CN104587531B - 一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物和医疗器械领域,特别涉及一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,具体包括如下步骤:(1)透明质酸钠的修饰;(2)将缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,再加入光引发剂,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统;(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。本发明提供的凝胶支架支架可塑性强,可以根据软骨缺损的形状随意塑形;整个过程中未引入有害物质,可以体内使用。
Description
技术领域
本发明涉及药物和医疗器械(介入类医疗器械)领域,特别一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法。
背景技术
随着我国进入老龄社会,膝关节软骨损伤病人越来越多。目前对于此类疾病尚无好的治疗方法。目前临床上常用的软骨下骨打孔,骨软骨移植以及自身软骨细胞移植只能部分缓解症状,不能达到重建软骨缺损的目的,使用此类方法得到的修复组织主要成分为I型胶原蛋白,与原有透明软骨的II型胶原蛋白相比在生物学特性上相差甚远。
在软骨缺损处再生修复组织,重建软骨缺损的基本原理为:募集自身或者引入外源性的干细胞、较原始细胞于软骨缺损处,并在相关生长因子等作用下分化为软骨组织。关节腔中有多种类型的间充质干细胞可以被招募到软骨缺损处进行损伤修复,如骨髓间充质干细胞、关节滑液中的滑膜间充质干细胞以及髌下脂肪垫来源的脂肪间充质干细胞等。体液以及血液等均有诱导间充质干细胞定向迁徙的能力,而软骨微环境中的各种因子具有诱导间充质干细胞向软骨细胞定向分化的能力。但是,由于自身体内诱导因子作用效能的局限性以及缺乏细胞生长的三维空间环境,因而,不能产生和原有软骨组织类似的修复组织。
为了解决软骨再生这一难题,国内外医学界在过去几十年间进行了大量的探索和研究。如研究各种生长因子来促进间充质干细胞向软骨细胞分化;研究基因转染技术来获得成软骨能力更强的种子细胞;研究新型的组织工程支架在体外构建组织工程化软骨进而植入体内等。但是,这些方法都存在各种局限性:生长因子由于免疫原性不能体内使用,基因转染技术存在安全性和致瘤性问题,组织工程化软骨植入与原有组织很难整合等。因而,目前这些方法都没有很好的解决问题。近年来,在软骨缺损处植入能募集并诱导自身间充质干细胞向软骨细胞分化的三维支架是有光明前途的治疗方式。植入三维多孔支架尤其是植入能缓释药物的支架材料因能招募更多的间充质干细胞并增强诱导效能,因而治疗软骨再生带来了巨大的希望,具有广泛的社会经济意义。
目前,研究应用较多的支架材料多为PLGA、PGA、胶原蛋白、纤维蛋白等,这些支架材料特点为能诱导细胞产生大量的I型胶原蛋白,而非II型胶原蛋白,因而不利于间充质干细胞向软骨细胞分化。而在药物缓释支架的研究领域,用来被缓释的药物多为生长因子,此类药物价格昂贵,而且具有免疫原性,体内应用有带来动物源性疾病的风险。因而,寻找到合适形式的、能促进细胞分泌软骨细胞外基质的支架材料以及安全有效、可以体内使用的诱导药物是解决软骨再生问题的关键。
经检索发现,公开号为CN104072709A的发明专利申请公开了一种可光聚合医用透明质酸衍生物水凝胶的制备方法。该方法是将透明质酸于室温下溶解在水中搅拌4h,用HCl调节其pH至3.5;将甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)缓慢滴加到反应体系中,反应温度T为60℃,反应磁力搅拌12h,用乙醇沉淀即得到可光聚合的透明质酸衍生物。将透明质酸衍生物溶解在在磷酸盐缓冲溶液中,再加入水溶性光引发剂和抗菌药物,在紫外光照射下得到载有药物的透明质酸水凝胶。该方法实现了透明质酸的改性以及可以反应光聚合,成本低,反应过程可控性强,设备简单,反应过程易于操作,产品可实现产业化。
公开号为CN104086788A的发明专利申请公开了一种注射用修饰透明质酸钠凝胶:将透明质酸与交联剂在pH>10的条件下反应得凝胶X;将透明质酸与交联剂在pH>9的条件下反应得凝胶Y;将凝胶X与凝胶Y混合,再次进行交联反应,经过调节pH值至中性和透析,得注射用修饰透明质酸钠凝胶。本发明的注射用修饰透明质酸钠凝胶,为高效交联凝胶,交联剂用量少,具有增强的稳定性和内聚性,具有优异的流变学性能,塑形性好且易于注射,体内保留时间长,填充效果好,而且仍能保持生物相容性。
发明内容
