CN1931159A - 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 - Google Patents
艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1931159A CN1931159A CN 200510015103 CN200510015103A CN1931159A CN 1931159 A CN1931159 A CN 1931159A CN 200510015103 CN200510015103 CN 200510015103 CN 200510015103 A CN200510015103 A CN 200510015103A CN 1931159 A CN1931159 A CN 1931159A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ailamode
- powder
- iguratimod
- crystalline powder
- quick releasing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种难溶性多晶型药物艾拉莫德的微粉化技术，经微粉化的艾拉莫德具有新的结晶且粉末粒径在1～10μm。以微粉化的艾拉莫德为活性成分，加入高效崩解剂、表面活性剂、稀释剂等制成的口服速释制剂，能显著改善体外溶出速率和体内吸收程度，生物利用度明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及难溶性药物艾拉莫德结晶性微粉，晶型和制备方法，艾拉莫德速释制剂，这种速释制剂的制备方法。
背景技术
据世界卫生组织提供的数字，目前全球约有3.5亿关节炎患者，美国约占11.4％；而全球类风湿性关节炎患者为1％。我国是一个风湿和类风湿高发国家。根据国家卫生部调查显示：因为气候、生活水平等问题，我国共有1000万人患有不同程度的风湿和类风湿病，发病率位居全球前列。该病反复发作，素有″不死的癌症″之称，给患者及家属带来长期而沉重的痛苦。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis)是一种致残性较强的系统性自身免疫性疾病，如不采取积极有效的治疗，一般在1至2年内将发生关节侵蚀性病变。目前，RA治疗为两大类药物，非甾体类抗炎镇痛药(NSAIDs)和改变病程抗风湿药(DMARDs)。NSAIDs主要作用是减轻RA患者的关节疼痛、肿胀及改善关节功能，但并不改变疾病的进展，也不能防止关节的破坏，其对胃肠道的严重不良反应限制了它的使用。与NSAIDs相比，DMARDs的起效较慢、不良反应较多，且随服药时间延长，疗效下降，但可阻止病程进展，防止关节破坏。为克服上述缺陷，富山化学公司开发了选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究结果表明，艾拉莫德对首次应用病情改善抗风湿药(DMARDs)治疗的患者和对此类药物耐药的患者来说都有效。
艾拉莫德的通用名为Iguratimod，化学名为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名称为：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化学结构、制造方法、用途在日本特开2001-240540的特许公报已有收载，日本特开平2-49778号和日本再共表平6-623714号公开发表了艾拉莫德解热镇痛、抗关节炎作用，免疫调节作用，对自身免疫疾病的预防、治疗作用。
艾拉莫德为病情改善型抗关节炎药物(DMARD)，可抑制炎症细胞因子包括白介素-1，6，8(IL-1，IL-6，IL-8)及肿瘤坏死因子(TNF)的生成，临床试验显示，它可有效减慢骨损坏，不论是否有重组人骨形态生成蛋白-2(rhBMP-2)的存在，该化合物均可有效刺激基质(stromal)及成骨细胞前体(preosteoblastic)细胞系中的成骨细胞的分化。除了具有良好的抑制骨重吸收活性外，它对于骨的合成代谢也有影响。
目前临床报道主要是两个剂量，即每天口服艾拉莫德50mg、70mg。在与安慰剂对照以209个病例16周的双盲治疗关节炎时，临床症状显著改善，分别为73.5％，59.6％和11.9％，最佳剂量为25mg，每天两次。
我院研制的艾拉莫德原料和常规片已经获得国家药品监督管理局临床批件，正在进行临床研究。研究中发现，不同溶剂精制的艾拉莫德，其粉末X-射线衍射图不同，说明艾拉莫德存在多晶型。由于艾拉莫德水溶性差，生物利用度低，因此在常规片制备过程中，采用带水研磨法以克服原料静电并减小原料粉末粒径，使片剂生物利用度得到改善。
艾拉莫德为多晶型水难溶性药物，晶型与粉末粒径影响其在体内吸收。为进一步提高艾拉莫德的生物利用度，提早药物的起效时间，使血药浓度尽早达到有效治疗浓度，可将艾拉莫德微粉化或制备艾拉莫德固体分散体。
