JP6051315B2 - 乾癬を処置するためのピドチモドの使用 - Google Patents

Description

本発明は、乾癬を処置するためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の使用を対象とする。

乾癬は、人口の約２％に影響を与える、主として皮膚および関節症状に関する一般的な慢性の多系統疾患である。乾癬の主な症状は、皮膚の慢性病変であり、痛みを伴うかまたはしばしば極めて掻痒性であり得る、また重要な生活の質の問題を引き起こし得る、醜い、鱗屑性および紅斑性のプラークによって特徴付けられる。乾癬は、患者の一生の間に一進一退し、処置の開始と停止によってしばしば修正され、自然寛解することが少ない慢性疾患である。乾癬のより重篤な局在としては、乾癬性関節炎、爪乾癬および腱付着部炎、すなわち、爪に関連する自己免疫病変および乾癬疾患に関与する関節が挙げられる。

乾癬は、調節不全免疫機能の複雑な遺伝的疾患であるが、その継承のメカニズムは完全には明らかにされていない。薬物、皮膚外傷（ケブネル現象）、感染およびストレスを含む幾つかの環境因子は、乾癬の病因において重要な役割を果たしている。

乾癬が免疫学的メカニズムに関与することを示唆する証拠としては、メトトレキサート、シクロスポリン（ＣｙＡ）、免疫ターゲティング生物剤および免疫毒素（デニロイキンジフチトクス）などの免疫抑制薬が有効であることが挙げられる。

このように、乾癬は、局所病変が基底幹ケラチノサイトを刺激して過剰増殖させ、疾患プロセスを永続させる過免疫媒介器官特異的（皮膚、爪および／または関節）疾患である。

当技術分野において、乾癬の薬理学的処置は、全身的または局所的処置によって行われる。全身的処置は、乾癬性関節炎および爪乾癬などの疾患の重篤な皮膚病変および／または皮膚外の局在部位を処置するために必要とされる。従来の全身的処置はメトトレキサート、シクロスポリン、コルチコステロイド、レチノイドまたはフマル酸エステルを使用して行われる。メトトレキサート、シクロスポリンおよびコルチコステロイドは、主として、免疫応答を抑制することによって作用するが、レチノイドおよびフマル酸エステルは、主に、乾癬病変の基礎にあるケラチノサイトの過剰増殖を阻害することによって作用する。それらの薬剤はいずれも毒性効果を欠いておらず、有効性が限られている。最近になって、アレファセプト、エタネルセプトおよび多くのモノクローナル抗体、すなわち、アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブを含む生物製剤が導入されている。このような新しい薬剤の有効性は従来の全身的薬剤に比べて改善されているが、それらは長い間服用される必要があり、治療の費用は非常に高く、重篤な有害事象がその治療に関連している可能性がある。

局所処置は、疾患が皮膚のみに局在しているケースに割り当てられる。当技術分野において、乾癬の局所処置は、アントラリン、ビタミンＤ３ならびにカルシポトリオールおよびカルシトリオールを含む類似体、局所レチノイドであるタザロテンならびに局所グルココルチコイドによって行われる。局所製品は有効で安全であるが、それらの使用は体表面が広く影響を受けているケースに限られる。局所治療への患者候補は、体表面関与≦１０％の軽度から中等度またはＰＡＳＩの計算を用いて測定された重症度指数≦１０の乾癬という確立された臨床診断を提示する必要がある。

乾癬の面積および重症度指数（ＰＡＳＩ）は、乾癬の重症度を測定するために最も広く使用されているツールである。ＰＡＳＩは、病変の重症度と影響を受けている面積の評価を組み合わせて、０（疾患なし）から７２（最も重い疾患）の範囲で単一のスコアにする（例えば、非特許文献１参照）。

どちらの処置でも、効果は臨床症状においてのみであり、長くは続かない。さらに、長期的な処置は、強い毒性によって制限されている。したがって、有効性および再発防止の点で満たされない医学的必要性が依然として存在する。

