CN115414522A - 一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法及其产品和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法及其产品和应用，配制明胶水溶液并降温至37℃，加入水溶性抗肿瘤或其他生物活性药物配制成明胶载药溶液；将明胶载药溶液透过微孔膜进入含有乳化剂的油相溶液中，得到油包水型微乳液；冷却乳液并加入适量交联剂，之后离心沉淀，用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。本发明反应过程温和，避免了生物活性药物失去活性；控制交联剂用量，避免过度交联降低明胶微球的降解性。使用微孔膜得到粒度可控且分布单一的明胶微球，提高微球的产率，避免原料和药物的浪费。本发明适合在可降解载药栓塞微球和载药致孔剂等领域推广和应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种生物医用材料技术领域的方法，具体是一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法及其产品和应用。
背景技术
载药微球作为药物释放系统，可用于药物的精准递送和持续释放。载药微球是常用的栓塞材料，其不仅结合了化疗和栓塞的双重作用，而且可在病灶部位缓慢释放药物，长期维持有效药物浓度，与传统化疗栓塞术相比其具有减毒，增效的优势。然而，目前临床上使用的可载药栓塞微球(如DC Beads，HepaSphere、伽俐生微球等)均不具有生物可降解的性能，释放完药物后长期在体内积累，会造成供血动脉的永久栓塞，易导致肿瘤周围微血管增生、也不利于肿瘤复发时的重复治疗。
明胶是由胶原蛋白水解得到的一种天然高分子材料，具有生物相容性好、来源广、可生物降解等优点，被广泛应用在食品、医药等领域。明胶微球是一种常用的载药材料，传统的制备方法主要以磁力搅拌油包水乳化后通过降温或交联形成微球，再经过离心、洗涤沉淀得到产物。然而，这种方法得到的明胶微球粒度不易控制，且分布范围较广。而栓塞材料对微球的粒径和分布均有一定要求，使微球适用于血管的栓塞。此外，单一粒度分布的明胶载药微球还可以作为骨水泥材料的致孔剂，降解后形成孔径均一的微孔，提供细胞生长的空间。
基于以上研究背景，本发明致力于提供一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，可用于制备不同应用需求的单一粒度分布的明胶载药微球。
发明内容
本发明目的在于提供一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法。
本发明的再一目的在于：提供一种上述方法制备的粒度可控且单一分布的明胶载药微球产品。
本发明的又一目的在于：提供一种上述产品的应用。
本发明目的通过下述方案实现：一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液，降温至37℃，溶液中按明胶质量的0.01%-20%加入水溶性药物，充分溶解，得到明胶载药溶液；
（2）液体石蜡加热至37℃，加入1%-5%（w/v）乳化剂配制成油相；
（3）将微孔膜安装于膜乳化器中，选择合适的乳化临界压力，使水相透过膜孔进入油相，得到油包水型微乳液，水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液交联，戊二醛溶液体积与明胶质量之比为1:10，交联反应1h。反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
步骤（1）所述的明胶溶液配制方法为55℃水浴中磁力搅拌溶解。
步骤（1）所述的水溶性药物包括促骨分化、促血管化、抗肿瘤、抗生素类小分子药物、生物活性蛋白，如BMP-2、VEGF、盐酸阿霉素。
步骤（2）所述的乳化剂为吐温20、吐温60或吐温80中的一种或几种。
步骤（3）所述的微孔膜为孔径大小0.2-100μm的SPG微孔膜，所述临界压力为0.01-1000Kpa，视所需粒径大小而定，粒径越小所需压力越大。
本发明提供一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球，根据上述任一所述方法制备得到。
本发明提供一种明胶载药微球在制备负载生物活性药物载药微球材料中的应用。
配制明胶水溶液并降温至37℃，加入水溶性抗肿瘤或其他生物活性药物配制成明胶载药溶液；将明胶载药溶液透过微孔膜进入含有乳化剂的油相溶液中，得到油包水型微乳液；冷却乳液并加入适量交联剂，之后离心沉淀，用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
本发明包括以下步骤：
步骤1.在55℃水浴中磁力搅拌溶解明胶，配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液；
步骤2.降温至37℃，溶液中按明胶质量的0.01%-20%加入水溶性药物，充分溶解，得到明胶载药溶液；
步骤3.液体石蜡加热至37℃，加入1%-5%（w/v）乳化剂配制成油相；
步骤4.将微孔膜安装于膜乳化器中。选择合适的乳化临界压力，使水相透过膜孔进入油相，得到油包水型微乳液。所述微孔膜孔径大小为0.2-100μm的SPG微孔膜，所述临界压力为0.01-1000Kpa，视所需粒径大小而定，粒径越小所需压力越大；
步骤5.水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液交联，戊二醛溶液体积与明胶质量之比为1:10，交联反应1h。反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
本发明的优点在于：
反应过程温和，避免生物活性药物失去活性。控制交联剂用量，避免过度交联降低明胶微球的降解性；
使用微孔膜得到粒度可控且分布单一的明胶微球，提高微球的产率，避免原料和药物的浪费。
具体实施方式
以下实施例以发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围并不限于下述的实施例。
实施例1
一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球，按以下步骤制备：
