BR112013011259B1 - Uso de 25-hidroxivitamina D3 para a fabricação de um produto farmacêutico, alimento, ou nutracêutico para manter níveis saudáveis de eotaxina - Google Patents
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Abstract
condições de tratamento associadas com nível aumentado de eotaxina com 25-hidroxivitamina d3. a presente invenção relaciona-se com as condições de tratamento/prevenção associadas com um aumento do nível de eotaxina em um ser humano com 25-hidroxivitamina d3 (calcifediol). opcionalmente, a vitamina d3 pode ser usada em conjunto com a 25-hidroxivitamina d3.
Description
USO DE 25- HIDROXIVITAMINA D3 PARA A FABRICAÇÃO UM PRODUTO FARMACÊUTICO, ALIMENTO, OU NUTRACÊUTICO PARA MANTER NÍVEIS SAUDÁVEIS DE EOTAXINA
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se com o tratamento/ prevenção de condições associadas com um nível aumentado de eotaxina em um ser humano com 25-hidroxivitamina D3 (calcifediol). Opcionalmente, a vitamina D3 pode ser utilizada em conjunto com a 25-hidroxivitamina D3. Fundamentos da Invenção [002] A vitamina D (por exemplo, ergocalciferol e colecalciferol) é um grupo de compostos solúveis em gordura, definidos pela sua atividade biológica. Uma deficiência de vitamina D causa raquitismo nas crianças e osteomalácia nos adultos. Mas toxicidade pode ocorrer após a ingestão crônica de mais de 100 vezes a dose diária recomendada (i.e., 5-15 pg ou 200-600 UI de vitamina D) por vários meses. Para a vitamina D, "O limite de toxicidade é de 500 a 600 mcg/kg de peso corporal por dia. Em geral, os adultos não devem consumir mais de três vezes a RDA por um período prolongado de tempo" (Garrison & Somer, The Nutrition Desk Reference, Terceira Ed., McGraw-Hill, pg. 82, 1997) . Hipercalcemia pode ocorrer em uma concentração sanguínea de 25-hidroxivitamina D maior do que 375 nmol/l. Mais recentemente, um nível superior de segurança de vitamina D foi identificado como sendo, pelo menos, 250 pg/dia (10'000 UI) (Hathcock et al. Am. J. Clin. Nutr. 85:6-18, 2007). A ingestão de tais como um suplemento dietético tem mostrado resultar numa concentração no sangue de cerca de 200 nmol/l de 25-hidroxivitamina D.
[003] A vitamina D é uma pró-hormônio que tem de ser hidroxilado no fígado para produzir 25-hidroxivitamina D (calcifediol, 25-OH vitamina D, 25-OH D), o qual sofre então outro hidroxilação no rim e outros tecidos para produzir 1,25-di-hidroxivitamina D, a forma ativa do hormônio da vitamina D. 1,25-di-hidroxivitamina D é liberada dentro do sangue, liga-se a proteína de ligação à vitamina D (DBP), e é transportada para os tecidos alvo. A ligação entre 1,25-di-hidroxivitamina D e receptor de vitamina D permite o complexo atuar como um fator de transcrição no núcleo da célula.
[004] A deficiência de vitamina D pode promover a reabsorção do osso. Ele também pode modular a função dos sistemas cardiovascular, imunitário, e muscular. Estudos epidemiológicos encontram associações entre a ingestão de vitamina D e o seu efeito sobre a pressão arterial ou o metabolismo da glucose. A atividade da vitamina D está sob o controle de experiência negativa pelo hormônio da paratireóide.
[005] Tanto a vitamina D e 25-OH D3, foram administradas como fármacos no passado. A vitamina D, é, naturalmente, amplamente disponível; 25-OH D3 foi anteriormente vendida nos EUA por Organon EUA sob o nome de "CALDEROL", mas está na lista do FDA de drogas descontinuadas. Era uma cápsula de gelatina contendo óleo de milho e 25-OH D3.
[006] A forma líquida do 25-OH D3 tem sido vendida na Espanha por FAES Farma sob o nome "HIDROFEROL" numa solução de óleo.
[007] A combinação de vitamina D e 25-OH D3 tem sido utilizada na alimentação animal. 25-OH D3 para utilização em alimentos está comercialmente disponível a partir da DSM sob o nome "ROVIMIX HY-D". Tritsch et al. (US 7.632.518) revela uma composição de pré-mistura de alimentação de pelo menos 25-OH D3 numa quantidade entre 5% e 50% (p/p) dissolvida em óleo e um antioxidante, um agente de encapsulação de gotas de 25-OH D3 e óleo, e um aditivo nutricional (por exemplo, Vitamina D3). A pré-mistura pode ser adicionada às rações de aves domésticas, suínos, caninos, ou felinos. Esta composição estabiliza de 25-OH D3 contra a oxidação.
