WO2011018534A1 - Composición basada en aceites de oliva virgen extra - Google Patents

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WO2011018534A1
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Vicente GARCÍA VILLARRUBIA
Vicente PEREZ BAÑASCO
Juan Torres Morales
José Manuel GIL CUNQUERO
Francisco Borrego Utiel
José Miguel LLACER GALLACH
Luís ALBERTO COSTA
Mª Dolores PINO PINO
Santiago Vidal Asensi
Ramón CISTERNA CÁNCER
Juan Jesús CABEZAS SEBASTIÁN
José A. HERNÁNDEZ MARAVER
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Definitions

  • the present invention relates to a composition based on a mixture of extra virgin olive oils of different varieties and their use as prevention and / or treatment of different conditions in humans and animals.
  • the AO has been traditionally used as food, until in recent times it has been thought of its usefulness as a functional food, especially associated with the so-called Mediterranean Diet (DM). Based on epidemiological arguments, it was concluded that this type of diet increased the quality of life, decreased the incidence of morbid diseases and increased overall survival in consumers (Willett WC, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating Am J Clin Nutr 1995; 61 (suppl 6): 1402S-6S).
  • the predominant MUFA in the AO is oleic acid, although the proportions of this component in the different AOs vary depending on the factors described above.
  • oleic acid from AO, and other vegetable oils such as sunflower, on cholesterol levels (total cholesterol or CT, cholesterol associated with low-density lipoproteins or LDL-c and cholesterol associated with proteins of high density or c-HDL), in which there are decreases in the levels of CT and c-LDL but the levels of c-HDL hardly suffer variations (Gardner CD, Kraemer HC. Maturated versus polyunsaturated dietary fat and serum lipids. Artherioscler Thromb
  • Insulin resistance (Rl), glucose intolerance and hyperinsulinemia are, together with obesity and hypertension, the main characteristics of the so-called metabolic syndrome, which usually precedes the establishment of diabetes mellitus (DM) or type diabetes 2 (DM-2), with the consequent risk of morbidity and mortality due to cardiovascular disease (CVD).
  • DM diabetes mellitus
  • DM-2 type diabetes 2
  • CVD cardiovascular disease
  • Rl increases with the consumption of saturated fatty acids and decreases with PUFA n-3, while the effects of PUFA n-6 (present in the AO) are controversial.
  • OA does not cause beneficial effects, related to the clinical parameters described, in patients with a higher risk of cardiovascular disease; that is, in patients with CKD (Svensson M, et al. The effect of n-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins and blood pressure in patients with CRF. Am J Kidney Dis 2004; 44: 77-83. Svensson M, et al. The effect of n-3 fatty acids on lipids and lipoproteins in patients treated with chronic hemodialysis: a randomized placebo-control led intervention study. Nephrol Dial Transplant 2008 [23: 2918-24]. Vernaglione L, et al. Omega -3 polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis: a prospective cohort study. J Nephrol 2008; 21: 99-105).
  • the present invention provides a composition based on a mixture of different types of olive oil, preferably from organic crops and subject to strict quality controls, and its use for the prevention or treatment of various disorders in humans and animals.
  • the present invention relates to a composition comprising at least the following varieties of extra virgin olive oil:
  • the olive oils of the described composition come from organic farming.
  • compositions of the present invention it is necessary to start by applying strict Traceability Standards in Field and Mill, which will ensure the quality of the AOs destined for the elaboration thereof; selecting crops with guarantees that environmentally friendly ecological methods have been used ensures the purity and absence of potentially toxic substances in the olive oils used to obtain the compositions of the present invention.
  • the present invention relates to a composition as described for use as a medicament.
  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation comprising the composition as described above and a pharmaceutically acceptable adjuvant or vehicle.
  • the "adjuvants" and “pharmaceutically acceptable vehicles” that can be used in said compositions are the vehicles known to those skilled in the art.
  • Examples of pharmaceutical preparations include any solid composition (tablets, pills, capsules, granules, etc.) or liquid (solutions, suspensions or emulsions) for oral, topical or parenteral administration, preferably oral, topical administration or both simultaneously.
  • the pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention can also be formulated in the form of liposomes or nanospheres, sustained release formulations or any other conventional release system.
  • the present invention relates to the use of the composition as described above for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disorder that is selected from disorders associated with serum cholesterol or protein-linked cholesterol levels, disorders cardiovascular, metabolic disorders, renal disorders, neurological disorders, cancer, infections, disorders associated with intestinal absorption mechanisms, nutritional disorders and nutritional deficiencies, dermal and associated disorders, degenerative disorders, iatrogenic disorders caused by vascular stents or procedures of dialysis, inflammatory or oxidative disorders or immunological disorders.
  • a disorder that is selected from disorders associated with serum cholesterol or protein-linked cholesterol levels, disorders cardiovascular, metabolic disorders, renal disorders, neurological disorders, cancer, infections, disorders associated with intestinal absorption mechanisms, nutritional disorders and nutritional deficiencies, dermal and associated disorders, degenerative disorders, iatrogenic disorders caused by vascular stents or procedures of dialysis, inflammatory or oxidative disorders or immunological disorders.
  • the correct dosage of the composition will vary depending on several factors such as the type of formulation used, the mode of application, disorder to be treated etc. Other factors such as age, body weight, sex, diet, administration time, excretion speed, state of health of the host, sensitivities at the level of reactions and the severity of the disorder should also be taken into account. Administration can be carried out continuously or periodically within the maximum tolerated dose.
  • the composition of the present invention is used for the treatment or prevention of a metabolic or immunological / inflammatory / oxidative, degenerative or nutritional disorder, which is selected from chronic kidney disease (on dialysis or not), diabetes and insulin resistance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, hypoalbuminemia and hypoproteinemia, nutritional deficiencies (kwashiorkor, cachexia, anorexia and bulimia), adjuvant to treatment with cholesterol-reducing therapies, constipation, inflammatory procedures associated with aging, deficiencies of the physical condition ("performance"), Dermatitis and dermatosis in all its forms, including eczema of the hand and bullous epidermiolysis, vitiligo or disorders of skin annexes (nails and hairs).
  • a metabolic or immunological / inflammatory / oxidative, degenerative or nutritional disorder which is selected from chronic kidney disease (on dialysis or not), diabetes and insulin resistance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, hypoalbuminemia and hypoproteinemia, nutritional deficiencies
  • the present invention refers to the use of the composition as described above as an adjuvant to different therapies.
  • said therapy is selected from surgery, chemotherapy, radiotherapy, nutritional therapies, therapies with cholesterol reducing agents, dialysis procedures and vascular stents or administration of vaccines.
  • the present invention refers to the use of the composition as described above as a vehicle / carrier ("carrier") of drugs and / or nutraceuticals and / or nutritional therapies.
  • compositions of the present invention can be used together with other active ingredients or therapies as a combination therapy.
  • the other active ingredients can be part of the same composition or they can be provided by a different composition, being administered at the same time or at different times.
  • the present invention refers to the use of a composition as described above for the treatment or prevention of a disorder that is selected from disorders associated with serum levels of cholesterol or cholesterol linked to proteins, cardiovascular disorders, metabolic disorders, disorders renal, neurological disorders, cancer, infections, disorders associated with mechanisms of intestinal absorption, nutritional disorders and nutritional deficiencies, dermal and related disorders, degenerative disorders, iatrogenic disorders caused by vascular stents or dialysis procedures, inflammatory or oxidative disorders or immunological disorders.
  • the present invention refers to the use of the composition as described above for the manufacture of a nutraceutical or functional food.
  • nutraceutical or “functional food”
  • the nutraceutical term can be applied to extracts or chemical compounds obtained from common foods. Examples of foods to which nutraceutical properties are attributed are olive oil, red wine, broccoli, soy, etc.
  • Nutraceuticals are normally used in nutritional mixtures and in the pharmaceutical industry. In the same way that some foods can be classified as nutraceuticals, they also classify some nutritional supplements, such as fatty acids such as omega-3 derived from fish oil and some vegetables or antioxidants and vitamins.
  • the present invention relates to a method of treatment or prevention of disorders in a mammal, preferably a human, comprising the administration of a therapeutically effective amount of a composition as described above.
  • a mammal preferably a human
  • the administration of the composition is performed orally, topically or both simultaneously.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of the composition of the present invention, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, among other causes, by the proper characteristics. of the composition, age, condition and background of the patient, Ia severity of the alteration or disorder, and of the route and frequency of administration.
  • the disorder is selected from disorders associated with serum cholesterol or protein-linked cholesterol levels, cardiovascular disorders, metabolic disorders, renal disorders, neurological disorders, cancer, infections, disorders associated with intestinal absorption mechanisms, nutritional disorders and nutritional deficiencies, dermal and related disorders, degenerative disorders, iatrogenic disorders caused by vascular stents or dialysis procedures, inflammatory or oxidative disorders or immunological disorders.
  • the metabolic or immune / inflammatory / oxidative, degenerative or nutritional disorder which is selected from chronic kidney disease (on dialysis or not), diabetes and insulin resistance, hypercholesterolemia, dyslipidemia, hypertension, hypoalbuminemia and hypoproteinemia, nutritional deficiencies ( kwashiorkor, cachexia, anorexia and bulimia), adjuvant to the treatment with cholesterol-reducing therapies, constipation, inflammatory processes associated with aging, deficiencies of the physical condition ("performance"), dermatitis and dermatosis in all its forms, including eczema of the hand and bullous epidermiolysis, vitiligo or disorders of skin annexes (nails and hairs).
  • chronic kidney disease on dialysis or not
  • diabetes and insulin resistance hypercholesterolemia
  • dyslipidemia dyslipidemia
  • hypertension hypertension
  • hypoalbuminemia and hypoproteinemia nutritional deficiencies
  • nutritional deficiencies kwashiorkor, cachexia, anorexia and bulimia
  • the present invention relates to a dermatological or dermocosmetic preparation comprising at least between 1 and 95%, preferably between 5 and 90% and more preferably between 10 and 80% of the oil composition described above.
  • the dermatological / dermocosmetic preparation described above also comprises another ingredient that is selected from urea, shea butter, vitamin
  • composition of oils could act as a carrier / vehiculizer ("carrier").
  • carrier the other ingredient is in a proportion of between 0.05 to 95% by volume, more preferably between 5 to 90% by volume and even more preferably between 10 to 80% by volume.
