JP7010454B2 - ショウガオールを用いる鉄ホメオスタシスの監視方法 - Google Patents

Description

本発明は、高レベルの循環および組織鉄の健康への有害な影響の栄養学的および／または薬理学的予防ならびに治療において、ショウガ種、特にショウガオールから抽出されたポリフェノール化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、ヒトの健康および鉄ホメオスタシスのために鉄を最適に利用する方法に関する。

鉄欠乏および鉄過剰に関連する疾患および健康状態は世界中で流行している。ヘモグロビン合成には、体の鉄の適切なレベルを維持することが重要である。定期的な輸血を必要とする骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）のような疾患は、典型的には鉄過剰につながり、適切な治療をしなければかなりの罹患率および死亡率につながる。

ＭＤＳは、無効造血を特徴とする異種の疾患群である。本発明において、ＭＤＳは、頻繁な血液細胞輸血の必要性のために鉄過剰の危険性を有する状態を例示する。過剰なものから余分な鉄をキレート化することにより、活性酸素種（ＲＯＳ）が防止され、ＭＤＳで損なわれた健康な造血細胞分化が誘導され得る。臨床診療では、ＭＤＳ患者のキレート療法は、鉄誘導細胞毒性、ＤＮＡ損傷、造血細胞の分化の阻止、および白血病への変換の可能性を減少させることにより過剰鉄および酸化ストレスの病理学的効果を改善することが認識されてきた。

鉄過剰の効果的な管理は、結合していない循環鉄の排泄をもたらし、および／または体内から余分な鉄を除去するシステム（複数可）または機構を起動する。現在入手可能なキレート剤の例には、血流中で鉄と結合し、尿および糞便中のその除去を増強するデフェロキサミン、デフェラシロクスおよびデフェリプロンが含まれる。しかしながら、現在のキレート剤は腎毒性および肝臓毒性をもたらし得る。

鉄ホメオスタシス（恒常性）の重要な機構の１つは、体内で鉄を輸送するタンパク質を調節する肝臓製造ホルモンであるヘプシジン、すなわち、標的組織に鉄を運ぶタンパク質であるトランスフェリン、細胞型鉄貯蔵タンパク質であるフェリチン、鉄を体から排出するフェロポーチンに依存する。肝臓によるヘプシジン合成および分泌は、鉄貯蔵、遅れた炎症過程、低酸素症、赤血球形成および栄養因子、例えばビタミンＤにより制御される。

炎症のようにヘプシジンレベルが異常に高い状態では、血清鉄はマクロファージおよび肝臓細胞内の鉄の捕捉および腸の鉄吸収の減少のために少なくなる。ヘプシジンは、鉄輸送タンパク質を分解し、鉄の胃腸吸収および全身利用を防止する。ヘプシジンレベルがヘモクロマトーシスのように異常に低い場合、鉄流出の減少により鉄過剰が生じる。

トランスフェリンおよびフェリチンの鉄結合能が超過すると、非トランスフェリン結合鉄（ＮＴＢＩ）が産生される。結合していない循環鉄イオンは、脂質、タンパク質、および核酸を酸化する活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を介して細胞損傷をもたらし、早すぎるアポトーシス、細胞死、組織および臓器損傷（例えば、鉄過剰関連肝硬変、糖尿病および他の内分泌障害、および心筋症）を引き起こし、定期的な輸血を必要とする患者の罹患率および死亡率の増加に寄与する。

本発明は、ショウガオール、すなわち、ジンゲロールに化学的に関連するショウガ根（ショウガロスコー、ショウガ科）に由来する化合物で、低および中間１リスクの骨髄異形成症候群またはＭＤＳの患者の血球減少を改善する効力を試験するために設計された研究に基づいている。

貯蔵または熱処理中の対応するジンゲロールの脱水生成物であるショウガオールは、ジンゲロールと化学的および生物学的性質が異なる。インビトロ試験では、ショウガオールはＨ１２９９ヒト肺癌細胞およびＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞においてジンゲロールよりもはるかに強い増殖阻害効果を示し、［６］－ショウガオールと［６］－ジンゲロール（ＩＣ_５０：～８μＭ対～１５０μＭ）を比較した場合、特に顕著である。加えて、［６］－ショウガオールは、［６］－ジンゲロールよりアラキドン酸経路および一酸化窒素（ＮＯ）合成に対してはるかに強い阻害効果を有することが見出された。

実験計画
低および中間１リスクＭＤＳ患者は、ＣＯ２超臨界抽出法を用いてショウガ根から抽出したショウガオール２５％用に標準化されたショウガオールを受けるために選択された。ショウガオールの使用の根拠は、それが、抗腫瘍、抗増殖性および化学予防的特性を有する天然の非毒性物質であり、それらは、ＭＤＳ高齢者集団において耐容性が高い可能性がある。ショウガオールは、化学予防的および治療的様式として意図され、治療された患者の血球減少の改善を見出すためのものであった。

治療プロトコル：低または中間１リスク骨髄異形成症候群の診断が確定した平均年齢７０歳の６人の患者、２人の女性および４人の男性がこの試験に適格であった。プロトコル治療の期間中、ＭＤＳの治療を目的とした他の実験的薬剤は認められなかった。疾患の進行の徴候がない限り、治療は継続されている。プロトコルの期間中、輸血の使用を含む支援的ケア対策が認められている。ソフトゲルカプセルの形態で約２５％のショウガオール用に標準化された２０ｍｇ／日のショウガ根抽出物の用量を１日１回１２ヶ月まで投与した。

研究プロトコルの図：
低／中間１リスクＭＤＳ患者
↓
ショウガオールを２５％ショウガオールのために標準化された２０ｍｇ／日のショウガ抽出物の用量で開始する。
↓
２ヶ月間隔で６ヶ月および１２ヶ月間の応答を評価する。１年または疾患の進行がない限り、治療を続ける。応答者は、引き続き有益性を経験する限り、継続することができる。

治験患者のために選択された６人を２ヶ月間隔で６ヶ月および１２ヶ月間監視した。この試験生成物を白色の不透明なボトルに６０カプセルずつ入れた。ソフトゲルカプセルにショウガオール２５％（ショウガ根の抽出物）－カプセル毎に２０ｍｇを示すラベルを各ボトルは備える。１日１カプセルを食事とともに使用する。

表Ｉ．６ヶ月間１日当たり２５％の２０ｍｇのショウガオールを毎日受けた６人のＭＤＳ患者の血液学的結果（平均値）。

表ＩＩ．６ヶ月間ショウガオールを投与した６人の患者の個々のフェリチンレベル（正常＝３０～３００ｕｇ／Ｌ）。

表ＩＩＩ．６および１２カ月間のショウガオールを投与した患者の個々のフェリチンレベル（正常＝３０～３００ｕｇ／Ｌ）。

表ＩＶ．６および１２ヶ月ショウガオール投与中の患者番号１の血液学的および肝臓機能試験データ。

結果
ＭＤＳ患者への６および１２ヶ月間の２０ｍｇ／日の２５％ショウガオールのために標準化されたショウガ根（ショウガロスコー）の投与は、客観的または主観的な副作用がなく補充を中止する根拠はなく、６人の患者のうち３人はベースラインレベルと比較してフェリチンレベルが有意に低下した。さらに、フェリチンレベルが最も低下した選択患者の網状赤血球数（reticulocyte count）および肝臓酵素レベルにおいて、６人の患者からの平均値の有意な減少があった。ショウガオール療法によるこれらの結果は以前に報告されておらず、鉄過剰を予防し、鉄ホメオスタシスを改善する必要がある患者のための栄養および治療支援としてのショウガオールの新規使用の根拠を提供する。

ショウガ（ジンジャー）根、特にショウガオールから抽出された天然成分は、身体における安全で最適な鉄利用を必要とする血液疾患患者および潜在的に健康な被験者における鉄ホメオスタシスを調節する際に予期しないかつ以前には知られていない特性を示す。ショウガオールは、鉄過剰状態および全体的健康へのその影響の例で有りうる異形成症候群（ＭＤＳ）患者の潜在的な臨床的有用性について評価された。鉄過剰は、貧血を予防し、造血を増強するために血液疾患患者に必要な頻繁な輸血の共通の結果および副作用である。赤血球からの余分な鉄は、活性酸素種（ＲＯＳ）に関連する病状を生じる遊離循環鉄イオンの蓄積をもたらす可能性がある。ＲＯＳの病理は、ＭＤＳ患者の罹患率、例えば損なわれた肝臓および他の臓器機能の増加につながる。いかなる特定の理論にも縛られることなく、潜在的な抗炎症性化合物であるショウガオールは、鉄輸送に必要な主要タンパク質の低メチル化剤として作用し、このようにして鉄過剰を改善できるという仮説が立てられている。他のもっともらしい仮説は、ショウガオールが肝臓ホルモンであるヘプシジンのレベルをアップレギュレートまたはダウンレギュレートすることができて、それは、身体内の鉄輸送および貯蔵に関連する（役立つ）タンパク質のレベルの低下に関与する。ショウガオールはまた、鉄がヒトヘモクロマトーシスタンパク質（ＨＦＥ）の発現に関与する遺伝子の突然変異を引き起こすのを防ぐことができ、それは体内の鉄の主要な運搬体であるトランスフェリンを制御し、血液疾患の病状の進行に関与する遺伝子の突然変異を防止し、潜在的に化学予防剤および治療剤として作用する。本発明は、ＭＤＳ患者への１２ヶ月間の毎日の投与において、以下の状態－上昇した血液学的パラメーター：フェリチンレベル、網状赤血球数および肝機能検査を有意に低下させながら、患者の状態および健康に悪影響を及ぼさなかったショウガオールを提供する。さらに、ショウガオールが健康な個体（個人）における鉄の最適利用に寄与し得ることが提案されている。

処方
経口投与のための製剤に使用され、特定の処方に拘束されることなく使用される場合、本発明のショウガオールは、体重１ｋｇあたり約０．１～０．６ｍｇの１日用量で、または代わりに平均的な成人では、１日あたり約５ｍｇ～５０ｍｇの用量で使用されてもよい。最良の治療結果のために、ショウガオールは、ミロバラン属シクンシ科（Terminalia chebula fam. Combretaceae）、セイタカミロバラン属シャクンシ科（Terminalia bellerica fam. Combretaceae）、エンブリカ・オフィシナリス属トウダイグサ科（Emblica officinalis fam. Euphrobiaceae）、オオグルマ属キク科（Inula helenium fam. Compositae）、ショウヨウダイオウ属タデ科（Rheum palmatum fam Polygonaceae）、ゲンチアナルテア属リンドウ科（Gentiana lutea fam. Gentianaceae）、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム由来の成分と組み合わせることができる。

本発明の組成物はまた、適切な賦形剤、充填剤および製剤、例えば、胃腸の吸収および標的組織ならびに受容体部位の生物学的利用能（bioavailability）を促進するマイクロカプセル化、ナノテクノロジーを含むことができる。処方はまた、非経口送達システムのための適切な技術を含み得る。

本発明のハーブ（薬草）化合物は、一般に、超臨界ＣＯ２抽出またはメタンあるいはブタンによる断熱抽出を用いて調製された「グリーン技術」無溶媒抽出の形態である。発明のハーブ化合物、例えばショウガオールは、化学合成によって得ることができる。
下記は、本願に当初より記載の発明である。
（国際出願翻訳文提出書）
＜請求項１＞個体にショウガオールおよびその誘導体を投与する哺乳類における鉄ホメオスタシスを調節する方法。
＜請求項２＞健康な個体において鉄ホメオスタシスを調節する方法。
＜請求項３＞輸血を必要とする個体において鉄ホメオスタシスを調節する方法。
＜請求項４＞骨髄異形成状態において鉄ホメオスタシスを調節する方法。
＜請求項５＞それを必要とする個体においてフェリチンレベルを減少させる方法。
＜請求項６＞それを必要とする個体において網状赤血球数を減少させる方法。
＜請求項７＞それを必要とする個体において肝臓酵素を減少させる方法。
＜請求項８＞ヘプシジンレベルを調節する方法。
＜請求項９＞ショウガオールの経口投与のための方法。
＜請求項１０＞ショウガオールの非経口投与のための方法。
＜請求項１１＞好ましい一日の用量が体重１ｋｇあたりショウガオール約０．１～０．８ｍｇのショウガオールを投与する方法。
＜請求項１２＞ショウガオールは天然または合成である投与方法。
＜請求項１３＞ショウガオールは、ミロバラン属シクンシ科、セイタカミロバラン属シャクンシ科、エンブリカ・オフィシナリス属トウダイグサ科、オオグルマ属キク科、ショウヨウダイオウ属タデ科、ゲンチアナルテア属リンドウ科、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム由来の化合物と組み合わせることができる投与方法。
（平成３０年１２月３１日付け手続補正書）
＜請求項１＞
鉄ホメオスタシスを調整することによる哺乳類の鉄過剰状態の処置のめに使用されるショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項２＞
骨髄異形成状態における請求項１の使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項３＞
ショウガオールが経口投与される、請求項１又は２の使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項４＞
ショウガオールが非経口で投与される、請求項１又は２の使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項５＞
１日あたりの用量が、体重１ｋｇあたりショウガオール約０．１～０．８ｍｇである請求項１～４のいずれかの使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項６＞
ショウガオールが天然または合成である請求項１～５のいずれかの使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。
＜請求項７＞
ショウガオールは、前記ショウガオールは、ミロバラン属シクンシ科、セイタカミロバラン属シャクンシ科、エンブリカ・オフィシナリス属トウダイグサ科、オオグルマ属キク科、ショウヨウダイオウ属タデ科、ゲンチアナルテア属リンドウ科、ミロバラン属、シャクンシ科セイタカミロバラン属、シャクンシ科アムラ属、トウダイグサ科オオグルマ属、キク科ショウヨウダイオウ属タデ科、ゲンチアナ属、リンドウ科、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび重炭酸ナトリウム由来の化合物と組み合わせる、請求項１～６のいずれかの使用のためのショウガオール又はショウガオール誘導体。

Claims (6)

1. 鉄ホメオスタシスを調整することによる哺乳類の鉄過剰状態の処置のために使用されるショウガオールを含有する予防又は治療薬。
2. 骨髄異形成状態における請求項１の使用のためのショウガオールを含有する予防又は治療薬。
3. ショウガオールが経口投与される、請求項１又は２の使用のためのショウガオールを含有する予防又は治療薬。
4. ショウガオールが非経口で投与される、請求項１又は２の使用のためのショウガオールを含有する予防又は治療薬。
5. １日あたりの用量が、体重１ｋｇあたりショウガオール約０．１～０．８ｍｇである請求項１～４のいずれかの使用のためのショウガオールを含有する予防又は治療薬。
6. ショウガオールが天然または合成である請求項１～５のいずれかの使用のためのショウガオールを含有する予防又は治療薬。