CN114288262A - 一种载药微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物医学材料领域，具体涉及一种载药微球及其制备方法和应用。本发明的载药微球包括负载治疗剂的载体和包覆在所述载体表面的包覆层，所述包覆层包括醛基改性生物大分子材料层、包覆在所述醛基改性生物大分子材料层表面的脱细胞基质层。本发明将负载治疗剂的载体、可降解材料、醛基改性生物大分子材料、脱细胞基质结合使用，使载药微球同时具有良好的药物缓释效果，药物释放周期可达28天以上，药物释控能力极强，并进一步提升了载药微球的生物相容性和生物活性，能有效促进组织的修复和重建，适用于组织缺损、细菌感染、炎症等疾病的治疗。

Description

一种载药微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医学材料领域，具体涉及一种载药微球及其制备方法和应用。
背景技术
随着医学、药学以及生物学等学科的不断发展，针对各种疾病的新药层出不穷，但是如何让药物在体内持续稳定的释放依旧是个难题。无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太高会导致较大的毒副作用，而太低则达不到治疗效果。新兴的生物活性大分子药物尽管高效，但生物半衰期短，容易失活，同样也是困扰药物开放者的难题。目前解决这些问题的主要途径是采用适当的生物材料将药物包埋或吸附，形成药物控释系统，植入到组织“病灶”部位，进行局部给药。作为药物控释系统载体的生物材料需要具有生物相容性和生物降解能力，根据材料性质主要可以分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。其中人工合成的可降解高分子材料尤其是可降解聚酯可以通过改变其原材料化学组成、材料结构及表面性质等，来设计其生物应答特性。自载药微球技术被研究以来，其体内性能研究离不开与凝胶体系或支架材料的复合。
水凝胶是以水为分散介质的凝胶，是向具有网状交联结构的水溶性高分子中引入一部分疏水基团和亲水残基，亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀的交联聚合物。水凝胶可吸收自身质量数千倍的水分，几乎可呈现出任何形状及尺寸。作为一种聚合物支架，水凝胶在组织修复及其他疾病治疗方面具有多种应用前景。由于水凝胶的网络状结构，蛋白或细胞可被包埋在网状结构内部并可控制释放包裹物。此外，水凝胶在体内降解被吸收，可与周围组织完美结合，从而可以避免手术移除的复杂性，而且还可以减少炎症反应的可能性。与人工构建的支架材料相比，脱细胞基质植入缺损部位后可更好地感知“外界”环境，与周围组织、细胞建立信号联系并进行物质交换，介导细胞及各种蛋白质的粘附，主动参与组织修复的整个过程，具有较强的生物应答性。但脱细胞基质只能提供药物的短期释放，无法长效释放药物以持续刺激“病灶”部位，导致脱细胞基质难以单独治疗缺损的组织。载药脱细胞基质复合支架可弥补这两种材料单独使用的缺陷，并发挥它们在药物控释、力学强度、多孔连通结构、生物相容性等方面的优点。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种载药微球，能够实现药物长期控释的同时，进一步提升了载药微球的生物相容性和生物活性，能有效促进组织的修复和重建。
本发明还提出载药微球的制备方法和应用。
本发明的第一方面，提出了一种载药微球，所述载药微球包括负载治疗剂的载体和包覆在所述载体表面的包覆层，所述包覆层包括醛基改性生物大分子材料层、包覆在所述醛基改性生物大分子材料层表面的脱细胞基质层。
根据本发明的第一方面，本发明至少具有如下的有益效果：
本发明采用的脱细胞基质能够很好地感知“外界”环境，与周围组织、细胞建立信号联系并进行物质交换，介导细胞及各种蛋白质的粘附，主动参与组织修复的整个过程，具有较强的生物应答性和优秀的生物相容性。以脱细胞基质作为包覆材料，可以进一步延缓药物的释放，并提升载药微球的生物相容性和生物活性，能有效促进组织的修复和重建。同时，通过醛基改性生物大分子材料可提高脱细胞基质的附着力，使脱细胞基质有效发挥缓释作用。
优选地，所述醛基改性生物大分子材料包括氧化壳聚糖季铵盐、氧化海藻酸盐、醛基改性明胶中的至少一种，更优选的醛基改性生物大分子材料为氧化壳聚糖季铵盐。其中，醛基改性生物大分子材料中的醛基与脱细胞基质上的活性基团反应，可以增强脱细胞基质在载药微球表面的附着力，同时醛基改性生物大分子材料具有一定程度的缓释作用，进一步提升载药微球的药物缓释效果。
优选地，所述氧化壳聚糖季铵盐的氧化度为1～98％；更优选55％～80％，如55％、60％、75％、80％等。
优选地，所述包覆层还包括可降解材料层，所述可降解材料层包覆在所述载体的表面，所述醛基改性生物大分子材料层包覆在所述可降解材料层的表面。
优选地，所述可降解材料包括可降解聚酯。所述可降解聚酯包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚(3-羟基烷酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
优选地，所述可降解聚酯的分子量为1～16万道尔顿，更优选1～10万道尔顿，进一步优选1～6万道尔顿。
优选地，所述载体为纳米级多孔材料，包括硅基多孔载体、多孔金属化合物中的至少一种，所述硅基多孔载体包括二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁中的至少一种；多孔金属化合物包括多孔二氧化钛、多孔氢氧化镁、多孔氢氧化铝中的至少一种。
优选地，所述载体具有介孔结构，所述多孔载体更优选介孔二氧化硅。
优选地，所述载体的平均粒径为2～100nm，更优选2～50nm，进一步优选2～30nm。所述载体的比表面积为100～2200m2/g，更优选300～1800m2/g。
优选地，所述治疗剂包括但不限于化学治疗剂、生物治疗剂，如抗肿瘤剂、抗体、抗炎剂和免疫治疗剂以及其它一些具有特定功能的天然或人工合成药物等。
所述治疗剂包括用于组织修复、再生的治疗剂。所述治疗剂包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙、白藜芦醇中的至少一种。
优选地，所述治疗剂与载体的质量比为1：1～30，更优选1：1～20。
优选地，所述载药微球的药物包封率为10～95％，更优选40～95％。
优选地，所述载药微球的粒径为0.005～5mm，更优选0.01～2mm。
本发明的第二方面，提出了载药微球的制备方法，所述载药微球的制备方法包括如下步骤，在所述负载治疗剂的载体上表面制备包覆层，得到所述载药微球；所述包覆层包括醛基改性生物大分子材料层、包覆在醛基改性生物大分子材料层表面的脱细胞基质层。
优选地，所述包覆层还包括可降解材料层。
优选地，所述载药微球的制备方法，具体包括如下步骤：
步骤S1，将所述可降解材料包覆在负载治疗剂的载体表面，得到负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球；
步骤S2，将所述醛基改性生物大分子材料包覆在所述负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球表面，得到负载治疗剂的载体/可降解材料/醛基改性生物大分子材料复合微球；
步骤S3，将所述脱细胞基质包覆在所述负载治疗剂的载体/可降解材料/醛基改性生物大分子材料复合微球表面，得到表面含脱细胞基质的载药微球。
优选地，所述步骤S1具体为，将所述负载治疗剂的载体与可降解材料溶液混合，加入含表面活性剂的水溶液中，搅拌、得到负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球。
优选地，所述搅拌时间为6～16h，更优选8～14h。
优选地，所述步骤S1中负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球的制备方法为乳化溶剂挥发法、相分离法、乳化溶剂萃取法、喷雾干燥法、熔融法中的至少一种，更优选乳液溶剂挥发法。本发明通过乳液溶剂挥发法制备负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球，方法较为简单，对设备的要求不高，原料来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
优选地，当所述步骤S1中负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球的制备方法为乳液溶剂挥发法时，所述负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球的制备方法包括O/W乳化法、S/O/W乳化法、O1/O2乳化法、复乳-液中干燥法中的一种，更优选S/O/W乳化法。
优选地，所述步骤S1采用S/O/W乳化法制备负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球，具体包括如下步骤：将负载治疗剂载体和可降解材料溶于溶剂形成共混液，随后将共混液加入到含有表面活性剂的水相中，分散形成S/O/W型乳剂，使S/O/W型乳剂中的有机溶剂挥发，得到负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球。
优选地，所述溶剂不做限定，能够溶解可降解材料即可，如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮等；更优选二氯甲烷作为溶剂。溶剂在水相中的溶解度等性质会影响载药微球的粒径、包封率和载药量，本发明使用二氯甲烷可以提高治疗剂的包封率。
优选地，所述表面活性剂包括明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素中的至少一种。所述聚乙烯醇包括聚乙烯醇1788、聚乙烯醇124、聚乙烯醇1799中的至少一种。
优选地，所述含表面活性剂的水溶液中表面活性剂的质量浓度2～100mg/mL，更优选2～50mg/mL。表面活性剂的类型、浓度与形成的乳剂中液滴大小、负载治疗剂的载体与水相的分散程度有关，本发明采用聚乙烯醇作为表面活性剂并选择特定的浓度可以在一定程度上提高负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球的包封率和载药量。
优选地，所述可降解材料溶液中的可降解材料与溶剂的质量体积比为1：5～50g/mL，更优选1：5～30g/mL。
优选地，所述可降解材料溶液与含表面活性剂的水溶液的体积比为1：10～80，更优选1：20～60。
优选地，所述负载治疗剂的载体与可降解材料的质量比为1～50：100，更优选1～30:100。
优选地，所述将共混液加入到含有表面活性剂的水相中，分散形成S/O/W型乳剂的分散方法包括机械搅拌、超声波分散法。形成乳剂和蒸发溶剂过程中采用的分散方法对于负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球的形成有一定影响，本发明采用上述的分散方法可以使最终得到的载药微球的粒径增加、包封率提高。
优选地，所述分散方法为机械搅拌；所述机械搅拌的转速为100～1500rpm，更优选200～1000rpm。
优选地，所述步骤S1和步骤S2之间还包括对负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球进行表面处理的步骤。所述表面处理具体为使用酸、碱或醇处理负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球，使其表面暴露出活性基团。所述活性基团为羧基、羟基等基团。后续过程中，负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球表面活性基团与醛基改性生物大分子材料反应，增大了醛基改性生物大分子材料对负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球表面的附着力。
优选地，所述酸包括乙酸、甲酸、盐酸及其溶液中的至少一种。所述酸溶液中酸的质量浓度为1～5％，如3％。
优选地，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨水及其溶液中的至少一种。所述碱溶液中碱的质量浓度5～20％，更优选8～20％。
优选地，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇及其溶液中的至少一种。所述醇溶液中醇的质量浓度为1～10％，如5％。
优选地，所述步骤S2具体为将负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球分散在含醛基改性生物大分子材料的溶液中，将所述醛基改性生物大分子材料包覆在负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球表面，得到负载治疗剂的载体/可降解材料/醛基改性生物大分子材料复合微球。
优选地，所述负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球与所述醛基改性生物大分子材料的溶液的质量体积比为1：200～2500g/mL，更优选1：300～2000g/mL。
优选地，所述含醛基改性生物大分子材料的溶液中醛基改性生物大分子材料的质量浓度为5～40％更优选10～30％。