  • Cosmetic or pharmaceutical preparations containing the composition of the present invention can be used in different types of formulations for topical or transdermal application such as, for example and without limitation, creams, oil and / or silicone emulsions in water, water emulsions in oil and / or silicone, water / oil or silicone / water type emulsions, oil or silicone / water / oil or silicone type emulsions, oils, milks, balms, foams, lotions, hydroalcoholic solutions, gels, liniments, serums, soaps , ointments, mousses, ointments, powders, bars, pencils or vaporizers or sprays ("sprays"), including permanence (“leave or ⁇ ”) and rinse (“r ⁇ nse-off”) formulations, as well as can be incorporated by techniques known by experts in the field to different types of solid accessories such as for example and without limitation wipes, hydrogels, adhesive patches (or non-adhesive) or masks f Acial, or can
  • the present invention relates to a method of treatment or prevention of a skin disorder in a mammal, preferably humans, dogs, cats and horses, which comprises applying topically in the area to be treated a therapeutically effective amount of
  • the skin disorder is selected from atopic dermatitis, eczema of the hand, psoriasis, hyperkeratosis, pemphigus, vitiligo and other pigmentary disorders, processes that affect skin and nails, bullous epidemiolysis, burns by external agents, intrinsic and extrinsic skin aging, Iatrogenic disorders Iatrogenic disorders caused by vascular stents or by treatment with corticosteroids, cytostatics, retinoic acid and its derivatives, psoralens associated with ultraviolet radiation (PUVA or PUVB) and its derivatives or other natural and / or synthetic substances for topical use, natural or iatrogenic tumors or infections of the skin and annexes.
  • the present invention relates to the use of a dermatological / dermocosmetic preparation as described above for the treatment or prevention of a skin disease.
  • the present invention relates to the use of a dermatological / dermocosmetic preparation as described above as an adjuvant to a therapy.
  • said therapy is selected from laser light therapy or ultraviolet radiation or photochemotherapy, surgery, chemotherapy or radiation therapy, nutritional therapies, corticosteroid treatments and other natural and / or synthetic substances for topical use.
  • the frequency of the application of the dermocosmetic or pharmaceutical preparation comprising the composition of the invention can vary widely, depending on the needs of each subject, suggesting a range of application from once a month to 10 times a day, preferably from once a week up to 4 times a day, more preferably from three times a week to three times a day, even more preferably once or twice a day.
  • the word "comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and characteristics of the invention will emerge partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following examples and drawings are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • FIGURES Fig. 1 Evolution of serum levels of albumin and HDL cholesterol, and of the total cholesterol (CT) / HDL cholesterol ratio and constipation in patients with Chronic Kidney Disease who received a conventional olive oil (control) and those who received Ia composition, both orally (60 ml / day x 30 days), followed by a follow-up period without treatments of 30 days (day 60).
  • CT total cholesterol
  • Fig. 2. Evolution of the HOMA index of insulin resistance in patients with Chronic Kidney Disease. Comparison between the control group that received conventional olive oil and the group that received the composition, with the same administration guidelines described in Fig. 1. ns: not significant due to the size of the sample.
  • Fig. 3. Effects of the composition on (a) the evolution of parameters of renal tolerance (b) the mean arterial pressure, in patients with Chronic Renal Disease. The results in the first fig. they are not significant (see text); * P ⁇ 0.05 vs baseline and day 30 Fig. 4. Effects of previous statin treatment on serum albumin levels in patients with Chronic Kidney Disease: (a) in the entire groups that received both treatments, (b) only in patients responding to a conventional oil (AO) or to the composition (Comp.). * P ⁇ 0.05 and ** P ⁇ 0.01 vs baseline and control.
  • Fig. 5 Effects of treatment with conventional olive oil (AO) or with the composition on cardiovascular risk estimates (a) associated with HDL figures [R-ECC-HDL] (b) associated with albumin figures serum [RM-ECV-AS], in patients with Chronic Kidney Disease. * Significant vs AO; # Significant vs No Statins (should be analyzed with more cases)
  • Fig. 6 Effects of the intake of the composition (60 ml / day x 30 days) on serum HDL cholesterol levels, the total cholesterol (CT) / HDL cholesterol ratio, and on constipation, in a geriatric population institutionalized Before the start, all patients were habitual consumers of olive oil and suffered from chronic constipation. * P ⁇ 0.05 and *** P ⁇ 0.001 vs baseline Fig. 7.
  • composition fl on the evolution of serum levels of (a) interleukin-10: IL-10, (b) cytokines in low producers of IL-10, (c) tumor necrosis alpha factor: TNF- ⁇ and interleukin-6: IL-6, and, (d) interleukin-12: IL-12 and gamma interferon: IFN- ⁇ in patients with Disease Renal Chronicle. Comparison with the control group O) that received conventional olive oil. In both cases the treatment was performed orally, at doses of 60 ml / day x 30 days, establishing a follow-up period of another 30 days (day 60) without treatments. * P ⁇ 0.05 vs baseline and control Fig. 8.
  • Fig. 9 Evolution of a case of canine atopic dermatitis after the single topical application of a gel containing the composition and urea. Note the visible periorbicular involvement. (a) before and (b) after treatment.
  • Fig. 10 Evolution of a case of atopic dermatitis with eczema of the hand ("hand eczema”), refractory to usual treatments, after combined treatment: intake of the composition (x 30 days) and topical application of a cream (x 15 days) containing the composition and urea, (a) before and (b) after the treatments
  • Fig. 11 Effects of the intake (60 ml / day x 45 days) of the composition and the topical application of a cream * based on it, on the evolution of a case of recurrent psoriasis to treatment with corticosteroids: a ) pretreatment; b) 15 days of treatment; c) 45 days of treatment; and, d) 45-day follow-up without treatment. Details on peripheral pigmentation (e) and hair growth (f) in the case of the patient described in Fig. 11. Women of 45 with facial acne marks, diagnosed with Plaque psoriasis for 20 years, with a family history of atopic dermatitis and psoriasis. Treated with successive cycles of topical corticosteroids, the lesions returned before 15 days after the interruption of the treatments. ( * topical application of a gelled oil (the composition) also containing rosehip, aloe vera oil and bisabolol.
  • Nutritional intervention trial with the composition in patients with advanced chronic kidney disease in a pre-dialysis situation Actions on blood levels of albumin, HDL cholesterol, Syndrome
  • Table 2 also shows how triglyceride levels increased proportionally in both groups, although they were not significant.
  • Total cholesterol increased significantly (p ⁇ 0.05) in the composition group and not significantly in the control group.
  • Plasma LDL cholesterol levels were not modified in any of the groups.
  • HDL cholesterol levels increased significantly (p ⁇ 0.01) only in the group that ingested the composition.
  • P ⁇ 0.05 significant decreases in the total cholesterol / HDL ratio
  • Pathological HOMA is defined here by values> 3.9 in women and> 3.5 in men. Figures in square brackets represent patients with HOMA pathological and mean blood pressure during follow-up (day +60) in the group that took the composition.
  • CT / HDL total cholesterol / HDL cholesterol ratio
  • Responders patients who showed increases in albumin and HDL levels, and decreases in CT / HDL and HOMA index
  • High responders patients who, together with significant decreases in LDL cholesterol, showed increases in c-HDL figures equal to or greater than 7.5% (associated with a decrease in atherosclerotic plaque: Nicholls SJ, et al. Statins, high- density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297: 499-508)
  • n number of patients evaluated. , ns: not significant.
  • Table 4 summarizes the results related to intrinsic variables dependent on the status of CKD between the baseline (day 0) and final (day 30) of the study.
  • CKD chronic CKD
  • Table 4 summarizes the results related to intrinsic variables dependent on the status of CKD between the baseline (day 0) and final (day 30) of the study.
  • significant changes were observed in any of the blood parameters evaluated in both groups.
  • significant decreases p ⁇ 0.05
  • urea and creatinine clearance without associated symptoms and without the need for changes in the administration of the composition and in the established therapeutic guidelines
  • Table 4 Effects of the intake of the composition for 30 days on variables directly dependent on CKD. Creat: creatinine. n: number of cases evaluated. * P ⁇ 0.05 vs baseline. 2 C. Tolerance and safety parameters
  • Table 5 shows the absence of modifications in both groups, for the values referred to the mean arterial pressure, GPT transaminase and homocysteine, between the basal (day 0) and final (day +30) moments.
  • the GOT increased significantly (p ⁇ 0.05) in the group of the composition. No changes related to constipation were observed in the control group, while in the composition group it decreased from 89.5% at baseline to 5.2% at the end of the study (p ⁇ 0.001).
  • the evaluation of the follow-up (day +60) in the composition group demonstrated the return of transaminase levels (GOT and GPT) and PTH to baseline values (non-significant differences), while homocysteine numbers increased (p ⁇ 0 , 05) (data not shown).
  • MAP mean blood pressure
  • GOT and GPT transaminases
  • Comp . composition
  • NS not significant
  • statins prior to treatment, has little influence on the effects of the composition on HDL cholesterol and albumin, and its associated cardiovascular risks, although it is always lower in those who took them, thus becoming to show: a) the effects direct of the composition on these parameters; b) the possible additive effects between the composition and the statins.
  • Advanced age is characterized, among others, by a high risk of cardiovascular disease and deficiencies in physical "performance", related to low levels of HDL cholesterol, as well as high percentages of constipation associated with sedentary lifestyle.
  • Table 7 Effects of the intake of the composition of the invention (60 ml / day x 30 days) on total cholesterol and HDL cholesterol in the elderly of an institutionalized geriatric residence.
  • Fig. 7a In what concerns IL-10 (Fig. 7a), significant increases were detected that They remained throughout the study. Since at the baseline the levels of this cytokine were higher, although not significant, in the group that took the composition, only those patients who showed, in both groups, similar and low levels of IL-10 (low producers or responders) at baseline. The results obtained showed that the augmentation effects occurred only in those patients who took the composition (Fig. 7b).
  • Fig. 7c In what concerns TNF- ⁇ (Fig. 7c), significant decreases were observed throughout the study in the group that took the composition. Figs. 7c and 7d show the trends of IL-6, IL-12 and IFN- ⁇ . 3. Therapeutic efficacy
  • Table 8 shows how the number and percentage of patients who showed increases in IL-10 and IFN- ⁇ , and decreases in IL-6, TNF- ⁇ and IL-12 on day 30, were significantly higher in the group of the composition.
