CN109512786A - 一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法 - Google Patents

一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，属于药物制备领域。本方法提供包含艾拉莫德或艾拉莫德与表面活性剂的溶液及合适的反溶剂；将所述包含艾拉莫德的溶液和所述的反溶剂分别置于药物溶液的第一储槽和反溶剂的第二储槽中，两种料液由泵送出，经流量计，同时进入超重力反应器，并喷于旋转的填料层内沿，从而通过反溶剂沉淀结晶的方法使艾拉莫德重结晶出来；收集艾拉莫德悬浮液，透析、冷冻干燥得到艾拉莫德纳米药物粉体。采用本发明方法，通过使用不同的表面活性剂、调节两种料液的体积流量比、改变电机频率等，制备得到艾拉莫德纳米药物颗粒分散性好；艾拉莫德纳米颗粒的溶出度可达80％，约为原料药溶出度的4倍。

Description

一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法
技术领域
本发明属于药物制备领域，特别涉及一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法。
背景资料
艾拉莫德(Iguratimod)是一种甲磺酰苯胺，是一种具有抗炎和免疫调节作用的小分子化合物，已被开发为一种改善疾病的抗风湿药物(DMARD)。该化合物的非临床研究表明，对动物中各种关节炎模型的改善作用主要由于其抑制免疫球蛋白和各种炎性细胞因子的产生。此外，通过刺激成骨细胞分化和抑制破骨细胞形成，发现艾拉莫德具有对骨代谢产生合成代谢作用。关于其作用的更详细的机制，已经指出在不阻断核转录因子NF-κB抑制剂α(IκBα)降解的情况下抑制核转录因子κB(NF-κB)的活化。尽管艾拉莫德的真正目标分子尚不清楚，但有必要假设多种机制包括抑制核转录因子NF-κB。除了这些免疫调节和其他持久作用外，艾拉莫德还抑制环氧合酶-2，其提供针对疼痛和炎症的协同短期作用。通过日本类风湿性关节炎患者的临床试验检查其疗效和耐受性与沙拉唑磺胺吡啶相当。因此，艾拉莫德是一种具有新颖性质和良好临床反应的有前景的DMARD。进一步的临床研究将澄清这种药物是否是治疗不能使用生物制品的患者的有用选择之一。艾拉莫德的分子式为C17H14N2O6S，其结构式如下：
纳米医药技术是制药行业的一项新兴技术，是目前药物研究的一个热点。在纳米尺度下，药物和药物载体会表现出新的特性。将水溶性差的药物制备成纳米颗粒，可以增加颗粒的比表面积，提高其溶解性，还可以降低助溶剂的用量，提高其载药量。纳米药物载体可以实现组织的靶向给药，借助纳米载体将药物定位于病变组织，可以达到药剂用量少和药物利用率高的效果，从而减少药物的副作用。
目前，制备纳米药物颗粒的方法主要分为“自下而上”的方法，包括乳液或微乳液法，沉淀法，超临界流体法及喷雾干燥法等和“自上而下”的方法，包括高压均质法，物理粉碎或研磨法等。但这些方法共同存在的问题是制备工艺复杂、生产成本高、颗粒尺寸大、粒径分布范围宽，更主要的是，由于纳米粒子具有极大的比表面积和很高的表面能，容易在液相介质中发生团聚，导致所得到的纳米粉体稳定性差。
超重力技术克服了传统方法存在的问题，利用具有高强度化的微观混合性能的超重力反应器进行超重力环境下超快速的分子混合，颗粒形成过程得以有效精确地控制，从而合成出高度纳米化、粒径分布均一、溶出度高的药物纳米颗粒。超重力反应器最关键的设备是旋转填充床，在旋转填充床中利用旋转产生的离心力模拟超重力环境。与常规环境相比，在超重力环境下，不同大小分子的分子扩散和相间传质过程都要快得多，气液、液固、液液两相在多孔介质(转子中的填料层)中充分流动接触，液体的表面张力变得微不足道，巨大的剪切力把液体撕裂成微米甚至纳米级的液膜、液丝和液滴，从而产生极大的和迅速更新的相界面，使相间的传质速率比传统的塔器中的提升1～3个数量级，极大地强化了微观混合和传质过程。
本发明中所使用的术语“超重力旋转床”包括本领域中通常所使用的超重力旋转填充床反应器。因此，术语“超重力旋转床”，“超重力旋转填充床反应器”可相互替代。超重力旋转填充床反应器在早期专利(中国专利CN91111028.3，CN91109255.2，ZL95215430.7)中已经公开。本发明引入这些专利或专利申请作为参考。
发明内容
在以上现有技术的基础上，本发明提供了一种制备艾拉莫德纳米药物颗粒的方法，该方法具有工艺简单、操作安全、节能、成本低、在生产中易于实现等优点。
