CN112494723B - 一种压电支架及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种压电支架及其制备方法和应用，该压电支架的制备方法，包括将骨组织器官进行脱细胞处理，而后进行超临界二氧化碳萃取，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；制备载药微球；而后将载药微球与脱细胞基质混合，以使所述载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，在37～65℃条件下保温至载药微球粘结在脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；而后将载药微球的支架浸泡于可降解压电聚合物溶液中，取出沥干后，进行极化处理。本发明压电支架的制备方法所制得的支架可有效延缓药物的释放速率，且具有成骨分化能力和压电响应功能，能有效促进骨组织的修复和重建。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学工程和生物医用材料技术领域，尤其是涉及一种压电支架及其制备方法和应用。
背景技术
随着医学、药学以及生物学等学科的不断发展，针对各种疾病的新药层出不穷，但是如何让药物在体内持续稳定的释放依旧是个难题。无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太高会导致较大的毒副作用，而太低则达不到治疗效果。新兴的生物活性大分子药物尽管高效，但生物半衰期短，容易失活，同样也是困扰药物开发者的难题。采用适当的生物材料将药物包埋或吸附，形成药物控释系统，植入到骨组织“病灶”部位，进行局部给药，这种载药系统称为药物控释系统，能够为这些问题提供有效的解决途径。
高分子微球通常指直径在纳米至微米尺度，形状为球形的高分子聚集体。高分子微球以其可设计性和多功能性吸引了越来越多科学工作者的兴趣，并在组织修复与再生领域得到广泛的研究与应用。目前应用于微球的材料主要分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。其中人工合成的可降解高分子材料可以通过改变其原材料化学组成、材料结构及表面性质等，来设计其生物应答特性。但是，由于微球本身的形状、尺寸等，使得微球不适于单独用于骨修复场合。
自载药微球技术被研究以来，其体内性能研究离不开与凝胶体系或支架材料的复合，但现有技术制得的含微球复合支架，通常存在载药微球和支架材料的结合不牢固的问题。另外，支架材料作为构建骨组织工程最基本的载体材料，在骨组织工程中扮演着非常重要的角色。并且研究表明物理刺激如超声刺激、脉冲电刺激、直流电刺激等也具有促进骨缺损的修复，它们的作用机理是促进了与成骨相关基因的表达，增加了局部血流量、营养物质、生长因子的运输以及代谢废物的转移。压电支架是一种可将能量进行转换的功能材料，将其植入骨缺损处后，随着机体的运动能将机械应力产生的形变转化为电效应，产生微电流，其已被证明具有很好的促成骨作用。压电材料促进成骨的机制确切地说是电刺激成骨的机制，电刺激可改善局部血液供应，增加局部组织营养，加速骨形成。
而与人工构建的支架材料相比，脱细胞基质植入缺损部位后可更好地感知“外界”环境，与周围组织、细胞建立信号联系并进行物质交换，介导细胞及各种蛋白质的粘附，主动参与组织修复的整个过程，具有较强的生物应答性。但脱细胞基质只能提供药物的短期释放，无法长效释放药物以持续刺激“病灶”部位，导致脱细胞基质难以单独治疗缺损的组织。且不同的脱细胞方法直接影响所得脱细胞基质的成分和超微结构，进而影响其性能。
目前对骨进行脱细胞处理以制备脱细胞基质，通常采用氯仿和甲醇混合液等有机溶剂，而由于骨组织微孔具有亲水性，这会妨碍微孔与有机溶剂的接触，进而影响潜在的抗原物质在处理过程中的去除，进而影响脱细胞基质的性能；另外，对于在处理过程中微孔深层表面吸附的有机溶剂，在清洗过程中可能没有完全清除，进而会造成有害物质残留，应用于人体可能会危害人体健康。因此，迫切需要寻求一种安全可靠、同时拥有药物控释和压电响应功能的支架材料。
发明内容
本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种压电支架及其制备方法和应用。
本发明的第一方面，提供一种压电支架的制备方法，包括以下步骤：
S1、将骨组织器官进行脱细胞处理，而后进行超临界二氧化碳萃取，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、制备载药微球；
S3、将所述载药微球与所述脱细胞基质混合，以使所述载药微球覆于所述脱细胞的表面和填充于所述脱细胞基质的孔道中，在37～65℃条件下保温至所述载药微球粘结在所述脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；而后将所述载药微球的支架浸泡于可降解压电聚合物溶液中，取出沥干后，进行极化处理；
其中，步骤S1和步骤S2的先后顺序不限。
根据本发明实施例的压电支架的制备方法，至少具有如下有益效果：该制备方法通过以脱细胞基质作为支架基体，与载药微球和可降解压电聚合物复合制备压电支架，其中，脱细胞基质由骨组织器官经脱细胞处理和超临界二氧化碳萃取制得，以超临界二氧化碳作为萃取剂，比液体更易于扩散进入骨组织器官的微孔内，且其具有很好的溶质能力，通过超临界二氧化碳萃取可使骨组织的微孔性更显著，利于载药微球的稳定负载，可应用于制备生物支架材料，有利于移植后骨的诱导生长，不会引入有毒的化学物质，且一些非极性化合物(如碳水化合物、油、脂肪等)可溶于超临界二氧化碳，安全可靠，所制得脱细胞基质具有优秀的生物相容性；载药微球的加入，可提高支架的力学性能，还具有良好的载药释药性能；再在含载药微球的支架表面覆设一层可降解压电聚合物，可进一步延缓药物的缓释速率，防止载药微球从脱细胞基质上脱落，进一步提高载药微球和脱细胞基质的结合稳定性，且使支架具有压电响应功能。
由上，通过以上载药微球、可降解压电聚合物和脱细胞基质的复合制得压电支架，可有效延缓药物的释放速率，且具有成骨分化能力和压电响应功能，能有效促进骨组织的修复和重建，可弥补由于载药微球本身的形状和尺寸影响，不适合单独用于骨修复，以及脱细胞基质只能提供药物的短期释放，无法长效释放药物以持续刺激“病灶”部位，导致脱细胞基质也难以单独治疗缺损组织的缺陷；并且，复合方式简单，对设备要求低，成本低廉，易于实现产业化。
根据本发明的一些实施例，步骤S1具体包括：将骨组织器官用含乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液进行脱细胞，而后用含十二烷基硫酸钠的Tris缓冲液浸泡，再用PBS缓冲溶液进行洗涤，最后进行超临界二氧化碳萃取制得；优选地，所述超临界二氧化碳萃取的萃取压力为15～20MPa，萃取温度为35～40℃，优选萃取温度为37℃。
具体制备时，可将骨组织器官在室温下依次用含0.1～0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1～2h，含0.1～0.4％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6～10h，用PBS多次洗涤，直到没有气泡；再进行超临界二氧化碳萃取，具体可设置最小压力为6～8MPa，最大压力为15～20MPa，系统温度为35～40℃；具体在最大压力下暴露10～15min，流速为10kg/h，随后在5～10min内降至常压。其中，通过设置最小压力，以保证在处理过程中二氧化碳一直处于超临界状态。
根据本发明的一些实施例，所述骨组织器官选自松质骨、皮质骨中的至少一种，具体可采用来源于人、猪、狗、兔等的松质骨和皮质骨，例如，可采用2～16周奶牛上肢软骨下区骨小梁。另外，在进行脱细胞处理前，可先对骨组织器官进行清洗，具体可采用高压水清洗。
根据本发明的一些实施例，步骤S2中，所述载药微球由包括多孔钛酸钡、可降解聚酯和药物的原料经乳化溶剂挥发法进行制备；所述药物包括骨修复药物和/或生长因子；
优选地，所述步骤S2具体包括：将药物与多孔钛酸钡混合，得到混合粉体；而后将所述混合粉体分散于可降解聚酯溶液中，得到共混液；再将所述共混液滴加到第一表面活性剂的水溶液中，而后进行固液分离，制得载药微球。其中，药物与介孔硅酸钙的质量比可控制在1：(4～10)；可降解聚酯溶液可采用可降解聚酯的二氯甲烷溶液；第一表面活性剂可采用聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素、吐温等，第一表面活性剂的水溶液的浓度一般为10～30mg/ml；制得载药微球后可用270～1600目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球。
根据本发明的一些实施例，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种；优选地，所述可降解聚酯的分子量为1.0～6.0万道尔顿。
根据本发明的一些实施例，所述药物选自骨形态发生蛋白-2(BMP-2)、骨形态发生蛋白-7(BMP-7)、血管内皮生长因子(VEGF)、阿仑膦酸钠、柚皮甙、白藜芦醇中的至少一种；优选地，所述载药微球的载药率为40～80％，其药物释放周期为28～42天。
根据本发明的一些实施例，所述多孔钛酸钡由包括以下步骤的制备方法制得：
①将第二表面活性剂溶于酸液中，制得第一溶液；
②将钛化合物溶于第一溶剂中，制得第二溶液；
③在搅拌状态下间隔4～7h依次将所述第二溶液、钡化合物和碱液加入到所述第一溶液中，搅拌反应；反应结束后进行回流处理，收集固体产物。
其中，第二表面活性剂可采用十六烷基三甲基溴化铵、十二胺、月桂酸钠、F107、P123、F127中的至少一种；酸液可为氯化氢、硫酸、硝酸、醋酸、甲酸、氯磺酸中的至少一种；钛化合物可为四氯化钛、三氯化钛、二氯化钛、四碘化钛、次氯酸钛中的至少一种；第一溶剂可为乙醇、水、甲醇、丙酮、甘油中的至少一种；钡化合物可采用氯化钡、醋酸钡、氯酸钡、硝酸钡中的至少一种，碱液可采用氢氧化钠、氨水、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
具体地，多孔钛酸钡可按如下方法制备：将1～2g十六烷基三甲基溴化铵溶于120ml60～90mol/l的氯化氢水溶液中，得到第一溶液；将8～12ml四氯化钛溶于60～120ml乙醇和50ml去离子水的混合溶液中，得到第二溶液；在持续搅拌下顺序间隔6h将第二溶液、50ml1.2～2mol/l的氯化钡水溶液和25～30g氢氧化钠加入到第一溶液中，24h后停止搅拌，在90℃下回流4～6h，产物经过滤收集，分别用去离子水和乙醇洗涤3次，抽滤。
根据本发明的一些实施例，步骤S3中，所述载药微球与所述脱细胞基质的质量比为1：(3～10)；优选地，所述极化处理为在空气中以1～5KV/mm电压极化10～40min。
另外，可降解压电聚合物溶液具体可采用左旋聚乳酸溶液、聚(3-羟基丁酸-3-羟基戊酸)溶液、胶原溶液、甲壳素溶液等。可降解压电聚合物溶液具体可为可降解压电聚合物的水溶液；左旋聚乳酸溶液可为左旋聚乳酸的水溶液或左旋聚乳酸的二氯甲烷溶液，左旋聚乳酸的分子量一般为2.0～10.0万道尔顿；左旋聚乳酸溶液中左旋聚乳酸的浓度一般为1～6％。
本发明的第二方面，提供一种压电支架，由本发明第一方面所提供的任一种压电支架的制备方法制得。
本发明的第三方面，提供一种本发明第二方面所提供的压电支架在制备组织修复和再生材料中的应用。组织修复和再生材料具体可为骨组织修复和再生材料。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1～5和对比例1～4压电支架的抗压强度测试结果；
图2为本发明实施例1～5和对比例2、4压电支架的体外药物释放性能检测结果。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
(一)多孔钛酸钡的制备
以下压电支架制备过程所采用的多孔钛酸钡通过以下方法制得：
将1.2g十六烷基三甲基溴化铵溶于120ml 75mol/l的氯化氢水溶液中，得到第一溶液；将9.2ml四氯化钛溶于100ml乙醇和50ml去离子水的混合溶液中，得到第二溶液；在持续搅拌下顺序间隔6h将第二溶液、50ml 1.5mol/l的氯化钡水溶液和25g氢氧化钠加入到第一溶液中，24h后停止搅拌，在90℃下回流5h，产物经过滤收集，分别用去离子水和乙醇洗涤3次，抽滤得到多孔钛酸钡粉末。
(二)压电支架的制备
