CN105943505A - 一种匹多莫德药物组合物及其制备方法 - Google Patents

一种匹多莫德药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种匹多莫德药物颗粒剂及其制备方法。该颗粒剂含有有效量的匹多莫德及药用辅料，主药比例为10%~80%；所述辅料由稀释剂、粘合剂和pH调节剂组成。本发明还提供匹多莫德药物颗粒剂的制备方法，即通过湿法制粒工艺制备颗粒。本发明的匹多莫德药物颗粒剂一方面储存过程中杂质无增长，稳定性提高，另一方面不含甜味剂及香精即可满足患者口感，提高特殊人群用药顺应性和安全性。

Description

一种匹多莫德药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种匹多莫德药物组合物及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
匹多莫德（Pidotimod）是80年代后期由意大利Poli化学工业公司合成的具有机体免疫功能促进作用的药物，并于1992年在意大利首次上市，其结构类似于二肽，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度。匹多莫德作为免疫刺激剂，适用于细胞免疫功能低下的患者，用于预防感染急性期病症，缩短病程，减轻疾病的严重度，减少反复发作次数，也可作为急性感染时抗菌药物治疗的辅助用药。
匹多莫德化学名称为(R)-3-1(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基-四氢噻唑-4-羧酸。结构式如下式I所示，分子式C9H12N2O4S，分子量244.27，CAS号121808-62-6，匹多莫德白色结晶型粉末；无臭，无味，熔点192~196ºC，在水中溶解，甲醇和乙醇中微溶，在氯仿和正己烷中几乎不溶，在二甲基甲酰胺中易溶。
匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时的辅助性T 细胞（CD4+）与抑制性T 细胞（CD8+）的比值升高或恢复正常；通过刺激白介素-2 和γ-干扰素促进细胞免疫反应。
匹多莫德对强酸、强碱及氧化条件不稳定，易产生降解杂质左旋焦谷氨酸。
匹多莫德主要上市剂型有片剂、注射剂、口服液、颗粒剂，其中颗粒剂携带方便，用药剂量准确，生物利用度高，有关物质少，质量稳定，患者顺应性好。匹多莫德用于儿童或成人预防用药时，每次1袋（0.4克），连续60天用药。专利CN 102327229 A公布一种匹多莫德干混悬剂，原料药分散在溶液中，不能完全溶解，生物利用度较低；专利CN1526390A公布了一种匹多莫德颗粒剂，组分含有蔗糖和香精，影响患者使用安全性和顺应性。市售匹多莫德颗粒（意大利Poli化学公司生产的Polimod ®）含有蔗糖、香精、甜味剂以及色素，香精和甜味剂不利于儿童长期服用，常用的食用香精及甜味剂（阿斯巴坦、甜菊素、三氯蔗糖、糖精钠等）影响儿童身体健康和发育，且易导致儿童形成依赖性，导致儿童长大后出现不同程度的偏食；长期过量摄取食用香精及甜味剂，可能造成人体中毒，造成肝脏损伤，影响肝脏解毒功能。蔗糖为热量糖，易引起血糖升高，增加糖尿病患者的心里负担，不利于糖尿病患者长期服用。
发明内容
甘露醇、山梨醇和木糖醇等为无热量糖，味微甜，适合糖尿病患者服用，枸橼酸、酒石酸等为有机酸，有较强的酸味，具有调味、抗氧化、调节pH作用。本发明结合无热量糖和有机酸的作用，开发一种口感好、质量稳定，无热量糖、无香精、无甜味剂的匹多莫德颗粒剂。本品处方组成简单，各辅料安全性好，制剂副反应小，可提高患者顺应性，适于各种人群用药；制剂稳定性好，长期储存各质量指标无变化；采用常规湿法制粒工艺，制备工艺简单，易于工业化生产。
本发明的技术方案如下：一种匹多莫德药物组合物，含有有效量的匹多莫德及药用辅料，匹多莫德和药用辅料均为固态粉末。根据本发明优选的，所述药物组合物中各组份含量按重量百分比为：匹多莫德10%~80%、稀释剂10%~80%、粘合剂1%~5%、pH调节剂2.5%~20%。
根据本发明优选的，所述稀释剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇中之一或组合；进一步优选所述稀释剂为木糖醇。
根据本发明优选的，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟乙纤维素和羟乙甲纤维素中之一或组合；进一步优选所述粘合剂为聚维酮。
根据本发明优选的，所述pH调节剂选自枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠中之一或组合与枸橼酸；进一步优选所述pH剂为枸橼酸和枸橼酸钠的组合物。
匹多莫德药物组合物，一个优选的方案，所述药物组合物中，各组分按重量百分比如下：匹多莫德 20%~40%、稀释剂40%~70%、粘合剂2%~4%、pH调节剂 5%~15%。
一个优选实施例为：所述丸芯各组分按重量百分比为 ：匹多莫德25%、木糖醇67%、聚维酮3%、枸橼酸3%、枸橼酸钠7%。
根据本发明，一种匹多莫德药物组合物的制备方法，包括如下步骤 ：（1）匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；（2）匹多莫德、1/2量的稀释剂和酸性pH调节剂置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入1/2量粘合剂搅拌剪切制软材，颗粒机制备湿颗粒，流化床干燥，颗粒机整粒得颗粒；（3）同法将剩余物料制备颗粒；（4）颗粒和颗粒用混合机混合均匀；（5）颗粒包装，既得。
制备过程中使用的所述润湿剂为0%~70%乙醇，进一步优选为50%乙醇。本发明的匹多莫德药物组合物，通过湿法制粒工艺制备颗粒，含量均匀，装量稳定，药物均匀分散，口感佳，稳定性好，长期放置性状、溶出度不发生改变，稳定性增强，副作用小。
附图说明
图1 是实施例1和对比例加速留样杂质含量对比图；
图2 是实施例1和对比例长期留样杂质含量对比图；
图3 是实施例2和对比例加速留样杂质含量对比图；
图4 是实施例2和对比例长期留样杂质含量对比图；
图5 是实施例3和对比例加速留样杂质含量对比图；
图6 是实施例3和对比例长期留样杂质含量对比图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。实施例1. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.4 g，处方量为1000 袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 400 g 20 %
木糖醇 1340 g 67 %
聚维酮 60 g 3 %
枸橼酸 60 g 3 %
枸橼酸钠 140 g 7 %
总计 2000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；聚维酮用50%乙醇600g配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、枸橼酸、1/2量的木糖醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将枸橼酸钠和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
实施例1的匹多莫德颗粒和对比例在加速留样和长期留样过程杂质含量对比图如图1和图2所示。
实施例2. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.2 g，处方量为1000 袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 200 g 10 %
木糖醇 800 g 40 %
甘露醇 800 g 40 %
聚维酮 20 g 1 %
酒石酸 45 g 2.25 %
碳酸钠 135 g 6.75 %
总计 2000 g 100 %
制备方法：聚维酮用纯化水配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、酒石酸、木糖醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将碳酸钠和甘露醇用剩余1/2量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。实施例2的匹多莫德颗粒和对比例在加速留样和长期留样过程杂质含量对比图如图3和图4所示。
实施例3. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.8 g，处方量为1000 袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 800 g 80 %
木糖醇 100 g 10 %
羟丙纤维素 50 g 5 %
富马酸 25 g 2.5 %
碳酸钠 25 g 2.5 %
总计 1000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；聚维酮用70%乙醇600g配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、富马酸、1/2量的木糖醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将碳酸钠和剩余1/2量的木糖醇用剩余1/2量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
实施例3的匹多莫德颗粒和对比例在加速留样和长期留样过程杂质含量对比图如图5和图6所示。
实施例4. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.8 g，处方量为1000袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 800 g 80 %
木糖醇 1500 g 37.5 %
山梨醇 1500 g 37.5 %
羧甲基纤维素钠 100 g 2.5 %
枸橼酸 60 g 1.5 %
碳酸钠 40 g 1 %
总计 4000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；羧甲基纤维素钠用30%乙醇1000g配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、枸橼酸、木糖醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将碳酸钠和山梨醇用剩余1/2量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
实施例5. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.1 g，处方量为1000袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 800 g 40 %
山梨醇 720 g 36 %
羟丙甲纤维素 40 g 2 %
羧甲基纤维素钠 40 g 2 %
枸橼酸 100 g 5 %
枸橼酸钠 300 g 15 %
总计 2000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；处方量匹多莫德、枸橼酸、羟丙甲纤维素、1/2量山梨醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入40%乙醇溶液适量搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将枸橼酸钠、羧甲基纤维素钠和剩余量山梨醇用40%乙醇溶液制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
实施例6. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.4 g，处方量为1000袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 400 g 20 %
山梨醇 1400 g 70 %
羟乙甲纤维素 50 g 2.5 %
枸橼酸 50 g 2.5 %
碳酸氢钠 100 g 5 %
总计 2000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；羟乙甲纤维素用35%乙醇600g配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、枸橼酸、1/2量山梨醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将碳酸氢钠和剩余量山梨醇用剩余量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
实施例7. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.4 g，处方量为1000袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 400 g 40 %
甘露醇 400 g 40 %
羟乙纤维素 50 g 5 %
枸橼酸 30 g 3 %
碳酸氢钠 120 g 12 %
总计 1000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；秤取处方量各物料，备用；羟乙纤维素用35%乙醇300g配成溶液（作为粘合剂）；处方量匹多莫德、枸橼酸、1/2量甘露醇置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的1/2量粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒，制得颗粒；同法将碳酸氢钠和剩余量甘露醇用剩余量的粘合剂制粒，制得颗粒；颗粒和颗粒用混合机混合均匀；混合颗粒用复合膜袋包装，既得。
对比例1. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.4 g，处方量为1000 袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 400 g 20 %
蔗糖 1400 g 70 %
碳酸钠 100 g 5 %
糖精钠 20 g 1 %
聚维酮 60 g 3 %
橙味香精 20 g 1 %
总计 2000g 100%
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；聚维酮用50%乙醇600g配成溶液（作为粘合剂）；秤取处方量匹多莫德、蔗糖、碳酸钠、糖精钠置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；流化床干燥；摇摆颗粒机18目筛网整粒；整粒后颗粒与橙味香精用三维混合机混合均匀；复合膜袋包装，既得。
对比例2. 匹多莫德颗粒处方组成：规格0.4 g，处方量为1000 袋。
物料名称 处方量 %（w/w）
匹多莫德 400 g 20 %
木糖醇 1420 g 71 %
碳酸钠 100 g 5 %
聚维酮 60 g 3 %
椰子香精 20 g 1 %
总计 2000 g 100 %
制备方法：将匹多莫德粉碎过80目筛，其他物料粉碎过60目筛；聚维酮用50%乙醇600g配成溶液（作为粘合剂）；秤取处方量匹多莫德、木糖醇、碳酸钠、置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入配制的粘合剂搅拌剪切制软材；将软材加至摇摆颗粒机，18目筛网制备颗粒；颗粒置流化床内干燥；干颗粒加至摇摆颗粒机，18目筛网整粒；整粒后颗粒与椰子香精用三维混合机混合均匀；复合膜袋包装，既得。
1、理化特性
根据中国药典2015年版通则0104颗粒剂项下要求，考察实施例与对比例颗粒性状、溶化性、pH值、口味等理化特性。
表1 实施例和对比例理化特性
样品 性状 溶化性 pH值 口味 总杂（%）
实施例1 白色均匀颗粒 9 s 5.55 微酸微甜 0.02
实施例2 白色均匀颗粒 12 s 6.15 微酸微甜 0.02
实施例3 白色均匀颗粒 12 s 4.75 微酸微甜 0.02
实施例4 白色均匀颗粒 10 s 6.08 微酸微甜 0.02
实施例5 白色均匀颗粒 11 s 5.59 微酸微甜 0.02
实施例6 白色均匀颗粒 12 s 5.57 微酸微甜 0.02
实施例7 白色均匀颗粒 9 s 6.02 微酸微甜 0.02
对比例1 白色均匀颗粒 45 s 6.21 草莓味，甜 0.22
对比例2 白色均匀颗粒 42 s 6.23 椰子味，微甜 0.20
上述数据表明，实施例pH4.75~6.15，符合口服液体pH值要求；口味微酸甜，可以有很好的顺应性；溶化性在15秒以内，较对比例可以更快速溶化；杂质较对比例显著减小。
2、稳定性考察
考察实施例与对比例在储存过程中有关物质变化，以判断样品稳定性。加速留样：取实施例及对比例匹多莫德颗粒，复合膜袋包装，于40℃，75%RH条件放置，分别于0、1、3、6个月取样，检测有关物质，并比较变化趋势。长期留样：取实施例及对比例匹多莫德颗粒，复合膜袋包装，于25℃，60%RH条件放置，分别在0、1、3、6、9、12、24个月取样，检测有关物质，并比较变化趋势。本发明匹多莫德口服药物组合物（实施例1~实施例7）和对比例（对比例1和对比例2）的有关物质和性状数据见表2~表5。
表2 实施例与对比例加速留样过程有关物质（总杂质）变化
表3 实施例与对比例长期留样过程有关物质（总杂质）变化
表4 实施例与对比例加速留样过程性状变化
表5 实施例与对比例长期留样过程性状变化
由以上数据可知，实施例1 ~实施例7在储存过程中总杂质及颗粒性状无变化；而对比例1和对比例2储存过程中总杂质呈增加趋势，颗粒颜色加深，影响安全性及患者顺应性。

Claims (9)

1.一种匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于所述的颗粒剂的活性成分为为匹多莫德，非活性成分由稀释剂、粘合剂和pH调节剂组成；各组分的重量百分比如下：匹多莫德10%~80%、稀释剂10%~80%、粘合剂1%~5%、pH调节剂2.5%~20%。
2.根据权利要求 1 所述的匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述稀释剂选自木糖醇、甘露醇、山梨醇之一或组合。
3.根据权利要求 1所述的匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟乙纤维素和羟乙甲纤维素中之一或组合。
4.根据权利要求 1所述的匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述pH调节剂由枸橼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠等碱性化合物之一或组合与枸橼酸、富马酸或酒石酸等酸性化合物之一或组合组成；酸性化合物与碱性化合物的比例为1:4~3:2。
5.根据权利要求 1所述的匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述活性成分占处方重量的10%~80%，稀释剂占处方重量的10%~80%，粘合剂占处方重量的1%~5%，pH调节剂占处方重量的2.5%~20%。
6.根据权利要求1匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述活性成分占处方重量的20%~40%，稀释剂占处方重量的40%~70%，粘合剂占处方重量的2%~4%，pH调节剂占处方重量的5%~15%。
7.根据权利要求 1匹多莫德药物颗粒剂，其特征在于，所述活性成分占处方重量的25%，稀释剂占处方重量的67%，粘合剂占处方重量的3%，pH调节剂占处方重量的10%。
8.权利要求 1 至 7中任一项所述的匹多莫德药物颗粒剂的制备方法，包括如下步骤：（1）匹多莫德粉碎过筛，其他物料粉碎过筛；（2）各组分置湿法混合制粒机内，搅拌混合均匀，加入润湿剂搅拌剪切制软材；（3）颗粒机制备颗粒；（4）流化床干燥；（5）颗粒包装。
9.根据权利要求8所述的匹多莫德药物颗粒剂的制备方法，其特征在于所述的润湿剂为50%乙醇。
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