本发明使用的实验装置是超重力反应器，其特征在于，包括一个超重力旋转填充床的腔体，超重力旋转填充床的腔体的进料口位于它的侧面，出料口位于它的底部；超重力旋转填充床的腔体内设有含填料层的转子，转子位于腔体的侧面与电机相连。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为一种制备艾拉莫德纳米药物颗粒的方法，该方法的实施步骤包括如下，
S1将适量的艾拉莫德和表面活性剂聚乙烯醇(PVA)按照比例在室温下溶解于二甲基亚砜(DMSO)中，作为药物溶液；
S2提供合适的反溶剂；
S3将S1所述的药物溶液和S2所述的反溶剂分别置于药物溶液的第一储槽9和反溶剂的第二储槽10中，药物溶液和反溶剂由泵8送出，经流量计5，同时进入超重力反应器，并喷于旋转的填料层2内沿，从而通过反溶剂沉淀结晶的方法使艾拉莫德重结晶出来；
S4收集S3中的艾拉莫德悬浮液，离心洗涤、冷冻干燥得到艾拉莫德纳米药物颗粒粉体；
步骤S1所述的药物溶液为艾拉莫德和聚乙烯醇按照比例溶解在二甲基亚砜中的溶液，比例范围为(1:0)～(1:1)，优选1:1；
步骤S2所述的反溶剂为超纯水；
步骤S1所述的药物溶液和步骤S2所述的反溶剂的体积流量比的范围为(1:10)～(1:20)，优选1:20；
超重力反应器包括含填料的旋转填充床反应器和不含填料的孔道型旋转填充床反应器，其中旋转填充床的转速为1000rpm～2500rpm(对应数显调频仪的频率为17.85Hz～44.64Hz)，优选2500rpm；
由该制备方法制得的艾拉莫德药物纳米颗粒，艾拉莫德的表面有一层聚合物载体聚乙烯醇；艾拉莫德纳米药物颗粒的平均粒径在200nm～300nm，形貌规整，分散性好；艾拉莫德纳米颗粒的溶出度可达80％，约为原料药溶出度的4倍；艾拉莫德纳米颗粒对成纤维样滑膜细胞的体外增殖及迁移抑制效果更好。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果。
根据本发明的沉淀结晶方法，两种料液在在超重力环境下，在多孔填料层中充分、均匀地接触，在巨大的剪切力下被撕裂成微米甚至纳米级的液膜、液丝和液滴，极大地强化了微观混合和传质过程。克服了现有技术中溶液与反溶剂接触不均匀、不充分的问题，同时也避免了现有技术方法中通常出现的局部过饱和现象。
采用本发明的方法，可通过改变表面活性剂的用量、调节两种料液的体积流量比、改变电机频率等，能够得到平均粒径可控且粒度分布窄的纳米级艾拉莫德药物颗粒。
采用本发明的方法，可通过改变表面活性剂的用量及表面活性剂与艾拉莫德的质量比，能够得到平均粒径较小、分散均匀、溶出速率较快和溶出度较大等性能更优的艾拉莫德纳米药物颗粒。
该药物颗粒的结构是艾拉莫德的表面有一层聚合物载体；艾拉莫德纳米药物颗粒的平均粒径在200nm～300nm、分散性较好；艾拉莫德纳米颗粒的溶出度可达80％，约为原料药溶出度的4倍；艾拉莫德纳米颗粒对成纤维样滑膜细胞的体外增殖及迁移抑制效果更好；本发明还提供根据上述方法得到的艾拉莫德纳米药物粉体。
附图说明
图1是在本发明的一个实施方案中，在艾拉莫德纳米药物颗粒制备操作中所使用的超重力反应器示意图。
图2是实施例1中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图3是实施例2中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图4是实施例3中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图5是实施例4中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图6是实施例5中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图7是实施例6中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图8是实施例7中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图9是实施例8中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图10是实施例9中制得的艾拉莫德的透射电镜照片(a)和粒径分布图(b)。
图11是实施例1、2、3、4、5、6、7、8、9中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒悬液稳定性的数码照片。
图12是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒冻干粉末、原料药和聚乙烯醇的红外光谱图.