实施例1
一种压电支架，其制备方法包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取8周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.2％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1h，含0.3％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为6MPa，最大压力为16MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露10min，流速为10kg/h，随后在6min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mgBMP-2与100mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：2万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置600ml含4.8g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，400rpm下持续搅拌20h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用460和1600目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与200mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于37℃烘箱中，保温16h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；再将含载药微球的支架浸泡于质量浓度为6％的左旋聚乳酸水溶液中2min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以5KV/mm电压极化10min，制得压电支架。
实施例2
一种压电支架，其制备方法包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.1％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露12min，流速为10kg/h，随后在5min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mg阿仑膦酸钠与40mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置200ml含0.5g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用460和650目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球均匀填充在180mg步骤S1制得的脱细胞基质的孔道中，置于45℃烘箱中，保温12h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质的孔道中，制得含载药微球的支架；再将含载药微球的支架浸泡于质量浓度为3％的左旋聚乳酸水溶液中3min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，制得压电支架。
实施例3
一种压电支架，其制备方法包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取6周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.1％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1.5h，含0.25％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡8h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为6MPa，最大压力为15MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露10min，流速为10kg/h，随后在8min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mgVEGF与50mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚乳酸(分子量：10万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚乳酸共混液；配置400ml含4g聚乙烯醇1788的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1788水溶液中，500rpm下持续搅拌8h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用270和460目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与130mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于50℃烘箱中，保温10h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上；再将含微球支架浸泡于质量浓度为5％的左旋聚乳酸水溶液中5min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以4KV/mm电压极化15min，制得压电支架。
实施例4