[008] Simoes-Nunes et al., (US 2005/0064018) descreve a adição de uma combinação de 25-OH vitamina D3 e vitamina D3 para a alimentação animal. Em particular, cerca de 10 pg/kg a cerca de 100 pg/kg de 25-OH vitamina D3 e cerca de 200 Ul/kg a cerca de 4.000 IU/kg de Vitamina D3 são adicionados à ração de suínos. Esta adição melhora a resistência óssea do porco.
[009] Stark et al., (US 5.695.794) revela a combinação de 25-OH vitamina D3 e vitamina D3 para ração de aves domésticas para melhorar os efeitos de discondroplasia tibial.
[0010] Borenstein et al, US 5.043.170 revela a combinação de vitamina D3 e ou 1-alfa-hidroxicolecalciferol ou 1 alfa, 25-dihidroxicolecalciferol para melhorar a resistência do ovo e resistência nas pernas em galinhas poedeiras e galinhas mais velhas.
[0011] Chung et al, WO 2007/059960 revela que as porcas alimentadas com uma dieta contendo tanto a vitamina D3 e 25-hidroxivitamina D3 tinham melhorado o estado de saúde geral, a estrutura do corpo, tamanho de leitegada e saúde, e outros parâmetros de produção. Além disso, um suplemento alimentar humano D3 25-OH é descrito, mas a sua faixa de dosagem, 5-15 microgramas por kg de peso corporal, o que equivale a um nível extremamente elevado de dosagem diária de 300-900 microgramas por humanos é muito elevado.
[0012] Para o nosso conhecimento a técnica não ensina ou sugere o uso de 25-hidroxi vitamina D3 como um medicamento para os seres humanos para tratar ou prevenir doenças associadas com um aumento do nível de eotaxina. BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[0013] Foi verificado que 25-hidroxi vitamina D3 (calcifediol) pode ser usada como um nutracêutico, alimento, complemento alimentar ou um medicamento para reduzir os níveis de eotaxina, uma citoquina envolvida no recrutamento de eosinófilos. O nutracêutico, alimento, suplemento alimentar ou medicamento pode ainda compreender opcionalmente vitamina D3 (colecalciferol). O ser humano pode ser de qualquer idade, incluindo crianças e jovens, a partir do nascimento até a idade adulta, de 18 a 80 anos de idade, ou mais de 80 anos de idade. Formas e dosagens de um nutracêutico, alimento, complemento alimentar e composição farmacêutica, bem como processos para a fabricação dessas formas são também reveladas.
[0014] Uma forma de realização desta invenção é um método de redução dos níveis de eotaxina, compreendendo a administração de 25-hidroxi vitamina D3, a um ser humano, e observar ou apreciar uma redução dos sintomas associados com níveis elevados de eotaxina é fornecido. Em uma pessoa saudável, os níveis de eotaxina no soro sanguíneo são baixos em cerca de 30 pg/ml. Se a pessoa sofre de uma condição em que os níveis são elevados de eotaxina, então, o nível de eotaxina geralmente aumenta, isto é, pode ser maior do que 50 picogramas/ml. Há consideráveis variações individuais do nível de eotaxina, mas de um modo geral, qualquer aumento do nível de eotaxina refere-se a uma atividade aumentada de eosinófilos e, portanto, estão relacionadas com as condições tais como a asma, a alergia, ou outras a seguir detalhadas.
[0015] A administração de 25-OH D3 permite níveis de eotaxina ser reduzidos ou mantidos a um nível inferior do que estava presente anteriormente, e de preferência a um nível significativamente mais baixo do que o observado antes da administração. Assim, a invenção também se relaciona com o uso de 25-OH D3, no método de fabricação de um medicamento útil para redução dos níveis de eotaxina, a manutenção de um nível reduzido de eotaxina, e/ou reduzir os sintomas de condições relacionadas com a alta de eotaxina. Esta invenção também se relaciona com um método de reduzir os níveis de eotaxina em um indivíduo com essa necessidade, que compreende as etapas de: estabelecimento de um nível de patamar de eotaxina, a administração de 25-OH D3, e observando-se uma redução dos níveis de eotaxina em relação ao patamar.
[0016] A administração pode ser na forma de um nutracêutico, um alimento, um suplemento alimentar ou um medicamento. Opcionalmente, a vitamina D3 pode ser administrada em conjunto ou separadamente da 25-hidroxi vitamina D3.
[0017] Outra forma de realização desta invenção é um método de tratamento de um sintoma relacionado com o aumento dos níveis de eotaxina, compreendendo a administração de uma quantidade redutora de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal tratamento, e observando ou apreciando a diminuição do sintoma/nível de eotaxina. Isto pode ser realizado por ensaio da quantidade de eotaxina, ou através da observação do nível do sintoma. Opcionalmente, a vitamina D3 pode ser coadministrada.