  • AD Atopic dermatitis
  • eczema of the hand and psoriasis constitute a serious and growing problem of Public Health.
  • 8 cases of AD were treated with the composition of the present invention, diagnosed by their different dermatologists, whose clinical characteristics are shown in Table 9. All were habitual consumers of olive oil throughout their lives.
  • Case number 7 was also diagnosed with plaque psoriasis with a recurrent course of more than 20 years.
  • Case number 8 also presented a severe and bilateral eczema of the hand.
  • AD had been the usual ones based on moisturizing products, emollients, corticosteroids, etc., except for cases 6, 7 and 8, which, in addition to corticosteroids, had received several courses of treatment with topical calcineurin inhibitors (ITC ). At the time of inclusion, these patients had 3 months without ITC or corticosteroids.
  • ITC topical calcineurin inhibitors

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición basada en una mezcla de diferentes aceites de oliva, preferiblemente virgen y virgen extra procedentes del cultivo ecológico, y a su uso para el tratamiento o prevención de distintos trastornos en humanos y animales. Además, la presente invención se refiere también a una preparación dermatológica/dermocosmética que comprende la composición de la presente invención y al uso de esta preparación dermatológica/dermocosmética para el tratamiento de trastornos cutáneos en humanos y animales. En estos trastornos sistémicos y/o cutáneos subyacen alteraciones metabólicas e inmunoinflamatorio-oxidativas, que pueden ser positivamente modificadas mediante el uso sistémico (oral) o tópico (cutáneo) de la composición de la presente invención. La especial estructura físico-química de la composición permite su mejor disposición digestiva y cutánea.

Description

COMPOSICIÓN BASADA EN ACEITES DE OLIVA VIRGEN EXTRA
La presente invención se refiere a una composición basada en una mezcla de aceites de oliva virgen extra de distintas variedades y a su uso como prevención y/o tratamiento de distintas afecciones en humanos y animales.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
En España existen numerosas variedades y subvariedades de olivos/aceitunas, Io que supone Ia existencia de diferentes variedades y subvariedades de aceites de oliva (AO) en sus dos presentaciones más naturales, virgen y virgen extra. Estas variaciones afectan no solamente a los componentes secundarios (polifenoles, escualeno y vitamina E, entre ellos), sino que los ácidos grasos (AGs), componentes primarios del AO, oscilan de una variedad a otra, afectando a todos los olivos. Estas fluctuaciones en los contenidos de AGs (oleico, linoleico, palmítico, esteárico, etc.) se observan también en otras variedades no españolas, detectándose incluso entre olivos del mismo cultivo. La calidad química y organoléptica del AO se halla influenciada no solamente por los factores genéticos o epigenéticos inherentes a las variedades de olivo, sino por factores agrológicos, climáticos y con los relacionados con Ia metodología de extracción. Entre estos factores destacan:
• Factores agronómicos como Ia altitud o Ia salinidad del terreno
• La temperatura y el agua caídos durante Ia cosecha
• El grado de madurez de las aceitunas en el momento de Ia recolección
• La historia de las aceitunas desde el momento de su recolección • La metodología de extracción: a más calor, más rendimiento (más cantidad de aceite), pero menos propiedades saludables.
A modo de ejemplo significativo sobre Ia influencia de estos factores, consultar las variaciones extremas en los contenidos de polifenoles existentes entre dos variedades de AO utilizadas en sendos ensayos clínicos (Ramírez-Tortosa MC, et al. Extra-virgin olive oil increases the resistance of LDL to oxidation more than refined olive oil in free-living men with peripheral vascular disease. J Nutr 1999;129:2177-83. Fito M, et al. Antioxidant effect of virgin olive oil in patients with stable coronan/ heart disease: a randomised, crossover, controlled clinical trial. Atherosclerosis 2005;181:149-58).
El AO ha sido tradicionalmente utilizado como alimento, hasta que en tiempos recientes se ha pensado en su utilidad como alimento funcional, sobre todo asociado a Ia denominada Dieta Mediterránea (DM). Basados en argumentos epidemiológicos, se concluía que este tipo de dieta aumentaba Ia calidad de vida, disminuía Ia incidencia de enfermedades morbosas e incrementaba Ia supervivencia global en las personas consumidoras (Willett WC, et al. Mediterranean diet pyramid: a cultural model for healthy eating. Am J Clin Nutr 1995; 61 (suppl 6):1402S-6S). Los efectos saludables de esta forma de nutrición se deben en parte al AO, en particular de algunos de sus componentes como los ácidos grasos monoinsaturados (MUFA) o poliinsaturados (PUFA) y a compuestos con propiedades antioxidantes como polifenoles cuyo consumo se asocia con un menor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (Lapointe A, et al. Effects of dietary factors on oxidation of low-density lipoprotein particles. J Nutr Biochem 2006; 17:645-58).
El MUFA predominante en el AO es el ácido oleico, aunque las proporciones de este componente en los diferentes AO varían en función de los factores descritos anteriormente. Existen numerosos estudios sobre los efectos del ácido oleico procedente de AO, y otros aceites vegetales como el de girasol, sobre los niveles de colesterol (colesterol total o CT, colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad o c-LDL y colesterol asociado a proteínas de alta densidad o c-HDL), en los que se observan disminuciones en los niveles de CT y de c-LDL pero los niveles de c-HDL apenas sufren variaciones (Gardner CD, Kraemer HC. Monounsaturated versus polyunsaturated dietary fat and serum lipids. Artherioscler Thromb
Vasc Biol 1995; 15:1917-27. Rodenas S, et al. Dietary exchange of an olive oil and sunflower oil blend for extra virgin olive oil decreases the estímate cardiovascular risk and LDL and apolipoprotein AII concentrations in postmenopausal women. J Am CoII Nutr 2005; 24:361-9). Es de destacar, que el efecto reductor del AO sobre los niveles de CT y c-LDL se produce más claramente en sujetos sanos que en sujetos con alguna patología como enfermedad renal crónica (ERC) hipertensión, diabetes o hiperlipidemia.
Otros estudios dirigidos a otras patologías como Ia hipertensión o Ia resistencia a insulina, muestran resultados variables respecto a Ia ingesta de AO. Mientras que algún estudio demuestra que Ia ingesta prolongada y continua de AO disminuye el riesgo de desarrollar hipertensión (Alonso A, et al. Olive oil consumption and reduced incidence of hypertension: the SUN study. Lipids 2004,39:1233-8), el AO no reduce Ia tensión en pacientes diabéticos o pacientes con ERC (Svensson M, et al. The effect of n-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins and blood pressure in patients with CRF. Am J Kidney Dis 2004; 44:77-83).
La resistencia a Ia insulina (Rl), Ia intolerancia a Ia glucosa y Ia hiperinsulinemia son, junto a Ia obesidad y Ia hipertensión, las principales características del denominado síndrome metabólico, que usualmente precede al establecimiento de Ia diabetes mellitus (DM) o diabetes tipo 2 (DM-2), con el consiguiente riesgo de morbilidad y mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV). En general, se piensa que Ia Rl aumenta con el consumo de ácidos grasos saturados y que disminuye con los PUFA n-3, mientras que los efectos de los PUFA n-6 (presentes en el AO) son controvertidos.
La mayoría de estudios sobre los efectos del AO en animales con síndrome metabólico no demuestran efectos positivos de Ia ingesta de AO (Morí Y, et al. Influence of highly purified eicosapentaenoic acid ethyl ester on insulin resistance in the Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rat, a model of spontaneous non-insulin-dependent diabetes mellitus. Metabolism 1997; 46:1458-64) e incluso algunos concluyen que las dietas altas de AO exacerban Ia obesidad y pueden producir algunas patologías (Buettner R, et al. Defining high-fat-diet rat models: metabolic and molecular effects of different fat types. J Mol Endocrino/ 2006; 36:485-501)
Teniendo en cuenta Ia variabilidad y en algunos casos contrariedad de los resultados de los estudios mencionados, se puede concluir que los diferentes AO, aunque manteniendo una estructura básica de componentes primarios (ácidos grasos) y secundarios (polifenoles, vitamina E y otros), presentan importantes variaciones cuantitativas, y a veces cualitativas, en sus diferentes constituyentes, y que dichas variaciones pueden ser adscritas tanto a condiciones genéticas y agronómicas, como a los procesos que conducen a Ia obtención del AO: técnicas de cultivo, fase de Ia recolección y almacenamiento, así como a los procedimientos de molturación, batido, conservación, etc. Estas oscilaciones en Ia composición de AO se traducen en variaciones de los efectos biológicos en las personas que Io consumen. De hecho, el AO no provoca efectos beneficiosos, relacionados con los parámetros clínicos descritos, en los pacientes con más alto riesgo de enfermedad cardiovascular; es decir, en pacientes con ERC (Svensson M, et al. The effect of n-3 fatty acids on plasma lipids and lipoproteins and blood pressure in patients with CRF. Am J Kidney Dis 2004; 44:77-83. Svensson M, et al. The effect of n-3 fatty acids on lipids and lipoproteins in patients treated with chronic hemodialysis: a randomized placebo-control led intervention study. Nephrol Dial Transplant 2008 [23:2918-24]. Vernaglione L, et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and proxies of cardiovascular disease in hemodialysis: a prospective cohort study. J Nephrol 2008; 21:99-105).
Otro aspecto menos conocido, y además controvertido, se refiere a las alteraciones inmunológicas del AO. Aunque las acciones antioxidantes y anti-inflamatorias parecen bien definidas, no existen datos in vivo y en humanos que definan alguna actividad inmunológica del AO que pudiera ser responsable de Ia plétora de efectos clínicos descritos. Finalmente, el aspecto menos conocido del AO es su uso tópico. Aunque el aceite de oliva ha sido tradicionalmente considerado para su uso externo como agente protector e hidratante, no existen apenas argumentos científicos básicos ni clínicos que justifiquen estas aplicaciones. No obstante, el mejor conocimiento de Ia estructura molecular cutánea, con su riqueza de lípidos y sus complicados procesos metabólicos de renovación y diferenciación celular, junto con Ia mejora alcanzada en los procesos de elaboración del AO, permiten actualmente recomponer Ia situación, haciendo más racionales algunos supuestos de Ia denominada "medicina popular" sobre el AO y Ia piel. (Villarrubia VG, et al. Barrera epidérmica y nutrición. I. La conexión PPAR y enzimopatología. Personalizando Ia dermatitis atópica. Villarrubia VG, et al. Barrera epidérmica y nutrición lipídica. II. La conexión PPAR e Inmunopatología inflamatoria. El papel de Ia proteína epidérmica fijadora de ácidos grasos).