本发明的目的是提供一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,该凝胶支架可以在紫外点光源下聚合成凝胶状,并且可以缓释小分子有机化合物。
为达到本发明的目的,具体采用如下的技术方案:
一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,包括如下步骤:
(1)透明质酸钠的修饰;
(2)将缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为2-200um/L,再加入光引发剂,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统,按重量比,光引发剂的加入量为小分子化合物的1/10-1/8;
(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。
在本发明的技术方案中,所述修饰后的透明质酸钠可选用现有技术中的所有产品,为了达到和光引发剂及纳米颗粒的最佳结合,优选采用通过如下方法制备得到的修饰后的透明质酸钠,具体包括以下步骤:
(1)1-5g透明质酸钠溶解在50~100ml的蒸馏水中,低温条件(4~20℃)下放置10~12h;
(2)在步骤(1)所得溶液中加入1~3ml的甲基丙酸烯酐,在pH为8~9,温度为0~5℃的条件下反应15~30h;
(3)将步骤(2)所得的产物依次进行以下操作:在丙酮中沉淀,用乙醇洗净,溶解在去离子水中,去离子水透析24-72h,得修饰后的透明质酸钠。
作为透明质酸钠修饰的最佳实施方式,包括以下步骤:
(1)2g透明质酸钠溶解在100ml的蒸馏水中,低温条件(4~20℃)下放置12h;
(2)在步骤(1)所得溶液中加入1.6ml的甲基丙酸烯酐,在pH为8~9,温度为4℃的条件下反应24h;
(3)将步骤(2)所得的产物依次进行以下操作:在丙酮中沉淀,用乙醇洗净,溶解在去离子水中,去离子水透析48h后,得修饰后的透明质酸钠。
所述缓释小分子化合物选自Kartogenin、双磷酸盐、Licofelone或雷尼酸锶中的一种或几种,优选为Kartogenin。
当缓释小分子化合物选用Kartogenin时,优选地,Kartogenin的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为10um/L,本发明提供的凝胶支架持续缓释软骨诱导药物KGN达60天之久,并且浓度维持在最优浓度10uM;支架可塑性强,可以根据软骨缺损的形状随意塑形;整个过程中未引入有害物质,可以体内使用;支架生物相容性好。
Kartogenin可选用市售产品,也可以采用如下方法进行制备。具体的,Kartogenin的制备流程如下所示:
化合物1的制备方法包括如下步骤:
(1)将5~30mmol4-碘苯胺、5~30mmol苯硼酸、10~100mmolK2CO3和0.01~0.1mmolPd(PPh3)2Cl2的混合物加入烘干的反应试剂瓶中,反应试剂瓶密封,然后分别抽真空和通过Ar气体,使反应试剂瓶充满Ar;
(2)通过注射器分别加入10~300mLDME/H2O混合溶剂(1/1[v/v])和1~100mL四丁基溴化铵TBAF至反应试剂瓶中,在70~90℃反应6~12小时,冷却至室温,通过减压旋蒸除去反应混合溶剂,得到灰色固体混合物;
(3)所述混合物通过硅胶柱层析提纯,流动相混合溶剂为甲烷和石油醚,经柱层析分析得到浅棕色晶体的纯品化合物1。
化合物1制备的最佳实施方式,包括如下步骤:
(1)将28.7mmol4-碘苯胺、28.7mmol苯硼酸、71.7mmolK2CO3和0.078mmolPd(PPh3)2Cl2的混合物加入烘干的反应试剂瓶中,反应试剂瓶密封,然后分别抽真空和通过Ar气体,使反应试剂瓶充满Ar;
(2)通过注射器分别加入100mLDME/H2O混合溶剂(1/1[v/v])和10mL四丁基溴化铵TBAF至反应试剂瓶中,在80℃反应12小时,冷却至室温,通过减压旋蒸除去反应混合溶剂,得到灰色固体混合物;
(3)所述混合物通过硅胶柱层析提纯,流动相混合溶剂为乙酸乙酯和石油醚,流动相混合溶剂体积比从1/4到1/2变化,经柱层析分析得到浅棕色晶体的纯品化合物1。
利用最佳实施方式制备化合物1的产率为80%,化合物1的熔点为50~51℃,核磁数据为:1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.62(d,J=7.7Hz,2H),7.53-7.41(m,4H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),6.79(d,J=7.7Hz,2H),3.74(brs,2H).13CNMR(125.8MHz,CDCl3):δ146.0,141.2,131.5,128.7,128.1,126.5,126.3,115.4.
