CN101249077A - 一种可降解聚合物多孔微球的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其具体作法是:a.将可生物降解聚合物溶解在其有机溶剂中,配制成浓度为1~30%(g/ml)的油相。b.按a步聚合物1%~50%取致孔剂,溶于水形成内水相。c.按体积比1~30∶100,将内水相滴加到油相中,搅拌使其形成初乳。d.配制浓度为0.5~10%(g/ml)的聚乙烯醇水溶液,作为外水相。e.按体积比3~30∶100将初乳注入到外水相中,搅拌或超声处理使其形成复乳液,待复乳液中的聚合物固化成微球。f.将微球冷冻、干燥后即得。制备的可降解聚合物多孔微球,孔多、比表面积大,吸附、包载性能好;用于吸附、包载易于失活的蛋白质、多肽类药物及生长因子时,能有效地保持其药物的活性和疗效。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用工程,尤其涉及一种可生物降解聚合物微球的制备方法及所制得可生物降解聚合物多孔微球的用途。
背景技术
随着生物制药技术的发展,蛋白质及多肽类活性药物由于其较好的治疗效果、毒副作用小、对疾病预防、临床治疗及解决体内蛋白质数量缺乏和功能丧失问题均有一定作用等优点,近年来蛋白类药物使用呈现上升趋势。但是,蛋白药物具有分子量大及空间结构复杂的特点,在药物传输过程中极易受到生理环境特别是酶类物质的作用而遭到破坏。另外其本身固有的较弱穿透能力及天然不稳定性决定了其易失活的特性。因此,对蛋白质、多肽类生物活性药物缓释控释的研究具有重要意义。
近年来,可降解聚合物微球作为活性药物的载体,实现药物的控制释放已经在全世界得到广泛的应用。可生物降解聚合物作为药物载体时,能够有效地保护活性药物,延长药效,并具有生物降解性,其降解产物无毒,能在新陈代谢过程中排出体外(如中国专利申请号200610015923.X)。并且也能够通过制备出不同粒径的微球,实现不同部位的药物传输(如中国专利200610122185.9,03149464.1)。可生物降解聚合物根据其来源分为天然高分子和合成高分子两种。天然高分子,如壳聚糖、淀粉、海藻酸盐、明胶等比较容易得到、价格比较便宜,生物相容性好,能大量分离和纯化,但其降解速率不可控,很难实现活性药物的控制释放。人工合成的可生物降解高分子同样具有很好的生物相容性,并具有可控的降解速率,使其成为制备载药微球的主要原料,实现药物在体内的控制释放。其中,聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA),聚乳酸(PLA)已经被FDA批准,被广泛地应用于生物医学领域,特别是药物缓释方面,不少载药微球剂型已经商品化。
现有制备可降解聚合物载药微球最常用的方法是溶剂挥发法(如中国专利20051002947.7)。该发法是将可降解聚合物和药物一起溶于二氯甲烷、三氯甲烷或醋酸乙酯等有机溶剂中,再将其加到含有乳化剂的水中进行乳化,然后通过加温、减压或连续搅拌等方式蒸发除去有机溶剂,形成聚合物纳米粒子的水分散体系,最后制得药物成分和载药聚合物紧密结合的载药微球。该方法具有设备简单,操作易行,制备的微球成球性好,粒径分布均匀等优点。但该方法在制备过程中,可降解聚合物和药物同时溶于有机溶剂中,对药物尤其是蛋白质类活性药物影响很大,甚至导致药物活性的丧失,大大影响了蛋白质及多肽类活性药物的疗效;同时,在加入有机溶剂过程中的搅拌,使药物承受剪切力的作用,并且油水界面,也均会对药物的药性产生不利影响,使药物的药性进一步降低。
发明内容
本发明的目的就是提供一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,该法制备的可降解聚合物多孔微球,孔多、比表面积大,吸附、包载性能好;且用于吸附、包载易于失活的蛋白质、多肽类药物及生长因子时,能有效地保持其药物的活性和疗效。
本发明实现其发明目的,所采用的技术方案是:
一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其具体作法是:
a、制备油相将可生物降解聚合物溶解在其有机溶剂中,配制成质量体积比浓度为1~30%(g/ml)的油相。
b、制备内水相按a步的聚合物的1%~50%的质量称取致孔剂,溶于水中,成为内水相,致孔剂为油酸钠、碳酸氢铵、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚乙二醇中的一种。
c、形成初乳按体积比1~30∶100的比例,将b步制得的内水相滴加到a步制得的油相中,搅拌使其乳化,形成油包水的初乳。
d、制备外水相配制质量体积比浓度为0.5~10%(g/ml)的聚乙烯醇水溶液,作为外水相。
e、制备复乳液将c步的初乳注入到d步的外水相中,初乳与外水相体积比为3~30∶100,搅拌或超声处理使其乳化,形成复乳液,待可生物降解聚合物的有机溶剂及聚乙烯醇挥发后,复乳液中的聚合物即固化成聚合物微球。