优选地，所述含醛基改性生物大分子材料的溶液的pH值为3～11，更优选的pH值为3～10。
优选地，对所述含醛基改性生物大分子材料的溶液使用的溶剂不做限定，能够均匀分散负载治疗剂的载体/可降解材料复合微球和溶解醛基改性生物大分子材料即可，如PBS缓冲液。
优选地，所述步骤S2中的分散的时间为1～15h，更优选2～10h。所述分散温度为2～60℃，更优选4～40℃。
优选地，所述步骤S3具体为将所述脱细胞基质溶于水溶液得到液态脱细胞基质，再将所述负载治疗剂的载体/可降解材料/醛基改性生物大分子材料复合微球分散在液态脱细胞基质中，得所述载药微球。
优选地，所述负载治疗剂的载体/可降解材料/醛基改性生物大分子材料复合微球与所述脱细胞基质的质量比为1:0.1～3，更优选1：0.1～2。
优选地，所述液态脱细胞基质中脱细胞基质与水的质量体积比为1：100～15000g/mL，更优选1：200～10000g/mL。
优选地，所述步骤S3中分散的时间为2～16h，更优选5～12h。
优选地，所述脱细胞基质的制备方法，包括如下步骤，采用化学试剂、酶对骨组织进行处理，得到所述脱细胞基质。
优选地，所述化学试剂包括盐酸、乙二胺四乙酸二钠、十二烷基硫酸钠、曲拉通中的至少一种。更优选地，所述化学试剂是包括盐酸和乙二胺四乙酸二钠、十二烷基硫酸钠、曲拉通中至少一种的组合物。
优选地，所述盐酸的浓度为0.1～1.2N，更优选0.4～1N。
优选地，所述乙二胺四乙酸二钠、十二烷基硫酸钠、曲拉通的质量浓度独立地为0.02～0.12％，更优选0.02～0.1％。
优选地，所述酶包括胰酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、核糖核酸酶(RNase)中的至少一种。
优选地，所述胰酶的质量浓度为0.02～0.06％，如0.025％、0.05％。所述脱氧核糖核酸酶(DNase)和/或核糖核酸酶(RNase)的用量独立地为100～500U/mL。
本发明的第三方面，提出了一种医用组合物，所述医用组合物包含所述载药微球。
优选地，所述医用组合物包括含载药微球的支架、敷料或其他复合材料。医用组合物利用载药微球的生物活性和药物控释效果实现基于特定治疗剂的医用目的，如用于组织损伤修复再生。
本发明的第四方面，提出了一种医疗装置，所述医疗装置包含所述载药微球和/或所述医用组合物。
优选地，所述医疗装置包括基于药物控释系统的可植入装置，通过所述载药微球和/或医用组合物的使用实现组织损伤修复。
本发明的第五方面，所述载药微球在制备组织修复与再生、疾病治疗材料中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有如下的有益效果：
本发明以介孔硅等多孔材料作为负载治疗剂的载体，结合使用可降解材料、醛基改性生物大分子材料(如氧化壳聚糖季铵盐)和脱细胞基质作为包覆材料，制备出具有三层包覆层的载药微球。内层包覆层为可降解材料，直接包覆在载体表面；次外层包覆层为氧化壳聚糖季铵盐，位于内层包覆层外表面；外层为脱细胞基质，位于次外层包覆层的外表面。本发明将负载治疗剂的载体、可降解材料、氧化壳聚糖季铵盐、脱细胞基质结合使用，使载药微球同时具有良好的药物缓释效果，药物释放周期可达28天以上，药物释控能力极强，并进一步提升了载药微球的生物相容性和生物活性，能有效促进组织的修复和重建，适用于组织缺损、细菌感染、炎症等疾病的治疗。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例和对比例制备的载药微球的体外药物释放性能结果图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将20mg阿仑膦酸钠与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10mL含0.4g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置400mL含4g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于50mL的10％氢氧化钠溶液中6min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；37℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于20％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度80％)水溶液中(pH＝10)4h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
(3)依次采用0.5N的盐酸、三氯甲烷及甲醇等有机溶剂、0.25％胰酶、0.1％十二烷基硫酸钠等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取100mg脱细胞基质溶于300mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)处理所得的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球浸泡于液态脱细胞基质中10h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
实施例2
(1)将10mg白藜芦醇与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于3mL含0.1g聚三亚甲基碳酸酯(分子量：1万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚三亚甲基碳酸酯共混液；配置150mL含7.5g羧甲基纤维素的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到羧甲基纤维素水溶液中，450rpm下持续搅拌8h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于150mL的8％氨水溶液中15min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；40℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于10％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度65％)水溶液中(pH＝6)5h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
(3)依次采用0.4N的盐酸、乙醇及甲醇等有机溶剂、300U/mL的DNase和RNase溶液、0.05％十二烷基硫酸钠等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取10mg脱细胞基质溶于20mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)处理所得载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球浸泡于液态脱细胞基质中12h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
实施例3
(1)将1mg骨形态发生蛋白-2与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于15mL含0.6g聚乳酸(分子量：5万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚乳酸共混液；配置600mL含10g聚乙烯醇1788的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1788水溶液中，400rpm下持续搅拌14h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于30mL的3％盐酸溶液中5min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；4℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于15％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度60％)水溶液中(pH＝7)10h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
(3)依次采用0.8N的盐酸、二氯甲烷及乙醇等有机溶剂、0.05％胰酶、0.02％乙二胺四乙酸二钠等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取50mg脱细胞基质溶于600mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)处理所得载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球浸泡于液态脱细胞基质中6h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
实施例4
(1)将0.5mg血管内皮生长因子与10mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于4.5mL含0.9g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)(分子量：10万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)共混液；配置270mL含13.5g聚乙烯醇124的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇124水溶液中，1000rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于200mL的20％氢氧化钾水溶液中8min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；30℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于15％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度75％)水溶液中(pH＝9)2h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
(3)依次采用1N的盐酸、乙酸乙酯及甲醇等有机溶剂、100U/mL的DNase和RNase溶液、0.05％曲拉通100等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取200mg脱细胞基质溶于1000mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)处理所得载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球浸泡于液态脱细胞基质中8h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
实施例5
(1)将1mg骨形态发生蛋白-7与10mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于30mL含1.1g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚己内酯共混液；配置600mL含1.2g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，200rpm下持续搅拌10h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于100mL的5％的甲醇水溶液中4min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；25℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于30％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度55％)水溶液中(pH＝3)8h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
(3)依次采用0.6N的盐酸、二氯甲烷及甲醇等有机溶剂、500U/mL的DNase和RNase溶液、0.05％的乙二胺四乙酸二钠等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取150mg脱细胞基质溶于500mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)处理所得载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球浸泡于液态脱细胞基质中5h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
对比例1
本对比例与实施例1的区别在于不包含氧化壳聚糖季铵盐，具体过程为：
(1)将20mg阿仑膦酸钠与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10mL含0.4g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置400mL含4g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于50mL的10％氢氧化钠溶液中6min，随后对介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗，得到表面预处理的介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(3)依次采用0.5N的盐酸、三氯甲烷及甲醇等有机溶剂、0.25％胰酶、0.1％十二烷基硫酸钠等对骨组织进行处理及清洗冻干等得到脱细胞基质；取100mg脱细胞基质溶于300mL水中获得液态脱细胞基质，再将100mg步骤(2)表面预处理的介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于液态脱细胞基质中10h，清洗、冻干获得表面含脱细胞基质的载药微球。
对比例2
本对比例与实施例1的区别在于不包含脱细胞基质，具体过程为：
(1)将20mg阿仑膦酸钠与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10mL含0.4g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置400mL含4g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于50mL的10％氢氧化钠溶液中6min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗；37℃下，将100mg预处理过的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于20％的氧化壳聚糖季铵盐(氧化度80％)水溶液中(pH＝10)4h，随后对载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球进行清洗，获得表面包覆氧化壳聚糖季铵盐的载药介孔硅/可降解聚酯/氧化壳聚糖季铵盐复合微球。
对比例3
本对比例与实施例1的区别在于不包含氧化壳聚糖季铵盐和脱细胞基质，具体过程为：
(1)将20mg阿仑膦酸钠与20mg介孔硅混合得到药物与介孔硅的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10mL含0.4g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的介孔硅/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置400mL含4g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
(2)将100mg载药介孔硅/可降解聚酯复合微球浸泡于50mL的10％氢氧化钠溶液中6min，随后对载药介孔硅/可降解聚酯复合微球进行清洗，获得表面预处理的载药介孔硅/可降解聚酯复合微球。
试验例
本试验例测试了实施例和对比例制备的载药微球的性能。其中，体外细胞毒性的测试方法和参数如表1，测试结果如表2所示。
表1细胞毒性实验方法和参数
Figure BDA0003446000510000121
表2.体外细胞毒性评价结果
Figure BDA0003446000510000131
体外细胞毒性评价的结果见表2，从表中可以看出，本发明制备的载药微球均无细胞毒性。
体外药物释放性能检测结果见图1，实施例1与对比例1、2、3都是含装载阿仑膦酸钠的载药微球；但对比例1中不包含氧化壳聚糖季铵盐，脱细胞基质在载药介孔硅/可降解聚酯复合微球表面的附着力较低，导致最终得到的载药微球表面的脱细胞基质较少，因此对载药微球的药物释放速度的延缓作用较弱，与实施例1相比，其药物释放速度较大、突释较高；对比例2不包含脱细胞基质，与对比例1相比，其药物释放速度较大、突释较高，说明脱细胞基质能够有效延缓药物的释放；对比例3不包含氧化壳聚糖季铵盐和脱细胞基质，其药物释放速度最大、突释最高，说明包覆于载药介孔硅/可降解聚酯复合微球表面的氧化壳聚糖季铵盐也有一定的延缓药物释放速率的作用。
综合上述结果可以看出，本发明制备载药微球将介孔硅、可降解聚酯、氧化壳聚糖季铵盐和脱细胞基质复合后，可以保持良好的生物相容性，赋予载药微球所负载药物良好的缓控释功能，使之更适于修复和再生组织，也更加适用于组织缺损、细菌感染、炎症等疾病的治疗。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种载药微球，其特征在于，所述载药微球包括负载治疗剂的载体和包覆在所述载体表面的包覆层，所述包覆层包括醛基改性生物大分子材料层、包覆在所述醛基改性生物大分子材料层表面的脱细胞基质层。
2.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述包覆层还包括可降解材料层，所述可降解材料层包覆在所述载体的表面，所述醛基改性生物大分子材料层包覆在所述可降解材料层的表面。
3.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述醛基改性生物大分子材料包括氧化壳聚糖季铵盐、氧化海藻酸盐、醛基改性明胶中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述载药微球的粒径为0.005～5mm。
5.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述载药微球的药物包封率为10～95％。
6.根据权利要求1所述的载药微球，其特征在于，所述治疗剂与载体的质量比为1：1～30。
7.如权利要求1至6任一项所述的载药微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在所述负载治疗剂的载体上表面制备包覆层，得到所述载药微球；所述包覆层包括醛基改性生物大分子材料层、包覆在所述醛基改性生物大分子材料层表面的脱细胞基质层。
8.一种医用组合物，其特征在于，所述医用组合物包含权利要求1至6任一项所述的载药微球。
9.一种医疗装置，其特征在于，所述医疗装置包含权利要求1至6任一项所述载药微球和/或权利要求8所述的医用组合物。
10.如权利要求1至6任一项所述载药微球在制备组织修复与再生、疾病治疗材料中的应用。
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