[0018] Aspectos adicionais serão aparentes a partir da seguinte descrição e das reivindicações, e generalizações das mesmas.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0019] Tal como é usado ao longo do relatório e reivindicações, são aplicáveis as seguintes definições: "Vitamina D", significa vitamina D3 (colecalciferol) e/ou vitamina D2 (ergocaciferol). Os seres humanos não são capazes de produzir vitamina D2 (ergocalciferol), mas são capazes de utilizá-lo como uma fonte de vitamina D. A vitamina D2 pode ser sintetizada por várias plantas e são muitas vezes utilizadas em suplementos de vitamina D como um equivalente de vitamina D.
[0020] "Metabólito de vitamina D" significa qualquer metabólito da vitamina D que não 25-hidroxi vitamina D3.
[0021] "25-OH D3" refere-se especificamente a 25-hidroxi vitamina D3.
[0022] "25-OH D" refere-se ao metabólito de 25-hidroxilado de ou vitamina D2 ou vitamina D3, que é a principal forma circulante encontrada no plasma.
[0023] "Prevenir" significa incluir melhoramento da doença, diminuir a gravidade dos sintomas, a intervenção precoce e prolongamento da duração do início da doença, e não se destina a ser limitado a uma situação em que o paciente não é mais capaz a contrair a doença nem quaisquer sintomas.
[0024] Eotaxinas (também chamada CCL-11, CCL-24, e CCL-26) são três proteínas que pertencem à família CC das quimiocinas. Elas são as recrutadoras seletivas de eosinófilos, e também induzem a agregação de eosinófilos. Os eosinófilos desempenham um papel benéfico importante na morte de alguns micróbios invasores e helmintos, principalmente no intestino. Estudos recentes também sugerem um papel na organogênese, reparação de tecidos e regulação imune.
[0025] No entanto, quantidades anormalmente elevadas de eosinófilos em circulação e em alguns tecidos são característicos de muitas patologias, incluindo as doenças alérgicas (incluindo a asma, rinite e dermatite atópica), outras desordens inflamatórias (incluindo a doença inflamatória do intestino, gastroenterite eosinofílica, e pneumonia), inflamação não alergênica (tal como a induzida por inalação de ozônio ou reações granlomatosas a corpos estranhos), bem como algumas doenças malignas (tais como a doença de Hodgkin e várias leucemias).
[0026] Tem sido surpreendentemente verificado que a administração de 25-OH D3 reduziu o nível de eotaxina no soro de mulheres na pós-menopausa. O grupo que recebeu 25-OH D3 tinha uma quantidade estatisticamente significativa inferior em comparação com o grupo que recebeu vitamina D3.
Quantidades de eotaxina reduziu tanto 25-hidroxi vitamina D3 quanto vitamina D3 em comparação com o placebo.
[0027] Assim, a administração de 25-OH D3 seria benéfico para o tratamento e prevenção das doenças e sintomas associados a níveis elevados de eotaxina, como detalhado abaixo. DOENÇAS/CONDIÇÕES ASSOCIADAS A NÍVEIS ELEVADOS DE EOTAXINAS Asma [0028] Tal como explicado em Pease et al, 2001 Curr. Opinion in Pharmacol. 1(3) : 248-253, que é aqui incorporado por referência, um dos aspectos característicos da asma é a acumulação de eosinófilos nas paredes bronquiais. Quando os eosinófilos liberam seu conteúdo (incluindo proteína básica principal), danos no tecido e hiper-reatividade brônquica, a marca da asma, ocorre. Indivíduos diagnosticados com asma foram verificados ter um aumento do nível de eotaxina, e aqueles que experimentam asma aguda foram relatados a ter níveis mais elevados do que aqueles com asma estável. Da mesma forma, indivíduos com asma ocupacional também foram vistos a ter níveis mais elevados de eotaxina.
[0029] Em modelos de ratos, uma ruptura do gene de eotaxina resultou numa redução de restabelecimento de eosinófilos num modo de asma. De igual modo, a administração de um anticorpo neutralizante de eotaxina também foi encontrada por reduzir a esofilila do pulmão.
[0030] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da asma por administração de uma quantidade eficaz para redução de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante da agregação de eosinófilos conduziria a uma redução observável nos sintomas da asma, nomeadamente a flexibilização de restrição brônquica. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento de asma.
[0031] A 25-OH D3 pode ser utilizada como um adjunto a ou em coterapia com medicamentos conhecidos de asma e/ou terapias.