化合物2的制备方法包括以下步骤:
(1)1~10mmol邻苯二甲酸酐在60℃下溶解于2~200mLHAc溶剂中,将1~100mmol1,1′-联苯-4-胺化合物溶于2~20mLHAc中,并在5~30分钟内滴加至邻苯二甲酸酐溶液中;
(2)反应混合物在20~60℃充分搅拌反应20~24小时,冷却至室温,形成浅白色悬浊液。其粗产品通过抽滤,然后在乙醇溶剂重结晶得到化合物2。
化合物2制备的最佳实施方式,包括如下步骤:
(1)5.3mmol邻苯二甲酸酐在60℃下溶解于50mLHAc溶剂中,将5.9mmol1,1′-联苯-4-胺化合物溶于20mLHAc中,并在30分钟内滴加至邻苯二甲酸酐溶液中;
(2)反应混合物在60℃充分搅拌反应24小时,冷却至室温,形成浅白色悬浊液。其粗产品通过抽滤,然后在乙醇溶剂重结晶得到化合物2。
利用最佳实施方式制备化合物2的产率为90%。
所述缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将PLGA溶解在二氯甲烷中,浓度约为2-20mg/ml,得混合溶液1;将缓释小分子化合物溶解在丙酮中,浓度约为2-20mg/ml,得混合溶液2;将混合溶液2加入到混合溶液1中,得混合溶液3;
(2)将混合溶液3通过注射泵添加到0.05~0.5%(V/V)壳聚糖溶液,在冰浴下使用高速均质器大于10000rpm形成水包油乳液;
(3)将水包油乳液加入到100~300ml0.1~0.5%(V/V)的壳聚糖溶液中,100~300rpm搅拌蒸发有机相;
(4)将步骤(3)所得产物通过离心得到缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒。
本发明给出的所述缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒的制备方法具有缓释时间长,缓释浓度稳定等优点。
作为缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒制备方法的最佳实施方式,包括以下步骤:
(1)将45mg的PLGA溶解在4.5ml二氯甲烷中,得混合溶液1;将5mg的kartogenin溶解在0.5ml丙酮中,得混合溶液2;将混合溶液2加入到混合溶液1中,得混合溶液3;
(2)将混合溶液3通过注射泵添加到0.1%(V/V)壳聚糖溶液,在冰浴下使用高速均质器16000rpm形成水包油乳液;
(3)将水包油乳液加入到160ml0.1%的壳聚糖溶液中,200rpm搅拌蒸发有机相;
(4)将步骤(3)所得产物通过离心得到缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒。
在构建缓释小分子有机化合物KGN的透明质酸钠凝胶复合物系统的方法中,所述光引发剂选用Irgacure2595。
所述在紫外点光源下成胶的步骤步骤(3)中,具体的,紫外光强为5-20μW/cm2,对应的光照时间为30s-1min。
与现有技术相比,该成胶过程的优点在于:成功实现在光照条件下制备透明质酸水凝胶,并能持续有效浓度地释放软骨诱导小分子药物以促进软骨分化;水凝胶制备过程中未引入有毒有害物质,从而有利于临床治疗应用;成胶所需的光强以及光照时间与现有技术相比大大缩短,操作简单,对周围组织不利影响降低到最小,有利于临床应用。
本发明与现有技术相比具有以下优点和效果:
(1)安全有效。目前,与其他形式的支架相比,凝胶支架可以抑制细胞在支架上的贴附和铺展,从而抑制I型胶原蛋白的合成,促进II型胶原蛋白的合成,非常适合透明软骨细胞的生长以及间充质干细胞向软骨细胞诱导分化。另外,凝胶支架为细胞提供了良好的细胞与细胞、以及细胞与细胞外基质之间的相互沟通。从而,能最大程度的促进间充质干细胞向软骨细胞生长分化,进而有利于软骨损伤修复。该发明使用的支架原材料透明质酸钠为透明软骨的特殊细胞外基质成分,在体内降解产物完全无毒无害,体内使用安全无副作用;该发明缓释的药物为小分子有机化合物,无免疫原性,可以体内使用而不会引起免疫反应,不会带来动物源性疾病。
(2)价格低廉。与现有技术相比,该发明大大降低了软骨损伤修复所需的费用。现有技术多使用生长因子来诱导间充质干细胞向软骨细胞方向分化,促进软骨损伤修复。生长因子制作复杂,价格非常昂贵。而本发明使用的小分子有机化合物合成方法简单、可靠,可以大量生产,使用浓度低,价格与生长因子相比有非常大的优势;另外使用的凝胶支架取材简单,制作工艺也比现有支架制作技术简单。因而,可以极大降低软骨损伤修复的花费。
(3)使用简单、可靠。现有的支架体内应用方法,需要使用开放手术技术,将支架材料植入体内,创伤较大且费用较高。该发明使用的透明质酸钠凝胶可以注射进体内软骨缺损处,然后在紫外点光源的照射下原位成胶,操作简单、方便,创伤小且花费低廉,非常适合临床软骨损伤修复的应用。
(4)一期手术,无需分次手术。传统基质诱导自体软骨细胞移植手术或者其他自体软骨细胞移植手术,均需要分次手术。I期将自体软骨细胞体外原代培养,II期再次植入。而本发明只需一次缓释KGN支架植入即可,大大提高了临床可推广性。
