KR102405111B1 - 쇼가올을 이용한 철 항상성 유지 방법 - Google Patents

Abstract

건강상 개선된 철 대사를 위한, 및 철 과부하를 호전시키는 영양학적 및/또는 치료적 접근법을 필요로 하는 환자에서 철 과부하 방지를 위한, 진지베라세아에(Zingiberaceae)과의 식물로부터의 쇼가올 및 관련된 화합물의 조성물.

Description

쇼가올을 이용한 철 항상성 유지 방법

본 발명은 고수준의 순환 및 조직 철에 의한 건강상 해로운 결과의 영양학적 및/또는 약리학적 예방 및 치료에서 진지베르 종(Zingiber sp .)으로부터 추출된 폴리페놀 화합물, 특히, 쇼가올의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 인간의 건강 및 철 항상성을 위한 철의 최적의 사용 방법에 관한 것이다.

철 결핍 및 철 과부하와 연관된 질환 및 건강상 병태가 전 세계에 만연해 있다. 체내 철을 적절한 수준으로 유지시키는 것이 헤모글로빈 합성을 위해 중요하다. 정기적인 수혈을 필요로 하는 골수형성이상 증후군 (MDS)과 같은 질환은 전형적으로 철 과부하를 일으키고, 적절히 치료되지 않을 경우, 상당한 이환율 및 사망률로 이어진다.

MDS는 효과가 없는 조혈을 특징으로 하는 이종성 장애 군이다. 본 발명에서, MDS는 빈번한 혈구 수혈을 필요로 하는 것에 기인하여 철 과부하의 위험이 있는 병태의 전형적인 예가 된다. 과부하로부터 과량의 철을 킬레이트화시키는 것이 반응성 산소 종 (ROS)을 막고, MDS에서 손상된 건강한 조혈 세포 분화를 유도할 수 있다. 임상 실무에서는, MDS 환자에서 킬레이트화 요법이 철 유도 세포독성, DNA 손상, 조혈 세포에서의 분화 차단, 및 가능하게는 백혈병으로의 변환을 감소시킴으로써 과량의 철의 병적 효과 및 산화 스트레스를 호전시킨다고 인지되었다.

철 과부하를 효과적으로 관리하면, 비결합 순환 철은 배설되고/거나, 과량의 철을 신체로부터 제거하는 시스템(들) 또는 기전은 활성화될 수 있다. 현재 이용가능한 킬레이트화제의 예로는, 혈류 중 철과 결합하고, 소변 및 대변 중에서의 그의 제거를 증진시키는 데페록사민, 데페라시록스 및 데페리프론을 포함한다. 그러나, 현 세대의 킬레이트화제는 신독성 및 간독성을 유발할 수 있다.

철 항상성의 중요한 기전 중 하나는 체내에서 철 수송 단백질, 즉, 트랜스페린 - 철을 표적 조직으로 운반하는 단백질, 페리틴 - 세포 철 저장 단백질, 및 철을 신체로부터 방출하는 페로포르틴을 조절하는, 간에서 생산된 호르몬인 헵시딘에 의존한다. 간에 의한 헵시딘 합성 및 분비는 철 저장, 오래 끄는 염증 과정, 저산소증, 적혈구 생성 및 영양 인자, 예컨대, 비타민 D에 의해 조절된다.

예컨대, 염증과 같이 헵시딘 수준이 비정상적으로 높은 상태에서는, 대식세포 및 간 세포 내에서의 철 포획, 및 장에서의 철 흡수 감소에 기인하여 혈청 철은 저하된다. 헵시딘은 철 수송 단백질을 분해하고, 철의 위장관 흡수 및 전신 이용을 막는다. 예컨대, 혈색소증과 같이 헵시딘 수준이 비정상적으로 낮을 때, 철 유출 감소에 기인하여 철 과부하가 발생하게 된다.