ピドチモドは、化学名が（４Ｒ）−３−（５−オキソ−Ｌ−プロリル）−１，３−チアゾリジン−４−カルボン酸であり、動物モデルおよびヒトにおける免疫応答を増加させる能力で知られている合成薬物であり、特許文献１において初めて開示された。動物とヒトの検体両方のインビトロ研究は先天性および適応免疫応答に良好な活性を記録し、またインビボでの臨床研究によって確認されたことから、小児の上気道および尿路の再発性感染の割合の減少におけるピドチモドの有効性が実証されている。同じ結果が成人の再発性気道感染において得られた。さらに重要なことには、これらの効果は、老化、ダウン症候群、手術および癌などの免疫欠如の設定においてより明白である（例えば、非特許文献２参照）。免疫系を刺激するその能力のために、ピドチモドは、免疫活性の増大によって特徴付けられるそれらの状態を悪化させると考えられ、その使用は、そのような疾患には推奨されない。

いかなる予想にも反して、今回驚くべきことに、ピドチモドは、免疫欠如によって特徴付けられる病気に対して活性であることに加えて、疾患の典型的な皮膚および腱付着部の病変を減衰させることによって、乾癬の患者に有益であり得ることが見出された。

伊国特許第１２３１７２３号明細書

Ｌａｎｇｌｅｙ ＲＧ，Ｅｌｌｉｓ ＣＮ．Ｊ Ａｍ Ａｃａｄ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ２００４；５１：５６３〜９ Ｒｉｂｏｌｄｉ ｅｔ ａｌ． Ｉｎｔ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００９；２２（２）：２５５〜６２

本発明の目的は、乾癬の処置に使用するためのピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の使用によって表される。

本発明の処置については、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩が、全身的または局所的のいずれかで投与され得る。

全身的に投与される場合、少なくとも薬学的に許容される賦形剤および／またはアジュバントと一緒にピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を含有する固体または液体製剤の形態であってもよく；このような製剤は、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、糖衣錠、小袋、溶液または懸濁液の形態であってもよい。全身的に投与されるこのような液体製剤は、０．５％から２０％、より好ましくは１％から１０％、最も好ましくは２％から８％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有し得る。

全身的に投与されるこのような固体製剤は、５０％から９０％、より好ましくは６５％から８０％、最も好ましくは７０％から７５％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有し得る。

本発明の実施形態によれば、全身的に投与される場合、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の量は、単一用量あたり１０から１０００ｍｇ、より好ましくは単一用量あたり５０から８００ｍｇで変動し得る。

このような固体、半固体または液体製剤は、皮膚乾癬、爪乾癬、乾癬性関節炎を含むあらゆる症状の乾癬を処置するのに特に適している。

局所的に投与される場合、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩は、少なくとも薬学的に許容される賦形剤および／またはアジュバントと一緒にピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を含有する半固体または液体製剤の形態であってもよく；このような製剤は、溶液、エマルジョンまたは懸濁液、クリーム、ゲルおよび軟膏の形態であってもよい。

局所的に投与されるこのような半固体または液体製剤は、０．１％から２０％、より好ましくは１％から１５％、最も好ましくは５％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有し得る。それらは、皮膚病変に直接適用することによって皮膚乾癬を処置するのに特に適している。

医薬組成物は従来の技術に従って調製することができ、薬学的に許容される賦形剤、アジュバントおよび／または担体を含有してもよく、補足的またはいずれのケースでも有用な活性と組み合わせて１または複数の活性成分を含有してもよい。

本発明のピドチモドと組み合わせて使用することができる活性薬剤としては、これらに限定されないが、免疫抑制剤、ビタミンＤおよび類似体、ビタミンＡ関連化合物、コルチコステロイド、生物製剤が挙げられる；このような有効成分は、直接皮膚または爪の病変に、全身（経口、静脈内、筋肉内）経路または局所経路のいずれかによって、ピドチモドと一緒に投与されてもよく（すなわち、それらは、例えばピドチモドと同じ組成物中に含有されてもよい）、またはそれらはピドチモドとは別にもしくは時間的に接近して投与されてもよい。免疫抑制剤の例としては、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、フマル酸、タクロリムスまたはピメクロリムスおよびコルチコステロイドが挙げられ；ビタミンＤ類似体の例としては、カルシトリオール、カルシポトリオールおよびタカルシトールが挙げられ；ビタミンＡ関連化合物の例としては、レチノイド、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンが挙げられ；生物製剤の例としては、アレファセプト、エタネルセプトおよびモノクローナル抗体アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブが挙げられる。