固体分散体技术可提高艾拉莫德的溶出速度和生物利用度，但该制备方法却不令人十分满意，因为需要大量高分子载体和一些其它药用辅料，降低了载药量，导致最终制剂的体积过大，给予所需剂量的艾拉莫德将变的困难，或只好给予2片。
微粉化技术包括机械粉碎法和微粉结晶法。机械粉碎法为一种固体药物的粉碎过程，就是用机械方法来增加表面积，即是机械能转变成表面能的过程，这种转变是否完全，直接影响粉碎的效率。极性药物的晶形均具有相当的脆性，较易粉碎至微小晶体。而难溶性药物大多属于非极性晶体物质，则难粉碎至微小晶体。这类物质缺乏脆性，当施加到一定压力时，易产生变形而阻碍了它们的粉碎。同时这类物质有较强的内聚力来平衡外加机械力，主要有这两方面的原因阻止了药物在一般粉碎机械下达到微粉化，必须使用流能磨等特殊粉碎设备进行粉碎，使粉末粒径小至几个微米以下。对于难溶性药物艾拉莫德原料来说，即属于非极性晶体物质，原料的晶形类似棉絮状，缺乏脆性、静电大、流动性很差，这种原料粉末的物理性质，不仅影响体内吸收，对进一步制剂的制备带来很大困难。对艾拉莫德原料采用机械粉碎法制备微粉，效率低，难以满足大生产的需要。
微粉结晶法包括两种方式。将药物的过饱和溶液，在快速搅拌下骤然降温，快速结晶而得的微粉。或将药物的溶液在一定的条件下，如温度、搅拌速度、加入速率等，通过溶剂的转换作用或化学反应，使之析出结晶而制得微细结晶的方法。此法无需特殊的粉碎器，微粉直径绝大部分在10μm以下，且幅度变化较小。
从溶液中析出结晶的过程，包括晶粒的形成及成长两个过程。设晶核的形成速率为V1，晶核成长的速率为V2。若V1＞＞V2，则结晶细小；若V2＞＞V1，则结晶粗大。若将药物的溶液倒入一大量不溶性溶剂中，因溶液很稀，晶核虽大量生成，但来不及成长，故析出的结晶极细。所以要得适宜的微粉，须在混合溶剂中得到一个合适的过饱和度。这种过饱和度显然受药物量、溶剂量。温度、搅拌、加入速率等条件的影响，需经实验确定。制备艾拉莫德微粉适宜采用微粉结晶法中的溶剂转换法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾拉莫德新晶型的结晶性微粉及制备方法。
本发明的另一个目的在于提供一种艾拉莫德速释制剂及制备方法。
本发明采用微粉结晶法制备的新的晶型的艾拉莫德微粉，增加了表面积，促进了药物的溶解，增加吸收速率和吸收量，提高生物利用度，提高疗效。新晶体在制剂制备过程及贮存过程中晶型稳定。
本发明人意外发现，新制备的艾拉莫德结晶性粉末，不仅粉末粒径减小至5μm左右，而且其粉末的X-射线衍射图谱与原研制的艾拉莫德原料结晶粉末的X-射线衍射图谱明显不同，晶形由棉絮状变为颗粒状，因此，该晶体具有良好的流动性，可直接研磨过筛后用于药物制剂。为实现本发明的目的，采用如下技术方案：
本发明所述的微粉化的艾拉莫德结晶性粉末是通过二甲基甲酰胺和水溶剂转化析出微细结晶制造的。即以二甲甲酰胺溶解艾拉莫德原料，水为药物析晶溶剂，制备具有新晶型的艾拉莫德微粉。例如，将艾拉莫德原料加入二甲基甲酰胺有机溶剂使之溶解，缓慢滴加入水中，边滴加，边快速搅拌，艾拉莫德立即析出并分散在水中。过滤，用蒸馏水搅洗三遍，过滤分离固体，干燥制得。其中，艾拉莫德二甲基甲酰胺溶液浓度宜在20～70mg/ml，优选50～60mg/ml；二甲基甲酰胺与水的用量比宜在1∶100～7∶100，优选2.5∶100～4.5∶100；搅拌速度宜在200～1000r/min，优选500～700r/min；艾拉莫德二甲基甲酰胺溶液加入水中速度宜在0.2～3ml/s，优选0.3～0.6ml/s。
本发明所述的艾拉莫德微粉，粉末粒径在50μm以下，优选1～10μm，更优选2～5μm。用日本理学标准型TG-DTA分析仪测定，温度范围为室温～400℃，升温速率为10℃/min，本品不含结晶水或结晶溶剂，在238℃～245℃间有一个吸热峰，为本品的熔融吸热峰，在300℃左右本品开始分解。
本发明的艾拉莫德结晶性微粉，用D/max-2500日本理学X-射线多晶粉未衍射仪测定，采用石墨单色器，辐射类型为Cuka，管统为100mA，管压为40KV。具有下列X-射线衍射谱：
| 2θ(°) | 面间距d(A) | 相对丰度(％) | 2θ(°) | 面间距d(A) | 相对丰度(％) |
| 5.9408.14010.48011.96012.44014.82015.92017.40018.32018.74020.06020.62021.12021.80022.98024.000 | 14.866510.85288.43427.39377.10945.97265.56235.09244.83874.73124.42274.30394.20314.07353.86693.7048 | 481010014161514885737373637406874 | 24.30025.16025.62027.20028.28029.02029.72031.78033.18034.48036.86038.22040.10041.90044.38047.180 | 3.65983.53663.47413.27583.15313.07443.00352.81342.69782.59902.43652.35282.24682.15432.03951.9248 | 63616161132815181112910161099 |
