CN1526390A - 一种匹多莫德的颗粒剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含匹多莫德的颗粒剂，内含匹多莫德及聚维酮K30；碳酸钠；蔗糖；椰子香精等辅料经制软材，再制成颗粒剂。其中以碳酸钠、蔗糖为稀释剂；聚维酮K30为粘合剂；蔗糖、碳酸钠、椰子香精为矫味剂。本发明所研制的匹多莫德颗粒剂供口服使用，主要用于治疗免疫功能缺陷的各类患者的一种安全有效的免疫功能促进剂。
Description
技术领域
本发明是关于含(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸等药理活性组份的颗粒剂及其制备方法。
技术背景
免疫反应存在于诸多疾病的发生与发展过程，疾病如感染、肿瘤、内分泌紊乱、肝或肾功能不全和其它慢性消耗性疾病(如慢性肝病、慢性支气管炎等)均易引起不同程度的免疫缺陷。而免疫缺陷又可加重病情形成恶性循环。大量的临床研究表明患反复发作的呼吸道感染(Recurrent Respiratory Infections，RRI)的儿童存在不同程度的免疫功能低下。50％的患儿T细胞功能不足，30％的患儿NK细胞活性低下，干扰素生成不足，因此在治疗RRI时使用抗菌素或抗病毒药的同时提高患儿的免疫功能不仅可以减轻症状、缩短病程而且可能预防呼吸道感染的反复发作。
慢性支气管炎是目前世界范围内威胁人类健康的主要疾病之一，发病率高达6～15％，不仅造成劳动能力丧失，甚至造成死亡，慢性支气管炎是我国人口死亡的主要原因之一。反复发作的呼吸道细菌或病毒感染是慢性支气管炎发生、发展的一个重要因素，全身或呼吸道局部的防御及免疫功能减弱是慢性支气管炎发生、发展的内在条件。目前认为对慢性支气管炎的治疗除在急性发作期使用抗菌素外应积极提高机体的抗病能力，即促进机体的免疫功能。
另外，提高老年期的免疫功能是延缓衰老的重要方面。
而目前临床上使用的免疫功能促进剂主要为生物制品(如干扰素、白细胞介素2、转移因子、胸腺素等)及植物来源的药物(如香茹多糖、酵母多糖等)，这两类药物均存在各自的不足，如干扰素可造成白细胞减少、贫血、发热、肝功能异常及中枢神经系统毒性等严重的毒副反应，而植物来源的药物存在工业生产时重现性差、质量控制难度大以及生物利用度小等不足，这些方面限制了它们的广泛应用，促进药学工作者寻找通过化学合成得到的生物利用度高的免疫功能促进剂。
80年代后期意大利Poli化学工业公司成功地合成出具有机体免疫功能促进作用的化合物匹多莫德。匹多莫德(pidotimod)的化学名为：(R)-3-[(S)-(5-氧代-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸，在临床上主要用于防疗儿童RRI、慢性支气管炎、反复发作的泌尿道感染及辅助治疗恶性肿瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一种疗效显著的免疫促进剂。匹多莫德是一种全新的化学合成的免疫调节剂，其结构类似于二肽，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度。匹多莫德为免疫促进剂，既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。
匹多莫德可促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其化学趋化性；激活自然杀伤细胞[7]；促进有丝分裂原引起的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞(CD4)与抑制性T细胞(CD8)的比值恢复正常；通过刺激白介素-2和γ-干扰素促进细胞免疫反应。动物试验及临床试验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对机体的免疫功能的促进可发挥显著的治疗细菌及病毒感染的疗效。
鉴于以上所述，匹多莫德是一个安全有效的免疫功能促进剂，为伴有免疫功能缺陷的各类患者提供一个安全有效的治疗药物。