图13是实施例1(纳米药A)、实施例4(纳米药B)、实施例6(纳米药C)、实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒冻干粉末、原料药和聚乙烯醇的X射线衍射图。
图14是实施例1(纳米药A)、实施例4(纳米药B)、实施例6(纳米药C)、实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒与原料药在pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线。
图15是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒与原料药对成纤维样滑膜细胞的体外抑制细胞增殖实验曲线图。
图16是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒与原料药对成纤维样滑膜细胞的体外抑制细胞迁移实验图。
图17是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒与原料药对成纤维样滑膜细胞的体外抑制细胞侵袭实验图。
图18是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量分别为10mg/kg和3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠体内测得的血药浓度曲线图。
图19是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量分别为10mg/kg和3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠体内测得的血药浓度相关参数图表。
图20是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量为3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠关节炎治疗后关节切片的H&E染色图片。
图21是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量为3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠关节炎治疗后关节切片的Safranin O染色图片。
图22、图23和图24分别是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量为3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠关节炎治疗期间大鼠体重、关节直径和关节炎指数变化曲线图。
图25是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量为3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠关节炎治疗期间后腿发病情况照片：a是Lewis大鼠进行CIA造模成功后关节炎发病情况，b是Lewis大鼠未进行CIA造模关节照片，c是Lewis大鼠发病后未进行给药治疗关节照片，d是Lewis大鼠发病后进行原料药给药治疗后关节照片，e是Lewis大鼠发病后进行纳米药给药治疗后关节照片。
图26是实施例9(纳米药D)中制得的艾拉莫德药物纳米颗粒(给药量为3.3mg/kg)与原料药(给药量为10mg/kg)在Lewis大鼠关节炎治疗后血液中IL-6、TNF-α、IL-1β炎性指标：(a)血清中IL-6水平(b)血清中TNF-α水平(c)血清中IL-1β水平(d)滑膜组织匀浆上清液中IL-6水平(e)滑膜组织匀浆上清液中TNF-α水平(f)滑膜组织匀浆上清液中IL-1β水平。
图中：1、外壳，2、填料层，3、控制电机，4、液体分配器，5、流量计，6、密封圈，7、出口，8、泵，9、溶剂储槽，10、反溶剂储槽。
具体实施方式
实施例1
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德，不添加聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：0，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取100mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为30mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:10。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图2所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径2μm左右，且形貌不规整，团聚严重，分散性差，粒度分布不均匀。
从图14所示的溶出曲线可以看出，经过48h后，艾拉莫德原料药只溶出不到20％，而按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米颗粒的溶出速率和溶出度都比原料药的高，且超重力机的电机频率越大，即转速越高，溶出速率和溶出度越大，最高可溶出80％以上。
实施例2
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和40mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：0.2，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取100mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为30mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:10。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图3所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径1.5μm左右，且形貌不规整，团聚严重，分散性差，粒度分布不均匀。
实施例3
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和100mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：0.5，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取100mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为30mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:10。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图4所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径1μm左右，且形貌不规整，团聚严重，分散性差，粒度分布不均匀。
实施例4
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取100mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为30mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:10。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图5所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径1μm左右，且形貌较规整，有一些团聚，粒度分布均匀。
从图14所示的溶出曲线可以看出，经过48h后，艾拉莫德原料药只溶出不到20％，而按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米颗粒的溶出速率和溶出度都比原料药的高，且超重力机的电机频率越大，即转速越高，溶出速率和溶出度越大，最高可溶出80％以上。
实施例5
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取150mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为20mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:15。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图6所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径800nm左右，且形貌较规整，有一些团聚，粒度分布均匀。
实施例6
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取200mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至17.86Hz(1000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为15mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:20。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图7所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径500nm左右，且形貌较规整，有一些团聚，粒度分布均匀。
从图14所示的溶出曲线可以看出，经过48h后，艾拉莫德原料药只溶出不到20％，而按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米颗粒的溶出速率和溶出度都比原料药的高，且超重力机的电机频率越大，即转速越高，溶出速率和溶出度越大，最高可溶出80％以上。
实施例7
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取200mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至26.79Hz(1500rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为15mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:20。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图8所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径350nm左右，且形貌较规整，有一些团聚，粒度分布均匀。
实施例8
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取200mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至35.71Hz(2000rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为15mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:20。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图9所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径300nm左右，且形貌较规整，有一些团聚，粒度分布均匀。
实施例9
采用的反应装置如图1所示，填料层2为普通金属丝网。
称取200mg艾拉莫德和200mg聚乙烯醇，即艾拉莫德与聚乙烯醇质量比为1：1，在室温下溶解于10mL二甲基亚砜中，搅拌使其充分溶解，作为溶剂相置于储槽9中。量取200mL超纯水，作为反溶剂相置于储槽10中。开启控制电机3的数显调频仪至44.64Hz(2500rpm)。调节流量计5，设定溶剂相流量为15mL/min，反溶剂相流量300mL/min，即溶剂与反溶剂之比为1:20。启动电机3，当调频仪上显示的数字由0升至17.86Hz，并稳定显示10s后，将两种料液由泵8送出，经液体分配器4基本同时喷于旋转的填料层2内沿。两料液充分混合，形成艾拉莫德悬浮液，从出口7流出，稳定10s后再收集艾拉莫德悬浮液。将得到的艾拉莫德悬浮液装入50ml的离心管中，在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬离心管底部的艾拉莫德纳米药物颗粒，再次在离心机转速9000rpm下离心15min，弃去上清液，加入一定量超纯水重悬，将重悬的艾拉莫德悬浮液冷冻干燥即得到艾拉莫德药物粉体。
从图10所示的透射电镜照片a和粒径分布图b中可以看出，艾拉莫德为平均粒径200nm左右，且形貌较规整，粒度分布均匀。
从图14所示的溶出曲线可以看出，经过48h后，艾拉莫德原料药只溶出不到20％，而按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米颗粒的溶出速率和溶出度都比原料药的高，且超重力机的电机频率越大，即转速越高，溶出速率和溶出度越大，最高可溶出80％以上。
从图15所示的体外抑制细胞增殖实验曲线可以看出，经过加药处理48h后，按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米药物颗粒与原料药相比，同样加药浓度，细胞增殖率更低，效果更好。
从图16和图17所示的体外抑制细胞迁移和侵袭实验图可以看出，经过加药处理48h后，按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米药物颗粒与原料药相比，同样加药浓度，细胞迁移数目更少，效果更好。
从图18到图26所示的动物实验结果可以看出，按照本发明所述的制备方法制得的艾拉莫德纳米药物颗粒与原料药相比，纳米药给药量是原料药的1/3的条件下，对Lewis大鼠的关节炎治疗中达到了同样的效果，在一些指标中纳米药的治疗效果优于原料药。

Claims (9)

1.一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，本制备方法使用的实验装置是超重力反应器，超重力反应器包括一个超重力旋转填充床的腔体，超重力旋转填充床的腔体的进料口位于侧面，出料口位于底部；超重力旋转填充床的腔体内设有含填料层的转子，转子位于腔体的侧面与电机相连；其特征在于：
该方法的实施步骤包括如下，
S1将适量的艾拉莫德和表面修饰剂聚乙烯醇PVA按照比例在室温下溶解于二甲基亚砜DMSO中，作为药物溶液；
S2提供合适的反溶剂；
S3将S1所述的药物溶液和S2所述的反溶剂分别置于药物溶液的第一储槽(9)和反溶剂的第二储槽(10)中，药物溶液和反溶剂由泵(8)送出，经流量计(5)，同时进入超重力反应器，并喷于旋转的填料层(2)内沿，从而通过反溶剂沉淀结晶的方法使艾拉莫德重结晶出来；
S4收集S3中的艾拉莫德悬浮液，离心洗涤、冷冻干燥得到艾拉莫德纳米药物颗粒粉体。
2.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：所述的表面修饰剂包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆。
3.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：所述的药物溶液为艾拉莫德和聚乙烯醇按照比例溶解在二甲基亚砜中的溶液，比例范围为(1:0)～(1:1)。
4.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：所述的反溶剂为超纯水。
5.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：所述的药物溶液和反溶剂的体积流量比的范围为(1:10)～(1:20)。
6.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：超重力反应器包括含填料的旋转填充床反应器和不含填料的孔道型旋转填充床反应器，旋转填充床的转速为1000rpm～2500rpm。
7.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：由该制备方法制得的艾拉莫德药物纳米颗粒，艾拉莫德的表面有一层聚合物载体聚乙烯醇；艾拉莫德纳米药物颗粒的平均粒径为200nm～300nm；所述艾拉莫德纳米颗粒的溶出度达80％。
8.根据权利要求7所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：所述的艾拉莫德纳米颗粒对成纤维样滑膜细胞的体外增殖及迁移抑制效果更好，在CIA模型大鼠治疗中，给药量只有原料药三分之一的条件下，达到了与原料药同样的治疗效果。
9.根据权利要求1所述的一种艾拉莫德纳米药物颗粒的制备方法，其特征在于：利用本制备方法还能得到艾拉莫德纳米药物粉体。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110123766A (zh) * 2019-05-24 2019-08-16 东南大学 IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931159A (zh) * 2005-09-16 2007-03-21 天津药物研究院 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂
CN101375834A (zh) * 2007-09-02 2009-03-04 杨喜鸿 艾拉莫德的固体分散体及其制备方法和药物应用
CN101891726A (zh) * 2005-10-09 2010-11-24 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN106008436A (zh) * 2016-06-25 2016-10-12 江苏正大清江制药有限公司 一种艾拉莫德α晶型的制备方法
CN106265542A (zh) * 2016-09-22 2017-01-04 北京化工大学 一种阿霉素纳米药物颗粒的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1931159A (zh) * 2005-09-16 2007-03-21 天津药物研究院 艾拉莫德微粉化及口服速释制剂
CN101891726A (zh) * 2005-10-09 2010-11-24 天津药物研究院 艾拉莫德结晶形态及其组合物
CN101375834A (zh) * 2007-09-02 2009-03-04 杨喜鸿 艾拉莫德的固体分散体及其制备方法和药物应用
CN106008436A (zh) * 2016-06-25 2016-10-12 江苏正大清江制药有限公司 一种艾拉莫德α晶型的制备方法
CN106265542A (zh) * 2016-09-22 2017-01-04 北京化工大学 一种阿霉素纳米药物颗粒的制备方法

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心: "《药学专业知识（一）》", 30 January 2017, 中国医药科技出版社 *
宋明侠: "艾拉莫德混悬剂的制备及稳定性考察", 《泰山医学院学报》 *
宋明侠等: "艾拉莫德速释片的溶出度测定方法研究", 《天津药学》 *
施必伟等: "艾拉莫德缓释微丸的研制", 《中国医药工业杂志》 *
赵宏等: "超重力反溶剂沉淀法快速制备疏水药物纳米颗粒(英文)", 《CHINESE JOURNAL OF CHEMICAL ENGINEERING》 *
陈博等: "强化液相沉淀微观混合制备药物纳微颗粒", 《中国粉体技术》 *
陈玉红等: "热熔挤出技术制备艾拉莫德固体分散体及体外溶出度的影响因素研究", 《中国药学杂志》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110123766A (zh) * 2019-05-24 2019-08-16 东南大学 IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用
CN110123766B (zh) * 2019-05-24 2021-07-02 东南大学 IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用

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