트랜스페린 및 페리틴의 철 결합 능력이 초과할 때에는 비-트랜스페린-결합 철 (NTBI)이 생산된다. 비결합 순환 철 이온은 지질, 단백질, 및 핵산을 산화시키는 반응성 산소 종 (ROS)의 생산을 통해 세포 손상을 유발하여, 그 결과로 조기 아폽토시스, 세포 사멸, 조직 및 기관 손상 (예컨대, 철-과부하-연관 간 경화증, 당뇨병 및 다른 내분비병증, 및 심근병증)을 일으키고 - 이는 정기적인 수혈을 필요로 하는 환자에서의 이환율 및 사망률 증가의 원인이 된다.

본 발명은 저위험 및 중등-1 위험 골수형성이상 증후군 또는 MDS를 앓는 환자의 혈구감소를 개선시키는 데 있어서, 진저롤과 화학적으로 관련된, 생강 뿌리 (진지베르 오피시날레 로스코, 진지베라세아에(Zingiber officinale Roscoe, Zingiberaceae))로부터 유래된 화합물인 쇼가올의 효능을 시험하기 위해 디자인된 연구를 기반으로 한다.

저장 또는 열적 프로세싱 동안의 상응하는 진저롤의 탈수 생성물인 쇼가올은 화학적으로 및 그의 생물학적 특성에 있어서 진저롤과 상이하다. 시험관내 연구에서, 쇼가올은 H1299 인간 폐암 세포 및 HCT-116 인간 결장암 세포에서 진저롤보다 훨씬 더 강력한 성장 억제 효과를 가졌고, 특히, [6]-쇼가올을 [6]-진저롤과 비교하였을 때에는 현저히 나타났다 (IC₅₀: ~8 μM 대 ~150 μM). 추가로, [6]-쇼가올은 [6]-진저롤보다 아라키돈산 경로 및 산화질소 (NO) 합성에 대하여 훨씬 더 강력한 억제 효과를 가진 것으로 나타났다.

실험 디자인

CO2 초임계 추출 방법으로 생강 뿌리로부터 추출된 25% 쇼가올에 대하여 표준화된 쇼가올을 받기 위한 저위험 및 중등-1 위험 MDS 환자를 선택하였다. 쇼가올 사용에 대한 이론적 근거는 MDS를 앓는 노인 인구에서 가능하게는 우수한 내약성을 나타낼 수 있는, 항종양, 항증식성 및 화학적 보호 특성을 가진, 천연의 비독성 물질이라는 점이다. 쇼가올은 화학적 보호 및 치료 방식으로서 의도되고, 치료받은 환자에서 혈구감소를 개선시키고자 하는 것으로 의도되었다.

치료 프로토콜: 저위험 또는 중등-1 위험 골수형성이상 증후군 확정 진단을 받은 평균 70세의, 2명이 여성이고, 4명이 남성인 6명의 환자가 본 시험에 적격하였다. 프로토콜 요법 기간 동안에는 MDS 치료를 목적으로 하는 어떤 다른 실험 작용제도 허용하지 않았다. 질환 진행 징후가 없는 한, 요법은 계속되었다. 프로토콜 지속 기간 동안 수혈 사용을 포함하는 보조 치유 조치는 허용되었다. 연질 겔 캡슐제 형태의, 대략 25% 쇼가올에 대하여 표준화된, 20 mg/일 용량의 생강 뿌리 추출물을 최대 12개월 동안 1일 1회 투여하였다.

연구 프로토콜의 다이어그램:

저위험/중등-1 위험 MDS 환자

25% 쇼가올에 대하여 표준화된, 20 mg/일 용량의 생강 추출물로 쇼가올 시작

6 및 12개월 동안 격월 간격으로 반응 평가. 1년 동안 또는 질환 진행이 없는 한, 요법 계속 진행. 반응자는 그가 계속해서 이익을 경험하는 한은 계속될 수 있다.

연구를 위해 선택된 6명의 환자를 6 및 12개월의 기간 동안 2개월 간격으로 모니터링하였다. 연구 생성물을 각 60개의 캡슐제로 흰색 불투명 병에 배분하였다. 각각의 병에는 연질 겔 캡슐제 중 쇼가올 25% (진지베르 오피시날레 뿌리의 추출물) -캡슐당 20 mg이라고 명시된 라벨이 있다. 식사와 함께 1일에 1개의 캡슐제를 사용한다.

표 I. 6개월 동안 매일 1일당 20 mg 쇼가올 25%를 받은 6명의 MDS 환자에서의 혈액학적 결과 (평균 값).

표 II. 6개월 동안에 걸쳐 쇼가올을 투여받은 6명의 환자에서의 개별 페리틴 수준 (정상 = 30-300 ug/L).

표 III. 6 및 12개월 동안에 걸쳐 쇼가올을 투여받은 환자에서의 개별 페리틴 수준 (정상 = 30-300 ug/L).

표 IV. 6 및 12개월 동안에 걸쳐 쇼가올을 투여받은 1번 환자에서의 혈액학적 및 간 기능 검사 데이터.

결과

6 및 12개월 동안 20 mg/일로 MDS 환자에게 25% 쇼가올에 대해 표준화된 생강 뿌리 (진지베르 오피시날레 로스코) 추출물을 투여하였을 때, 객관적 또는 주관적 부작용도 없었고, 6명의 환자 중 3명에서는 페리틴 수준이 기준선 수준과 비교하였을 때, 유의적으로 감소하였는 바, 상기와 같은 투여는 상기 보충제를 중단시켜야 할 어떤 이유도 없었다. 추가로, 선택된 환자에서 망상적혈구 수 및 간 효소 수준의 6명의 환자로부터의 평균 값은 유의적으로 감소되었고, 페리틴 수준이 최고로 저하되었다. 쇼가올 요법을 이용하였을 때의 본 결과는 이전에는 보고된 바 없으며, 이는 철 과부하 방지 및 철 항상성 개선을 필요로 하는 환자를 위한 영양학적 및 치료적 지원으로서의 쇼가올의 신규한 용도에 관한 근거를 제공한다.

생강 (진지베르 오피시날레) 뿌리로부터 추출된 천연 성분, 특히, 쇼가올은 혈액학적 환자, 및 체내에서의 안전하고, 최적인 철 이용을 필요로 하는 잠재적으로 건강한 대상체에서 철 항상성을 조절하는 데 있어서 예상 밖의, 및 이전에 공지된 바 없는 특성을 나타낸다. 철 과부하 병태, 및 그가 전반적인 건강 상태에 미치는 영향을 예시할 수 있는 골수형성이상 증후군 (MDS)을 앓는 환자에서 쇼가올을 그의 잠재적인 임상적 유용성에 대하여 평가하였다. 철 과부하는, 혈액학적 환자에서 빈혈을 예방하고, 조혈을 증진시키기 위해 요구되는 빈번한 수혈의 흔한 결과이고, 부작용이다. 적혈구로부터의 과량의 철은 반응성 산소 종 (ROS) 관련 병리상태를 발생시키는 유리 순환 철 이온을 증강시킬 수 있다. ROS 병리상태는 MDS 환자에서 이환율을 증가시키고, 즉, 간 및 다른 기관의 기능을 손상시킨다. 어떠한 특정 이론에도 얾매이지 않으면서, 강력한 항-염증성 화합물인 쇼가올이 철 수송에 요구되는 주요 단백질의 저메틸화 작용제로서 작용할 수 있고, 이러한 방식으로 철 과부하를 호전시킬 수 있다는 가설이 제기된다. 다른 타당한 가설로는 쇼가올이, 체내에서 철 수송 및 저장을 담당하는 단백질 수준의 감소에 원인이 되는 간 호르몬인 헵시딘의 수준을 상향조절 또는 하향조절할 수 있다는 가설이 있다. 쇼가올은 또한 체내 철의 주요 운반체인 트랜스페린을 조절하는 인간 혈색소증 단백질 (HFE)의 발현을 담당하는 유전자의 철 유발 돌연변이를 막을 수 있고, 혈액학적 병리상태의 진행을 담당하는 유전자의 돌연변이를 방지함으로써, 잠재적으로는 화학적 보호제 및 치료제로서 작용할 수 있다. 본 발명은 12개월 동안에 걸쳐 매일 MDS 환자에게 투여한 것이, 하기의 병태에서 상승된 혈액학적 파라미터: 페리틴 수준, 망상적혈구 수 및 간 기능 검사를 유의적으로 저하시키면서, 환자의 병태 및 건강상에 유해한 영향을 미치지 않은 쇼가올을 제공한다. 추가로, 쇼가올이 건강한 개체에서 철의 최적의 이용에 기여할 수 있다고 제안된다.

제제화

경구 투여용 제제에서 사용될 때, 및 특정 제법으로 제한되지 않으면서, 본 발명의 쇼가올은 대략 0.1-0.6 mg/kg (체중)인 1일 용량으로, 또는 대안적으로 보통의 성인의 경우, 1일당 약 5 mg 내지 50 mg의 용량으로 사용될 수 있다. 가장 우수한 치료 결과를 위해, 쇼가올은 테르미날리아 세불라과 콤브레타세아에(Terminalia chebula fam. Combretaceae), 테르미날리아 벨레리카과 콤브레타세아에(Terminalia bellerica fam. Combretaceae), 엠블리카 오피시날리스과 유포르비아세아에(Emblica officinalis fam. Euphorbiaceae), 이눌라 헬레늄과 콤포시타에(Inula helenium fam. Compositae), 레움 팔마툼과 폴리고나세아에(Rheum palmatum fam Polygonaceae), 겐티아나 루테아과 겐티아나세아에(Gentiana lutea fam. Gentianaceae)로부터의 성분, 황산나트륨, 염화나트륨 및 중탄산나트륨과 조합될 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 위장관 흡수 및 표적 조직 및 수용체 부위 생체이용성을 촉진시키는, 적합한 부형제, 충전제 및 제제화법, 예컨대, 마이크로캡슐화, 나노기술을 포함할 수 있다. 제제화법은 또한 비경구적 전달 시스템을 위해 적합한 기술을 포함할 수 있다.

본 발명의 생약 화합물은 일반적으로 초임계 CO2 추출, 또는 메탄 또는 부탄을 이용하는 단열 추출로 제조된 "녹색 기술(Green technology)" 용매 무함유 추출물 형태이다. 본 발명의 생약 화합물, 예컨대, 쇼가올은 화학적 합성을 통해 수득될 수 있다.

표 I

표 II

표 III

표 IV

Pt no. 환자 번호

bsl 기준선

% ch fr bsl 기준선으로부터의 변화율(%)

Claims (26)

1. 유효량의 쇼가올을 포함하며, 이것이 개체에게 매일 투여되는 것인, 혈액학적 철의 과부하를 치료하기 위한 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 생강 뿌리로부터 추출된 유효량의 쇼가올이 개체에게 매일 추가로 투여되는 것인 제약 조성물.
3. 제2항에 있어서, 생강 뿌리 추출물의 양이 최소 25% 쇼가올에 대하여 표준화된 것인 제약 조성물.
4. 제1항에 있어서, 쇼가올의 1일 양이 체중 1 kg당 0.1 내지 0.6 mg 쇼가올의 경구 투여인 제약 조성물.
5. 제1항에 있어서, 쇼가올의 1일 양이 비경구 투여되는 것인 제약 조성물.
6. 제1항에 있어서, 1일 투여되는 쇼가올의 양이 20 mg인 제약 조성물.
7. 제6항에 있어서, 골수형성이상 병태를 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
8. 제6항에 있어서, 골수형성이상 증후군을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
9. 제6항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 혈청 페리틴을 감소시키는 것인 제약 조성물.
10. 제6항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 망상적혈구 수를 감소시키는 것인 제약 조성물.
11. 제6항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 간 효소 수준을 감소시키는 것인 제약 조성물.
12. 제6항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 혈청 헵시딘 수준을 조절하는 것인 제약 조성물.
13. 제6항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 철 수송에 요구되는 주요 단백질을 저메틸화시키는 것인 제약 조성물.
14. 유효량의 쇼가올을 포함하며, 이것이 개체에게 매일 투여되는 것인, 혈액학적 철의 과부하를 방지하기 위한 제약 조성물.
15. 제14항에 있어서, 골수형성이상 증후군을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
16. 제13항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 혈청 페리틴을 감소시키는 것인 제약 조성물.
17. 제13항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 망상적혈구 수를 감소시키는 것인 제약 조성물.
18. 제13항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 간 효소 수준을 감소시키는 것인 제약 조성물.
19. 제13항에 있어서, 개체에게 매일 유효량의 쇼가올을 투여하는 것이 혈청 헵시딘 수준을 조절하는 것인 제약 조성물.
20. 유효량의 쇼가올을 포함하며, 쇼가올이 1일당 5 mg 내지 50 mg의 용량으로 성인 개체에게 경구 투여되는 것인, 혈액학적 철의 과부하를 치료하기 위한 제약 조성물.
21. 제19항에 있어서, 유효량의 쇼가올이 테르미날리아 세불라과 콤브레타세아에(Terminalia chebula fam. Combretaceae), 테르미날리아 벨레리카과 콤브레타세아에(Terminalia bellerica fam. Combretaceae), 엠블리카 오피시날리스과 유포르비아세아에(Emblica officinalis fam. Euphorbiaceae), 이눌라 헬레늄과 콤포시타에(Inula helenium fam. Compositae), 레움 팔마툼과 폴리고나세아에(Rheum palmatum fam Polygonaceae), 겐티아나 루테아과 겐티아나세아에(Gentiana lutea fam. Gentianaceae), 황산나트륨, 염화나트륨 및 중탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 조합되는 것인 제약 조성물.
22. 25% w/w 쇼가올에 대하여 표준화된 진지베르 오피시날레 로스코(Zingiber officinale Roscoe)로부터 추출된 폴리페놀 화합물,
    테르미날리아 세불라과 콤브레타세아에, 테르미날리아 벨레리카과 콤브레타세아에, 엠블리카 오피시날리스과 유포르비아세아에, 이눌라 헬레늄과 콤포시타에, 레움 팔마툼과 폴리고나세아에, 겐티아나 루테아과 겐티아나세아에, 황산나트륨, 염화나트륨 및 중탄산나트륨의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분, 및
    제약적으로 허용되는 담체
    를 포함하는 골수형성이상 증후군을 치료하기 위한 조성물이며,
    6개월 내지 12개월의 기간 동안 상기 추출된 폴리페놀 화합물이 5 mg 내지 50 mg의 1일 용량이 되도록 상기 조성물을 투여하는 것이 페리틴 수준, 망상적혈구 수 및 간 기능 검사를 감소시킴으로써, 상승된 혈액학적 파라미터의 조절을 개선시키는 것인 조성물.
23. 25% w/w 쇼가올에 대하여 표준화된 진지베르 오피시날레 로스코로부터 추출된 치료 유효량의 폴리페놀 화합물을 포함하며,
    폴리페놀 화합물이 테르미날리아 세불라과 콤브레타세아에, 테르미날리아 벨레리카과 콤브레타세아에, 엠블리카 오피시날리스과 유포르비아세아에, 이눌라 헬레늄과 콤포시타에, 레움 팔마툼과 폴리고나세아에, 겐티아나 루테아과 겐티아나세아에, 황산나트륨, 염화나트륨 및 중탄산나트륨의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 조합되는 것인
    골수형성이상 증후군을 치료하기 위한 제약 조성물.
24. 제23항에 있어서, 6개월 내지 12개월의 기간 동안 상기 추출된 폴리페놀 화합물이 5 mg 내지 50 mg의 1일 용량이 되도록 상기 조성물을 투여하는 것이 페리틴 수준, 망상적혈구 수 및 간 기능 검사를 감소시킴으로써, 상승된 혈액학적 파라미터의 조절을 개선시키는 것인 제약 조성물.
25. 25% w/w 쇼가올에 대하여 표준화된 폴리페놀 화합물을 함유하는 진지베르 오피시날레 로스코로부터의 추출물을 포함하는, 골수형성이상 증후군을 치료하는데 사용되는 제약 조성물.
26. 제25항에 있어서, 추출물이 테르미날리아 세불라과 콤브레타세아에, 테르미날리아 벨레리카과 콤브레타세아에, 엠블리카 오피시날리스과 유포르비아세아에, 이눌라 헬레늄과 콤포시타에, 레움 팔마툼과 폴리고나세아에, 겐티아나 루테아과 겐티아나세아에, 황산나트륨, 염화나트륨 및 중탄산나트륨의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분과 조합되어 사용되는 것인 제약 조성물.