附图说明
图1为未经紫外光照射,凝胶支架为可流动的液体状;
图2为使用紫外点光源照射后,凝胶支架变为固体状的凝胶;
图3为在长达30天内,凝胶支架可持续稳定释放KGN;
图4为使用凝胶支架对实验动物软骨缺损进行了良好修复。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
在实施例1-实施例5中透明质酸钠采用以下步骤进行修饰:
(1)1~5g透明质酸钠溶解在50~100ml的蒸馏水中,低温条件下放置10~12h;
(2)在步骤(1)所得溶液中加入1~3ml的甲基丙酸烯酐,在pH为8~9,温度为0~5℃的条件下反应15~30h;
(3)将步骤(2)所得的产物依次进行以下操作:在丙酮中沉淀,用乙醇洗净,溶解在去离子水中,去离子水透析24-72h,得修饰后的透明质酸钠。
实施例1
本实施例为修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)透明质酸钠的修饰;
(2)将KGN的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为10um/L,再加入光引发剂Irgacure2595,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统,按重量比,光引发剂的加入量为小分子化合物的1/9;
(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,20μW/cm2的紫外点光源照射20S,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。
所述KGN的PLGA纳米颗粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将45mg的PLGA溶解在4.5ml二氯甲烷中,得混合溶液1;将5mg的kartogenin溶解在0.5ml丙酮中,得混合溶液2;将混合溶液2加入到混合溶液1中,得混合溶液3;
(2)将混合溶液3通过注射泵添加到0.1%(V/V)壳聚糖溶液,在冰浴下使用高速均质器16000rpm形成水包油乳液;
(3)将水包油乳液加入到160ml0.1%的壳聚糖溶液中,200rpm搅拌蒸发有机相;
(4)将步骤(3)所得产物通过离心得到缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒。
实施例2
本实施例为修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)透明质酸钠的修饰;
(2)将KGN的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为2um/L,再加入光引发剂Irgacure2595,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统,按重量比,光引发剂的加入量为小分子化合物的1/10;
(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,10μW/cm2的紫外点光源照射40S,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。
所述KGN的PLGA纳米颗粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将PLGA溶解在二氯甲烷中,浓度约为2mg/ml,得混合溶液1;将缓释小分子化合物溶解在丙酮中,浓度约为2mg/ml,得混合溶液2;将混合溶液2加入到混合溶液1中,得混合溶液3;
(2)将混合溶液3通过注射泵添加到0.05%(V/V)壳聚糖溶液,在冰浴下使用高速均质器大于10000rpm形成水包油乳液;
(3)将水包油乳液加入到100ml0.1~0.5%(V/V)的壳聚糖溶液中,100~300rpm搅拌蒸发有机相;
(4)将步骤(3)所得产物通过离心得到缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒。
实施例3
本实施例为修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,具体包括以下步骤:
(1)透明质酸钠的修饰;
(2)将KGN的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为60um/L,再加入光引发剂Irgacure2595,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统,按重量比,光引发剂的加入量为小分子化合物的1/8;
(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,6μW/cm2的紫外点光源照射1min,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。