而颗粒剂在临床上使用颇受欢迎，但目前国内外未见有关匹多莫德颗粒剂的报导。
发明内容
本发明的目的在于为免疫缺陷患者提供一种工艺设计合理、产品质量稳定，服用方便，口感好，引湿性小，适合工业化大生产的匹多莫德的新剂型-颗粒剂及其制备工艺。
由于匹多莫德本身为酸性化合物，同时在酸碱性条件下易降解为谷氨酸和噻唑烷酸，造成普通的颗粒剂制备方法将使产品质量不稳定，降解产物产生等缺点，不能制得合格产品。
本发明的目的在于试图通过一种新的颗粒剂制备方法以克服匹多莫德本身呈酸性特点及其在酸碱度和溶化性方面的制备困难的缺陷，从而达到制备合格产品的目的。
本发明所提供的匹多莫德颗粒剂的制备方法中在作为稀释剂目的而引入的碳酸钠在处方量的筛选下发现它同时能较稳定地起到调节酸碱度的作用不象其它碱试剂易造成匹多莫德降解这一意想不到的效果，克服了其它口服液溶液剂的降解问题。
另外在溶化性、溶出度方面经结合主药的化学结构特性采用主药与辅料粉碎混合同时以水溶性高分子材料聚维酮作粘合剂同时既具崩解剂的作用，按以下提供的工艺制备使溶出度得到显著的提高。
本发明研制的匹多莫德颗粒剂，由内含具药理活性组份的匹多莫德及辅料制成。由于匹多莫德味酸，处方中需加入矫味剂，处方设计目标为通过筛选不同的矫味剂、粘合剂等辅料，使制得的颗粒均匀，口感较好，引湿性较弱，质量稳定。
本发明研制的匹多莫德颗粒剂，设计筛选了多个处方，选用碳酸钠为稀释剂和矫味剂，蔗糖、碳酸钠、椰子香精为矫味剂，聚维酮K30为粘合剂，或其它临床上可接受的结构类似物。并对该筛选处方进行酸碱度、溶化性等指标的进一步处方评价，确定以下处方工艺。
本发明所研制的这种匹多莫德颗粒剂，以每1000袋颗粒剂计，含匹多莫德190-790g，碳酸钠40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚维酮K30 65-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
例如，以每1000袋颗粒计，含匹多莫德400g；碳酸钠85g；蔗糖1500g；5％聚维酮K30 140ml；椰子香精0.4g。
本发明所研制的匹多莫德颗粒剂的制备工艺如下：
1、混合原辅料的制备：
①先将蔗糖粉碎，按处方量分别称取经80目筛后的蔗糖、碳酸钠制成混合辅料备用。
②按处方量取匹多莫德与述辅料混合后，一并置于粉碎机中干混均匀。
2、制软材：
将干混均匀的原辅料加5％聚维酮K30溶液(以50％乙醇溶媒配制)按处方量加入，制成软材。
3、制颗粒，将上述软材用12目筛制粒，再于30-75℃干燥，12目筛整粒，将整粒好的颗粒加入已过80目筛的椰子香精混合均匀，分装即得匹多莫德颗粒剂。
匹多莫德颗粒剂临床前药理、毒理学研究情况如下：
药效学研究：
匹多莫德可剂量依赖性地促进有丝分裂原引起的外周淋巴细胞及脾脏淋巴细胞增殖反应，取消免疫抑制剂如环磷酰胺及糖皮质激素对淋巴细胞增殖反应的抑制作用；促进2-硝基氯苯引起的迟发性过敏反应；取消氨甲喋呤、环磷酰胺对抗体生成的抑制作用；促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其化学趋化性；激活自然杀伤细胞；使免疫功能低下时改变的辅助性T细胞(CD4+)与抑制性T细胞(CD8+)的比值恢复正常；刺激白介素-2和γ-干扰素的生成。
表1 RRI症状持续时间(天)
| 症状 | 给药期间(60天) | 观察期(90) | ||
| 匹多莫德(n＝309) | 安慰剂(n＝327) | 匹多莫德(n＝300) | 安慰剂(n＝314) | |
| 发热 | 1.8*±0.16 | 2.8±0.28 | 1.0*±0.12 | 3.2±0.24 |
| 咳嗽 | 2.6*±0.28 | 4.9±0.37 | 1.4*±0.21 | 4.8±0.39 |
| 咳痰 | 1.4*±0.22 | 2.0±0.25 | 0.6*±0.13 | 2.2±0.25 |
| 鼻塞 | 1.6*±0.20 | 2.5±0.25 | 0.7*±0.13 | 2.5±0.27 |
| 流涕 | 1.4*±0.18 | 2.3±0.23 | 1.0*±0.16 | 2.3±0.24 |
| 咽痛 | 1.0±0.13 | 1.4±0.14 | 0.6±0.09 | 1.5±0.17 |
| 耳痛 | 0.2**±0.04 | 0.4±0.07 | 0.1*±0.03 | 0.5±0.08 |
| X±SE，**P＜0.01，**P＜0.05VS安慰剂组 | ||||
在90天的观察期间，匹多莫德组71％的患儿无呼吸道感染复发，对照组为41％(P＜0.01)；匹多莫德组患儿呼吸道感染复发数(总数145/300例，人均0.48±0.89次)明显低于对照组(总数359/314例，人均1.14±1.34次，P＜0.01)。匹多莫德治疗组不良反应发生率与对照组相比无显著差异，表明匹多莫德是一种安全有限的治疗儿童RRI的药物。其他临床试验的结果见表2。
表2 匹多莫德(PID)治疗儿童RRI的临床试验
| 文献 | 病例数 | 给药方法 | 结果与评价 | |
| 25 | 25 | 抗生素+PID 400mgbid 20天PID 400mg pd60天 | 20天内91％(对照组9％)耳炎恢复96％(对照组8％)咽炎恢复60天内PID组RRI复发率为0，对照组为96％，PID＞placebo | |
| 25 | 抗生素+placebo 20天placebo 20天 | |||
| 26 | 60 | 抗生素+PID 400mgbid 20天PID 400mg pd60天 | PID组发热持续时间短(4.4vs6.0天)抗生素使用时间短(7.6vs10天)住院时间短(6.4vs8.5天)60天内复发率低(65vs100％) | |
| 60 | 抗生素+placebo 20天placebo 20天 | |||
| (以上试验受试者为急性发作期患者) | ||||
| 27 | 205 | PID 400mg pd 60天；停药观察90天 | PID组试验期内急性发作次数较对照少发病时病程短、症状轻PID＞placebo | |
| 211 | placebo | |||
| 28 | 117 | PID 400(bid 15天，pd 60天)停药观察90天 | 75天给药期PID组发病率低于对照组PID组发病时病程短、症状轻停药观察90天内PID组发病率(63.4％)低于对照组(76.3％)；PID＞placebo | |
| 118 | Placebo | |||
| 29 | 52 | PID 400mg pd 60天停药观察60天 | PID组出现呼吸道感染症状及发热的比例显著低于对照 | |
| 49 | Placebo | 组PID＞placebo | |
| (以上试验受试者为RRI稳定期患者) | |||
(2)对慢性支气管炎的治疗：匹多莫德可通过增强机体的免疫功能而预防及治疗慢性气管炎的急性发作(由细菌或病毒感染所致)。在一个由49个研究单位参与的多中心双盲对照试验中，共包括514名处于慢性支气管炎稳定期的受试者，所有受试者有5年以上的支气管炎病史，并在试验前的冬季有过急性发作。514名受试者随机分为匹多莫德治疗组与安慰剂对照组，给药方法为匹多莫德800mg或安慰剂每天一次，连续60天，停药后观察90天，结果表明在60天的给药期及90天的停药观察期内，匹多莫德治疗组患者急性发作发生率明显低于安慰剂对照组，急性发作时病程较短、症状较轻，并且使用抗生素的时间亦较对照组为短。其他临床试验的结果见表3。
表3 匹多莫德(PID)治疗慢性支气管炎的临床试验
| 文献 | 病例数 | 给药方法 | 结果与评价 |
| 30 | 93 | PID 800mg pd 60天停药观察60天 | PID组与对照组急性发作发生率如下：第1月9vs39.5％；第2个月1.2vs 46.1％；观察期60天0vs50％PID＞placebo |
| 88 | placebo | ||
| 31 | 68 | 抗生素+PID 800mgbid 8天PID 800mg bid 7天停药观察30天 | PID治疗组病程(8.9天)明显短于对照组(10.7天)；症状如咳嗽、咳痰改善更快。PID＞placebo |
| 69 | placebo |
以下的实施例可进一步具体说明本发明的方法，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1、
一种含有匹多莫德的颗粒剂，由内含的是活性组份的匹多莫德及辅料制成的匹多莫德颗粒。
实施例2、
按实施例1所述的颗粒剂，所述的辅料包括稀释剂，例如碳酸钠、蔗糖；粘合剂，例如聚维酮K30；矫味剂，例如：蔗糖、碳酸钠、椰子香精等及其他临床上可接受的结构类似物。
实施例3、
本发明所研制的这种匹多莫德颗粒剂，以每1000袋颗粒剂计，含匹多莫德190-790g，碳酸钠40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚维酮K30 65-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
实施例4
按实施例3所述的颗粒剂，以每1000袋颗粒计，含匹多莫德400g；碳酸钠85g；蔗糖1500g；5％聚维酮K30 140ml；椰子香精0.4g。
实施例5、
按实施例3、4所述的颗粒剂，其中5％聚维酮K30是指以水或乙醇作为溶媒制成的5％聚维酮K30，例如以50％乙醇作为溶媒5％聚维酮K30。
实施例6、
一种制备实施例1、2、3、4、或5所述的含有米非司酮的颗粒剂的方法包括以下步骤：
步骤1：)混合原辅料的制备：
①先将蔗糖粉碎，按处方量分别称取经80目筛后的蔗糖、碳酸钠制成混合辅料备用。
②按处方量取匹多莫德与上述辅料混合后，一并置于粉碎机中干混，出料后干混均匀。
步骤2：)制软材：
将干混均匀的原辅料加5％聚维酮K30溶液(以50％乙醇溶媒配制)按处方量加入，制成软材。
步骤3：)制颗粒：
将上述软材用12目筛制粒，再于30-75℃干燥，12目筛整粒，将整粒好的颗粒加入已过80目筛的椰子香精混合均匀，分装即得匹多莫德颗粒剂。
Claims (8)
1.一种颗粒剂，其中包括(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氢噻唑-4-羧酸和辅料。
2.按权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于所述的辅料指稀释剂；粘合剂；矫味剂；等及其他临床上可接受的结构类似物。
3.权利要求2的颗粒剂，其中稀释剂是碳酸钠、蔗糖；粘合剂是聚维酮K30；矫味剂是蔗糖、碳酸钠、椰子香精等。
4.按权利要求1-3任意一项所述的颗粒剂，其特征在于每1000袋颗粒剂，含匹多莫德190-790g；碳酸钠40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚维酮K3065-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
5.按权利要求4所述的颗粒剂，其特征在于每1000袋颗粒剂，含匹多莫德400g；碳酸钠85g；蔗糖1500g；5％聚维酮K30140ml；椰子香精0.4g。
6.按权利要求3-5任意一项所述的颗粒剂，其中5％聚维酮K30是指以水或乙醇作为溶媒制成的5％聚维酮K30。
7.权利要求6的颗粒剂，其中的溶媒是50％乙醇。
8.一种制备权利要求1所述颗粒剂的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
步骤1：)均匀原辅料混合物的制备：
①先将蔗糖粉碎，再按处方量分别称取过80目筛后的蔗糖、碳酸钠制成混合辅料备用；
②按处方量取匹多莫德与上述辅料混合后，一并置于粉碎机中干混均匀；
步骤2：)制软材：将干混均匀的原辅料加5％聚维酮K30(以50％乙醇溶媒配制)按处方量加入，制成软材；
步骤3：)制颗粒，将上述软材经12目筛制粒，再于30-75℃干燥，12目筛整粒，将整粒好的颗粒加入已过80目筛的椰子香精混合均匀，分装即得匹多莫德颗粒剂。
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