本発明に従って調製される組成物の例としては、経口投与に適した錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、糖衣錠またはシロップ、筋肉内または静脈内投与のためのアンプルおよびバイアル；局所適用のためのクリーム、ゲル、軟膏、溶液、エマルジョン、懸濁液が挙げられる。

本発明の医薬組成物および使用については、以下の実施例によってさらに詳細に説明する。しかし、このような実施例は例示のためのものであり、限定するものではないことに留意されたい。

（実施例１）
以下のｗ／ｗ％組成を有する水中油クリームを調製した：
１．ピドチモド １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン＊ ５．２０％
３．乳酸 ０．２０％
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１０％
５．グリセリン ５．００％
６．キサンタンガム ０．２５％
７．ヒドロキシプロピルキトサン ０．５０％
８．乳化剤 １５．５０％
９．中鎖トリグリセリド ３．００％
１０．２−オクチルドデシルアルコール ２．００％
１１．ジエチレングリコールモノエチルエーテル ５．００％
１２．ＤＬ−α酢酸トコフェリル ０．５０％
１３．デカメチルシクロペンタシロキサン ３．００％
１４．防腐剤 １．００％
１５．精製水 １００．００％まで適量
＊トロメタミン

調製
主容器内で、成分１、２、３、４、５を水の一部に可溶化する。キサンタンガムを加え、均質になるまで十分に分散させる。別に、成分７を水の一部に可溶化し、次いで、撹拌しながら主容器にそれを加える。相を７０〜７５℃で加熱する。別の容器内で、成分８、９、１０、１１、１２を合わせ、撹拌しながら７０〜７５℃で加熱する。同じ温度で加熱した二相を合わせ、約１０分間均質化する。４０°まで冷却し、シーケンス成分１３および１４に加え、各添加後に均質化する。

穏やかに撹拌しながら室温まで冷却する。

（実施例２）
以下のｗ／ｗ％組成を有する局所溶液を調製した：
１．ピドチモド １０．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン ５．００％
３．ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１０％
４．プロピレングリコール ５．００％
５．乳酸 ０．１５％
６．ヒドロキシプロピルキトサン １．００％
７．精製水 １００．００％まで適量

調製
成分１、２、３、４、６を水中に可溶化する。成分７を加え、透明な溶液が得られるまで混合する。

（実施例３）
以下のｗ／ｗ％組成を有する体および頭皮用洗浄製剤を調製した：
１．ピドチモド ５．００％
２．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン ２．５０％
３．精製水 １００．００％まで適量
４．ヒドロキシプロピルキトサン １．５００％
５．界面活性剤 ４３．００％
６．クエン酸一水和物 ０．３０％
７．塩化ナトリウム １．００％
８．ベンジルアルコール １．００％
９．ジエチレングリコールラウリルエーテル ２．００％

調製
主容器内で、界面活性剤混合物５を合わせる。成分８を加え、透明な溶液になるまで可溶化する。成分９を加え、均質になるまで混合する。別に、成分１、２、４、６を水の一部に可溶化し、撹拌しながら主容器にそれを加える。最後に、成分７を加えて粘度を調節する。透明な溶液になるまで混合する。

（実施例４）
以下のｗ／ｗ％組成を有する局所ゲル製剤を調製した：
１．精製水 １００．００％まで適量
２．ピドチモド １０．００％
３．トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン ５．００％
４．ＥＤＴＡ二ナトリウム ０．１０％
５．グリセリン ５．００％
６．５−ウレイドヒダントイン ０．３０％
７．増粘剤 ０．８０％
８．ヒドロキシプロピルキトサン ０．５０％
９．防腐剤 ０．３３％

調製
主容器内で、成分１、２、３、４、５、６および９を合わせる。透明な溶液になるまで混合する。各添加後に、完全に分散するまで均質化する増粘剤を加える。別に、成分８を水の一部に可溶化し、撹拌しながら主容器にそれを加える。均質になるまで混合する。