f、冷冻干燥将所得微球离心收集,冷冻、干燥后,即得可生物降解聚合物多孔微球。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
采用水包油包水的复乳法,将油相的可生物降解聚合物通过内水相中的致孔剂的作用,使其在外水相的表面活性剂聚乙烯醇的作用及搅拌或超声乳化作用下,聚合物形成微球的同时能够在微球内形成许多微米级的微孔。从而制成具有比表面积大,吸附、包载性能好的多孔微球,适用于对药物进行吸附。可将其作为独立的药物载体材料,通过吸附方式承载药物,而在载体的制备过程中,药物并不参与其中,不会与有机溶剂接触,也不承受加温、减压或搅拌等物理作用,避免了这些严苛的物理化学环境对药物构象和活性的破坏,能有效地保持其药物的活性和疗效。从而使得本发明方法制备的可生物降解聚合物多孔微球,尤其适用于作为半衰期较短,易于丧失活性的蛋白质、多肽类药物成分的载体。
上述的a步制备油相所用的可生物降解聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚ε一己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、聚二氧六环酮、聚ε一己内酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚磷腈、聚原酸酯中的一种。
这些聚合物均为生物相容性好和可生物降解的人工合成聚合物,并且具有可控的降解速率,使得及本发明方法制备的多孔微球能够更好地适合于用作药物的载体和细胞的载体,。
上述的可生物降解聚合物的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或醋酸乙酯。
上述c步和e步中乳化时的搅拌速度为100~1500rpm。这样的搅拌速度使聚合物多孔微球的直径和微球中小孔的孔径大小合适并且均匀。
上述e步中的乳化为超声乳化,超声功率为50~1500瓦。这种超声乳化的方式也可获得球径及孔径适合并且均匀的聚合物多孔微球。
本发明的第二个目的是提供一种上述方法制得的可生物降解聚合物多孔微球在制药中的应用。
本发明实现第二个发明目的所采用的技术方案是:一种上述方法制得的可生物降解聚合物多孔微球作为活性药物载体的应用,其具体作法是:将活性物质蛋白质或多肽或生长因子溶于缓冲液,形成药物溶液,再将可生物降解聚合物多孔微球浸入到药物溶液中,进行药物吸附,时间5-500分钟,干燥后,即将活性药物承载于可生物降解聚合物多孔微球中。
将用本发明方法制备的聚合物多孔微球,再用作制备聚合物多孔载药微球,这样得到的聚合物多孔载药微球与现有的载药微球相比,由于是先制备独立的多孔状微球,再将多孔微球与药物分散到缓冲液体系中进行吸附,将药物吸附到多孔微球中,形成载药微球。避免了药物与有机溶剂直接接触及在搅拌中机械剪切力所导致的对药物的构象和活性的破坏,可充分保持药物的活性。尤其适用于作为易于丧失活性的蛋白质、多肽及生长因子类物质的载体。
本发明的第三个目的是提供一种上述方法制得的可生物降解聚合物多孔微球生物工程中的用途。
本发明实现第三个发明目的所采用的技术方案是:上述的可生物降解聚合物多孔微球作为可注射细胞组织工程支架的应用,其具体作法是:将生物降解聚合物多孔微球用扫描电镜测试其孔径,选取平均孔径大于1微米的多孔微球作为医用细胞的载体,用其进行细胞培养,生成可注射用的生物药品。
由于本发明制备的可生物降解多孔微球具有贯穿的多孔结构且孔径可调控,在细胞培养过程中,有利于生长因子、养料的传递及代谢废物的排泄和细胞黏附,因此可用于医用细胞培养中构建可注射细胞组织工程支架。
下面结合实施例对本发明的方法作进一步详细的说明。
具体实施方式
实施例1
一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其具体作法是:
a制备油相将可生物降解聚合物0.3克的聚乳酸溶解在3亳升的二氯甲烷有机溶剂中成为质量体积比浓度为10%(g/ml)的油相。
b制备内水相将作为致孔剂的油酸钠,称取0.03克(0.3克聚乳酸的10%)溶于水中,成为内水相。
c形成初乳将按体积比10∶100(内水相比油相)的比例,将b步制得的内水相滴加到a步制得的油相中,搅拌使其乳化,乳化时间10分钟,形成油包水初乳。
d制备外水相配制质量体积比浓度为1%(g/ml)聚乙烯醇水溶液作为外水相。
e制备复乳液将c步的初乳注入到d步的外水相中,初乳与外水相体积比为20∶100,以700转/分钟的速度搅拌使其乳化,形成复乳液,乳化3小时至二氯甲烷完全挥发,复乳液中的聚合物即固化成球。
f冷冻干燥将所得微球离心收集,冷冻干燥后,即得可降解聚合物多孔微球。
实验表明,用本实施例方法制得的微球的平均粒径10微米,孔隙率:98±5%,平均孔径:0.5微米。该微球可用于对蛋白和多肽类活性药物的吸附,作为药物载体。
本例制得的可生物降解聚合物多孔微球可作为活性药物载体进行应用,其具体用法是:将活性物质蛋白质溶于缓冲液,形成药物溶液,再将可生物降解聚合物多孔微球浸入到药物溶液中,进行药物吸附,时间500分钟,干燥后,即将活性药物承载于可生物降解聚合物多孔微球中。
实施例2
本例与实施例1基本相同,所不同的是:b步制备内水相时,以碳酸氢铵为致孔剂。制得的可降解聚合物多孔微球的平均粒径12微米,孔隙率:98±5%,平均孔径:0.5微米。该微球可用于对蛋白和多肽类活性药物的吸附,作为药物载体。
本例制得的可生物降解聚合物多孔微球可作为活性药物载体进行应用,其具体用法是:将活性物质多肽溶于缓冲液,形成药物溶液,再将可生物降解聚合物多孔微球浸入到药物溶液中,进行药物吸附,时间5分钟,干燥后,即将活性药物承载于可生物降解聚合物多孔微球中。
实施例3
本例与实施例1基本相同,所不同的是:b步制备内水相时,以聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物(Pluronic F127)为致孔剂。制得的可降解聚合物多孔微球的平均粒径10微米,孔隙率:98±5%,平均孔径:0.5微米。该微球可用于对蛋白和多肽类活性药物的吸附,作为药物载体。
本例制得的可生物降解聚合物多孔微球可作为活性药物载体进行应用,其具体用法是:将活性物质生长因子溶于缓冲液,形成药物溶液,再将可生物降解聚合物多孔微球浸入到药物溶液中,进行药物吸附,时间200分钟,干燥后,即将活性药物承载于可生物降解聚合物多孔微球中。
实施例4
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以三氯甲烷为有机溶剂;b步制备内水相,以乙二醇为致孔剂。制得的可降解聚合物多孔微球的平均粒径10微米,孔隙率:98±5%,平均孔径:0.5微米。该微球可用于对蛋白和多肽类活性药物的吸附,作为药物载体。
实施例5
本例与实施例1基本相同,所不同的是:e步制备复乳乳液机械搅拌速度为200转/分钟。制得的聚合物多孔微球平均粒径200微米,孔隙率:98±5%,平均孔径:15微米。
本例制得的可生物降解聚合物多孔微球可作为注射用细胞组织工程支架的应用,其具体作法是:将生物降解聚合物多孔微球用扫描电镜测试其孔径,选取平均孔径大于10微米的多孔微球作为医用细胞的载体,在其表面进行细胞培养,生成可注射用的生物药品。细胞培养时,细胞即在多孔微球表面进行黏附、生长和增殖,使制得的生物药品医用细胞含量多,疗效高。
实施例6
本例与实施例1基本相同,所不同的是:以1g聚乳酸为可生物降解聚合物,溶解于100ml的醋酸乙酯中,作为油相;以0.5g(聚合物质量的50%)的碳酸氢铵作为致孔剂溶于水中,成为内水相;按30∶100的体积比将内水相滴加到油相中,形成初乳;质量体积比浓度为10%的聚乙烯醇水溶液为外水相;按体积比30∶100的比例将初乳注入到外水相中,以1500转/分钟的速度搅拌,使其乳化。
实施例7
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以30g聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物为可生物降解聚合物,溶解于100ml的醋酸乙酯中,作为油相;以0.3g(聚合物质量的1%)的聚乙二醇溶于水中,成为内水相;按30∶100的比例将内水相滴加到油相中,形成初乳;以质量体积比浓度为0.5%的聚乙烯醇水溶液为外水相;按3∶100的体积比将初乳注入到外水相中,以100转/分钟的速度搅拌,使其乳化。
实施例8
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以30g聚乙醇酸为可生物降解聚合物,溶解于100ml的醋酸乙酯中,作为油相;以15g(聚合物质量的50%)的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物溶于水中,成为内水相;按30∶100的比例将内水相滴加到油相中,形成初乳;以质量体积比浓度为10%的聚乙烯醇水溶液为外水相;按30∶100的体积比将初乳注入到外水相中,以1500转/分钟的速度搅拌,使其乳化。
实施例9
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以1g聚乳酸和聚乙二醇的共聚物为可生物降解聚合物,溶解于100ml的醋酸乙酯中,作为油相;以0.01g(聚合物质量的1%)的油酸钠溶于水中,成为内水相;按1∶100的体积比将内水相滴加到油相中,形成初乳;以质量体积比浓度为10%的聚乙烯醇水溶液为外水相;按3∶100的体积比将初乳注入到外水相中,以超声方式进行乳化;超声功率为1000瓦。
实施例10
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以15g聚ε-己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物为可生物降解聚合物,溶解于100ml的醋酸乙酯中,作为油相;以3g(聚合物质量的20%)的碳酸氢铵溶于水中,成为内水相;按体积比15∶100的比例将内水相滴加到油相中,形成初乳;以5%的聚乙烯醇水溶液为外水相;按15∶100体积比将初乳注入到外水相中,以超声方式进行乳化;超声功率为1500瓦。
实施例11
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚二氧六环酮为可生物降解聚合物;e步制备复乳液采用超声方式使其乳化,超声功率为50瓦。
实施例12
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚ε-己内酯为可生物降解聚合物;e步制备复乳液采用超声方式使其乳化,超声功率为700瓦。
实施例13
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚碳酸酯为可生物降解聚合物。
实施例14
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚酸酐为可生物降解聚合物。
实施例15
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚酰胺为可生物降解聚合物。
实施例16
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚磷腈为可生物降解聚合物。
实施例17
本例与实施例1基本相同,所不同的是:a步制备油相时,以聚原酸酯为可生物降解聚合物。
Claims (7)
1、一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其具体作法是:
a制备油相将可生物降解聚合物溶解在其有机溶剂中,配制成质量体积比浓度为1~30%(g/ml)的油相;
b制备内水相按a步的聚合物的1%~50%的质量称取致孔剂,溶于水中,成为内水相,致孔剂为油酸钠、碳酸氢铵、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、聚乙二醇中的一种;
c形成初乳按体积比1~30∶100的比例,将b步制得的内水相滴加到a步制得的油相中,搅拌使其乳化,形成油包水的初乳;
d制备外水相配制质量体积比浓度为0.5~10%(g/ml)的聚乙烯醇水溶液,作为外水相;
e制备复乳液将c步的初乳注入到d步的外水相中,初乳与外水相体积比为3~30∶100,搅拌或超声处理使其乳化,形成复乳液,待可生物降解聚合物的有机溶剂及聚乙烯醇挥发后,复乳液中的聚合物即固化成聚合物微球;
f冷冻干燥将所得微球离心收集,冷冻、干燥后,即得可生物降解聚合物多孔微球。
2、如权利要求1所述的一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其特征在于:所述的可生物降解聚合物为聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚ε-己内酯与聚乳酸或聚乙二醇的共聚物、聚二氧六环酮、聚ε-己内酯、聚碳酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚磷腈、聚原酸酯中的一种。
3、如权利要求1所述的一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其特征在于:所述的a步中的可生物降解聚合物的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或醋酸乙酯。
4、如权利要求1所述的一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其特征在于;所述c步和e步中乳化时的搅拌速度为100~1500rpm。
5、如权利要求1所述一种可生物降解聚合物多孔微球的制备方法,其特征在于;所述e步中的乳化为超声乳化,超声功率为50~1500瓦。
6、一种权利要求1所述的可生物降解聚合物多孔微球作为活性药物载体的应用,其具体作法是:将活性物质蛋白质或多肽或生长因子溶于其缓冲液中,形成药物溶液,再将可生物降解聚合物多孔微球浸入到药物溶液中,进行药物吸附,时间5-500分钟,干燥后,即将活性药物承载于可生物降解聚合物多孔微球中。
7、一种权利要求1所述的可生物降解聚合物多孔微球作为注射用细胞组织工程支架的应用,其具体作法是:将生物降解聚合物多孔微球用扫描电镜测试其孔径,选取平均孔径大于1微米的多孔微球作为医用细胞的载体,用其进行细胞培养,生成可注射用的生物药品。
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