（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解浓度为10%（w/v）的明胶溶液，降温至37℃，加入10mg盐酸阿霉素，充分溶解，得到明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用5μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为30KPa，使水相明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液，水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
实施例2
一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球，按以下步骤制备：
（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解；降温至37℃，加入10mgbmp-2蛋白，充分溶解，得到水相明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用50μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为10KPa，明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液；水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
实施例3
一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球，按以下步骤制备：
（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解；降温至37℃，加入50mgbmp-2蛋白，充分溶解，得到水相明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用100μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为1KPa，水相明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液；水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
Claims (10)
1.一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制浓度为5-10%（w/v）的明胶溶液，降温至37℃，溶液中按明胶质量的0.01%-20%加入水溶性药物，充分溶解，得到明胶载药溶液；
（2）液体石蜡加热至37℃，加入1%-5%（w/v）乳化剂配制成油相；
（3）将微孔膜安装于膜乳化器中，选择合适的乳化临界压力，使水相透过膜孔进入油相，得到油包水型微乳液，水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液交联，戊二醛溶液体积与明胶质量之比为1:10，交联反应1h。反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
2.根据权利要求1所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的明胶溶液配制方法为55℃水浴中磁力搅拌溶解。
3.根据权利要求1所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述的水溶性药物包括促骨分化、促血管化、抗肿瘤、抗生素类小分子药物、包括如BMP-2、VEGF的生物活性蛋白、盐酸阿霉素。
4.根据权利要求1所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，步骤（2）所述的乳化剂为吐温20、吐温60或吐温80中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，步骤（3）所述的微孔膜为孔径大小0.2-100μm的SPG微孔膜，所述临界压力为0.01-1000Kpa，视所需粒径大小而定，粒径越小所需压力越大。
6.根据权利要求1至5任一项所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解浓度为10%（w/v）的明胶溶液，降温至37℃，加入10mg盐酸阿霉素，充分溶解，得到明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用5μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为30KPa，使水相明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液，水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
7.根据权利要求1至5任一项所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解；降温至37℃，加入10mg bmp-2蛋白，充分溶解，得到水相明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用50μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为10KPa，明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液；水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
8.根据权利要求1至5任一项所述粒度可控且单一分布的明胶载药微球的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
（1）1g明胶溶解于10mL纯水中，55℃水浴中磁力搅拌溶解；降温至37℃，加入50mg bmp-2蛋白，充分溶解，得到水相明胶载药溶液；
（2）200mL液体石蜡中加入2g吐温80，磁力搅拌充分混合，既得油相溶液；
（3）使用100μm SPG微孔膜安装于膜乳化器中，乳化临界压力为1KPa，水相明胶载药溶液透过微孔膜进入油相得到微乳液；水相加入完毕后，将乳液置于20℃水浴中，150rpm搅拌下加入1%（w/v）戊二醛溶液100μL进行交联反应1h；反应结束后离心沉淀，去除上清液，产物用异丙醇洗涤3次，室温干燥后得到明胶载药微球。
9.一种粒度可控且单一分布的明胶载药微球，其特征在于根据权利要求1-8任一所述方法制备得到。
10.一种根据权利要求9所述明胶载药微球在制备负载生物活性药物载药微球材料中的应用。
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