Por tanto, sería necesario Ia armonización de uno o varios AO, en base a mezclas racionales (Formulaciones Magistrales o "coupages") de aceites de oliva de diferente variedad (origen genético) y/o cosecha, destinados a procurar una composición química que asegure una determinada función biológica; es decir, una mezcla optimizada de AO que permita Ia reproducibilidad de sus acciones biológicas en humanos, con las consiguientes repercusiones terapéuticas en modelos de alto compromiso patológico.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición basada en una mezcla de diferentes tipos de aceite de oliva, preferiblemente procedentes de cultivos ecológicos y sometidos a estrictos controles de calidad, y a su uso para Ia prevención o tratamiento de diversos trastornos en humanos y animales. En un primer aspecto, Ia presente invención se refiere a una composición que comprende, al menos, las siguientes variedades de aceite de oliva virgen extra:
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Picual en una proporción entre 42 y 62% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Arbequino en una proporción entre 20 y 40% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Cornicabra en una proporción entre 8 y 28% en volumen
- Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Hojiblanca en una proporción entre 0 a 5% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Empeltre en una proporción entre 0 a 5% en volumen. Preferiblemente, los aceites de oliva de Ia composición descrita proceden de Ia agricultura ecológica.
Para conseguir las composiciones de Ia presente invención es necesario comenzar aplicando estrictas Normas de Trazabilidad en Campo y Almazara, que permitan asegurar Ia calidad de los AO destinados a Ia elaboración de las mismas; seleccionando cultivos con garantías de que se han empleado métodos ecológicos respetuosos con el medio ambiente se asegura Ia pureza y Ia ausencia de sustancias potencialmente tóxicas en los aceites de oliva empleados para obtener las composiciones de Ia presente invención.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a una composición según descrita para su uso como medicamento. En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a una preparación farmacéutica que comprende Ia composición según descrita anteriormente y un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. Los "adyuvantes" y "vehículos farmacéuticamente aceptables" que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los vehículos conocidos por los técnicos en Ia materia. Como ejemplos de preparaciones farmacéuticas se incluye cualquier composición sólida (comprimidos, pildoras, cápsulas, granulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones) para administración oral, tópica o parenteral, preferiblemente administración oral, tópica o ambas simultáneamente. Las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de Ia presente invención también pueden ser formuladas en forma de liposomas o nanosferas, de formulaciones de liberación sostenida o de cualquier otro sistema convencional de liberación.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición según descrita anteriormente para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno que se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos provocados por "stents" vasculares o por procedimientos de diálisis, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos.
La dosificación correcta de Ia composición variará dependiendo de varios factores tales como el tipo de formulación empleada, el modo de aplicación, trastorno a tratar etc. También deberán tenerse en cuenta otros factores tales como Ia edad, peso corporal, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, estado de salud del huésped, sensibilidades a nivel de reacciones y Ia gravedad del trastorno. La administración puede ser llevada a cabo de forma continua o periódica dentro de Ia máxima dosis tolerada. Preferiblemente, la composición de Ia presente invención se usa para el tratamiento o prevención de un trastorno metabólico o inmunológico/ inflamatorio/oxidativo, degenerativo o nutricional, que se selecciona entre enfermedad renal crónica (en diálisis o no), diabetes y resistencia a insulina, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia e hipoproteinemia, deficiencias nutritivas (kwashiorkor, caquexia, anorexia y bulimia), coadyuvante al tratamiento con terapias reductoras del colesterol, estreñimiento, procedimientos inflamatorios asociados al envejecimiento, deficiencias de Ia condición física ("performance"), dermatitis y dermatosis en todas sus formas, incluyendo eccema de Ia mano y epidermiolísis bullosa, vitíligo o trastornos de anejos de Ia piel (uñas y pelos).
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición según descrita anteriormente como coadyuvante a diferentes terapias. Preferiblemente, dicha terapia se selecciona entre cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapias nutricionales, terapias con agentes reductores del colesterol, procedimientos de diálisis y "stents" vasculares o administración de vacunas. En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición según descrita anteriormente como vehículo/transportador ("carrier") de medicamentos y/o nutracéuticos y/o terapias nutricionales.
Las composiciones de Ia presente invención pueden ser empleados junto a otros principios activos o terapias a modo de terapia combinada. Los otros principios activos pueden formar parte de Ia misma composición o bien pueden ser proporcionados mediante una composición distinta, siendo administrados al mismo tiempo o en tiempos diferentes. En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de una composición según descrita anteriormente para el tratamiento o prevención de un trastorno que se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos provocados por "stents" vasculares o por procedimientos de diálisis, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de Ia composición según descrita anteriormente para Ia fabricación de un nutracéutico o alimento funcional. En Ia presente invención se entiende como "nutracéutico" o "alimento funcional", un alimento que posee un efecto beneficioso sobre Ia salud. Del mismo modo, el término nutracéutico puede aplicarse a extractos o compuestos químicos obtenidos de alimentos comunes. Ejemplos de alimentos a los que se les atribuyen propiedades nutracéuticas son el aceite de oliva, el vino tinto, el brócoli, Ia soja etc. Los nutracéuticos son normalmente empleados en mezclas nutricionales y en Ia industria farmacéutica. Del mismo modo que algunos alimentos pueden ser clasificados como nutracéuticos, también se clasifican así a algunos suplementos nutricionales, como por ejemplo ácidos grasos como los omega-3 derivados del aceite de pescado y de algunos vegetales o los antioxidantes y vitaminas.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de trastornos en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende Ia administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según descrita anteriormente. Preferiblemente Ia administración de Ia composición se realiza por vía oral, tópica o ambas simultáneamente. En el sentido utilizado en esta descripción, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad de Ia composición de Ia presente invención, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de Ia composición, Ia edad, estado y antecedentes del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
Preferiblemente, en dicho método de tratamiento el trastorno se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos provocados por "stents" vasculares o por procedimientos de diálisis, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos. Más preferiblemente, el trastorno metabólico o inmunológico/ inflamatorio/oxidativo, degenerativo o nutricional, que se selecciona entre enfermedad renal crónica (en diálisis o no), diabetes y resistencia a insulina, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia e hipoproteinemia, deficiencias nutritivas (kwashiorkor, caquexia, anorexia y bulimia), coadyuvante al tratamiento con terapias reductoras del colesterol, estreñimiento, procesos inflamatorios asociados al envejecimiento, deficiencias de Ia condición física ("performance"), dermatitis y dermatosis en todas sus formas, incluyendo eccema de Ia mano y epidermiolísis bullosa, vitíligo o trastornos de anejos de Ia piel (uñas y pelos).
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a una preparación dermatológica o dermocosmética que comprende al menos entre un 1 y un 95%, preferiblemente entre un 5 y un 90% y más preferiblemente entre un 10 y un 80% de Ia composición de aceites descrita anteriormente.
En una realización preferida, Ia preparación dermatológica/dermocosmética descrita anteriormente además comprende otro ingrediente que se selecciona entre urea, manteca de karité, vitamina
E, vitamina A, ácido retinoico y derivados rosa mosqueta, aloe vera, bisabolol, lanolina o extracto de hueso y/o semilla y/o pulpa de aceituna o extracto de hoja seleccionada o de pulpa u otras partes del olivo, así como de otros principios activos y/o extractos de plantas y/o animales en los que Ia composición de aceites pudiese actuar como transportador/vehiculizador ("carrier"). Preferiblemente el otro ingrediente está en una proporción de entre 0,05 a 95% en volumen, más preferiblemente entre 5 a 90% en volumen y aún más preferiblemente entre 10 a 80% en volumen.
Las preparaciones cosméticas o farmacéuticas que contienen Ia composición de Ia presente invención pueden usarse en distintos tipos de formulaciones para su aplicación tópica o transdérmica como por ejemplo y sin sentido limitativo, cremas, emulsiones de aceite y/o silicona en agua, emulsiones de agua en aceite y/o silicona, emulsiones del tipo agua/aceite o silicona/agua, emulsiones del tipo aceite o silicona/agua/aceite o silicona, aceites, leches, bálsamos, espumas, lociones, soluciones hidroalcohólicas, geles, linimentos, sueros, jabones, ungüentos, mousses, pomadas, polvos, barras, lápices o vaporizadores o aerosoles ("sprays"), incluyendo las formulaciones de permanencia ("leave orí') y las de enjuagado ("rínse-off "), así como pueden ser incorporadas mediante técnicas conocidas por expertos en Ia materia a distintos tipos de accesorios sólidos tales como por ejemplo y sin sentido limitativo toallitas, hidrogeles, parches adhesivos (o no adhesivos) o mascarillas faciales, o pueden incorporarse a distintos productos de línea de maquillaje tales como por ejemplo y sin sentido limitativo fondos de maquillaje, lociones desmaquillantes, leches desmaquillantes o correctores de ojeras entre otros.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere a un método de tratamiento o prevención de un trastorno cutáneo en un mamífero, preferiblemente humanos, perros, gatos y caballos, que comprende aplicar tópicamente en Ia zona a tratar una cantidad terapéuticamente efectiva de
Ia composición dermatológica/ dermocosmética según descrita anteriormente. Preferiblemente, el trastorno cutáneo se selecciona entre dermatitis atópica, eccema de Ia mano, psoriasis, hiperqueratosis, pénfigo, vitíligo y otros desórdenes pigmentarios, procesos que afectan a piel y uñas, epidemiolísis bullosa, quemaduras por agentes externos, envejecimiento cutáneo intrínseco y extrínseco, trastornos iatrogénicos trastornos iatrogénicos provocados por stents vasculares o por tratamientos con corticoides, citostáticos, ácido retinoico y sus derivados, psoralenos asociados a radiación ultravioleta (PUVA o PUVB) y sus derivados u otras sustancias naturales y/o sintéticas de uso tópico, tumores o infecciones naturales o iatrogénicas de Ia piel y anejos. En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de una preparación dermatológica/dermocosmética según descrita anteriormente para el tratamiento o prevención de una enfermedad cutánea.