所述KGN的PLGA纳米颗粒的制备方法包括以下步骤:
(1)将PLGA溶解在二氯甲烷中,浓度约为20mg/ml,得混合溶液1;将缓释小分子化合物溶解在丙酮中,浓度约为20mg/ml,得混合溶液2;将混合溶液2加入到混合溶液1中,得混合溶液3;
(2)将混合溶液3通过注射泵添加到0.5%(V/V)壳聚糖溶液,在冰浴下使用高速均质器大于10000rpm形成水包油乳液;
(3)将水包油乳液加入到300ml0.1~0.5%(V/V)的壳聚糖溶液中,300rpm搅拌蒸发有机相;
(4)将步骤(3)所得产物通过离心得到缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒。
实施例4
实施例4与实施例1的区别仅在于,将小分子化合物Kartogenin替换为双磷酸盐,用量不变。
实施例5
实施例5与实施例1的区别仅在于,将小分子化合物Kartogenin替换为Licofelone,用量不变。
实施例6
实施例6与实施例1的区别仅在于,透明质酸钠选有市售的经过修饰的透明质酸钠。
实验例1:缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统在紫外点光源的照射下由液体变为凝胶状
将实施例1-6得到的缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统在紫外点光源光照强度为5-20μW/cm2时,照射30S-1min,使得该系统由可注射的液态变为能根据缺损的形状塑形的固态。实验结果如图1和图2所示。
实验例2:该凝胶支架缓释小分子有机化合物的具体效果
将实施例1得到修复关节软骨损伤的凝胶支架进行药物缓释实验,由缓释小分子有机化合物KGN的浓度分析可见,该凝胶系统在长达30天的时间内可以持续高浓度的释放KGN,释放效果见图3。
实验例3:该凝胶支架在新西兰大白兔动物模型软骨缺损处修复软骨缺损的效果
使用新西兰大白兔为动物模型,将实施例1得到修复关节软骨损伤的凝胶支架进行体内软骨损伤修复验证试验。
在新西兰大白兔股骨滑车造直径为3.5mm的全层软骨缺损模型。实验组给予透明质酸钠凝胶在原位成胶修复,对照组不做处理,三月后处死实验动物,分别进行大体观察,对标本进行切片后行甲苯胺蓝染色、番红O染色以及II型胶原蛋白免疫组化染色评估。实验结果如图4所述,结果显示实验组明显比对照组修复效果要好。
虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述,但在本发明基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本发明要求保护的范围。
Claims (6)
1.一种修复关节软骨损伤的凝胶支架的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(1)透明质酸钠的修饰;
(2)将缓释小分子化合物的PLGA纳米颗粒溶解在步骤(1)修饰后的透明质酸钠中,浓度为2-60um/L,再加入光引发剂,得到缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统,按重量比,光引发剂的加入量为小分子化合物的1/10-1/8;
(3)将所述缓释小分子化合物-透明质酸钠凝胶复合物系统注入/填充至待修复关节软骨损伤处经紫外点光源照射,得到修复关节软骨损伤的凝胶支架。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)具体包括以下步骤:
(1)1~5g透明质酸钠溶解在50~100ml的蒸馏水中,在4-20℃低温条件下放置10~12h;
(2)在步骤(1)所得溶液中加入1~3ml的甲基丙酸烯酐,在pH为8~9,温度为0~5℃的条件下反应15~30h;
(3)将步骤(2)所得的产物依次进行以下操作:在丙酮中沉淀,用乙醇洗净,溶解在去离子水中,去离子水透析24-72h,得修饰后的透明质酸钠。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述缓释小分子化合物选自Kartogenin、双磷酸盐、Licofelone或雷尼酸锶中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述缓释小分子化合物为Kartogenin。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述光引发剂选用Irgacure2595。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中紫外光强为5-20μW/cm2,对应的光照时间为30s-1min。
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