Rinite alérgica e sinusite [0032] Eotaxina foi verificada estar presente em células epiteliais e inflamatórias em passagens nasais de indivíduos com rinite alérgica e sinusite. (Ver Fiest et al., 2 006 J Allergy Clin Immunol 118:536-8, que é aqui incorporado por referência). Assim, a eotaxina é um alvo para a redução dessas condições. Asma atópica refere-se a condições alérgicas tais como febre do feno e dermatite alérgica. A expressão aumentada de eotaxina tem sido observada nestas condições, também.
[0033] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da rinite alérgica ou sinusite por administração de uma quantidade eficaz de redução de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante da agregação de eosinófilos conduziria a uma redução observável nos sintomas de rinite ou sinusite, incluindo a redução do inchaço e inflamação. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento adequado para a rinite ou sinusite.
[0034] A 25-OH D3 pode ser usada como um adjuvante, quer em coterapia com medicamentos conhecidos de rinite ou sinusite e/ou terapias.
[0035] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da febre do feno ou dermatite alérgica por administração de uma quantidade eficaz de redução de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante de agregação de eosinófilos conduziria a uma redução observável nos sintomas de febre do feno ou dermatite alérgica, incluindo a redução do inchaço e inflamação. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento adequado para a rinite alérgica ou dermatite.
[0036] A D3 de 25-OH pode ser utilizada como um adjunto ou em coterapia com medicamentos conhecidos de febre do feno ou dermatite alérgica e/ou terapias. Pólipos nasais [0037] Doenças inflamatórias crônicas do nariz e seios nasais podem conduzir à formação de pólipos nasais, e isso implica em um aumento da regulação da eotaxina (ver Rankin et al 2000 Molecular Medicine Today 6:20-27), que é aqui incorporado por referência. Administração de 25-OH D3, e/ou vitamina D3, de acordo com esta invenção irá diminuir os níveis de eotaxina, e, portanto, melhorar, tratar ou prevenir a formação e crescimento de pólipos nasais. A 25-OH D3 pode ser usada como um adjuvante, quer em coterapia com medicamentos conhecidos e/ou terapias para pólipos nasais.
DISTÚRBIOS GÁSTRICOS
[0038] Normalmente, os eosinófilos não são encontrados na mucosa esofágica, mas alguns estados de doença, podem acumular-se aí, tendo um efeito pró-inflamatório. Existem vários distúrbios gástricos que envolvem a presença de eosinófilos e eotaxina aumentada no intestino: Esofagite eosinofílica [0039] Normalmente, os eosinófilos não são encontrados na mucosa esofágica, mas esofagite esinofílica, que pode acumular-se aí, tendo um efeito pró-inflamatório. Os sintomas incluem disfagia, dor no peito e impactação alimentar. Em crianças, pode incluir náuseas e vômitos, perda de peso, anemia e retardo no crescimento. Muitas vezes os pacientes têm uma história de alergias, incluindo alergias alimentares a alimentos ricos em proteínas, tais como leite, ovos, soja, trigo, frango e nozes. Os eosinófilos na mucosa esofágica libera a proteína básica principal, que induz contrações do músculo liso, que se pensa ser mecanisticamente similar à bronco-constrição observada na asma. Assim, reduzindo a quantidade de eotaxinas iria melhorar os sintomas da esofagite eosinofílica.
[0040] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da esofagite eosinofílica por administração de uma quantidade eficaz redutora de eotaxina de -25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante de agregação eosinofílica levaria a uma redução observável nos sintomas da esofagite eosinofílica, incluindo a diminuição da contração do músculo liso, disfagia, dor no peito, impactação alimentar, náusea e vômito. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento adequado para a esofagite eosinofílica.
[0041] A 25-OH D3 pode ser utilizada como um adjunto a ou em coterapia com medicamentos conhecidos para esofagite eosinofílica.
Doença Inflamatória Intestinal (IBS), Doença de Crohn e Colite Ulcerativa [0042] Os eosinófilos têm sido implicados na patogênese de IBA (ver Wedemeyer et al, 2008 Best Practice & Res Clin Gastroenterol 22(3):537-549), que é aqui incorporado por referência. Inflamação ativa tem sido associada com os eosinófilos aumentados no local de inflamação. A liberação das proteínas (incluindo proteína catiônica de grânulo de eosinófilo) pode causar danos nos tecidos. Assim, reduzindo o nível de eotaxina resultaria numa perda de agregação de eosinófilos, conduzindo a uma redução dos sintomas de IBA, incluindo a inflamação.
[0043] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da síndrome do intestino irritável, por administração de uma quantidade eficaz redutora de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante da agregação de eosinófilos conduziria a uma redução observável nos sintomas de IBA, incluindo uma diminuição da inflamação. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento adequado para IBA.
[0044] A 25-OH D3 pode ser utilizada como um adjunto ou em coterapia com terapias conhecidas de IBA.
[0045] Doença de Crohn e colite ulcerativa são doenças inflamatórias crônicas, mas sem agente patogênico específico foi identificado. Tal como IBS, elas são caracterizadas por níveis elevados de eosinófilos. Tem sido demonstrado que os ratinhos deficientes em eotaxina tinham uma quantidade reduzida de eosinófilos no cólon, e exibem uma colite significativamente atenuada em comparação com o tipo selvagem.
[0046] Assim, outro aspecto desta invenção é um método para diminuir os sintomas da doença de Crohn ou a colite ulcerosa, pela administração de uma quantidade eficaz redutora de eotaxina de 25-OH D3 para uma pessoa em necessidade de tal redução. A redução resultante da agregação de eosinófilos conduziria a uma redução observável nos sintomas da doença de Crohn ou colite ulcerativa, incluindo diminuição do inchaço e da inflamação. Outro aspecto desta invenção é a utilização de 25-OH D3 no método de fabricação de um medicamento adequado para a doença de Crohn ou colite ulcerosa.
[0047] A D3 de 25-OH pode ser utilizada como um adjunto ou em coterapia com doença conhecida de Crohn ou terapias de colite ulcerosa.
Outras condições gastrointestinais [0048] Hogan et al 2004, Aliment Pharmacol Ther 20:1231- 1240, que é aqui incorporado por referência, propõe que a redução de eosinófilos seria benéfica em outras doenças gastrointestinais, incluindo alergias alimentícias, infecções parasitárias, e refluxo gastroesofágico.
Dosagens [0049] Dosagens de alimentos: A RDA, que está no lugar no momento em que o alimento é vendido é a dose máxima da combinação de vitamina D3 + 25-OH D3 recomendada para ser incorporada num alimento. Atualmente, a RDA para vitamina D3 é: 400 UI para crianças (0-12 meses) 600 UI para crianças (+ de 1 ano) até adolescentes e adultos (70 anos) 800 UI para adultos (+ de 71 anos) 600 UI para as mulheres grávidas ou lactantes O limite superior é de 4000 UI.
[0050] Para 25-OH D3 sozinha, não há uma RDA atual, tal como em alguns países, a legislação não permitirá que seja adicionada a um alimento humano, no entanto, considera-se ser de aproximadamente 3 vezes mais ativa como a vitamina D3. Assim, para utilização alimentar, a dose máxima que deverá estar presente num alimento é de aproximadamente 3X menos do que a RDA da vitamina D3. É de notar que as dosagens convencionalmente de vitamina D3 estão expressadas em UI, enquanto que as doses de 25-OH D3 são expressadas em pg. As quantidades são facilmente convertidas, como um UI de vitamina D3 é igual a 40 pg.
[0051] Farmacêuticos, Suplementos alimentares, e Dosagens nutracêuticas: [0052] Diária. Uma composição de acordo com a presente invenção em que os dois ingredientes ativos são administrados separadamente, ou sozinha ou contém vitamina D ou 25-OH D3 numa quantidade de cerca de 1 pg a cerca de 50 pg, de preferência cerca de 5 pg e 25 pg. Alternativamente, uma única dosagem diária tendo tanto a vitamina D e 25-OH D3 contém cada ingrediente ativo numa quantidade entre cerca de 1 pg a cerca de 50 pg, de preferência cerca de 5 pg e 25 pg.
[0053] A razão de dosagem de vitamina D para 25-OH D3 pode ser desde cerca de 50:1 a cerca de 1:50, mais preferivelmente desde cerca de 25:1 a cerca de 1:25, e ainda mais preferencialmente entre cerca de 6:1 a cerca de 1:6.
[0054] Várias doses separadas, podem ser embaladas num único conjunto (ou recipiente). Por exemplo, o kit pode ser compreendido por trinta doses diárias separadas de ambos os agentes ativos em separado (isto é, 60 doses separadas), ou combinado (por exemplo, 30 doses, contendo ambos os ingredientes ativos) . As instruções para administrar as doses para um ser humano pode ser incluída no kit.
[0055] Semanal. Uma única dose semanal contém vitamina D ou 25-OH D3 numa quantidade de cerca de 7 pg até cerca de 350 pg, e preferencialmente entre cerca de 35 a 175 pg. Alternativamente, uma única dose semanal pode conter vitamina D e 25-OH D3, cada uma numa quantidade de cerca de 7 pg a cerca de 350 pg, e preferencialmente entre cerca de 35 a 175 pg. A razão de dosagem de vitamina D para 25-OH D3 pode ser desde cerca de 50:1 a cerca de 1:50, mais preferivelmente desde cerca de 25:1 a cerca de 1:25, e ainda mais preferencialmente entre cerca de 6:1 a cerca de 1:6.
[0056] Mensal. Uma única dose mensal contém vitamina D ou 25-OH D3 numa quantidade desde 30 pg a cerca de 1500 pg, de preferência cerca de 75 pg a cerca de 500 pg. Alternativamente, uma única dose mensal pode conter vitamina D e 25-OH D3, cada um numa quantidade desde 30 pg a cerca de 1500 pg, de preferência cerca de 75 pg a cerca de 500 pg. Um kit pode compreender um, dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze dosagens semanais ou mensais.
[0057] Razões de dosagem de vitamina D a 25-OH D3 devem variar entre 50:1 e cerca de 1:50, mais preferencialmente entre cerca de 25:1 a cerca de 1:25, e ainda mais preferencialmente entre cerca de 6:1 a cerca de 1:6.
[0058] Bolus: Uma única dose de bolus contém vitamina D ou 25-OH D3 numa quantidade desde 30 pg a cerca de 7500 pg, Alternativamente, uma única dose de bolus pode conter vitamina D e 25-OH D3, cada um numa quantidade de 100 pg a cerca 7500 pg (de preferência cerca de 75 pg a cerca de 3750 pg).
[0059] Razões de dosagem de vitamina D para 25-OH D3 deve variar entre 50:1 e cerca de 1:50, mais preferencialmente entre cerca de 25:1 a cerca de 1:25, e ainda mais preferencialmente entre cerca de 6:1 a cerca de 1:6.
[0060] Bolus pode ser seguido por um regime diário, semanal ou mensal, ou como descrito acima.
[0061] Existe uma escassez de dados sobre a relação entre administrado oralmente de 25-hidroxivitamina D3 e a sua concentração sistêmica resultante em seres humanos, em comparação com a vitamina D3 administrada por via oral. A análise mais completa até à data da cinética de vitamina D3 e 25-hidroxivitamina D3 foi conduzida por Barger-Lux et al.(Osteoperosis 8:222-230, 1998). Os homens saudáveis foram administrados até 1250 pg/dia de vitamina D3, ao longo de um período de oito semanas, e até 50 pg/dia de 25-hidroxivitamina D3, durante um período de quatro semanas. Cinéticas curvilíneas foram demonstradas para a relação de vitamina D3 e de plasma de 25-hidroxivitamina D3, e foi sugerido que isto possa ser devido à saturação da atividade de hidroxilase no fígado. Isto foi apoiado em que a dosagem de 25-hidroxivitamina D3 não foi relatada como produzindo cinéticas curvilíneas (Barger-Lux et al., 1998). Embora dados em 25-hidroxivitamina D3 que mostram as cinéticas curvilíneas, é apenas evidente quando a dose é estendida além do nível considerado para resultar em benefício fisiológico máximo, o que pode indicar a atividade de um mecanismo homeostático que é sobrecarregada em doses muito elevadas. Dentro da faixa fisiológica, a relação aparece linear e comparável à Barger-Lux et al. Estes dados indicam que uma dose diária de entre 10 pg e 6 0 pg de 25-hidroxivitamina D é necessária para o máximo benefício de saúde.
[0062] Um estudo sobre a farmacocinética em humanos, de 25-hidroxivitamina D3 administrada oralmente seca por pulverização, vitamina D3 seca por pulverização, ou ambas foi iniciado para investigar as suas interações fisiológicas. Em particular, as formas das curvas de dose-resposta (o que indica que as concentrações de vitamina D3 e 25-hidroxivitamina D3 na circulação ao longo de um curso de tempo estabelecido, e não simplesmente a concentração média ou máxima atingida) e a cinética do estado estacionário eram de interesse. No que diz respeito ao primeiro ponto, é importante investigar a mudança na forma das curvas de dose-resposta quando a exposição é para ambas vitamina D3 e 25-hidroxivitamina D3. No que diz respeito a este último ponto, também é necessário investigar suas cinéticas de estado estacionário quando a dosagem é menos frequente do que diariamente, porque este é o regime preferencial para grupos que podem ter baixa adesão ao tomar suplementos diários (tais como os idosos).
[0063] São apresentados os seguintes exemplos não limitativos para ilustrar melhor a invenção.
Exemplos EXEMPLO 1 ENSAIO CLÍNICO
Ensaio clínico Assuntos [0064] Mulheres saudáveis na pós-menopausa (50 a 70 anos de idade) foram recrutadas por meio de consentimento informado e selecionadas através dos seguintes critérios: níveis séricos de 25-hidroxi vitamina D3 entre 20 nmol/l e 50 nmol/l, índice de massa corporal entre 18 kg/m2 e 27 kg/m2, pressão sanguínea inferior a 146/95 mm de Hg, o cálcio no soro inferior a 2,6 nmol/l, glicemia de jejum inferior a 100 mg/dl, sem o exercício de alta intensidade superior a três vezes por semana, sem tratamento de hipertensão, sem o uso de altas doses de vitamina D, ou suplemento de cálcio ou o metabolismo ósseo afetado por fármaco (por exemplo, bisfosfonato, calcitonina, modulador de receptor de estrogênio, terapia de reposição hormonal, hormônio da paratireóide), e não visitar um local "ensolarado" durante o estudo.
[0065] Os participantes foram aleatoriamente designados para um dos sete grupos de tratamento (ou seja, diariamente, semanalmente, bolus como dose única, e bolus como dose de combinação) . Cada grupo incluiu cinco indivíduos. Eles foram seguidos por quatro meses em Zurique, na Suíça, durante o inverno.
Projeto [0066] O objetivo foi estudar e comparar as características farmacocinéticas da vitamina D3 e 25-hidroxi vitamina D3 administradas aos seres humanos. Quantidades equimolares de ambas as substâncias foram investigadas. O regime foi baseado em 20 pg/dia (ou o seu equivalente em uma base semanal) de 25-hidroxi vitamina D3. Para fins comparativos, foi necessário administrar quantidades equimolares de ou vitamina D3 ou 25-hidroxivitamina D3. No que diz respeito à administração de vitamina D3, a dose foi considerada suficiente para ultrapassar a variabilidade em segundo plano e fornecer e dose eficaz aos participantes.
Diariamente: 120 Administrações 1. 25-hidroxivitamina D3 20 pg 2 Vitamina D3 20 pg (800 IU) Semanal: 16 Administrações 3. 25-hidroxivitamina D3 140 pg 4 Vitamina D3 140 pg (5600 UI) Bolus: administração única 5. 25-hidroxivitamina D3 140 pg 6. Vitamina D3 140 pg (5600 UI) Bolus: Administração combinada 7. D3 e 25 (OH) D3 140 pg (5600IU) + 140pg [0067] Cápsulas de gelatina dura, que são embalados em garrafas, contem ou 20 pg ou 140 pg de ou vitamina D3 seca por pulverização ou 25-hidroxivitamina D3 por cápsula. Cada dose foi consumida por via oral no café da manhã. A duração do estudo foi de quatro meses para os grupos "Diários" e "Semanais". Indivíduos incluídos no grupo "Bolus" consumiu por via oral uma única dose na segunda visita de estudo.
[0068] As concentrações plasmáticas de 25-hidroxivitamina D3 (por exemplo, o pico e estado estacionário) foram determinadas por obtenção de amostras a partir dos indivíduos em vários momentos após a dosagem ter sido ingerida. Para fins de rastreio e para estabelecer valores de base, uma amostra de sangue foi obtida antes da inclusão no estudo e o laboratório clínico mediu vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, cálcio, creatinina, albumina, e glucose em jejum no soro. Na segunda-feira da semana do estudo 1, farmacocinéticas de soro de vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, e 1,25-dihidroxi vitamina D3, marcadores de soro (isto é, a vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, cálcio, creatinina, albumina, PTH, TGO, TGP, FA, triglicerídeos, HDL, LDL, colesterol total, bAlp, e glicose em jejum), e marcadores de urina (ou seja, cálcio, creatinina, e DPD) foram avaliadas ao longo de 24 horas. Foram colhidas amostras diárias para os dias restantes da semana 1 e segunda-feira da semana 2 de soro foram tomadas para avaliar o soro da vitamina D3 e 25-hidroxivitamina D3, os marcadores de soro (isto é, de cálcio, creatinina, albumina), e marcadores de urina (ou seja, cálcio, creatinina). As avaliações continuaram segunda-feira da semana 3, 5, 7, 9, 11, 13 e 15. Na segunda-feira da semana 16, as amostras foram tomadas para avaliar a farmacocinéticas do soro de vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, e 1,25-dihidroxi vitamina D3, marcadores de soro (isto é, vitamina D3, 25-hidroxivitamina D3, cálcio, creatinina, albumina, PTH, TGO, TGP, FA, triglicerídeos, HDL, LDL, colesterol total, bAlp, e glicose em jejum), e marcadores de urina (ou seja, cálcio, creatinina, e DPD).
RESULTADOS 25-hidroxivitamina D3 seletivamente reduz os níveis plasmáticos de eotaxina [0069] Vinte mulheres na pós-menopausa saudáveis, com níveis de 25-hidroxivitamina D3 abaixo de 25 ng/ml e uma média de idade de 61,5 anos (DP ± 7,2) foram incluídas neste estudo. Os participantes foram randomizados para 20 mg de 25-hidroxivitamina D3 por via oral ou 20 mg de vitamina D3 por dia de forma duplo-cego. Em 14 visitas ao longo de 4 meses, os níveis de 25(OH), e 7 marcadores de inflamação (eotaxina, IL-8, IL-12, IP-10, MCP-1, ΜΙΡ-Ιβ, RANTES) foram medidos. Todas as análises foram ajustadas para linha de base, idade e índice de massa corporal. Níveis médios de 25 (OH)D aumentou de 13,7 a 69,5 ng/ml no grupo de 25-hidroxivitamina D3 (não mostrado). Para a vitamina D3, níveis de 25(OH)D aumentou de 13,5 para 31,0 ng/ml com um aumento lento ao longo do tempo. Níveis de marcadores inflamatórios foram determinados no início e no final do período de acompanhamento. A maioria dos níveis de base dos marcadores varia consideravelmente dentro de uma população de indivíduos saudáveis (ver, por exemplo, Campell et al Human Immunology vol 62, p. 668-678, 2001).
No entanto, eles aumentam durante períodos de infecção ou deteriorações de saúde. Por exemplo, os níveis de eotaxina aumentam significativamente em indivíduos durante episódios de asma ou alergia (Campell et al. Internacional Immunology vol. 14, p.1255-1262, 2002). Embora ambos os tipos de suplementação de vitamina D contribuiu para uma diminuição em 5 dos 7 marcadores de inflamação, apenas os níveis de eotaxina foram significativamente mais reduzidos em 25-hidroxivitamina D3 em comparação com a vitamina D3 (p = 0,003), no final da fase de intervenção. Deve notar-se que as alterações relativas de marcadores inflamatórios diferentes devem ser consideradas por refletir um impacto positivo sobre a saúde, em vez de níveis absolutos, uma vez que estes dependem da sensibilidade dos métodos analíticos utilizados. Os resultados demonstram o efeito seletivo da 25-hidroxivitamina D3 nos níveis do marcador inflamatório de eotaxina.
Linha de Base Vitamina D3 25(OH)D Diferença Nível de eotaxina 27.86 (1.58) 28.23 (1.63) 0.36 (2.31) de plasma (pg/ml) p = 0 88 Nível de IL-8 2.62 (0.11) 2.97 (0.14) 0.35 (0.18) de plasma (pg/ml) p = 0.05 Nível de IL-12 4.25 (0.36) 5.81 (0.29) 1.56 (0.47) de plasma (pg/ml) p = 0.001 Nível de IL-10 292.54 (61.69) 287.76 (60.33) -4.78 (8.05) de plasma (pg/ml) p 0.96 Nível deMCP-1 14.19 (1.21) 14.24 (1.32) 0.05 (1.82) de plasma (pg/ml) p = 0.98 Nível de ΜΙΡ-1β 29.17 (1.51) 31.55 (1.69) 2.38 (2.30) de plasma (pg/ml) p = 0.30 Nível de RANTES 34.20 (8.81) 41.63 (8.82) 7.43 (2.86) de plasma (pg/ml) p = 0.56 Final do follow-up Vitamina D3 25(OH)D Diferença Nível de eotaxina 30.91 (1.61) 21.07(1.90) de plasma (pg/ml) p = 0.0002 1 j TT o -0.20(0.16) NiveldeIL-8 1.55 (0.12) 1.35 (0.11) de plasma (pg/ml) p = Q 22 , tt -1-64 (0.37) Nível de IL-12 2.63 (0.32) 0.98 (0.18) de plasma (pg/ml) p < 0.0001 48.60 (86.45) Nível de IL-10 230.7 (59.8) 279.3 (59.8) de plasma (pg/ml) p = 0.57 -4.42 (1.73) Nível deMCP-1 12.11(1.19) 7.68(1.21) de plasma (pg/ml) p = 0.01 -5.72 (2.31) Nível de ΜΙΡ-1β 25.57 (1.79) 19.85 (1.43) de plasma (pg/ml) p = 0.01 -2.21 (12.86) Nível de RANTES 26.68 (8.81) 24.47 (8.82) de plasma (pg/ml) p = 0.86 REIVINDICAÇÕES
Claims (4)
1. Uso de 25-OH D3 caracterizado por ser para a fabricação de um produto farmacêutico, alimento, ou nutracêutico para manter níveis saudáveis de eotaxina ou para reduzir os níveis de eotaxina para níveis saudáveis em um ser humano em risco de ou que experimenta sintomas de uma doença ou condição que é selecionada do grupo que consiste em asma, rinite alérgica, sinusite, pólipos nasais, esofagite eosinofílica, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, sintomas gástricos devido a alergias alimentares, infecções gástricas parasitárias, e refluxo gastroesofágico.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser em combinação com vitamina D.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o uso é na fabricação de um medicamento.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o uso é na fabricação de um alimento ou nutracêutico.
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