En otro aspecto, Ia presente invención se refiere al uso de una preparación dermatológica/dermocosmética según descrita anteriormente como coadyuvante a una terapia. Preferiblemente, dicha terapia se selecciona entre terapias lumínicas con láser o radiaciones ultravioleta o fotoquimioterapia, cirugía, quimioterapia o radioterapia, terapias nutritivas, tratamientos con corticoides y otras sustancias naturales y/o sintéticas de uso tópico.
La frecuencia de Ia aplicación de Ia preparación dermocosmética o farmacéutica que comprende Ia composición de Ia invención puede variar ampliamente, dependiendo de las necesidades de cada sujeto, sugiriéndose un rango de aplicación desde una vez al mes hasta 10 veces al día, preferentemente desde una vez a Ia semana hasta 4 veces al día, más preferentemente desde tres veces por semana hasta tres veces al día, aun más preferentemente una o dos veces al día. A Io largo de Ia descripción y las reivindicaciones Ia palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en Ia materia, otros objetos, ventajas y características de Ia invención se desprenderán en parte de Ia descripción y en parte de Ia práctica de Ia invención. Los siguientes ejemplos y dibujos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de Ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig. 1. Evolución de los niveles séricos de albúmina y colesterol HDL, y del cociente colesterol total (CT)/colesterol HDL y del estreñimiento en pacientes con Enfermedad Renal Crónica que recibieron un aceite de oliva convencional (control) y los que recibieron Ia composición, ambos por vía oral (60 ml/día x 30 días), seguido de un periodo de seguimiento sin tratamientos de 30 días (día 60). * P<0,05; *P< 0,01, y ***P<0,001 vs basal y control.
Fig. 2. Evolución del índice HOMA de resistencia a Ia insulina en pacientes con Enfermedad Renal Crónica. Comparación entre el grupo control que recibió aceite de oliva convencional y el grupo que recibió Ia composición, con las mismas pautas de administración descritas en Ia Fig. 1. n.s: no significativo debido al tamaño de Ia muestra. Fig. 3. Efectos de Ia composición sobre (a) Ia evolución de parámetros de tolerancia renal (b) Ia presión arterial media, en pacientes con Enfermedad Renal Crónica. Los resultados en Ia primera fig. son no significativos (ver texto);*P<0,05 vs basal y día 30 Fig. 4. Efectos del tratamiento previo con estatinas sobre las cifras de albúmina sérica en pacientes con Enfermedad Renal Crónica: (a) en los grupos completos que recibieron ambos tratamientos, (b) solamente en los pacientes respondedores a un aceite convencional (AO) o a Ia composición (Comp.). * P<0,05 y ** P<0,01 vs basal y control.
Fig. 5. Efectos del tratamiento con aceite de oliva convencional (AO) o con Ia composición sobre las estimaciones de riesgo cardiovascular (a) asociado a las cifras de HDL [R-ECC-HDL] (b) asociado a las cifras de albúmina sérica [RM-ECV-AS], en pacientes con Enfermedad Renal Crónica. * Significativo vs AO; # Significativo vs Sin Estatinas (deberá de ser analizado con mayor número de casos)
Fig. 6. Efectos de Ia ingesta de Ia composición (60 ml/día x 30 días) sobre los niveles séricos de colesterol HDL, el cociente colesterol total (CT)/colesterol HDL, y sobre el estreñimiento, en una población geriátrica institucionalizada. Antes del inicio, todos los pacientes eran consumidores habituales de aceite de oliva y padecían de estreñimiento crónico. * P<0,05 y *** P< 0.001 vs basal Fig. 7. Efectos de Ia composición fl) sobre Ia evolución de los niveles séricos de (a) interleucina-10: IL-10, (b) citocinas en bajos productores de IL-10, (c) factor alfa de necrosis tumoral: TNF-α e interleucina-6: IL-6, y, (d) interleucina-12: IL-12 e interferón gamma: IFN-γ en pacientes con Enfermedad Renal Crónica. Comparación con el grupo control O) que recibió aceite de oliva convencional. En ambos casos el tratamiento se realizó por vía oral, a las dosis de 60 ml/día x 30 días, estableciéndose un período de seguimiento de otros 30 días (día 60) sin tratamientos. *P<0,05 vs basal y control Fig. 8. Efectos de Ia ingesta (60 ml/día x 45 días) de Ia composición sobre Ia evolución de un caso de dermatitis atópica generalizada, severa- recalcitrante: a) y b), antes del tratamiento; c) y d) postratamiento
Fig. 9. Evolución de un caso de dermatitis atópica canina tras Ia aplicación tópica única de un gel conteniendo Ia composición y urea. Nótese Ia afectación visible periorbicular. (a) antes y (b) después del tratamiento.
Fig. 10. Evolución de un caso dermatitis atópica con eccema de Ia mano ("hand eczema"), refractario a los tratamientos habituales, tras el tratamiento combinado: ingesta de Ia composición (x 30 días) y aplicación tópica de una crema (x 15 días) conteniendo Ia composición y urea, (a) antes y (b) después de los tratamientos
Fig. 11. Efectos de Ia ingesta (60 ml/día x 45 días) de Ia composición y de Ia aplicación tópica de una crema* a base de Ia misma, sobre Ia evolución de un caso de psoriasis recidivante al tratamiento con corticoides: a) pretratamiento; b) 15 días de tratamiento; c) 45 días de tratamiento; y, d) seguimiento de 45 días sin tratamiento. Detalles sobre pigmentación periférica (e) y crecimiento de pelos (f) en el caso de Ia paciente descrita en Ia Fig. 11. Mujer de 45 con marcas de acné facial, diagnosticada de psoriasis en placas desde hace 20 años, con historia familiar de dermatitis atópica y psoriasis. Tratada con sucesivos ciclos de corticoides tópicos, las lesiones regresaban antes de los 15 días de Ia interrupción de los tratamientos. (*aplicación tópica de un aceite gelificado (Ia composición) conteniendo además rosa mosqueta, aceite de aloe vera y bisabolol.
EJEMPLOS
A continuación se ilustrará Ia invención mediante 4 estudios, correspondientes a 3 ensayos clínicos realizados por los inventores, que ponen de manifiesto Ia especificidad y efectividad de Ia composición que describe Ia presente invención, a partir de aquí "Ia composición".
EJEMPLO 1
Ensayo de intervención nutrícional con Ia composición en pacientes con Enfermedad Renal Crónica avanzada en situación de pre-diálisis: Acciones sobre los niveles sanguíneos de albúmina, colesterol HDL, Síndrome de
Resistencia a Ia Insulina, Presión Sanguínea y estreñimiento. Tolerancia y seguridad. Influencia de Ia retirada de estatinas 1. Racional y Procedimiento
Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) desarrollan un cuadro progresivo de malnutrición e inflamación sobre el que asienta su elevado riesgo de enfermedad cardiovascular. En un estudio abierto, controlado frente a un AO convencional y randomizado, se ha evaluado Ia eficacia y seguridad de Ia composición de Ia presente invención en 32 pacientes cuyas características se resumen en Ia Tabla 1. Tras un período de lavado de 7 días para inhibidores de Ia ECA y estatinas, 19 pacientes tomaron Ia composición (60 ml/día, en 3 tomas) durante 30 días consecutivos y 13 permanecieron como grupo control con AO, siguiendo el mismo esquema terapéutico. Tras el final de los tratamientos se estableció un periodo de seguimiento (sin tratamiento) de otros 30 días (día 60). GRUPOS DE ESTUDIO
CARACTERÍSTICAS Control Composición
TOTAL PACIENTES ERC (%) 13 (100) 19 (100)
Género (M/F) I 7 / 6 9 / 10
Edad en años: X+DE i 61 ,4 + 16,4 60,3 + 10,1
• Mujeres 59,5 + 20,5 60,9 + 10
Consumidores habituales de AO 13 (100) 19 (100)
Pacientes con estreñimiento i 12 (92,3) 17 (89,5)
En tratamiento previo con estatinas 6 (46,1 ) 10 (52,6)
Parámetros de ERC:
• Aclaramiento creatinina (ml/min) i 18,9 + 8,2 17,8 + 7
• Aclaramiento urea (ml/min) 8,5 + 3,4 7,9 + 2
• Creatinina plasmática (mg/dl) i 4,1 + 2,1 4,8 + 1 ,8
• Urea plasmática (mg/dl) i 133 + 51 150 + 42
N0 y (%) de pacientes en estadio 5* i 4 (30,7) 7 (36,8)
Tabla 1. Características demográficas y clínicas relacionadas con las poblaciones estudiadas. AO: aceite de oliva convencional; ERC: enfermedad renal crónica;; * De acuerdo a la clasificación KDIGO. En este momento basal (antes de la entrada al estudio) no se hallaron diferencias significativas entre grupos de enfermos con ERC
2. Resultados
2.a. Abandonos del estudio: el ensayo fue definido para 2 grupos de pacientes con Intención de Tratar, que incluía a 20 pacientes por grupo. Durante el estudio solamente 1 paciente en el grupo de Ia composición abandonó el mismo, en tanto que 7 abandonaron en el grupo control AO, por Io que los grupos Finalmente Tratados fueron respectivamente de 19 y 13 pacientes (Tabla 1 ). La Tabla 2 recoge los resultados (media y desviación estándar) referidos a parámetros descriptivos del Estado de Nutrición y Metabólico en los dos grupos evaluados. Los resultados son expuestos en forma de perfiles relacionados con los valores plasmáticos de proteínas, lípidos y parámetros referidos a Ia glucosa y su metabolismo, en los momentos basal (día 0) y final (día 30) del estudio. En Io que concierne al perfil nutricional, se observaron durante Ia ingesta de Ia composición incrementos no significativos en el peso e índice de masa corporal (IMC), así como en los niveles de proteínas plasmáticas totales (p=0,056). Estos aumentos fueron significativos para Ia albúmina sérica (p<0,05). Por el contrario, en el grupo control AO estos mismos parámetros disminuyeron ligeramente, pero sin alcanzar significación estadística (Tabla 2). En el momento de Ia evaluación en el día +60 (período de seguimiento en el grupo de Ia composición), todos los parámetros nutricionales regresaron a valores similares a los descritos en el momento basal (Fig. 1, albúmina).
