R D 2015,15:227-32)。
美格列明受到WO2001/0155122(申请人Lipha)衍生的专利家族的保护。
该专利包括含有美格列明的马库什通式，以及制备方法、药物组合物和在治疗与胰岛素抵抗综合征相关的病理，更特别是糖尿病、由糖基化产物形成引起的病理、血脂异常、肥胖、高血压、视网膜病和神经病、肾并发症、动脉粥样硬化、血管病、阿尔茨海默病、神经变性疾病、衰老中的用途。
发明内容
本申请人现在发现，对于癌症，更特别是对于肝细胞癌，美格列明具有突出的、出乎意料的药理学性质。
在进行的试验中，将美格列明与参比抗糖尿病药物二甲双胍比较。
在原发性肝癌的两种人肿瘤细胞系(HepG2和HuH7)中，美格列明在体外显示比二甲双胍高二至四倍的细胞增殖抑制潜力。
此外，在6周龄的具有BALB/c裸鼠遗传背景的雌性小鼠中，在HepG2系的皮下异种移植物模型上，美格列明在体内显示了对肿瘤生长的剂量依赖性抑制作用，与索拉非尼没有显著差异，且高于二甲双胍。此外，与索拉非尼相关的二甲双胍相比，美格列明更大程度地增强了索拉非尼的活性，索拉非尼是肝细胞癌的标准医学治疗。
因此，美格列明证明是预防和/或治疗癌症，特别是肝细胞癌的非常令人关注的治疗应用。
美格列明的抗肿瘤功效，结合其优异的耐受性，满足了癌症治疗中真正的、未满足的医学需要。
本发明涉及在药物组合物中使用的美格列明，所述药物组合物旨在用于癌症，更特别是肝细胞癌的治愈性和/或预防性治疗，所述药物组合物单独施用或与抗癌剂如激酶抑制剂，更特别是索拉非尼和瑞戈非尼(regorafenib)、免疫检查点抑制剂，更特别是纳武单抗(nivolumab)联合施用。此外，联合施用可以是同时或相继共同施用两种单独的药物组合物的形式，每种药物组合物含有活性成分之一(自由联合)，或者是施用相同药物组合物内的两种活性成分的固定组合的形式。
药物组合物将以适于口服、肠胃外、经皮、经鼻、直肠、经舌给药的形式存在，并且尤其以可注射制剂、舌下片剂、片剂、凝胶胶囊、胶囊、片剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤凝胶等形式存在。
相应的药物组合物可以允许活性成分的瞬时或延迟释放。
除了美格列明外，本发明的药物组合物还包含一种或多种选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、吸收剂、着色剂、甜味剂等的赋形剂或载体。
作为示例，并且以非限制性的方式，可以引用以下：
-稀释剂：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、甘油；
-润滑剂：二氧化硅、滑石、硬脂酸和镁盐和钙盐、聚乙二醇；
-粘合剂：硅酸铝、硅酸镁、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；
-崩解剂：琼脂、海藻酸及其钠盐、泡腾剂混合物。
剂量方案根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、疾病的性质和可能的相关治疗而变化，范围为25mg至6g美格列明/24小时，例如500mg至4g/天。
优选地，美格列明的日剂量为3g/天。
具体实施方式
以下实施例说明本发明。
药理学研究
实施例1:在两种人肝细胞肝癌(HCC)模型中，与二甲双胍相比，美格列明的体外抗增殖作用。通过MTS PromegaTM细胞增殖测定(CellTiter 96TM AQueous NonradioactiveCell Proliferation Assay Kit)测定IC50(半数抑制浓度)。
A)方案:
在6天的时间内在两种人CHC细胞系HepG2和HuH7上体外测试不同mM浓度(0、0.1、0.25、0.5、1.0、2.5、5.0、7.5、10、25、50、100)的美格列明和二甲双胍。
B)结果:
在2.5-25mM浓度时，美格列明对HepG2和HuH7系细胞增殖的抑制作用比二甲双胍的高2-4倍。在HuH7系上，美格列明的作用更加显著。
对于美格列明，抑制作用随时间而增加。
二甲双胍的IC50值比美格列明的高至少2倍，该比值随治疗时间而增加，对于HuH7来说高达6倍。
实施例2:在6周龄的具有BALB/c裸鼠遗传背景(Harlan)的雌性小鼠的CHC HepG2系皮下异种移植物模型上，在单独施用或与索拉非尼联合施用的情况下，比较美格列明与二甲双胍的体内抗肿瘤活性。
A)方案:
将两百万个HepG2系细胞以100μl(50μl PBS-50μl基质胶(Matrigel))的体积注射到每只小鼠的左侧。将长出可触知肿瘤的小鼠随机分成7组
根据如下设计治疗14只小鼠:安慰剂,美格列明75mg/kg/天,美格列明150mg/kg/天,二甲双胍75mg/kg/天,索拉非尼40mg/kg/天,美格列明75mg/kg/天+索拉非尼40mg/kg/天,二甲双胍75mg/kg/天+索拉非尼40mg/kg/天。
二甲双胍和美格利明在饮用水中施用，索拉非尼通过口服管饲法施用。在随机的一天开始治疗。
在该体内动物研究中使用的75mg/kg/天的二甲双胍剂量和150mg/kg/天的美格列明对应于糖尿病中的等效剂量。
施用治疗物63天。在此期间分析肿瘤体积的演变曲线以及动物体重的演变曲线。肿瘤和器官的出现已经成为宏观解剖病理学分析的主题。
B)结果
与安慰剂对照组相比，美格列明、二甲双胍和索拉非尼减缓小鼠中移植肿瘤体积的生长(参见图1)。
对于等效剂量，与安慰剂相比，150mg/kg/天的美格列明对肿瘤体积的影响显著大于75mg/kg/天的二甲双胍对肿瘤体积的影响。
随着剂量从75mg/kg/天加倍至150mg/kg/天，美格列明的功效增加(剂量效应)。
与用40mg/kg/天的索拉非尼治疗相比，用150mg/kg/天的美格列明治疗没有显著不同的效果。
当75mg/kg/天的美格列明与40mg/kg/天的索拉非尼联合时，注意到对体积的额外影响。此外，该活性显著高于75mg/kg/天的二甲双胍与40mg/kg/天的索拉非尼的联合活性。
从观察的角度来看，在处死小鼠时，注意到如果40mg/kg/天的索拉非尼单独发挥其抗血管生成性质，则75mg/kg/天的美格列明与40mg/kg/天的索拉非尼的组合增强索拉非尼的抗血管生成作用。
未证明用美格列明治疗是有毒的，动物的平均重量在治疗63天期间没有变化。
实施例3:药物组合物
制剂1:
美格列明:1000mg
微晶纤维素:150mg
交联羧甲基纤维素:25mg
聚乙烯基吡咯烷酮:45mg
硬脂酸镁:10mg
Eudragit(R):25mg
制剂2:
美格列明:750mg
索拉非尼:200mg
微晶纤维素:110mg
交联羧甲基纤维素:21mg
聚乙烯基吡咯烷酮:30mg
硬脂酸镁:10.5mg
Opadry(R):20mg