一种压电支架，其制备方法包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1h，含0.2％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡10h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露15min，流速为10kg/h，随后在8min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mg阿仑膦酸钠与50mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)(分子量：2.5万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)共混液；配置500ml含2.5g聚乙烯醇124的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇124水溶液中，800rpm下持续搅拌10h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用650和900目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与60mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于40℃烘箱中，保温14h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；再将含载药微球的支架浸泡于质量浓度为2％的左旋聚乳酸水溶液中1min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以3KV/mm电压极化20min，制得压电支架。
实施例5
一种压电支架，其制备方法包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取8周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.1％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.4％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡8h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为7MPa，最大压力为18MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露14min，流速为10kg/h，随后在10min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mg白藜芦醇与70mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚己内酯共混液；配置200ml含6g聚乙烯醇1788的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1788水溶液中，600rpm下持续搅拌15h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用650和1600目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与160mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于37℃烘箱中，保温14h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；再将含载药微球的支架浸泡于质量浓度为4％的左旋聚乳酸水溶液中3min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以2KV/mm电压极化25min，制得压电支架。
对比例1
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例2的不同之处在于：微球中不负载药物。其制备方法具体包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.1％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露12min，流速为10kg/h，随后在5min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将40mg多孔钛酸钡分散于10ml含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置200ml含0.5g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得微球，并用460和650目不锈钢筛网分离出目标粒径的微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的微球与180mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于45℃烘箱中，保温12h直至微球牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含微球的支架；再将含微球的支架浸泡于质量浓度为3％的左旋聚乳酸水溶液中3min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，制得压电支架。
对比例2
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例2的不同之处在于：不含微球，药物直接与脱细胞基质复合。其制备方法具体包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.1％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露12min，流速为10kg/h，随后在5min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、压电支架的制备，包括：将10mg药物阿仑膦酸钠与180mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使药物覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于45℃烘箱中，保温12h直至药物牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含药物的支架；再将含药物的支架浸泡于质量浓度为3％的左旋聚乳酸水溶液中3min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，制得压电支架。
对比例3
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例2的不同之处在于：不含载药微球。其制备方法具体包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.1％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露12min，流速为10kg/h，随后在5min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S3、压电支架的制备，包括：将180mg步骤S1制得的脱细胞基质置于45℃烘箱中，保温12h；再将其浸泡于质量浓度为3％的左旋聚乳酸水溶液中3min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，制得压电支架。
对比例4
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例2的不同之处在于：不含左旋聚乳酸。其制备方法具体包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞2h，含0.1％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡6h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露12min，流速为10kg/h，随后在5min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mg阿仑膦酸钠与40mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚乳酸-羟基乙酸共聚物共混液；配置200ml含0.5g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用460和650目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与180mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于45℃烘箱中，保温12h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上，得含载药微球的支架；在支架两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，制得压电支架。
对比例5
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例4的不同之处在于：不含载药微球及左旋聚乳酸。其制备方法具体包括以下步骤：
取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1h，含0.2％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡10h，用PBS多次洗涤直到没有气泡；随后使用超临界二氧化碳技术对其进行处理，设置最小压力为8MPa，最大压力为20MPa，系统温度为37℃，具体在最大压力下暴露15min，流速为10kg/h，随后在8min内降至常压，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；将180mg脱细胞基质置于45℃烘箱中，保温12h，在脱细胞基质两面贴上导电胶布，在空气中以1KV/mm电压极化40min，得到压电支架。
对比例6
一种压电支架，本对比例压电支架与实施例4的不同之处在于：脱细胞基质的制备过程中未经超临界二氧化碳萃取。其制备方法具体包括以下步骤：
S1、脱细胞基质的制备，包括：取4周奶牛上肢软骨下区骨小梁，用高压水清洗；而后在室温下依次用含0.3％乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液脱细胞1h，含0.2％十二烷基硫酸钠的10mM Tris缓冲液浸泡10h，用PBS多次洗涤直到没有气泡，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、载药微球的制备，包括：将10mg阿仑膦酸钠与50mg多孔钛酸钡混合得到药物与多孔钛酸钡的混合粉体，然后将上述混合粉体分散于10ml含1g聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)(分子量：2.5万)的二氯甲烷溶液中，得到载药的多孔钛酸钡/聚(3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯)共混液；配置500ml含2.5g聚乙烯醇124的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇124水溶液中，800rpm下持续搅拌10h后将容器底部的复合微球分离出来，制得载药微球，并用650和900目不锈钢筛网分离出目标粒径的载药微球备用；
S3、压电支架的制备，包括：将20mg步骤S2制得的载药微球与60mg步骤S1制得的脱细胞基质混合，以使载药微球覆于脱细胞基质的表面和填充于脱细胞基质的孔道中，置于40℃烘箱中，保温14h直至载药微球牢固的粘结在脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；再将含载药微球的支架浸泡于质量浓度为2％的左旋聚乳酸水溶液中1min，取出支架沥干后，在支架两面贴上导电胶布，在空气中以3KV/mm电压极化20min，制得压电支架。
(三)压电支架的性能测试
采用以上方法分别对实施例1～5和对比例1～6压电支架进行性能测试，具体如下：
1、抗压强度测试
采用万能材料测试机对压电支架的抗压强度和抗压模量进行测试，测试时，探头的下降速度为5mm/min，取压电支架的规格为：直径为10mm，高度为20mm，测试所得结果如图1所示。由图1可知，脱细胞基质复合微球和左旋聚乳酸后，其抗压强度得到大幅度提升，更适于骨缺损的修复。
2、体外细胞毒性评价
取以上制得的压电支架，按GB/T 16886.5的要求进行评价和，并按“浸提液细胞毒性形态学定性分级”进行计分。实验结果如下表1所示。
表1各实施例和对比例压电支架的体外细胞毒性计分
由上表1可知，各实施例压电支架均无细胞毒性。
3、体外药物释放性能检测
将实施例1～5和对比例2、4的压电支架进行体外溶质释放评价，具体评价方法如下：体外溶质释放实验是在37℃，60rmp条件下，在恒温摇床中进行。具体将500mg的支架浸渍在200mLPBS(pH＝7.4)中，定期收集测试液，并补充等量的PBS，将收集的测试液用高效液相色谱法(HPLC)测定溶质含量；将某时间点溶质的吸光度代入到其标准曲线中，得到该时间点溶质释放的实际量；将实际量除以材料中负载溶质的总量，即得到该时间点溶质的累积释放量。按照以上方法对压电支架进行体外溶质释放评价，所得结果如图2所示。
由图2可知，与实施例2复合支架相比，对比例2压电支架不含微球，药物直接与脱细胞基质复合，该压电支架缺少对药物的缓控释性能，只能提供药物的短暂释放；与实施例4压电支架相比，对比例4压电支架不含左旋聚乳酸，该压电支架的药物突释较高、缓释周期较短。
由上可知，本发明将载药微球和可降解压电聚合物左旋聚乳酸复合至脱细胞基质后，可以保持良好的生物相容性，可大幅度提升材料的抗压强度，并可赋予材料药物的缓控释功能，使其适用于骨组织的修复和再生，进而可应用于制备组织修复和再生材料。
以上所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (13)
1.一种压电支架的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将骨组织器官进行脱细胞处理，而后进行超临界二氧化碳萃取，制得具有三维多孔结构的脱细胞基质；
S2、制备载药微球，所述载药微球由包括多孔钛酸钡、可降解聚酯和药物的原料经乳化溶剂挥发法进行制备；所述药物包括骨修复药物和/或生长因子；
S3、将所述载药微球与所述脱细胞基质混合，以使所述载药微球覆于所述脱细胞基质的表面和填充于所述脱细胞基质的孔道中，在37~65℃条件下保温至所述载药微球粘结在所述脱细胞基质上，制得含载药微球的支架；而后将所述载药微球的支架浸泡于可降解压电聚合物溶液中，取出沥干后，进行极化处理；
其中，步骤S1和步骤S2的先后顺序不限。
2.根据权利要求1所述的压电支架的制备方法，其特征在于，步骤S1具体包括：将骨组织器官用含乙二胺四乙酸的PBS缓冲溶液进行脱细胞，而后用含十二烷基硫酸钠的Tris缓冲液浸泡，再用PBS缓冲溶液进行洗涤，最后进行超临界二氧化碳萃取制得。
3.根据权利要求2所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述超临界二氧化碳萃取的萃取压力为15~20 MPa，萃取温度为35~40℃。
4.根据权利要求2所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述骨组织器官选自松质骨、皮质骨中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述步骤S2具体包括：将药物与多孔钛酸钡混合，得到混合粉体；而后将所述混合粉体分散于可降解聚酯溶液中，得到共混液；再将所述共混液滴加到第一表面活性剂的水溶液中，而后进行固液分离，制得载药微球。
6.根据权利要求1所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述可降解聚酯选自聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚（3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯）、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
7.根据权利要求5所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述药物选自骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙、白藜芦醇中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述载药微球的载药率为40~80%。
9.根据权利要求1所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述多孔钛酸钡由包括以下步骤的制备方法制得：
①将第二表面活性剂溶于酸液中，制得第一溶液；
②将钛化合物溶于第一溶剂中，制得第二溶液；
③在搅拌状态下间隔4~7h依次将所述第二溶液、钡化合物和碱液加入到所述第一溶液中，搅拌反应；反应结束后进行回流处理，收集固体产物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的压电支架的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述载药微球与所述脱细胞基质的质量比为1：（3~10）。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的压电支架的制备方法，其特征在于，所述极化处理为在空气中以1~5KV/mm电压极化10~40min。
12.一种压电支架，其特征在于，由权利要求1至9中任一项所述的压电支架的制备方法制得。
13.权利要求12所述的压电支架在制备组织修复和再生材料中的应用。
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