En Ia Tabla 2 también se muestra cómo los niveles de triglicéridos aumentaron de manera proporcional en ambos grupos, aunque no fueron significativos. El colesterol total aumentó significativamente (p<0,05) en el grupo de Ia composición y no significativamente en el grupo control. Los niveles plasmáticos de colesterol LDL no se modificaron en ninguno de los grupos. Finalmente, las cifras de colesterol HDL aumentaron significativamente (p<0,01 ) solo en el grupo que ingirió Ia composición. Estos cambios se tradujeron por disminuciones significativas (P<0,05) en el cociente colesterol total/HDL (Fig. 1 ). Durante el período de seguimiento (día 60), las cifras de triglicéridos y LDL aumentaron de manera no significativa (datos no mostrados), mientras que los valores de colesterol total (datos no mostrados) y HDL (Fig. 1, HDL) disminuyeron hasta no mostrar diferencias significativas con el momento basal.
No se observaron cambios significativos en el perfil glucídico (Tabla 2). El grupo control presentó 1 paciente con HOMA patológico en el momento basal, que se incrementó a 2 en el curso del estudio, mientras que los 2 pacientes con HOMA patológico al inicio del estudio en el grupo de Ia composición volvieron a Ia normalidad. La Fig. 2 representa los valores referidos a los índices HOMA en los dos grupos de pacientes evaluados, así como sus tendencias evolutivas. Al finalizar el período de seguimiento en el grupo que tomó Ia composición, uno de los pacientes volvió a presentar nuevamente un HOMA patológico (Tabla 2).
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Tabla 2. Efectos de Ia ingesta de Ia composición (Comp.) (60 ml/día x 30 días) sobre los parámetros nutricionales y metabólicos en pacientes con ERC. Comparación con el grupo control que recibió aceite de Oliva Convencional (AO). n: número de casos evaluados; En el momento basal no se detectaron diferencias significativas entre los grupos estudiados; # P=O, 056, * P<0,05 y ** P<0,01 vs basal y grupo control. El HOMA patológico es definido aquí por valores > 3,9 en mujeres y > 3,5 en hombres. Las cifras entre corchetes representan los pacientes con HOMA patológico y la presión arterial media durante el seguimiento (día +60) en el grupo que tomó la composición.
2.b. Eficacia terapéutica
Cuando se evaluó Ia eficacia terapéutica, medida por Ia intensidad de Ia respuesta, así como las cifras de respondedores a ambos tratamientos, se vio (Tabla 3) que esta era significativamente mayor en el grupo de Ia composición para cualquiera de los parámetros evaluados, excepto para el índice HOMA de resistencia a Ia insulina en el que solamente se observaron tendencias positivas debido al pequeño tamaño de Ia muestra evaluada.
Figure imgf000021_0001
Tabla 3. Evaluación de las respuestas tras Ia administración de aceite de oliva convencional (control) o Ia composición durante 30 días (60 ml/día), para los diferentes parámetros evaluados en pacientes COn ERC. CT/HDL: cociente colesterol total/colesterol HDL; Respondedores: pacientes que mostraron aumentos en las cifras de albúmina y HDL, y disminuciones en CT/HDL e índice HOMA; Altos respondedores: pacientes que junto a disminuciones significativas del colesterol LDL, mostraron incrementos en las cifras de c-HDL iguales o superiores al 7,5% (se asocia a disminución de Ia placa aterosclerótica: Nicholls SJ, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronary atherosclerosis. JAMA 2007; 297:499-508); n: número de pacientes evaluados. ,n.s: no significativo.
La Tabla 4 resume los resultados referidos a variables intrínsecas dependientes del estado de Ia ERC entre los momentos basal (día 0) y final (día 30) del estudio. Durante el estudio no se apreciaron cambios significativos en ninguno de los parámetros sanguíneos evaluados en ambos grupos. En el grupo de Ia composición se observaron disminuciones significativas (p<0,05) para los aclaramientos de urea y creatinina (sin sintomatología asociada y sin necesidad de cambios en Ia administración de Ia composición y en las pautas terapéuticas establecidas), y no significativas para fósforo y bicarbonato. Tras Ia interrupción de Ia ingesta de Ia composición (seguimiento, día +60), todos los valores volvieron a cifras similares a las básales, no existiendo diferencias significativas entre ambos momentos del estudio (Fig. 3a).
Figure imgf000022_0001
Aclaramiento urea 8,5 + 3,4 7,9 + 2 8,06 + 4,1 7,06 + 2,5* (ml/minuto)
Creat. plasmática 4,1 + 2,1 4,8 + 1 ,8 4,3 + 2,2 5, 1 + 1 ,6
(mg/dl)
Aclaración creatinina 18,9 + 8,2 17,8 + 7 19,4 + 10,3 14,7 + 6*
(ml/minuto)
Tabla 4: Efectos de Ia ingesta de Ia composición durante 30 días sobre variables dependientes directamente de ERC. Creat: creatinina. n: número de casos evaluados. * P<0,05 vs basal. 2.c. Parámetros de tolerancia y seguridad
La Tabla 5 muestra Ia ausencia de modificaciones en ambos grupos, para los valores referidos a Ia presión arterial media, transaminasa GPT y homocisteína, entre los momentos basal (día 0) y final (día +30). La GOT aumentó significativamente (p<0,05) en el grupo de Ia composición. No se observaron cambios relacionados con el estreñimiento en el grupo control, mientras que en el grupo de composición este descendió desde un 89,5% en el momento basal hasta un 5,2% al finalizar el estudio (p<0,001 ). La evaluación del seguimiento (día +60) en el grupo composición demostró el retorno de las cifras de transaminasas (GOT y GPT) y PTH a los valores básales (diferencias no significativas), en tanto que las cifras de homocisteína aumentaron (p<0,05) (datos no mostrados). El porcentaje de pacientes con estreñimiento retornó a los valores básales (Fig. 1 ) y Ia presión arterial media (PAM) disminuyó significativamente durante el seguimiento (p<0,01 ) con respecto al momento basal (Fig. 3b). Un dato sorprendente se refiere a Ia drástica disminución del porcentaje de pacientes con estreñimiento durante Ia ingesta de Ia composición (Tabla 5 y Fig. 1 ), que sin duda repercute en Ia calidad de vida diaria de los pacientes con ERC.
Figure imgf000024_0001
Tabla 5. Efectos de Ia ingesta de Ia composición durante 30 días sobre Ia presión arterial media y otros parámetros de tolerancia en pacientes COn ERC en estadio 4-5. PAM: presión arterial media; GOT y GPT: transaminasas; Comp.: composición; * P<0,05 vs basal; # P<0,001 vs basal y control; NS: no significativo
2.d. Efectos de Ia retirada de estatinas
Dado que algunos de los pacientes habían sido tratados previamente con estatinas (Tabla 1 ), sin que todavía se sepa a ciencia cierta hasta donde se extienden sus efectos desde el momento de su retirada, se evaluaron los efectos del AO y de Ia composición sobre esta situación. Según se muestra en Ia Tabla 6, solamente Ia composición fue capaz de mostrar efectos aditivos sobre el colesterol HDL en pacientes que habían tomado estatinas, si bien sus efectos sobre el HDL se manifiestan igualmente en aquellos que no las habían tomado. Se demuestra así que los efectos positivos de Ia composición sobre el HDL no se deben a las estatinas, y se sugiere un posible efecto aditivo o sinérgico entre ambos productos.
Figure imgf000025_0001
Tabla 6. Efectos de Ia administración de Ia composición o de aceite de oliva convencional (control) durante 30 días (60 ml/día) en pacientes con ERC que habían recibido o no estatinas antes de Ia entrada al estudio. R: respondedores (aquellos que incrementaron las cifras de c- HDL). En todos los pacientes que habían recibido estatinas, éstas se retiraron 1 semana antes del inicio del estudio; en el momento basal no había diferencias significativas entre los porcentajes de pacientes que estaban tomando estatinas en los grupos control (46,15%) y Ia composición (52,63%). Los incrementos o disminuciones (en negativo) se expresan en mg/dl/mes; * P<0,05, ** P<0,01 y + P<0,005 vs control; # P=O, 008 vs con estatinas. 2.e. Colesterol HDL, albúmina y riesgo cardiovascular. Influencia de Ia composición y de Ia retirada de estatinas
Basados en las cifras sanguíneas de colesterol HDL y albúmina, obtenidas tras el tratamiento con Ia composición o con el aceite de oliva convencional (AO), se calcularon las estimaciones (a) de riesgo de enfermedad coronaria cardiaca relacionado con las cifras de colesterol HDL (R-ECC- HDL) (b) de riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular relacionados con los niveles de albúmina sérica (RM-ECV-AS). En el primer caso se admite que cada incremento plasmático de 1 mg/dl en las cifras de c-HDL, se asocia -en Ia población general- a un 2-3% de disminución del riesgo de padecer de Enfermedad Coronaria Cardiaca (Gordon DJ, Rifkind BM. High-density lipoprotein. The clinical implications of recent studies. N Engl J Med 1989; 321:1311-16). En el segundo, hoy se acepta que por cada 0,1 g/dl de albúmina sérica que disminuye cada mes en los pacientes con ERC, el riesgo de muerte por enfermedad cardiovascular aumenta entre 2,24 a 3,86 veces (Fung F, et al. Increased risk for cardiovascular mortality among malnourished end-stage renal disease patients. Am J Kidney Dis 2002; 40:307-14).
Como se muestra en Ia Fig. 5a, los incrementos provocados por Ia composición sobre las cifras de HDL (Tabla 6), se traducen por unas estimaciones de disminución del R-ECC-HDL netamente superiores a las obtenidas en el grupo de AO, independientemente de los efectos de las estatinas, aunque potenciados por estas.
La repercusión de las variaciones de Ia albúmina sobre Ia estimación del RM-ECV-AS se muestra en Ia Fig. 5b. Así, se observaron incrementos de 2 veces para el AO y de importantes disminuciones de 12,5 veces para el grupo que tomó Ia composición. En el caso de los pacientes con AO, estos aumentos podrían llegar a 3 veces en el 69% de los pacientes con ERC, en tanto que las disminuciones en el grupo de Ia composición podrían llegar a 17,5 veces en el 74% de los pacientes, de acuerdo a las cifras obtenidas en respondedores (Tabla 3).