Claims (5)

1.美格列明在制备用于预防和/或治疗肝细胞癌的药物中的用途。
2.一种药物组合物，其包含美格列明和用于治疗肝细胞癌的第二种活性成分与一种或多种惰性、无毒和药学上可接受的赋形剂或载体的组合。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中第二活性成分是索拉非尼。
4.美格列明和用于治疗肝细胞癌的第二种活性成分在制备用于预防和/或治疗肝细胞癌的药物中的用途。
5.美格列明和索拉非尼在制备用于预防和/或治疗肝细胞癌的药物中的用途。
CN201880044037.0A 2017-07-05 2018-07-04 用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明 Active CN110891574B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1700713 2017-07-05
FR1700713A FR3068601B1 (fr) 2017-07-05 2017-07-05 Utilisation de l'imeglimine pour la prevention et/ou le traitement du carcinome hepatocellulaire
PCT/FR2018/000188 WO2019008239A1 (fr) 2017-07-05 2018-07-04 Iméglimine pour la prévention et/ou le traitement du carcinome hépatocellulaire

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110891574A CN110891574A (zh) 2020-03-17
CN110891574B true CN110891574B (zh) 2023-03-21

Family

ID=59811373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880044037.0A Active CN110891574B (zh) 2017-07-05 2018-07-04 用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11324752B2 (zh)
EP (1) EP3648768B1 (zh)
CN (1) CN110891574B (zh)
ES (1) ES2951575T3 (zh)
FR (1) FR3068601B1 (zh)
WO (1) WO2019008239A1 (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404472A (zh) * 2000-01-26 2003-03-19 利法公司 二氢1,3,5－三嗪的含氨基衍生物及其治疗应用
WO2011006983A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-20 Poxel Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour le traitement du stress oxydatif
CN103371991A (zh) * 2012-04-18 2013-10-30 中国人民解放军第二军医大学 二甲双胍在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5485292B2 (ja) 2008-12-12 2014-05-07 ポクセル・エスアーエス Ａｍｐｋ活性に関連する疾患を処置するためのテトラヒドロトリアジン化合物
US9211263B2 (en) * 2012-01-06 2015-12-15 Elcelyx Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating metabolic disorders
SG10201705437SA (en) * 2013-01-05 2017-07-28 Elcelyx Therapeutics Inc Delayed-release composition comprising biguanide