（実施例５）
以下のｗ／ｗ％組成を有する経口投与用の顆粒を調製した：
１．ピドチモド ２６．６７％
２．マンニトール ３．３３％
３．結合剤および湿潤剤 ０．９０％
４．甘味料 ０．６０％
５．フレーバー １６．６７％
６．無水炭酸ナトリウム ５．６７％
７．二酸化ケイ素 ０．３３％
８．着色剤 ０．０４％
９．サッカロース １００％まで適量

調製
容器内で、成分３を適切な量の水に溶解する。透明な溶液になるまで混合する。別の容器内で、成分１と２を混合する。均質な顆粒が得られるまで混合された成分に得られた溶液を噴霧する。乾燥後、成分４から９を得られた顆粒に加える。均質な混合物が得られるまですべての成分を混合する。

（実施例６）
以下のｗ／Ｖ組成を有する注射用溶液を調製した：
１．ピドチモド ２２０ｍｇ
２．緩衝剤 １．６５ｍｇ
３．トロメタミン ｐＨ６．５まで適量
４．注射用水 ３．３ｍＬまで適量

調製：成分１から３を注射用水に溶解し、ｐＨ６．５の均質な溶液が得られるまで混合する。

（実施例７）
以下のｗ／ｗ％組成を有する経口投与用の溶液を調製した：
１．ピドチモド ５．１０％
２．塩化ナトリウム ０．０７％
３．サッカリンナトリウム ０．０６％
４．キレート剤 ０．０５％
５．トロメタミン ２．５０％
６．防腐剤 ０．１５％
７．ソルビトール溶液 ３１．８９％
８．香味剤 ０．３０％
９．酸化防止剤 ０．０７％
１０．着色剤 ０．０１％
１１．精製水 ５９．８０％

調製：容器内で、成分１から１０を適切な量の精製水に溶解する。透明な溶液が得られるまで混合する。残量の水を加え、均質な溶液が得られるまで混合し、濾過する。

（実施例８）
以下のｗ／ｗ％組成を有する経口投与用の錠剤を調製した：
１．ピドチモド ７２．７０％
２．希釈剤 １７．６５％
３．架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．５５％
４．結合剤 ４．００％
５．ステアリン酸マグネシウム １．１０％

容器内で、成分１と２を混合する。別の容器内で、成分４を適切な量の水に溶解する。透明な溶液が得られるまで混合する。均質な顆粒が得られるまで混合された成分１および２に得られた溶液を噴霧する。乾燥後、得られた顆粒に成分３および５を加え、均質な混合物が得られるまで混合する。次いで、混合物を打錠機を用いて圧縮する。

（実施例９）
ＰＡＳＩ評価を用いて病状の改善の点から有効性を評価するために、ピドチモドの活性の評価を乾癬患者で試験した。処置の安全性も評価した。試験は、少なくとも６ヶ月の軽度の乾癬の臨床診断がされた５人の患者（３１歳〜５３歳、平均＝４２歳の男性３人および女性２人）について行った。患者は、ピドチモド処置の前と間に、局所的コルチコステロイドまたは全身治療で併用処置を取らなかった。ベースライン時の体表面関与は≦１０％、ＰＡＳＩ値が≦１０％であった。

試験製品は、毎日２経口バイアルの用量、すなわち、毎日８００ｍｇの有効成分で食事の時間とは離して、実施例６の組成物で取った。試行の間、以下の来診を行った：
・ベースライン−Ｔ０（製品使用前）
・中間来診−Ｔ６（処置の６週間後）
・最終来診−Ｔ１２（処置の１２週間後）
試験結果を干渉し得る関連する事象は試験期間中に発生しなかった。

製品の有効性は、ＰＡＳＩ評価の値を用いて表し、ベースライン時および中間来診時および最終来診のＰＡＳＩを評価した。結果を以下の表に報告した：

ベースライン時のＰＡＳＩの平均値は３．２２、０．６８の標準偏差（ＳＤ）であり；中間来診時にＰＡＳＩ値の平均は２．７８（ＳＤ＝０．６２）であったが、処置の終了時にＰＡＳＩ値の平均は２．３２（ＳＤ＝０．５４）であった。得られた結果は、試験製品がＴ１２（処置の終了）対Ｔ０（ベースライン）におけるＰＡＳＩ値の統計的に有意な減少（スチューデントのｔ検定ｐ＜０．０５）を測定したことを示した。

ＰＡＳＩ値の減少に加えて、病気の臨床的証拠における重要な改善がすべての患者において示されている。さらに、処置は忍容性が非常に良好であり、副作用は報告されなかった。

結論では、ピドチモド（８００ｍｇ／ｄｉｅ）による処置は、１２週間続いた処置の終了時に、ベースラインと比較して統計的に有意な結果（スチューデントのｔ検定ｐ＜０．０５）とともに、乾癬の重症度および範囲を測定するために必要な指標であるＰＡＳＩ値を改善することができた。それは軽度から中等度の尋常性乾癬の処置におけるピドチモドの使用を示唆している。

Claims (27)

1. ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を含むことを特徴とする乾癬治療薬。
2. 前記乾癬は、皮膚乾癬、爪乾癬または乾癬性関節炎であることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
3. ヒトに投与されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
4. 全身的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
5. 固体製剤または液体製剤であることを特徴とする請求項４に記載の治療薬。
6. 前記固体製剤は、錠剤、フィルムコーティング錠、カプセル剤、糖衣錠または小袋であることを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
7. 前記液体製剤は溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
8. 前記固体製剤は、５０％から９０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
9. 前記固体製剤は、６５％から８０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項８に記載の治療薬。
10. 前記固体製剤は、７０％から７５％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項９に記載の治療薬。
11. 前記液体製剤は、０．５％から２０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
12. 前記液体製剤は、１％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項１１に記載の治療薬。
13. 前記液体製剤は、２％から８％のｗ／ｗ濃度のピドチモドを有することを特徴とする請求項１２に記載の治療薬。
14. 前記固体製剤または液体製剤は、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の含有量を単一用量あたり１０から１０００ｍｇ有することを特徴とする請求項５に記載の治療薬。
15. 前記固体製剤または液体製剤は、ピドチモドまたはその生理学的に許容される塩の含有量を単一用量あたり５０から８００ｍｇ有することを特徴とする請求項１４に記載の治療薬。
16. 局所的に投与されることを特徴とする請求項１に記載の治療薬。
17. 半固体製剤または液体製剤であることを特徴とする請求項１６に記載の治療薬。
18. 前記半固体製剤はクリーム、ゲル、軟膏またはエマルジョンであることを特徴とする請求項１７に記載の治療薬。
19. 前記液体製剤は溶液または懸濁液であることを特徴とする請求項１７に記載の治療薬。
20. 前記半固体製剤または液体製剤は、０．１％から２０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を有することを特徴とする請求項１７に記載の治療薬。
21. 前記製剤は、１％から１５％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を有することを特徴とする請求項２０に記載の治療薬。
22. 前記製剤は、５％から１０％のｗ／ｗ濃度のピドチモドまたはその生理学的に許容される塩を有することを特徴とする請求項２１に記載の治療薬。
23. 少なくとも１つの付加的な活性成分と組み合わせてまたは時間的に接近して投与され、
    前記少なくとも１つの付加的な活性成分は、免疫抑制剤；ビタミンＤおよび類似体；ビタミンＡ関連化合物；生物製剤から選択されることを特徴とする請求項１〜２２のいずれか一項に記載の治療薬。
24. 前記免疫抑制剤はメトトレキサート、アザチオプリン、シクロスポリン、フマル酸、タクロリムスまたはピメクロリムスおよびコルチコステロイドから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の治療薬。
25. 前記ビタミンＤおよび類似体はカルシトリオール、カルシポトリオールおよびタカルシトールから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の治療薬。
26. 前記ビタミンＡ関連化合物は、レチノイド、トレチノイン、イソトレチノイン、エトレチネート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテンおよびアダパレンから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の治療薬。
27. 前記生物製剤は、アレファセプト、エタネルセプトおよびモノクローナル抗体アダリムマブ、インフリキシマブ、ウステキヌマブから選択されることを特徴とする請求項２３に記載の治療薬。