Así pues, Ia presencia o no de estatinas, previas al tratamiento, tiene poca influencia en los efectos de Ia composición sobre el colesterol HDL y Ia albúmina, y sus riesgos cardiovasculares asociados, si bien este siempre menor en aquellos que las tomaron, volviendo así a mostrar: a) los efectos directos de Ia composición sobre estos parámetros; b) los posibles efectos aditivos entre Ia composición y las estatinas.
2.f. Conclusiones
La ingesta de Ia composición, durante un corto periodo de tiempo (30 días), en pacientes con ERC: 1o. Incrementa los niveles séricos de albúmina y colesterol HDL; 2o. Favorece Ia disminución de Ia resistencia a Ia insulina; 3o. Disminuye drásticamente el estreñimiento; 4o. Reduce a largo plazo Ia presión sanguínea; 5o. Muestra acciones sinérgicas y/o aditivas con las estatinas. Todo ello repercute en un mejor estado de nutrición, asociado a un potente estado anti-inflamatorio y protector cardiovascular del huésped, con Ia consiguiente mejora en su Calidad de Vida. La aceptación y tolerancia fueron excelentes.
EJEMPLO 2
Efectos de una composición de aceites de oliva sobre las cifras séricas de colesterol total y colesterol HDL, y sobre el estreñimiento, en una población geriátríca institucionalizada
1. Racional y Procedimiento
La edad avanzada se caracteriza, entre otros, por un alto riesgo de enfermedad cardiovascular y por deficiencias de Ia "performance" física, relacionadas con niveles bajos de colesterol HDL, así como por altos porcentajes de estreñimiento asociados al sedentarismo.
Ensayo piloto, abierto, con un solo brazo de tratamiento en 13 pacientes (11 mujeres), con una edad de 74,09±6,33 años, y con 3 criterios absolutos de inclusión (a) todos debían ser consumidores habituales de aceite de oliva convencional o ecológico (b) todos debían de tener estreñimiento, por Io menos 6 meses antes de su entrada al estudio; y (c) ninguno debía de haber estado tomando estatinas u otros fármacos para el colesterol (fibratos, niacina, etc). 2. Resultados 2.a. Ningún anciano abandonó el estudio. Los resultados expuestos en Ia Fig. 4, muestran que Ia composición aumentó significativamente los niveles séricos de colesterol HDL (P<0,001 ), en tanto que redujo el cociente colesterol total (CT)/HDL (P<0,001 ) y el estreñimiento (P<0,001 ). El colesterol total también sufrió descensos significativos (Tabla 7) y no se observaron cambios en las cifras de albúmina sérica (datos no mostrados).
Momentos del estudio
Parámetros Basal Final (día +30)
(n=13) | (n=13)
COLESTEROL TOTAL (mg/dl) 196,25 + 173,53 + 49,63 *
Variación total y (rango) 45,01 I -20,53 (-57 a 2)
N0 y (%) de Respondedores 12 (92)
Variación media en respondedores (rango) -22,41 (1 a 57)
N0 y (%) No Respondedores 1 (8)
Variación media en No Respondedores (rango) 2 (2)
COLESTEROL HDL (mg/dl) 46,18 + 10,41 49,76 + 10,24 *
Variación total y (rango) 2,46 (-4,10 a 6)
N0 y (%) de respondedores 12 (92)
Variación media en respondedores (rango) 2,91 (1 a 6)
N0 y (%) de Altos Respondedores 6 (46)
Variación media en Altos Respondedores (rango) 3,83 (3 a 6)
COCIENTE CT/HDL 4,12 ± 0,73 3,47 ± 0,76*
N0 y (%) de respondedores 13 (100)
Variación media total y (rango) -0,65 (-0,17 a -
N0 y (%) de Altos Respondedores para HDL 1 ,73)
Variación en Altos Respondedores para HDL 6 (46)
(rango) -0,87 (-0,41 a -
1 ,73)
Tabla 7. Efectos de Ia ingesta de Ia composición de Ia invención (60 ml/día x 30 días) sobre el colesterol total y colesterol HDL en ancianos de una residencia geriátrica institucionalizada. Cifras absolutas y porcentajes de respondedores, CT/HDL: cociente colesterol total/HDL; n: número de personas evaluadas; Respondedores: pacientes que mostraron disminuciones para el colesterol total y el cociente CT/HDL o incrementos para el c-HDL; Altos respondedores: pacientes que junto a disminuciones significativas del c-LDL, mostraban incrementos en las cifras de c-HDL iguales o superiores al 7,5%; * P<0,001 vs basal
2.b. Eficacia terapéutica
Cuando se evaluó Ia eficacia terapéutica, medida por Ia intensidad de Ia respuesta, así como las cifras de respondedores al tratamiento, se vio (Tabla 7) que esta se aproximaba al 100% de respuestas positivas, con cifras de altos respondedores (de acuerdo a Io publicado por Nicholls SJ, et al. Statins, high-density lipoprotein cholesterol, and regression of coronar/ atherosclerosis. JAMA 2007; 297:499-508) cercanas al 50% para el colesterol HDL y cociente CT/HDL, y próximas al 100% en Ia referida al estreñimiento (Fig. 6).
2.c. Conclusiones
La ingesta de Ia composición, durante un corto periodo de tiempo (30 días), en pacientes con ERC: 1o. Incrementa los niveles séricos de colesterol HDL; 2o. Disminuye el colesterol total y el cociente de riesgo CT/HDL; 3o. Reduce drásticamente el estreñimiento. Todo ello (a) refuerza los resultados obtenidos en pacientes con ERC (b) repercute en un mejor estado de nutrición, asociado a un potente estado anti-inflamatorio y protector cardiovascular del huésped, con Ia consiguiente mejora en su Calidad de Vida. La aceptación y tolerancia fueron excelentes.
EJEMPLO 3
Efectos de Ia composición sobre parámetros inmunológicos e inflamatorios en pacientes con Enfermedad Renal Crónica avanzada en situación de pre-diálisis. Variaciones de las citocinas sanguíneas inflamatorias (IL-6, TNF-α) y reguladoras (IL-10, IL-12 e IFN-χ) 1. Racional y Procedimiento Los pacientes con ERC exhiben un estado pro-inflamatorio caracterizado por Ia disminución de interleucina 10 (IL-10) y el descarrilamiento de citocinas pro-inflamatorias, fundamentalmente IL-6 y TNF-α. Estas alteraciones son agudizadas por Ia edad avanzada de muchos de ellos. En el ensayo descrito en el EJEMPLO 1 en pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC), se coleccionaron los sueros sanguíneos en los momentos basal (antes de Ia administración de los aceites), día 30 (fin de administración de los aceites) y en el día 60 (seguimiento) para Ia posterior determinación mediante ELISA de las interleucinas 6, 10 y 12 (IL-6, IL-10 e IL-12), del factor alfa de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y de interferón gamma (IFN-γ). Todas las determinaciones se hicieron por duplicado y fueron retestificadas por un laboratorio independiente.
2. Resultados
Teniendo en cuenta las tremendas variaciones observadas inter-pacientes, que dificultan Ia evaluación estadística, solamente describiremos aquí Io hechos más notables representados en Ia Fig 7. En Io que concierne a Ia IL-10 (Fig. 7a), se detectaron aumentos significativos que permanecieron durante todo el estudio. Dado que en el momento basal los niveles de esta citocina eran superiores, aunque no significativos, en el grupo que tomó Ia composición, se evaluaron solamente aquellos pacientes que mostraban, en ambos grupos, niveles similares y bajos de IL-10 (bajos productores o respondedores) en el momento basal. Los resultados obtenidos demostraron que los efectos aumentadores se producían solamente en aquellos pacientes que tomaron Ia composición (Fig. 7b).
En Io que concierne al TNF-α (Fig. 7c), se apreciaron disminuciones significativas durante todo el estudio en el grupo que tomó Ia composición. Las Figs. 7c y 7d muestran las tendencias de IL-6, IL-12 e IFN-γ. 3. Eficacia terapéutica
En Ia Tabla 8 se muestra como el número y porcentaje de pacientes que mostraron incrementos de IL-10 e IFN-γ, y disminuciones de IL-6, TNF-α e IL-12 en el día 30, fueron significativamente más altos en el grupo de Ia composición. GRUPOS ESTUDIADOS
CAMBIOS EN CITOCINAS Control Composición
Incrementos:
IL-IO 4/11 (36,36) 15/19 (78,94)*
IFN-γ 2/11 (18,18) 16/19 (84,21)**
Disminuciones:
IL-6 3/11 (27,27) 15/19 (78,94)**
TNF-α 5/11 (45,45) 15/19 (78,94)*
IL- 12 2/11 (18,18) 15/19 (78,94)**
Tabla 8. Número y porcentaje de pacientes con Enfermedad Renal Crónica que mostraron cambios en las cifras de citocinas séricas tras Ia administración de aceite de oliva convencional (control) o Ia composición, durante 30 días consecutivos. *P<0,05; **P<0,01 y # P=0,058 vs control
4. Conclusiones
Estos resultados muestran por vez primera Ia capacidad inmunomoduladora de un aceite seleccionado (Ia composición) en pacientes con ERC, que se manifiesta por su habilidad para mitigar Ia respuesta inflamatoria sistémica, en tanto que mantiene una correcta respuesta inmunológica de carácter defensivo. Dado el carácter sistémico de las manifestaciones observadas, es de suponer que estas se extiendan a otros procesos inmunológico-inflamatorios-oxidativos sistémicos y/o cutáneos.
EJEMPLO 4
Efectos del tratamiento combinado (oral y tópico) con Ia composición de Ia presente invención en pacientes y animales con dermatitis atópica severa y en psoriasis.
1. Racional v Procedimiento
La dermatitis atópica (DA), con o sin eccema de Ia mano, y Ia psoriasis constituyen un grave y creciente problema de Salud Pública. Se trataron con Ia composición de Ia presente invención 8 casos de DA, diagnosticados por sus diferentes dermatólogos, cuyas características clínicas se muestran el Ia Tabla 9. Todos eran consumidores habituales de aceite de oliva durante toda su vida. El caso número 7 se hallaba también diagnosticado de psoriasis en placas con una evolución recidivante de más de 20 años. El caso número 8 presentaba además un eccema severo y bilateral de Ia mano. Los tratamientos para Ia DA habían sido los habituales a base de productos hidratantes, emolientes, corticoides, etc, excepto los casos 6, 7 y 8, que, además de corticoides, había recibido varios cursos de tratamiento con inhibidores tópicos de Ia calcineurina (ITC). En el momento de su inclusión, estos pacientes llevaban 3 meses sin ITC ni corticoides.
Casos Edad, años ; Tiempo de Intensidad de Otros signos
(género) : evolución la enfermedad asociados de atopia
1 6 (F)* j Desde el ler año Media-moderada Asma activo
2 7 (M)* ; Desde el ler año Media-moderada Asma activo
3 11 (M)* : Desde el ler año Media-moderada Asma en remisión
4 18 (F)# j Desde el ler año Media-moderada HC Rinitis alérgica
5 55 (M)# i Desde la infancia Moderada- severa No
6 36 (F) : >20 años Recalcitrante, severa HC Rinitis alérgica
7 45 (F) ; Desde la infancia Recalcitrante HC alergia, psoriasis
8 70 (M) i Desde la infancia Recalcitrante Eccema de la mano
Tabla 9. Características clínicas de los pacientes incluidos en el estudio. F: femenino; M: masculino; * Hermanos; # Padre e hija; HC: historia clínica.
Todos los pacientes recibieron Ia composición, a las dosis indicadas en Ia Tabla 9, sin que se permitiera el uso de otros tratamientos concomitantes, excepto a los pacientes 1 a 3 y 7 y 8 a los que se aplicaron diferentes formulaciones de Ia composición en forma de loción galénica, que son algunas de las que aquí se reivindican.
Paralelamente, se trató un caso de DA canina en un perro español de aguas (Turco de Cádiz) con historia familiar de Ia enfermedad (Fig. 9) y manifestaciones clínicas recidivantes, con especial afectación periorbitaria. 2. Resultados
La evaluación a los 60 días mostró los resultados expuestos en Ia Tabla 10. En todos los pacientes se observaron mejorías significativas en Ia calidad de vida, manifiestas en los niños por Ia mejor calidad del sueño y en Ia paciente 6 por una rápida adaptación social (uso de bañador en piscinas públicas, uso de falda y ropas de manga corta, etc) y en el 8 por el abandono de los guantes.
A destacar que Ia remisión completa de Ia placa de psoriasis en el caso número 7, se acompañó de Ia aparición de hiperpigmentación y nacimiento de pelos en los bordes de Ia lesión (Figs. 11e y f), Io que sugiere Ia posible actuación de Ia formulación galénica aquí utilizada sobre progenitores celulares cutáneos. 3. Conclusiones
Todas las formas de tratamiento (oral y tópico) fueron excelentemente toleradas, sin que se observaran signos de intolerancia o alergia. Actualmente, Ia paciente número 7 lleva más de 45 días sin tratamiento tópico, manteniéndose solamente Ia administración oral de Ia composición (30 ml/día, repartidos en las principales comidas. La mejoría de Ia Calidad de Vida es una situación común a todos los pacientes.
Figure imgf000033_0001
,:S Tabla 10. Tratamientos previos y efectos de Ia administración de Ia composición en pacientes con dermatitis atópica, psoriasis y eccema de Ia mano. C: remisión completa, con desaparición de signos y síntomas cutáneos; RP: respuesta parcial; Hidrat: lociones hidratantes; GCO: glucocorticoesteroides orales y GCT (tópicos); ITC: inhibidores tópicos de Ia calcineurina;
CONCLUSIONES A LOS EJEMPLOS EXPUESTOS
Aunque Ia diversidad de efectos descritos aquí podría aparecer como aparentemente dispar, hoy sabemos que Ia actuación de algunos ácidos grasos, y sus metabolitos, sobre receptores PPARs ("peroxisome proliferator-activated receptors") digestivos, hepáticos y cutáneos, permite Ia comprensión racional de esta aparente disparidad (Villarrubia VG, et al. Barrera epidérmica y nutrición. I. La conexión PPAR y enzimopatología. Personalizando Ia dermatitis atópica. Villarrubia VG, et al. Barrera epidérmica y nutrición lipídica. II. La conexión PPAR e Inmunopatología inflamatoria. El papel de Ia proteína epidérmica fijadora de ácidos grasos). Resulta interesante destacar que en Ia elaboración de las emulsiones O/W (aceite en agua) para uso tópico, estas admitían entre un 3,5 a 7,5 % de aceite para las variedades picual y arbequino convencionales, entre un 4,5 a 10% para las mismas variedades ecológicas, mientras que llegaron a admitir hasta un 87% para Ia composición, Io que traduce las claras diferencias de comportamiento físico entre los diferentes aceites de oliva evaluados y contribuye a explicar el por qué de Ia mejor absorción digestiva y cutánea de Ia composición.

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Composición que comprende al menos:
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Picual en una proporción entre 42 y 62% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Arbequino en una proporción entre 20 y 40% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Cornicabra en una proporción entre 8 y 28% en volumen
- Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Hojiblanca en una proporción entre 0 a 5% en volumen
• Aceite de oliva virgen extra de Ia variedad Empeltre en una proporción entre 0 a 5% en volumen.
2. Composición según Ia reivindicación 1 , donde el aceite de oliva procede de Ia agricultura ecológica.
3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para su uso como medicamento.
4. Preparación farmacéutica que comprende Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 y un adyuvante o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5. Preparación farmacéutica según Ia reivindicación 4 para administración oral o tópica.
6. Uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para Ia fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno que se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos.
7. Uso de Ia composición según Ia reivindicación 6 donde el trastorno se selecciona entre enfermedad renal crónica, diabetes y resistencia a insulina, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia e hipoproteinemia, kwashiorkor, caquexia, anorexia, bulimia, estreñimiento, procesos inflamatorios asociados al envejecimiento, deficiencias de Ia condición física, dermatitis y dermatosis.
8. Uso de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 como coadyuvante a diferentes terapias.
9. Uso según Ia reivindicación 8 donde Ia terapia se selecciona entre cirugía, quimioterapia, radioterapia, radioterapia, terapias nutricionales, terapias con agentes reductores del colesterol, procedimientos de diálisis y "stents" vasculares o administración de vacunas.
10. Uso de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 como vehículo o transportador de medicamentos, nutracéuticos y/o terapias nutricionales.
1 1 . Uso de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó
2 para el tratamiento o prevención de un trastorno que se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos provocados por "stents" vasculares o por procedimientos de diálisis, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos.
12. Uso de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 para Ia fabricación de un nutracéutico o alimento funcional.
13. Método de tratamiento o prevención de trastornos en un mamífero, preferiblemente un humano, que comprende Ia administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
14. Método de tratamiento según Ia reivindicación 13 donde Ia administración es por vía oral, tópica o ambas simultáneamente.
15. Método de tratamiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14 donde el trastorno se selecciona entre trastornos asociados a los niveles séricos de colesterol o colesterol ligado a proteínas, trastornos cardiovasculares, trastornos metabólicos, trastornos renales, trastornos neurológicos, cáncer, infecciones, trastornos asociados a mecanismos de absorción intestinal, trastornos nutricionales y deficiencias nutritivas, trastornos dérmicos y de sus anejos, trastornos degenerativos, trastornos iatrogénicos provocados por "stents" vasculares o por procedimientos de diálisis, trastornos inflamatorios u oxidativos o trastornos inmunológicos.
16. Método de tratamiento según Ia reivindicación 15 donde el trastorno se selecciona entre enfermedad renal crónica, diabetes y resistencia a insulina, hipercolesterolemia, dislipidemia, hipertensión, hipoalbuminemia e hipoproteinemia, kwashiorkor, caquexia, anorexia, bulimia, estreñimiento, procesos inflamatorios asociados al envejecimiento, deficiencias de Ia condición física, dermatitis y dermatosis.
17. Preparación dermocosmética o dermatológica que comprende al menos entre un 0,05 y un 95% de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
18. Preparación dermocosmética o dermatológica que comprende al menos entre un 5 y un 90% de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
19. Preparación dermocosmética o dermatológica que comprende al menos entre un 10 y un 80% de Ia composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2.
20. Preparación dermocosmética o dermatológica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19 que además comprende otros ingredientes que se seleccionan entre urea, manteca de karité, vitamina E, rosa mosqueta, aloe vera, bisabolol, lanolina o extracto de hueso, semilla y/o pulpa de aceituna o extracto de hoja de olivo.
21 . Preparación dermocosmética o dermatológica según Ia reivindicación 20 donde el otro ingrediente está en una proporción de entre 0,05 a 95% en volumen.
22. Preparación dermocosmética o dermatológica según Ia reivindicación 21 donde el otro ingrediente está en una proporción de entre 5 a 90% en volumen.
23. Preparación dermocosmética o dermatológica según Ia reivindicación 22 donde el otro ingrediente está en una proporción de entre 10 a 80% en volumen.
24. Método de tratamiento o prevención de un trastorno cutáneo en un mamífero que comprende aplicar tópicamente en Ia zona a tratar una cantidad terapéuticamente efectiva de Ia composición dermocosmética o dermatológica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23.
25. Método de tratamiento según Ia reivindicación 24 donde el trastorno cutáneo se selecciona entre dermatitis atópica, eccema de Ia mano, psoriasis, hiperqueratosis, pénfigo, vitíligo y otros desórdenes pigmentarios, procesos que afectan a piel y uñas, epidemiolísis bullosa, quemaduras por agentes externos, envejecimiento cutáneo intrínseco y extrínseco, trastornos iatrogénicos provocados por stents vasculares o por tratamientos con corticoides, citostáticos, ácido retinoico y sus derivados, psoralenos asociados a radiación ultravioleta u otras sustancias naturales y/o sintéticas de uso tópico, tumores o infecciones naturales o iatrogénicas de Ia piel y anejos.
26. Uso de una preparación dermocosmética o dermatológica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 para el tratamiento o prevención de una enfermedad cutánea.
27. Uso de una preparación dermocosmética o dermatológica según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23 como coadyuvante a una terapia.
28. Uso según Ia reivindicación 27 donde Ia terapia se selecciona entre terapias lumínicas con láser o radiaciones ultravioleta, fotoquimioterapia, cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapias nutritivas, implantación de stents vasculares o terapias con corticoides o ácido retinoico y derivados.
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