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1404472A (zh) * 2000-01-26 2003-03-19 利法公司 二氢1,3,5－三嗪的含氨基衍生物及其治疗应用
WO2011006983A1 (fr) * 2009-07-17 2011-01-20 Poxel Derives amines de dihydro-1,3,5-triazine pour le traitement du stress oxydatif
CN103371991A (zh) * 2012-04-18 2013-10-30 中国人民解放军第二军医大学 二甲双胍在制备预防或治疗肝细胞癌药物中的应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Combination of metformin and sorafenib suppresses proliferation and induces autophagy of hepatocellular carcinoma via targeting the mTOR pathway;Sunbin Ling等;《INTERNATIONAL JOURNAL OF ONCOLOGY》;20161209;第50卷(第1期);第297页摘要、右栏第3段，第302页左栏第2段、第305页右栏第2段、第306页左栏第1段 *
Imeglimin prevents human endothelial cell death by inhibiting mitochondrial permeability transition without inhibiting mitochondrial respiration;D Detaille等;《Citation: Cell Death Discovery》;20160118;第2卷;第1-8页 *
Metformin and Hepatocellular Carcinoma;Saikiran Kilaru等;《Journal of Symptoms and Signs》;20150119;第4卷(第1期);第15-24页 *
腺苷酸活化蛋白激酶激活剂的研究进展;赵力挥等;《现代药物与临床》;20170531;第32卷(第5期);第947页右栏第4段 *
赵力挥等.腺苷酸活化蛋白激酶激活剂的研究进展.《现代药物与临床》.2017,第32卷(第5期),946-955. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3648768B1 (fr) 2023-06-07
US11324752B2 (en) 2022-05-10
ES2951575T3 (es) 2023-10-24
US20200163971A1 (en) 2020-05-28
FR3068601B1 (fr) 2021-02-19
CN110891574A (zh) 2020-03-17
EP3648768A1 (fr) 2020-05-13
WO2019008239A1 (fr) 2019-01-10
FR3068601A1 (fr) 2019-01-11
EP3648768C0 (fr) 2023-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101174966B1 (ko) 철이 발병에 관여하는 간질환의 치료
JP2019517542A5 (zh)
JP2019501881A5 (zh)
TWI760306B (zh) 供治療癌症之口服投予紫杉醇及Ｐ-ｇｐ抑制劑的治療性組合
JP2009522257A (ja) ウイルス感染症治療用薬剤
US20140275139A1 (en) Mdr method and products for treating hiv/aids
KR100709528B1 (ko) 혈당콘트롤용 의약조성물
CN110891574B (zh) 用于预防和/或治疗肝细胞癌的美格列明
WO2012075754A1 (zh) 一种治疗急性淋巴白血病的复方药物组合物
WO2021048417A1 (en) Combination therapies comprising dasatinib for the treatment of cholangiocarcinoma
CA3079031C (en) Formulation containing a-decarbonized-5-alpha androstane compound for increasing white blood cell and use thereof
KR20210137484A (ko) 캡시드 조립 조절제 고체 제형
US20110117070A1 (en) Compositions and methods for treating headache
JP5792322B2 (ja) ビタミンｄおよびメトホルミン含有医薬組成物
WO2015197535A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions of sofosbuvir and ribavirin
WO2021048412A1 (en) Combination therapies comprising panobinostat for the treatment of cholangiocarcinoma
WO2021048419A1 (en) Combination therapies comprising trametinib for the treatment of cholangiocarcinoma
CN107613966A (zh) 阿片类物质和n‑酰基乙醇胺的组合
JPH059116A (ja) ３−オキシゲルミルプロピオン酸組成物並びに該組成物を主成分とする細胞変性抑制剤
Sharma et al. Ertugliflozin: a novel anti-diabetic drug
CN110179804B (zh) Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用
KR102405111B1 (ko) 쇼가올을 이용한 철 항상성 유지 방법
EP4322942A1 (en) Combination comprising everolimus and amcenestrant
WO2015197549A1 (en) A novel pharmaceutical composition of sofosbuvir and ribavirin
KR100753709B1 (ko) 씨형 만성 간염 치료제

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210114

Address after: Fa Guotuluzi

Applicant after: Erikel Co.

Address before: Fa Guotuluzi

Applicant before: Eric Yaning

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant