JP2000191537A - 炎症性呼吸器疾患治療剤 - Google Patents
炎症性呼吸器疾患治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 炎症性呼吸器疾患の治療剤を提供する。
【解決手段】 治療有効量の、
（１） １α−ヒドロキシビタミンＤ3
（２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3
（４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3などからなる群から選ばれる１種または２種以上の
ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和
物を含有する炎症性呼吸器疾患治療剤。
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3などからなる群から選ばれる１種または２種以上の
ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和
物を含有する炎症性呼吸器疾患治療剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医薬品として有用
なビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒
和物を用いる治療剤に関する。さらに詳しくは、好中球
浸潤抑制作用を有する１α−ヒドロキシビタミンＤ3誘
導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分と
する炎症性呼吸器疾患の治療剤に関する。
なビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒
和物を用いる治療剤に関する。さらに詳しくは、好中球
浸潤抑制作用を有する１α−ヒドロキシビタミンＤ3誘
導体またはその医薬上許容される溶媒和物を有効成分と
する炎症性呼吸器疾患の治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】気道感染は、病原体が気道の感染予防機
構を乗り越えて侵入した際に成立する病態で、気管支拡
張薬や去痰薬のような気道クリアランスを改善させる治
療を根幹とする。しかし、感染により急性増悪をきたし
た場合には起炎菌に対して抗菌剤治療を強力に行う治療
が主体である。ところが、ほとんどの基礎疾患は急性増
悪を繰り返すたびに確実に悪化してゆくことが多い。さ
らにＭＲＳＡ等の耐性菌の出現により抗菌剤に頼りすぎ
る現在の治療が見直されつつある。
構を乗り越えて侵入した際に成立する病態で、気管支拡
張薬や去痰薬のような気道クリアランスを改善させる治
療を根幹とする。しかし、感染により急性増悪をきたし
た場合には起炎菌に対して抗菌剤治療を強力に行う治療
が主体である。ところが、ほとんどの基礎疾患は急性増
悪を繰り返すたびに確実に悪化してゆくことが多い。さ
らにＭＲＳＡ等の耐性菌の出現により抗菌剤に頼りすぎ
る現在の治療が見直されつつある。
【０００３】最近、慢性下気道感染症に対するエリスロ
マイシンの少量長期投与の有用性が報告され、注目され
ている。慢性下気道感染症とは慢性気管支炎、びまん性
汎細気管支炎、および気管支拡張症等にみられる細菌感
染を総称したものである（他に感染を伴う気管支喘息、
慢性肺気腫、肺結核後遺症などが含まれることもあ
る）。これらは疾患名は異なるが、いずれも多量の膿性
痰、労作性呼吸困難、低酸素血症などの共通した病態を
とることが知られている。
マイシンの少量長期投与の有用性が報告され、注目され
ている。慢性下気道感染症とは慢性気管支炎、びまん性
汎細気管支炎、および気管支拡張症等にみられる細菌感
染を総称したものである（他に感染を伴う気管支喘息、
慢性肺気腫、肺結核後遺症などが含まれることもあ
る）。これらは疾患名は異なるが、いずれも多量の膿性
痰、労作性呼吸困難、低酸素血症などの共通した病態を
とることが知られている。
【０００４】エリスロマイシンの作用機序に関しては単
なる抗菌力に基づくものではないと推測されており、細
菌そのものよりむしろそれに伴って気道に集積する炎症
細胞、特に好中球に作用しているものと理解されてい
る。すなわち、感染に基づく種々の刺激により好中球が
組織に浸潤して、プロテアーゼや活性酸素を放出し、こ
れが上皮傷害、繊毛運動障害、粘液過分泌をもたらし、
呼吸生理作用に悪影響を及ぼしていること、そしてエリ
スロマイシンがこれらの過程に作用しているものと考え
られている。
なる抗菌力に基づくものではないと推測されており、細
菌そのものよりむしろそれに伴って気道に集積する炎症
細胞、特に好中球に作用しているものと理解されてい
る。すなわち、感染に基づく種々の刺激により好中球が
組織に浸潤して、プロテアーゼや活性酸素を放出し、こ
れが上皮傷害、繊毛運動障害、粘液過分泌をもたらし、
呼吸生理作用に悪影響を及ぼしていること、そしてエリ
スロマイシンがこれらの過程に作用しているものと考え
られている。
【０００５】炎症性呼吸器疾患モデルとしてはエンドト
キシン（リポポリサッカライド、ＬＰＳ）誘発肺炎症モ
デル（Esbenshade, A.M. ら,ジャーナル・オブ・アプラ
イド・フィジオロジー（J. Appl. Physiol.）、５３
巻、９６７−９７６頁、１９８２年）、がよく知られて
おり、気道および肺炎症等の炎症性肺疾患の急性悪化様
の病態を示すことが報告されている（Hurlar, L.M. ら,
ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー（J.
Appl. Physiol.）、５４巻、１４６３−１４６８頁、１
９８３年）。また、下気道感染モデルとしては、緑濃菌
下気道感染モデルが知られており、これはヒトの感染を
伴う気道炎症に類似したモデルである（アメリカン・レ
ビュー・オブ・レスピラトリー・ディジーズ（American R
eview ofRespiratory Disease）、１１９巻、１９７９
年）とともに肺における菌増殖と過度の好中球浸潤が病
態の悪化に重要であることが報告されている（エクスペ
リメンタル・ラング・リサーチ（Experimental Lung rese
arch）、２０巻、３５１−３６６頁、１９９４年）。
キシン（リポポリサッカライド、ＬＰＳ）誘発肺炎症モ
デル（Esbenshade, A.M. ら,ジャーナル・オブ・アプラ
イド・フィジオロジー（J. Appl. Physiol.）、５３
巻、９６７−９７６頁、１９８２年）、がよく知られて
おり、気道および肺炎症等の炎症性肺疾患の急性悪化様
の病態を示すことが報告されている（Hurlar, L.M. ら,
ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー（J.
Appl. Physiol.）、５４巻、１４６３−１４６８頁、１
９８３年）。また、下気道感染モデルとしては、緑濃菌
下気道感染モデルが知られており、これはヒトの感染を
伴う気道炎症に類似したモデルである（アメリカン・レ
ビュー・オブ・レスピラトリー・ディジーズ（American R
eview ofRespiratory Disease）、１１９巻、１９７９
年）とともに肺における菌増殖と過度の好中球浸潤が病
態の悪化に重要であることが報告されている（エクスペ
リメンタル・ラング・リサーチ（Experimental Lung rese
arch）、２０巻、３５１−３６６頁、１９９４年）。
【０００６】このような考えから、エンドトキシン（Ｌ
ＰＳ等の炎症誘発物質）誘発肺炎症モデルや緑濃菌下気
道感染モデルにおいて好中球の肺組織浸潤を抑制する薬
剤あるいは好中球の機能を抑制する薬剤は、炎症性呼吸
器疾患の治療剤として有用といえる。
ＰＳ等の炎症誘発物質）誘発肺炎症モデルや緑濃菌下気
道感染モデルにおいて好中球の肺組織浸潤を抑制する薬
剤あるいは好中球の機能を抑制する薬剤は、炎症性呼吸
器疾患の治療剤として有用といえる。
【０００７】一方、活性型ビタミンＤ3誘導体は小腸で
のカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形
成を調節するなどの作用を有し、種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。近年
ではこれらの作用に加えて、免疫調節作用、細胞増殖抑
制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、例えば関節リ
ューマチ治療剤（特開昭５６−２６８２０号公報）、喘
息などの抗アレルギー剤（特開昭６３−１０７９２８号
公報、イギリス特許２２６０９０４号明細書（ＧＢ２２
６０９０４−Ａ））、乾せん治療剤（特公平３−６８０
０９号公報）、トロンボキサンＡ2の産生に起因する疾
患の治療剤（特開平５−２９４８３４号公報）、湿疹、
皮膚炎治療剤（特開平７−２９１８６８号公報）等への
適応が検討されている。
のカルシウム吸収促進作用を有し、骨では骨吸収、骨形
成を調節するなどの作用を有し、種々のカルシウム代謝
異常に基づく疾患の治療剤として使用されている。近年
ではこれらの作用に加えて、免疫調節作用、細胞増殖抑
制作用や細胞分化誘導作用が見いだされ、例えば関節リ
ューマチ治療剤（特開昭５６−２６８２０号公報）、喘
息などの抗アレルギー剤（特開昭６３−１０７９２８号
公報、イギリス特許２２６０９０４号明細書（ＧＢ２２
６０９０４−Ａ））、乾せん治療剤（特公平３−６８０
０９号公報）、トロンボキサンＡ2の産生に起因する疾
患の治療剤（特開平５−２９４８３４号公報）、湿疹、
皮膚炎治療剤（特開平７−２９１８６８号公報）等への
適応が検討されている。
【０００８】また、新規ビタミンＤ3類縁体について、
炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）ないしは喘息
への適応がいくつか示されているが（例えば、特表平２
−５０２８２４号公報、特表平３−５０４３７７号公報
など）、これらは開示されている新規ビタミンＤ3類縁
体の製造法やそれを用いた製剤例の具体的な記述はある
ものの、適応症についての具体的な有効例を示す実施例
は記載されておらず、作用機序の提示もない。
炎症性疾患（例えばリューマチ様関節炎）ないしは喘息
への適応がいくつか示されているが（例えば、特表平２
−５０２８２４号公報、特表平３−５０４３７７号公報
など）、これらは開示されている新規ビタミンＤ3類縁
体の製造法やそれを用いた製剤例の具体的な記述はある
ものの、適応症についての具体的な有効例を示す実施例
は記載されておらず、作用機序の提示もない。
【０００９】さらに苑田らはin vitroの試験系で１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が緑濃菌やＩＬ−１β
刺激による肺胞マクロファージならびに好中球からのＩ
Ｌ−８産生を抑制することを示し、この結果から１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の慢性下気道疾患治療
剤としての可能性を示唆している（アメリカン・ジャー
ナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・
メディシン（Am. J. Repir. Crit. Care Med.）、１４
９巻、４号、Ａ６７８、１９９４年）。しかし苑田らの
報告は、健常者由来細胞を用いた単純なin vitro実験系
におけるＩＬ−８産生抑制という一現象を示しているに
過ぎない。従って、この報告に基づいて複雑な病態を呈
する肺炎症や気道感染症に対して１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3が有効性を示したとは言い難い。事
実、苑田らの実験系と類似の系において、ステロイド剤
でも同様の効果が認められているが（イミュノロジー
（Immunology）、８１巻、３８９−３９４頁、１９９４
年）、ステロイド剤は慢性下気道疾患にはその副作用の
ために単独使用できないことが広く知られている。事
実、後記実施例で詳細に述べるように、本発明の発明者
の実施した緑濃菌下気道感染モデルにおいてステロイド
は気道感染を増悪させた。従って、in vitroにおけるＩ
Ｌ−８産生抑制が即、慢性下気道疾患治療剤となり得る
根拠とすることはできない。さらに、気道炎症において
はＩＬ−８のみならず細菌由来物質、補体、アラキドン
酸代謝物等さまざまな因子が好中球浸潤を誘導すること
からも、上記のエンドトキシン誘発肺炎症モデルや緑濃
菌下気道感染モデルのようなヒトでの病態に類似したin
vivoモデルでの効果を証明することが重要である。
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3が緑濃菌やＩＬ−１β
刺激による肺胞マクロファージならびに好中球からのＩ
Ｌ−８産生を抑制することを示し、この結果から１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3の慢性下気道疾患治療
剤としての可能性を示唆している（アメリカン・ジャー
ナル・オブ・レスピラトリー・アンド・クリティカル・ケア・
メディシン（Am. J. Repir. Crit. Care Med.）、１４
９巻、４号、Ａ６７８、１９９４年）。しかし苑田らの
報告は、健常者由来細胞を用いた単純なin vitro実験系
におけるＩＬ−８産生抑制という一現象を示しているに
過ぎない。従って、この報告に基づいて複雑な病態を呈
する肺炎症や気道感染症に対して１α，２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ3が有効性を示したとは言い難い。事
実、苑田らの実験系と類似の系において、ステロイド剤
でも同様の効果が認められているが（イミュノロジー
（Immunology）、８１巻、３８９−３９４頁、１９９４
年）、ステロイド剤は慢性下気道疾患にはその副作用の
ために単独使用できないことが広く知られている。事
実、後記実施例で詳細に述べるように、本発明の発明者
の実施した緑濃菌下気道感染モデルにおいてステロイド
は気道感染を増悪させた。従って、in vitroにおけるＩ
Ｌ−８産生抑制が即、慢性下気道疾患治療剤となり得る
根拠とすることはできない。さらに、気道炎症において
はＩＬ−８のみならず細菌由来物質、補体、アラキドン
酸代謝物等さまざまな因子が好中球浸潤を誘導すること
からも、上記のエンドトキシン誘発肺炎症モデルや緑濃
菌下気道感染モデルのようなヒトでの病態に類似したin
vivoモデルでの効果を証明することが重要である。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容
される溶媒和物を有効成分としする好中球浸潤抑制作用
を有する炎症性呼吸器疾患治療剤を見いだすことであ
る。
する課題は、ビタミンＤ3誘導体またはその医薬上許容
される溶媒和物を有効成分としする好中球浸潤抑制作用
を有する炎症性呼吸器疾患治療剤を見いだすことであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ビタミン
Ｄ3誘導体がＬＰＳ誘発肺炎症モデルや緑濃菌下気道感
染モデルにおいて好中球肺浸潤を抑制し、炎症性肺疾患
治療剤として極めて有効であることを見出し、本発明に
到達した。
Ｄ3誘導体がＬＰＳ誘発肺炎症モデルや緑濃菌下気道感
染モデルにおいて好中球肺浸潤を抑制し、炎症性肺疾患
治療剤として極めて有効であることを見出し、本発明に
到達した。
【００１２】すなわち、本発明は、治療有効量の、 （１） １α−ヒドロキシビタミンＤ3（アルファカル
シドール） （２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （１０） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （１１） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有
する炎症性呼吸器疾患治療剤である。
シドール） （２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （１０） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （１１） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有
する炎症性呼吸器疾患治療剤である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明で用いられるビタミンＤ3
誘導体は、 （１） １α−ヒドロキシビタミンＤ3（アルファカル
シドール） （２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （１０） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （１１） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体である。
誘導体は、 （１） １α−ヒドロキシビタミンＤ3（アルファカル
シドール） （２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （１０） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （１１） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体である。
【００１４】これらのビタミンＤ3誘導体の中でも好ま
しいものとして、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （４） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （５） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （６） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （７） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） を挙げることができ、さらに好ましくは、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （４） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） を挙げることができ、最も好ましくは、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3（タカルシトール）
を挙げることができる。
しいものとして、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （４） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン
（ＭＣ９０３） （５） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） （６） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3（Ｒｏ２３−７５５３） （７） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（ＥＤ７１） を挙げることができ、さらに好ましくは、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3
（タカルシトール） （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3（カル
シトリオール） （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3（ＯＣＴ） （４） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3（ＫＨ１０６０） を挙げることができ、最も好ましくは、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3（タカルシトール）
を挙げることができる。
【００１５】本発明で用いられるビタミンＤ3誘導体
は、必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換
することができる。そのような溶媒としては、水、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニ
トリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホル
ム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を
挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ア
セトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エ
チルを好ましいものとして挙げることができる。
は、必要に応じてその医薬上許容される溶媒和物に変換
することができる。そのような溶媒としては、水、メタ
ノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アセトニ
トリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホル
ム、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチル
エーテル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を
挙げることができる。特に、水、メタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ア
セトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エ
チルを好ましいものとして挙げることができる。
【００１６】本発明で示したビタミンＤ3誘導体の製造
は、文献記載の方法によって行うことができる。例え
ば、特公昭５６−５４３１５号公報、特公昭５７−４５
７４０号公報、特公昭５４−１８２４４号公報、特公昭
５９−１０４３５８号公報、特公昭６１−４８４９８号
公報、特公昭６２−２８９２５号公報、特公昭６１−４
０２３１号公報、特公昭６１−４８５０１号公報、特開
昭６３−１８３５３４号公報、特開昭５２−１０８９６
０号公報、特開昭６１−１４０５６０号公報、特表平８
−５０５６１２号公報等、従来公知の製造法によって得
ることができる。
は、文献記載の方法によって行うことができる。例え
ば、特公昭５６−５４３１５号公報、特公昭５７−４５
７４０号公報、特公昭５４−１８２４４号公報、特公昭
５９−１０４３５８号公報、特公昭６１−４８４９８号
公報、特公昭６２−２８９２５号公報、特公昭６１−４
０２３１号公報、特公昭６１−４８５０１号公報、特開
昭６３−１８３５３４号公報、特開昭５２−１０８９６
０号公報、特開昭６１−１４０５６０号公報、特表平８
−５０５６１２号公報等、従来公知の製造法によって得
ることができる。
【００１７】さらにこのようにして得られるビタミンＤ
3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容され
る溶媒和物に変換することができる。
3誘導体は、必要に応じて前述のような医薬上許容され
る溶媒和物に変換することができる。
【００１８】本発明の治療剤の対象となる炎症性呼吸器
疾患としては、例えばかぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急
性副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎、
急性気管炎などの急性上気道感染症；蓄膿症、慢性副鼻
腔膿瘍、慢性副鼻腔化膿、慢性上顎洞炎、慢性前頭洞
炎、慢性し骨洞炎、慢性蝶形骨洞炎、汎副鼻腔炎などの
慢性副鼻腔炎；アレルギー性鼻炎；慢性気管支炎、びま
ん性汎細気管支炎、気管支拡張症などの慢性下気道感染
症；肺気腫；肺炎；気管支喘息；肺結核後遺症；急性呼
吸窮迫症候群；嚢胞性線維症；および肺線維症からなる
群から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患
を挙げることができる。
疾患としては、例えばかぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急
性副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎、
急性気管炎などの急性上気道感染症；蓄膿症、慢性副鼻
腔膿瘍、慢性副鼻腔化膿、慢性上顎洞炎、慢性前頭洞
炎、慢性し骨洞炎、慢性蝶形骨洞炎、汎副鼻腔炎などの
慢性副鼻腔炎；アレルギー性鼻炎；慢性気管支炎、びま
ん性汎細気管支炎、気管支拡張症などの慢性下気道感染
症；肺気腫；肺炎；気管支喘息；肺結核後遺症；急性呼
吸窮迫症候群；嚢胞性線維症；および肺線維症からなる
群から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患
を挙げることができる。
【００１９】これらの中でも、本発明の対象の炎症性呼
吸器疾患としては、かぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性
副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎、お
よび急性気管支炎などの急性上気道感染症；慢性気管支
炎、びまん性汎細気管支炎、および気管支拡張症などの
慢性下気道感染症；気管支喘息；肺気腫；肺結核後遺
症；嚢胞性線維症からなる群から選ばれる１種または２
種以上の炎症性呼吸器疾患を好ましいものとして挙げら
れる。
吸器疾患としては、かぜ、急性咽頭炎、急性鼻炎、急性
副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭炎、急性喉頭蓋炎、お
よび急性気管支炎などの急性上気道感染症；慢性気管支
炎、びまん性汎細気管支炎、および気管支拡張症などの
慢性下気道感染症；気管支喘息；肺気腫；肺結核後遺
症；嚢胞性線維症からなる群から選ばれる１種または２
種以上の炎症性呼吸器疾患を好ましいものとして挙げら
れる。
【００２０】さらには、慢性気管支炎、びまん性汎細気
管支炎、気管支拡張症などの慢性下気道感染症；気管支
喘息；肺気腫；肺結核後遺症；嚢胞性線維症からなる群
から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患を
最も好ましいものとして挙げることができる。
管支炎、気管支拡張症などの慢性下気道感染症；気管支
喘息；肺気腫；肺結核後遺症；嚢胞性線維症からなる群
から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患を
最も好ましいものとして挙げることができる。
【００２１】本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は、経
口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、
直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与するこ
とができる。
口的に、あるいは静脈内、皮下、筋肉内、経皮、経鼻、
直腸内等の非経口的に、または吸入によって投与するこ
とができる。
【００２２】経口投与のための剤型としては、錠剤、丸
剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセ
ル剤などがある。
剤、散剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、カプセ
ル剤などがある。
【００２３】錠剤を調製する際には常法に従ってラクト
ース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、
あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいは
ポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モ
ノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カ
オリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホ
ウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化され
る。
ース、スターチ、炭酸カルシウム、結晶性セルロース、
あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロ
ース、メチルセルロース、リン酸カルシウム、あるいは
ポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、重ソウ、ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モ
ノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カ
オリン、コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク、粒状ホ
ウ酸などの潤滑剤などの添加剤が用いられて製剤化され
る。
【００２４】丸剤、散剤または顆粒剤も上記と同様添加
剤を用いて常法に従って製剤化される。
剤を用いて常法に従って製剤化される。
【００２５】液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤
も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリ
カプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エス
テル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等の
アルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆
油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられ
る。
も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリ
カプリリン、トリアセチン、ヨード化ケシ油脂肪酸エス
テル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等の
アルコール類；流動パラフィン、ココナッツ油、大豆
油、ゴマ油、トウモロコシ油等の油性基剤が用いられ
る。
【００２６】カプセル剤は散剤、顆粒剤、液体製剤等を
ゼラチン等のカプセルに充填することにより成型され
る。
ゼラチン等のカプセルに充填することにより成型され
る。
【００２７】静脈内、皮下、筋肉内投与の剤型としては
無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤などの形態にある注
射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用い
られる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような
植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エス
テルのような注射しうる有機エステル類などが用いられ
る。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、また
バクテリア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配
合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌
化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することが
できる。
無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤などの形態にある注
射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用い
られる。非水性溶液剤は、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような
植物油、オレイン酸エチル、ヨード化ケシ油脂肪酸エス
テルのような注射しうる有機エステル類などが用いられ
る。これらの製剤には必要に応じて等張化剤、防腐剤、
湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定剤などが添加され、また
バクテリア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配
合、あるいは照射等の処理を適宜行うことによって無菌
化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無
菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用することが
できる。
【００２８】また本発明で用いられる化合物は、α，
β，またはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シ
クロデキストリン等と包接化合物を形成して使用するこ
ともできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
β，またはγ−シクロデキストリンあるいはメチル化シ
クロデキストリン等と包接化合物を形成して使用するこ
ともできる。またリポ化の形態にした注射剤でもよい。
【００２９】経皮投与用薬剤の剤形としては、軟膏、ク
リーム、ローション、液剤等が挙げられる。
リーム、ローション、液剤等が挙げられる。
【００３０】軟膏の基剤としては、例えばヒマシ油、オ
リーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリ
ン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイル
アルコール、イソステアリルアルコール、オクチルイド
デカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール
類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタン
ジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また本
発明で用いられる化合物の可溶化剤としてエタノール、
ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを
用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸
エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン
酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソー
ル、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤など
を用いてもよい。
リーブ油、ゴマ油、サフラワー油などの脂肪油；ラノリ
ン；白色、黄色もしくは親水ワセリン；ロウ；オレイル
アルコール、イソステアリルアルコール、オクチルイド
デカノール、ヘキシルデカノールなどの高級アルコール
類；グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、
プロピレングリコール、ソルビトール、１，３−ブタン
ジオールなどのグリコール類などが挙げられる。また本
発明で用いられる化合物の可溶化剤としてエタノール、
ジメチルスルホキシド、ポリエチレングリコールなどを
用いてもよい。また必要に応じて、パラオキシ安息香酸
エステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン
酸、ホウ酸などの保存剤；ブチルヒドロキシアニソー
ル、ジブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤など
を用いてもよい。
【００３１】また、経皮吸収促進を図るため、ジイソプ
ロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロ
エート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えても
よい。また、安定化を図るため、本発明で用いられる化
合物はα，β，またはγ−シクロデキストリンあるいは
メチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して
使用することもできる。
ロピルアジペート、ジエチルセバケート、エチルカプロ
エート、エチルラウレートなどの吸収促進剤を加えても
よい。また、安定化を図るため、本発明で用いられる化
合物はα，β，またはγ−シクロデキストリンあるいは
メチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成して
使用することもできる。
【００３２】軟膏は通常の方法によって製造することが
できる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態
が本発明で用いられる化合物の安定化を図るうえで好ま
しい。またその基剤としては、前述したような脂肪油、
高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、また
ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。さらに、
必要に応じて前述したような保存剤、酸化防止剤などを
添加してもよい。また、軟膏剤の場合と同様に、本発明
で用いられる化合物をシクロデキストリン、メチル化シ
クロデキストリンの包接化合物として用いることもでき
る。クリーム剤は通常の方法によって製造することがで
きる。
できる。クリーム剤としては水中油型クリーム剤の形態
が本発明で用いられる化合物の安定化を図るうえで好ま
しい。またその基剤としては、前述したような脂肪油、
高級アルコール類、グリコール類などが用いられ、また
ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリ
ル硫酸ナトリウムなどの乳化剤が用いられる。さらに、
必要に応じて前述したような保存剤、酸化防止剤などを
添加してもよい。また、軟膏剤の場合と同様に、本発明
で用いられる化合物をシクロデキストリン、メチル化シ
クロデキストリンの包接化合物として用いることもでき
る。クリーム剤は通常の方法によって製造することがで
きる。
【００３３】ローション剤としては、懸濁型、乳剤型、
溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤
は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要
に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。
溶液型ローション剤が挙げられる。懸濁型ローション剤
は、アルギン酸ナトリウム、トラガント、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムなどの懸濁化剤を用い、必要
に応じて酸化防止剤、保存剤などを加えて得られる。
【００３４】乳化型ローション剤は、ソルビタンモノ脂
肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナト
リウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶
剤としては、本発明で用いられる化合物をエタノールな
どのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止
剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
肪酸エステル、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナト
リウムなどの乳化剤を用い、通常の方法で得られる。溶
剤としては、本発明で用いられる化合物をエタノールな
どのアルコール溶液に溶解し、必要に応じて酸化防止
剤、保存剤などを添加したものが挙げられる。
【００３５】これらの剤形以外でも、パスタ剤、パップ
剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は
通常の方法によって製造することができる。
剤、エアゾール剤等の剤形が挙げられる。かかる製剤は
通常の方法によって製造することができる。
【００３６】経鼻による投与の製剤は、液状または粉末
状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては
水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、
さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性
付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、
水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリア
クリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリア
クリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロ
ース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロー
ス、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱
粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、ア
ミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼ
イン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビア
ガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、
ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸および
その塩、架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ、こ
れらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸
化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加し
てもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器
具等を用いて投与することができる。
状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては
水、食塩水、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液等が用いられ、
さらに界面活性剤、酸化防止剤、安定剤、保存剤、粘性
付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては、
水吸収性のものが好ましく、例えば、水易溶性のポリア
クリル酸ナトリウム、ポリアクリル酸カリウム、ポリア
クリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、アミロ
ース、プルランなどが、また水難溶性の結晶セルロー
ス、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース
ナトリウムなどのセルロース類、ヒドロキシプロピン澱
粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、ア
ミロペクチン、ペクチンなどの澱粉類、ゼラチン、カゼ
イン、カゼインナトリウムなどのタンパク類、アラビア
ガム、トラガントガム、グルコマンナンなどのガム類、
ポリビニルポリピロリドン、架橋ポリアクリル酸および
その塩、架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ、こ
れらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には、酸
化防止剤、着色剤、保存剤、防腐剤、矯腐剤等を添加し
てもよい。かかる液状剤、粉末状剤は例えばスプレー器
具等を用いて投与することができる。
【００３７】直腸内投与のためには、ゼラチンソフトカ
プセルなどの通常の坐剤が用いられる。
プセルなどの通常の坐剤が用いられる。
【００３８】また吸入のためには、スプレー、ネブライ
ザー、アトマイザー等の投与装置を用いて、有効成分の
ビタミンＤ3誘導体を単独または適当な生体適合性の賦
形剤と組み合わせて粉末状または液状組成物として疾患
部位に投与することができる。あるいはフロン等のエア
ロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与
することもできる。
ザー、アトマイザー等の投与装置を用いて、有効成分の
ビタミンＤ3誘導体を単独または適当な生体適合性の賦
形剤と組み合わせて粉末状または液状組成物として疾患
部位に投与することができる。あるいはフロン等のエア
ロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与
することもできる。
【００３９】本発明の有効成分の治療有効量は、投与経
路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、
通常０．００１〜１００μｇ／日程度、より好適には
０．０１〜５０μｇ／日程度であり、投与回数は通常１
〜３回／日であり、このような条件を満足するように製
剤を調製するのが好ましい。
路、患者の年齢、性別、疾患の程度によって異なるが、
通常０．００１〜１００μｇ／日程度、より好適には
０．０１〜５０μｇ／日程度であり、投与回数は通常１
〜３回／日であり、このような条件を満足するように製
剤を調製するのが好ましい。
【００４０】なお、本発明の炎症性呼吸器疾患治療剤
は、既存の薬剤と併用することも可能である。
は、既存の薬剤と併用することも可能である。
【００４１】
【実施例】［実施例１］ＬＰＳ誘発肺炎症モデルを用いた好中球浸潤抑制作用 雄性ゴールデンハムスターを吸入用チャンバー（容量：
１２リットル）に入れ、超音波ネブライザーにて発生さ
せたＬＰＳ（ネブライザー充填濃度：２．０ｍｇ／ｍ
ｌ）を３０分間吸入させ、肺炎症を惹起した。ＬＰＳの
吸入直後にハロセン麻酔下にて本発明に記載の化合物を
経気道投与あるいは経口投与し、２４時間後に気管支肺
胞洗浄を行って洗浄液中の好中球数を測定した。本発明
に記載の化合物を投与しない場合の好中球数をコントロ
ールとし、これに対する好中球数の減少率が４０％とな
る投与量をＥＤ40（μｇ／ｋｇ）として示した。結果を
表１（経気道投与）および表２（経口投与）に示す。
１２リットル）に入れ、超音波ネブライザーにて発生さ
せたＬＰＳ（ネブライザー充填濃度：２．０ｍｇ／ｍ
ｌ）を３０分間吸入させ、肺炎症を惹起した。ＬＰＳの
吸入直後にハロセン麻酔下にて本発明に記載の化合物を
経気道投与あるいは経口投与し、２４時間後に気管支肺
胞洗浄を行って洗浄液中の好中球数を測定した。本発明
に記載の化合物を投与しない場合の好中球数をコントロ
ールとし、これに対する好中球数の減少率が４０％とな
る投与量をＥＤ40（μｇ／ｋｇ）として示した。結果を
表１（経気道投与）および表２（経口投与）に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
【表２】
【００４４】表１および表２の結果から、本発明の炎症
性呼吸器疾患治療剤は、本モデルにおいて好中球浸潤抑
制作用を有することが認められた。以上のことから本発
明に記載の化合物は炎症性呼吸器疾患治療剤として有効
であることが示された。
性呼吸器疾患治療剤は、本モデルにおいて好中球浸潤抑
制作用を有することが認められた。以上のことから本発
明に記載の化合物は炎症性呼吸器疾患治療剤として有効
であることが示された。
【００４５】［実施例２］緑濃菌下気道感染モデルを用いた好中球浸潤抑制作用お
よび肺内菌数増加抑制作用 寒天ビーズ内に封入した緑濃菌（臨床分離５２７６株）
を約１×１０5ＣＦＵ／ｈｅａｄでラット（ＳＤ系、雄
性、５.５週齢）に経気道的に接種した。接種の２時間
後に１％ＥｔＯＨ−０.００５％ ｔｗｅｅｎ８０に溶解
させた１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ
3（タカルシトール）（０、０.０５、０.５、５μｇ／
ｋｇ）を超音波ネブライザーにより２０分間吸入投与し
た。接種の翌日（１回目の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3吸入の約１２時間後）からは、約１２
時間おきに上記濃度の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3を同様に２日間吸入投与した（１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3吸入回数：５回）。
試験中ラットは、水、餌の自由摂取下で飼育した。接種
後３日目に気管支肺胞洗浄液中の好中球数および肺内菌
数を測定し、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3の効果を判定した。なお、上記において１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3を吸入させず、溶媒
のみを吸入させたものを対照（control、vehicle）とし
た。回収した気管支肺胞洗浄液中の好中球数は、ラット
をウレタン麻酔下屠殺し、右側気管支を遮断した状態で
左側気管支肺胞洗浄を行い（ＰＢＳ（−）４ｍｌ）、総
細胞数を計測し、塗沫標本作製後に好中球の割合を算
出、先の総細胞数に乗じた値から求めた。
よび肺内菌数増加抑制作用 寒天ビーズ内に封入した緑濃菌（臨床分離５２７６株）
を約１×１０5ＣＦＵ／ｈｅａｄでラット（ＳＤ系、雄
性、５.５週齢）に経気道的に接種した。接種の２時間
後に１％ＥｔＯＨ−０.００５％ ｔｗｅｅｎ８０に溶解
させた１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ
3（タカルシトール）（０、０.０５、０.５、５μｇ／
ｋｇ）を超音波ネブライザーにより２０分間吸入投与し
た。接種の翌日（１回目の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3吸入の約１２時間後）からは、約１２
時間おきに上記濃度の１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシ
ビタミンＤ3を同様に２日間吸入投与した（１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3吸入回数：５回）。
試験中ラットは、水、餌の自由摂取下で飼育した。接種
後３日目に気管支肺胞洗浄液中の好中球数および肺内菌
数を測定し、１α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3の効果を判定した。なお、上記において１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3を吸入させず、溶媒
のみを吸入させたものを対照（control、vehicle）とし
た。回収した気管支肺胞洗浄液中の好中球数は、ラット
をウレタン麻酔下屠殺し、右側気管支を遮断した状態で
左側気管支肺胞洗浄を行い（ＰＢＳ（−）４ｍｌ）、総
細胞数を計測し、塗沫標本作製後に好中球の割合を算
出、先の総細胞数に乗じた値から求めた。
【００４６】肺内菌数は、右側肺の１および４葉を湿重
量測定後、２０％濃度（ｗ／ｖ）となるように滅菌生理
食塩水を加えホモジネートを調製し、さらに１０1−１
０6倍の希釈系列を調製したものを寒天培地上で培養
し、発生するコロニー数から肺１ｇあたりの菌数に換算
して求めた。
量測定後、２０％濃度（ｗ／ｖ）となるように滅菌生理
食塩水を加えホモジネートを調製し、さらに１０1−１
０6倍の希釈系列を調製したものを寒天培地上で培養
し、発生するコロニー数から肺１ｇあたりの菌数に換算
して求めた。
【００４７】また、別日に、上記１α，２４（Ｒ）−ジ
ヒドロキシビタミンＤ3と同様のスケジュールによるデ
キサメサゾン（Dexamethasone）（５ｍｇ／ｋｇ／回、
陰性対照（control）：生理食塩水（Saline））経口投
与の評価試験を実施した。結果を表３に示す。
ヒドロキシビタミンＤ3と同様のスケジュールによるデ
キサメサゾン（Dexamethasone）（５ｍｇ／ｋｇ／回、
陰性対照（control）：生理食塩水（Saline））経口投
与の評価試験を実施した。結果を表３に示す。
【００４８】
【表３】
【００４９】表３の結果から、１α，２４（Ｒ）−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3（タカルシトール）の反復吸入に
より、緑濃菌気道感染による下気道炎症、すなわち気管
支肺胞洗浄液中の好中球数の増加ならびに肺内菌数の増
加を用量依存的に抑制する傾向を示したことがわかる。
よってこの化合物は炎症性呼吸器疾患治療剤として有効
であることが示された。
ドロキシビタミンＤ3（タカルシトール）の反復吸入に
より、緑濃菌気道感染による下気道炎症、すなわち気管
支肺胞洗浄液中の好中球数の増加ならびに肺内菌数の増
加を用量依存的に抑制する傾向を示したことがわかる。
よってこの化合物は炎症性呼吸器疾患治療剤として有効
であることが示された。
【００５０】一方、対照薬剤として使用したデキサメサ
ゾンは、好中球の数こそ減少させてはいるものの肺内菌
数を増加させており、一時的に好中球による気道炎症を
抑制するものの感染増悪による２次的炎症を誘発し、気
道感染の悪循環を引き起こすことが推察される。本結果
は、呼吸器感染症にステロイドの単独使用は困難とする
臨床知見と一致している。
ゾンは、好中球の数こそ減少させてはいるものの肺内菌
数を増加させており、一時的に好中球による気道炎症を
抑制するものの感染増悪による２次的炎症を誘発し、気
道感染の悪循環を引き起こすことが推察される。本結果
は、呼吸器感染症にステロイドの単独使用は困難とする
臨床知見と一致している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２９ (72)発明者 太田 知裕 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 濱村 一郎 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 (72)発明者 高野 泰宏 東京都日野市旭が丘４丁目３番２号 帝人 株式会社東京研究センター内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 DA15 DA16 MA01 MA02 MA03 MA04 NA14 ZA34 ZA59 ZB11 ZB13
Claims (8)
- 【請求項１】 治療有効量の、 （１） １α−ヒドロキシビタミンＤ3 （２） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3 （３） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （４） １α，２４，２５−トリヒドロキシビタミンＤ
3 （５） ２４，２４−ジフルオロ−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ3 （６） ２６，２６，２６，２７，２７，２７−ヘキサ
フルオロ−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （７） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 （８） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン （９） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 （１０） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒ
ドロキシビタミンＤ3 （１１） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１
α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有
する炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項２】 治療有効量の、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3 （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 （４） ２２−デヒドロ−１α，２４（Ｓ）−ジヒドロ
キシビタミンＤ3−２５，２６，２７−シクロプロパン （５） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ３ （６） １６−エン−２３−イン−１α，２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ３ （７） ２β−（３−ヒドロキシプロポキシ）−１α，
２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有
する炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項３】 治療有効量の、 （１） １α，２４（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3 （２） １α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ3 （３） ２２−オキサ−１α，２５−ジヒドロキシビタ
ミンＤ3 （４） ２０−エピ−２２−オキサ−２４ａ，２６ａ，
２７ａ−トリホモ−１α，２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ3 からなる群から選ばれる１種または２種以上のビタミン
Ｄ3誘導体またはその医薬上許容される溶媒和物を含有
する炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項４】 ビタミンＤ3誘導体が、１α，２４
（Ｒ）−ジヒドロキシビタミンＤ3である、請求項１に
記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項５】 炎症性呼吸器疾患が、急性上気道感染
症、慢性副鼻腔炎、アレルギー性鼻炎、慢性下気道感染
症、肺気腫、肺炎、気管支喘息、肺結核後遺症、急性呼
吸窮迫症候群、嚢胞性線維症、および肺線維症からなる
群から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患
である、請求項１から請求項４のいずれかに記載の炎症
性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項６】 急性上気道感染症が、かぜ、急性咽頭
炎、急性鼻炎、急性副鼻腔炎、急性扁桃炎、急性喉頭
炎、急性喉頭蓋炎、および急性気管炎からなる群から選
ばれる１種または２種以上の疾患である、請求項５に記
載の炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項７】 慢性下気道感染症が、慢性気管支炎、び
まん性汎細気管支炎、および気管支拡張症からなる群か
ら選ばれる１種または２種以上の疾患である請求項５に
記載の炎症性呼吸器疾患治療剤。 - 【請求項８】 治療有効量の、請求項１から請求項４の
いずれかに記載のビタミンＤ3誘導体またはその医薬上
許容される溶媒和物を含有する、慢性気管支炎、びまん
性汎細気管支炎、気管支拡張症、気管支喘息、肺気腫、
肺結核後遺症、嚢胞性線維症からなる群から選ばれる１
種または２種以上の炎症性呼吸器疾患の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36755698A JP2000191537A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 炎症性呼吸器疾患治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP36755698A JP2000191537A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 炎症性呼吸器疾患治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191537A true JP2000191537A (ja) | 2000-07-11 |
Family
ID=18489610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP36755698A Pending JP2000191537A (ja) | 1998-12-24 | 1998-12-24 | 炎症性呼吸器疾患治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000191537A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10357501B2 (en) | 2010-12-06 | 2019-07-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin D3 |
| ES2862462A1 (es) * | 2020-04-06 | 2021-10-07 | Servicio Andaluz De Salud | Compuestos para la profilaxis y/o el tratamiento del sindrome de dificultad respiratoria aguda |
-
1998
- 1998-12-24 JP JP36755698A patent/JP2000191537A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10357501B2 (en) | 2010-12-06 | 2019-07-23 | Dsm Ip Assets B.V. | Treating conditions associated with increased eotaxin with 25-hydroxyvitamin D3 |
| ES2862462A1 (es) * | 2020-04-06 | 2021-10-07 | Servicio Andaluz De Salud | Compuestos para la profilaxis y/o el tratamiento del sindrome de dificultad respiratoria aguda |
| WO2021205049A1 (es) * | 2020-04-06 | 2021-10-14 | Servicio Andaluz De Salud | Compuestos para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome de dificultad respiratoria aguda |
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