本发明的艾拉莫德微粉，适于口服给药制剂，如片剂包括速释片、咀嚼片、分散片、泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片等；胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、肠溶胶囊等；颗粒剂包括混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒、控释颗粒等；口服溶液剂；口服混悬剂；糖浆剂等等。本发明的艾拉莫德微粉，还适于外用制剂如凝胶剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、贴剂等等的制备。制备口服固体制剂时，可将艾拉莫德和适宜药用辅料制成颗粒装袋或装入明胶胶囊或压制成片。
口服速释制剂中艾拉莫德剂量可为5～30mg，优选10～20mg。日服两次，每次一片。
本发明的艾拉莫德口服固体速释制剂由艾拉莫德微粉、崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂组成。其中高效崩解剂可为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，优选交联羧甲基纤维素钠，崩解剂用量在5％～20％为宜；表面活性剂可为十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或聚山梨醇酸酯80，优选十二烷基硫酸钠，表面活性剂用量在0％～5％为宜。稀释剂可为乳糖、微晶纤维素、山梨醇、淀粉、蔗糖等，优选乳糖和微晶纤维素，稀释剂的用量在30％～80％为宜。
本发明优选的口服固体速释制剂，每一制剂单位由下述成分组成：
活性成分 艾拉莫德结晶性微粉 2％～50％
崩解剂 交链羧甲基纤维素钠 7％～15％
表面活性剂 十二烷基硫酸钠 1％～5％
稀释剂 乳糖和微晶纤维素 40％～80％
本发明所述的每一制剂单位是指每片中含上述成分的重量百分比。
本发明的艾拉莫德速释制剂与常规片比较，体外溶出明显加快，释放特点为：0～2分钟时溶出量为50％～90％，5分钟时溶出量＞80％。动物体内药代试验表明，与常规片比较，艾拉莫德速释制剂血药浓度达峰时间加快，由原来3.61小时加快到2.55小时；生物利用度显著提高，速释片AUC(0～∞)为35.53±4.90，常规片AUC(0～∞)为23.24±5.52，相对生物利用度为152.9％。
总而言之，本发明的积极效果在于，将艾拉莫德进行微粉化处理后，获得了新的晶型，减小药物粒径、改善粉末的物理性质，增大比表面积，从而改善了药物的水溶性和水分散性。提高了艾拉莫德的生物利用度，加快了起效时间，可使用较小剂量即可达到常规片的治疗效果。
附图说明：
图1艾拉莫德微粉的粉末X-射线衍射图；
图2样品1、2和常规片体外溶出度比较；
图3样品1与常规片的(Beagle狗)药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
实施例1
艾拉莫德结晶性微粉的制备
取艾拉莫德原料1.0g加入17.5ml二甲基甲酰胺溶解，缓慢(或滴加)进入500ml水中，边滴加，边搅拌，搅拌速度为800r/min，艾拉莫德立即析出并分散在水中。过滤，用蒸馏水搅洗三遍，过滤，60℃干燥2小时。取上述粉末，进行粉末X-射线衍射测定和粉末粒径检查，上述粉末平均粒径约为4μm。收率为97.5％。粉末X-射线衍射图谱见图1。
实施例2
艾拉莫德速释片的制备(1000片)：
处方组成 样品1 样品2 样品3
艾拉莫德微粉 25g 25g 25g
乳糖 50g 25g 50g
微晶纤维素 50g 50g 25g
甘露醇 / 37.5g /
交联羧甲基纤维素钠 20g 20g 24g
十二烷基硫酸钠 4.5g 5g /
聚维酮K30 适量 适量 适量
硬脂酸镁 3g 3g 2.3g
制备过程：
(1)将原、辅料粉碎分别过200目筛，备用。
(2)除聚维酮K30、硬脂酸镁外，按处方称取处方量，60目筛混合均匀，加10％PVP-K30溶液制软材，30目筛制粒，60℃干燥2小时。
(3)取上述颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，20目筛整粒。压片，控制压力3～4公斤。
溶出度测定：
照中国药典2000年版要求，以磷酸盐缓冲液(pH为7.8)为溶出介质，浆法，转速为100转/分，紫外分光光度法测定，样品1、样品2及常规片溶出度测定结果如下：
| 取样时间(分) | 释放量(％) | |||
| 样品1 | 样品2 | 样品3 | 常规片 | |
| 25101520304560 | 93.999.099.496.895.3 | 75.096.099.6100.9100.2 | /90.098.7/101.099.0 | /63.478.3/88.196.4100.3102.3 |
样品1、样品2及常规片的溶出曲线见图2。
实施例3
在Beagle狗中进行的药动学研究比较样品1与常规片的体内释放特性。
试验采用6个个体，在固定时间间隔采集血样，并分析艾拉莫德。结果如下：
| 药动学参数 | 样品1 | 常规片 | P值 |
| Tpeak(h)Cmax(μg/ml)Ke(1/h)T1/2Ke(h)AUC(0～∞)(μg*h/ml)AUC(0～t)(μg*h/ml) | 2.55±0.383.74±0.220.2039±0.07833.58±1.1035.53±4.9033.35±4.44 | 3.61±0.991.85±0.610.1472±0.02814.82±0.8623.24±5.5221.37±4.20 | ＞0.05＜0.01**＞0.05＞0.05＜0.05**＜0.05** |
结果：上述药代参数说明，样品1达峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)比常规片明显提高，统计学具有显著性差异，生物利用度明显提高；达峰时间(Tpeak)提前1小时，但统计学无意义；消除速率常数(Ke)和消除半衰期(T1/2Ke)两剂型间无差异。
样品1与常规片的(Beagle狗)药物浓度一时间曲线见图3。
Claims (8)
1、一种艾拉莫德微粉化结晶性粉末，其特征在于：该结晶性粉末粒径在50μm以下，其DSC吸热转变238℃～245℃，其采用石墨单色器，Cuka辐射，具有下列X-射线衍射谱：
2θ(°)
面间距d(A)
相对丰度(％)
2θ(°)
面间距d(A)
相对丰度(％)
5.9408.14010.48011.96012.44014.82015.92017.40018.32018.74020.06020.62021.12021.80022.98024.000
14.866510.85288.43427.39377.10945.97265.56235.09244.83874.73124.42274.30394.20314.07353.86693.7048
481010014161514885737373637406874
24.30025.16025.62027.20028.28029.02029.72031.78033.18034.48036.86038.22040.10041.90044.38047.180
3.65983.53663.47413.27583.15313.07443.00352.81342.69782.59902.43652.35282.24682.15432.03951.9248
63616161132815181112910161099
2、如权利要求1所述的结晶性粉末，其特征在于：所述的微粉化艾拉莫德结晶性粉末粒径在1～10μm。
3、一种制备权利要求1所述的艾拉莫德微粉化结晶性粉末的方法，其特征在于：将艾拉莫德原料加入二甲基甲酰胺中使之溶解，然后缓慢滴入水中，边滴加边快速搅拌，艾拉莫德立即析出并分散在水中；过滤，用蒸馏水搅洗三遍，过滤分离固体，40-60℃干燥2-4小时，制得微粉化爱拉莫德结晶性粉末。
4、一种含权利要求1所定义的艾拉莫德口服速释制剂，其特征在于：由微粉化艾拉莫德结晶性粉末及药用辅料组成。
5、如权利要求4所述的口服速释制剂，其特征在于：所述的药用辅料包括崩解剂、表面活性剂、稀释剂、粘合剂、润滑剂。
6、如权利要求4所述的口服速释制剂，其特征在于：所述的崩解剂包括5％～20％羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮；表面活性剂包括0％～5％十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠或聚山梨醇酸酯80；稀释剂包括30％～80％乳糖、微晶纤维素、山梨醇、蔗糖或淀粉。
7、如权利要求4所述的口服速释制剂，其特征在于每一制剂单位由下述成分组成：
活性成分 艾拉莫德结晶牲微粉 2％～50％
崩解剂 交链羧甲基纤维素钠 7％～15％
表面活性剂 十二烷基硫酸钠 1％～5％
稀释剂 乳糖和微晶纤维素 40％～80％
8、如权利要求4所述的口服速释制剂，其体外释放特征为：0～2分钟时溶出量为50％～90％，5分钟时溶出量＞80％；体内达峰时间为1～4小时。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510015103A CN1931159B (zh) | 2005-09-16 | 2005-09-16 | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510015103A CN1931159B (zh) | 2005-09-16 | 2005-09-16 | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1931159A true CN1931159A (zh) | 2007-03-21 |
| CN1931159B CN1931159B (zh) | 2010-05-12 |
Family
ID=37877282
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200510015103A Expired - Fee Related CN1931159B (zh) | 2005-09-16 | 2005-09-16 | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN1931159B (zh) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102406939A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 上海复星普适医药科技有限公司 | 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 |
| CN102429912A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-05-02 | 庞飞 | 一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途 |
| CN103565739A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 瑞美松龙滴眼液 |
| CN106008436A (zh) * | 2016-06-25 | 2016-10-12 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种艾拉莫德α晶型的制备方法 |
| CN109512786A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-03-26 | 北京化工大学 | 一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法 |
| JP2021109849A (ja) * | 2020-01-10 | 2021-08-02 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100387231C (zh) * | 2003-03-24 | 2008-05-14 | 天津药物研究院 | 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂 |
| SI1731138T1 (sl) * | 2004-03-31 | 2016-06-30 | Toyama Chemical Co., Ltd. | Fina disperzija slabo topljivega zdravila in postopek za njeno izdelavo |
-
2005
- 2005-09-16 CN CN200510015103A patent/CN1931159B/zh not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102406939A (zh) * | 2010-09-26 | 2012-04-11 | 上海复星普适医药科技有限公司 | 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 |
| CN102406939B (zh) * | 2010-09-26 | 2013-05-08 | 上海星泰医药科技有限公司 | 提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法 |
| CN102429912A (zh) * | 2011-10-26 | 2012-05-02 | 庞飞 | 一种微粉化普拉睾酮或硫酸普拉睾酮钠制备的药物组合物及其用途 |
| CN103565739A (zh) * | 2012-07-25 | 2014-02-12 | 天津金耀集团有限公司 | 瑞美松龙滴眼液 |
| CN106008436A (zh) * | 2016-06-25 | 2016-10-12 | 江苏正大清江制药有限公司 | 一种艾拉莫德α晶型的制备方法 |
| CN109512786A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-03-26 | 北京化工大学 | 一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法 |
| JP2021109849A (ja) * | 2020-01-10 | 2021-08-02 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 |
| JP7426832B2 (ja) | 2020-01-10 | 2024-02-02 | 株式会社トクヤマ | 新規結晶構造を有するイグラチモド及びその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1931159B (zh) | 2010-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1105705C (zh) | 一种特定物理形态的杂环酰胺衍生物的制备方法 | |
| CN1066727C (zh) | 抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐 | |
| Javadzadeh et al. | Liquisolid technique for dissolution rate enhancement of a high dose water-insoluble drug (carbamazepine) | |
| CN1125812C (zh) | 2－氨基－4－(4－氟苄基氨基)－1－乙氧基羰基氨基苯的新变体及其制备方法 | |
| CN1309374C (zh) | 改进的快速崩解的多颗粒片剂 | |
| CN1931159B (zh) | 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂 | |
| CN100406436C (zh) | 阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备阿托韦兹他汀半钙形式ix的方法 | |
| EP2549871A1 (en) | Polymorphic forms st-246 and methods of preparation | |
| WO2012159511A1 (zh) | 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物 | |
| CN101095671B (zh) | 艾拉莫德口服双层控释制剂 | |
| CN100577157C (zh) | 含有降血脂成分的分散片及其制备方法 | |
| CN1807417A (zh) | 新型无水无结晶型态的罗伐他汀钙盐 | |
| CN1330641A (zh) | 3－(2,4－二氯苄基)－2－甲基－n－(戊磺酰基)－3h－苯并咪唑－5－羧酰胺的晶形 | |
| CN101111495B (zh) | 晶体1h-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-胺，7-[5-[(环己基甲基氨基)-甲基]-1h-吲哚-2-基]-2-甲基，硫酸盐(1:1)，三水合物及其药物用途 | |
| CN100341495C (zh) | 格列本脲固体分散体、口服组合物及其制备方法 | |
| CN1903351A (zh) | 妇宁凝胶剂及其制备方法 | |
| CN101891703B (zh) | 一种非布司他的晶体、制备方法及在药物中的应用 | |
| CN1634045A (zh) | 复方法莫替丁咀嚼片制备方法 | |
| CN1944420A (zh) | 艾拉莫德结晶形态及其组合物 | |
| CN1775793A (zh) | I晶型3,4',5－三羟基－3－β－D－葡萄糖苷 | |
| CN1049451A (zh) | 抗菌素组合物 | |
| CN1531925A (zh) | 一种制备古拉替莫固体制剂的工艺及其固体制剂 | |
| CN1878538A (zh) | 用于治疗肥胖的mtp抑制剂的固体无定形分散体 | |
| CN113616599B (zh) | 一种大黄素固体分散体及其制备方法与应用 | |
| CN1903867A (zh) | 新晶型的3,4’,5－三羟基茋－3－β－D－葡萄糖苷 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Effective date: 20130130 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20130130 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY TRANSFER RESERVE CENTER CO., LTD. Effective date: 20140505 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140505 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20100512 Termination date: 20160916 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |