CN101401801B - 姜黄素明胶微球及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种姜黄素明胶微球，微球中姜黄素的质量分数为2.2％～7.6％，余量为明胶。其制备方法为：将含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下加入到含有Span80的液体石蜡中，搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化，再放入冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。微球外观为淡黄色粉末，呈球形，表面光滑，粒径分布较窄、分散性好，不粘联或极少粘联，流动性好。本发明以可生物降解的价格低廉的明胶为载体材料，以乳化交联法制备了姜黄素明胶微球，具有工艺简单、成本低、操作方便、包封率高、稳定性好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种姜黄素明胶微球及其制备工艺。
背景技术
姜黄素(Curcumin，简称C)是从姜科姜黄属(curcuma L.)植物中提取的一种天然有效成分，具有广泛的预防和治疗肿瘤的作用，且毒副作用小。体外研究表明，姜黄素对多种肿瘤细胞的产生、增殖、转移均具有抑制作用，特别是对于人肺癌细胞，不仅可使细胞内Ca2+、cAMP浓度升高，成功诱导其凋亡，而且可以使具有抗脱落凋亡特性的肺癌细胞发生脱落凋亡，对于恶性转移瘤的治疗具有非常重要的意义。但其水中溶解度小，稳定性差，口服吸收少，生物利用度低，这大大限制了其应用。
微球，是一种以适宜高0分子材料为载体包裹或吸附药物而制成的球形或类球形微粒，粒径一般在1～500μm之间，属于基质型骨架微粒，可以供注射、口服、滴鼻、皮下埋植或关节腔给药使用，达到提高药物靶向性、延缓或控制药物释放、增加制剂稳定性等目的。若将姜黄素制备成微球，则会大大提高其稳定性、吸收率、生物利用度等。目前并没有关于姜黄素微球及制备工艺的专利文献报道。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种姜黄素明胶微球，本发明还提供了其制备工艺。
一种姜黄素明胶微球，微球中姜黄素的质量分数为2.2％～7.6％，余量为明胶。
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，步骤如下：在温度55℃±2℃下，将含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到温度为55℃±2℃的含有Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％～20％，姜黄素与明胶的质量比为1：10～20，Span80的体积浓度为1％～2％，水相与油相的比例为1：4～6；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃±2℃，加入戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化25～35min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24±0.5h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。
所述电磁搅拌的转速为800～1000r/min。
所述形成W/O乳剂时搅拌时间为30～40min。
所述戊二醛溶液体积分数为25％，加入的戊二醛溶液与水相的体积比为1：5。
本发明的姜黄素明胶微球外观为淡黄色粉末，用光学显微镜与扫描电镜观察，显示微球呈球形，表面光滑，粒径分布较窄、分散性好，不粘联或极少粘联，流动性好。本发明以可生物降解的价格低廉的明胶为载体材料，以乳化交联法制备了姜黄素明胶微球(C-GMS)，具有工艺简单、成本低、操作方便、包封率高、稳定性好等优点。
附图说明
图1为微球在光学显微镜下的照片(*100)；
图2为微球在扫描电镜下的照片(*4000)；
图3为微球粒径分布图；
图4为姜黄素的DSC曲线图；
图5为空白明胶微球的DSC曲线图；
图6为姜黄素明胶微球的DSC曲线图；
图7为C-GMS体外释放曲线示意图。
具体实施方式
下面结合实施例和试验例对本发明作进一步的说明：
实施例1：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在800r/min电磁搅拌下缓慢加入到8mL温度为55℃的含有2％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为20％，姜黄素与明胶的质量比为1：20；搅拌30min形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为2.22％，包封率为27.50％。
实施例2：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在1000r/min电磁搅拌下缓慢加入到8mL温度为55℃的含有1.5％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为15％，姜黄素与明胶的质量比为15：200；搅拌40min形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化25min，再放入4～8℃冰箱中继续固化23.5h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为4.44％，包封率为52.00％。
实施例3：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到8mL温度为55℃的含有1％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％，姜黄素与明胶的质量比为1：10；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化35min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24.5h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为7.6％，包封率为71.50％。
实施例4：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到10mL温度为55℃的含有1.5％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％，姜黄素与明胶的质量比为1：20；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为3.74％，包封率为66.90％。
实施例5：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL2含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到10mL温度为55℃的含有1％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为20％，姜黄素与明胶的质量比为15：200；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为4.8％，包封率为55.40％。
实施例6：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到10mL温度为55℃的含有2％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为15％，姜黄素与明胶的质量比为1：10；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为6.01％，包封率为71.90％。
实施例7：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL2含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到12mL温度为55℃的含有1％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为15％，姜黄素与明胶的质量比为1：20；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为3.30％，包封率为61.00％。
实施例8：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到12mL温度为55℃的含有2％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％，姜黄素与明胶的质量比为15：200；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为6.15％，包封率为75.50％。
实施例9：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到12mL温度为55℃的含有1.5％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为20％，姜黄素与明胶的质量比为1：10；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，载药量为6.30％，包封率为50.01％。
实施例10：制备姜黄素明胶微球，步骤如下：
以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，在温度55℃下，将2mL含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到10mL温度为55℃的含有1％Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％，姜黄素与明胶的质量比为1：10；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃，加入0.4mL25％的戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化30min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。经测定，其中，载药量为6.15％，包封率为75.5％。
试验例1：微球的形态、粒径及其分布
按实施例10的制备工艺制备姜黄素明胶微球，观察其形态、粒径及其分布，结果为：外观为淡黄色粉末，用光学显微镜与扫描电镜观察，显示微球呈球形，表面光滑，粒径分布较窄、分散性好，不粘联或极少粘联，流动性好，如图1、图2所示。
以算术平均径(dav)为微球的平均粒径，计算公式为dav＝(n1d1+n2d2+…nndn)/(n1+n2+…+nn)，式中n1、n2...nn为粒子数，d1、d2...dn为粒径。在光学显微镜下用测微尺测定500个，以每隔5μm粒径为一单元的微球个数除以总个数得微球的频率(％)为纵坐标，以粒径(μm)为横坐标绘制微球的球径直方图表示粒度分布，如图3所示，测得微球的平均粒径为18.9μm，粒径在5～30μm范围内者占总数的86.6％。
试验例2：差示扫描量热法(DSC)测定
以实施例10所得到的微球为样品，进行DSC测定，操作条件：扫描温度31～400℃，升温速度10℃/min，DSC量程为40mw，氮气流量为0.2ml/min，分别测得C(姜黄素)、GMS(空白明胶微球)与C-GMS(姜黄素明胶微球)的DSC曲线，如图4、图5、图6所示，从曲线上看出C在185.5℃时有特征峰，GMS在62.5℃时有特征吸收峰，但C-GMS基本上无C或GMS的特征吸收峰，而有其本身67.9℃，182.5℃的特征峰，说明确实形成了C-GMS。
试验例3：C-GMS体外释药试验
(1)标准曲线的制备：准确称量10mg姜黄素，用40％乙醇生理盐水溶液溶于100mL容量瓶中，定容后分别取0.1、0.3、0.5、0.7、0.9ml，在10mL容量瓶中用上述溶液溶定容。于432nm处测定吸收度A，以A对药物浓度C进行线性回归，得标准曲线方程为：
A＝0.1276C-0.0035，r＝0.9998
(2)释药试验：参照文献赵瑞玲，丁红，谢茵.阿霉素聚乳酸微球的制备及释药特性研究[J].中国医院药学杂志，2004，24(2)：74-7，采用动态透析法，精密称取实施例10制备的C-GMS20mg，装入透析袋(分子量截留值为20000)中，置200mL溶出杯中，加入100mL40％乙醇生理盐水溶液作为释放介质，在37℃恒温溶出仪中旋转，定时取样3mL，同时补充等量的同温度的释放介质。样液用0.8μm微孔滤膜过滤后，以同法操作的GMS为空白，测定药物含量，计算累积释药百分率(Ft)，以(Ft)对相应取样时间(t)做图，结果如图7所示。结果表明，C-GMS体外累积释放量在48h时可达77.01％，具有明显的缓释特征。C-GMS的释药可用一级动力学方程描述：1n(1-Q)＝-0.0298t-0.0598，r＝0.9984，T1/2＝21.25h。
试验例4：C-GMS的稳定性考察
取实施例10制备的C-GMS，密封于西林瓶中，分别置冰箱内(3～5℃)、室温15～25℃与37℃ RH75％条件下3个月，结果如表1所示，其外观、形态、载药量、释药规律均几乎无变化或变化不显著。
表1
Claims (5)
1.姜黄素明胶微球，其特征在于：微球中姜黄素的质量分数为6.15％，余量为明胶，所述微球平均粒径为18.9μm，粒径在5～30μm范围内者占总数的86.6％。
2.权利要求1所述的姜黄素明胶微球的制备工艺，其特征在于：以液体石蜡为油相，Span80为乳化剂，步骤如下：在温度55℃±2℃下，将含有姜黄素的明胶水溶液在电磁搅拌下缓慢加入到温度为55℃±2℃的含有Span80的液体石蜡中，其中，明胶的质量浓度为10％～20％，姜黄素与明胶的质量比为1∶10～20，Span80的体积浓度为1％～2％，水相与油相的比例为1∶4～6；搅拌形成W/O乳剂，然后降温至20℃±2℃，加入戊二醛溶液，冰浴，保持温度在5～8℃，搅拌固化25～35min，再放入4～8℃冰箱中继续固化24±0.5h；将上层油相倾倒，加入异丙醇脱水，抽滤，用乙醚和异丙醇交替冲洗数次，得干燥粉末状微球。
3.根据权利要求2所述的姜黄素明胶微球的制备工艺，其特征在于：所述电磁搅拌的转速为800～1000r/min。
4.根据权利要求2所述的姜黄素明胶微球的制备工艺，其特征在于：所述形成W/O乳剂时搅拌时间为30～40min。
5.根据权利要求2所述的姜黄素明胶微球的制备工艺，其特征在于：所述戊二醛溶液体积分数为25％，加入的戊二醛溶液与水相的体积比为1∶5。
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