CN102579361A - 载药羟基磷灰石/plga/壳聚糖分层微球的制备方法 - Google Patents
载药羟基磷灰石/plga/壳聚糖分层微球的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法，包括以下步骤：将异烟肼溶于去离子水中，加入羟基磷灰石粉末，避光搅拌，冷冻干燥得到粉体；将PLGA溶液和粉体混匀得到含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液；将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液混合，得到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；将含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液倒入壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空搅拌，水洗，冷冻干燥即得载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。本发明制备的载药复合微球球型规整、粒径分布均匀，药物包封率高，体外释药时间长，突释小；制备工艺简单，原料易得，成本低廉，易于实现产业化。
Description
技术领域
本发明属于生物医学材料的制备技术领域，涉及载药微球材料的制备技术，具体涉及载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法。
背景技术
骨组织是由无机矿物和有机成分组成的复合物，无机矿物相约占干骨重量的60~70%，主要成分为羟基磷灰石的纳米晶体，其余的有机组分则主要是胶原纤维。随着医学、药学以及生物学等学科的不断发展，针对骨组织疾病的新药层出不穷，但全身性的给药往往造成骨组织“病灶”部位的有效药物含量不足，而药物在其它组织的分布则易于引发毒副作用；此外，还存在药物在体内持续稳定的释放的问题：无论是口服给药还是静脉注射，血药浓度的变化都会出现“峰谷”现象，药物浓度太低达不到治疗效果，太高则会导致较大的毒副作用。
将药物溶解或分散在聚合物材料中，所形成的基质型微小球体称为微球，是当前应用最广泛的聚合物包载药物的方式。药物经过微球包载后根据微球粒径和表面性质等因素可以采用口服、注射或植入给药等方式，更重要的是，通过调节聚合物的分子量、微球粒径、药物分布、形态以及制备过程等，能够控制药物的释放速度，在某些情况下，还能控制药物的释放位置。
目前应用于药物载体的材料主要分为无机材料、天然高分子材料及合成的高分子材料。按降解性能又可分为生物降解性材料及非生物降解性材料。其中可生物降解的合成高分子材料可以通过改变化学组成、材料结构及表面性质等因素，来设计药物释放的性能。
聚酯类是目前研究最多、应用最广泛的可生物降解的合成高分子材料，如聚乳酸（简称：PLA）、聚乙醇酸（简称：PGA）、聚ε－己内酯（简称：PCL）、聚β－羟基丁酸（简称：PHB）、聚β－羟基戊酸（简称：PHV）以及它们的共聚物。乳酸－乙醇酸的共聚物（简称：PLGA）是被美国食品药品管理局批准应用于临床的高分子材料，具有良好的生物相容性。PLGA作为药物释放的载体，其优势在于良好的生物降解性能，体外降解为水解过程，速率较快。壳聚糖（简称：CS）作为天然高分子材料，具有良好的生物相容性，有利于细胞的粘附、增殖和分化，具有一定的生物活性，可生物降解，降解产物无毒。羟基磷灰石（简称：HA）是生物骨骼和牙齿的主要无机成分，与硬组织有良好的生物相容性、亲和性和骨传导性；对很多分子具有一定的吸附性。
中国专利02137781.2公开了一种水溶性抗癌药物微球的制备方法；中国专利02121391.7公开了纳米微粒、微球及其生物荧光探针的制备和应用；中国专利02134526.0公开了一种环丙沙星聚乳酸微球的制备方法；中国专利01807440.5公开了含有司他夫定的持续释放微球的制备方法；李湘南等[李湘南，陈晓明，彭志明，李世普.纳米羟基磷灰石/壳聚糖载药微球的制备及性能,中南大学学报(自然科学版),2011.5.1232-1237]报道了制备的羟基磷灰石/壳聚糖载药微球；王津等[王津,李柱来,陈莉敏,许秀枝.壳聚糖-海藻酸钠布洛芬缓释微球的制备工艺及性能, 福建医科大学学报,200.1.56-59]对制备的壳聚糖-海藻酸钠载药微球进行研究；陆荣等[陆荣，张峰，丁翠翠，李苏亚.聚乳酸/羟基磷灰石微球的合成与性能,化工技术与开发,2010.9.4-7]制备了聚乳酸/羟基磷灰石微球。但上述现有技术制得的微球普遍存在药物释放快、球体结构不规整的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的缺点，提供一种载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法。本发明首先在内核层采用抽真空改良的水包油包固体乳化-溶剂挥发法制备载药的羟基磷灰石/PLGA微球，然后再包覆上壳聚糖，制得载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。本发明采用两种聚合物制成两层“核-壳”结构的微球，能有效地调节微球释放，大大减弱了突释效应；并且由于使用抽真空制备载药微球，有效提高了微球的包封率。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术方案。
载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法，包括以下步骤：
（1）将异烟肼溶于去离子水中，加入羟基磷灰石粉末，避光条件下搅拌得到乳液，冷冻干燥得到粉体；
（2）将PLGA溶于二氯甲烷中，得到PLGA溶液，将上述PLGA溶液和步骤（1）得到的粉体混合均匀得到含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液；
（3）将去离子水加热至90~100℃，将聚乙烯醇1788溶于其中，降温至30～55℃，得到聚乙烯醇水溶液；将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液混合，得到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；
（4）将步骤（2）得到的含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液加入步骤（3）得到的壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空状态下搅拌，之后用去离子水洗涤，冷冻干燥，得到载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。
本发明步骤（1）中，所述异烟肼与去离子水的质量体积比为(0.02~0.1):1 g/mL；所述异烟肼与羟基磷灰石的质量比为（0.2~1）:1。
本发明步骤（2）中，所述粉体与PLGA溶液的质量体积比为（0.4~2）:10g/ml。
本发明步骤（3）中，所述壳聚糖与醋酸水溶液的质量体积比为（0.4~0.6）:10 g/mL；所述壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1：（10~20）。
本发明步骤（2）中，所述PLGA与二氯甲烷的质量体积比为（0.5~1.5）:10 g/mL。
本发明步骤（3）中，所述聚乙烯醇与去离子水的质量体积比为（1~2）:100 g/mL；所述醋酸水溶液中醋酸与去离子水的体积比为（1~3）：100。
本发明步骤（1）中，所述搅拌的转速为100~200 r/min，时间为15~20min；所述冷冻干燥的时间为36~72h。
本发明步骤（4）中，所述真空状态的真空度为0.07~0.09Mpa；所述搅拌的转速为150~600r/min，时间为8~12h；所述冷冻干燥的时间为18~36h。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明的制备方法中在真空状态下将壳聚糖包覆在羟基磷灰石/PLGA上，得到的载药微球药物包封率大大提高；
（2）本发明的制备方法使用了两种不同聚合物，制成两层“核-壳”结构的微球，缓释时间长，同时大大减弱了突释效应；
（3）本发明的的制备方法工艺简单，对设备没有过高要求，原料易得，成本低廉，易于实现产业化。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的扫描电镜（简称：SEM）图。
图2为本发明实施例1制备的载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的体外释药曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但是本发明要求保护的范围并不仅限于此。
实施例1
（1）将0.2g异烟肼溶于10mL去离子水中，加入1.0g羟基磷灰石粉末，避光条件下以200r/min的转速搅拌15 min得到呈半透明状的乳液，然后冷冻干燥54h得到粉体；
（2）将0.5g PLGA溶于10mL二氯甲烷中，得到5.0%（wt.）PLGA溶液；将10mL PLGA溶液和1.5g粉体混和均匀得到10mL含异烟肼的HA/PLGA共混液；
（3）将100mL去离子水加热至90℃，将2g聚乙烯醇1788溶于其中，降温至40℃，得到2.0%（wt.）聚乙烯醇水溶液；将0.4g壳聚糖溶于10mL 1%（wt.）的醋酸水溶液中，得到40%（wt.）壳聚糖溶液；将10mL壳聚糖溶液与100mL聚乙烯醇水溶液混合，得110mL到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；
（4）将10mL步骤（2）得到的含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液加入步骤（3）得到的110mL壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空度为0.08Mpa时以150r/min的转速持续搅拌8h，之后用去离子水洗涤5次，冷冻干燥24h，得到载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。
将实施例1制备的载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球冷冻干燥后喷金，用Quanta 200型扫描电镜（荷兰FEI公司，荷兰）观察，加速电压为20 kV。图1为SEM图谱。由图1可知，实施例1制得的微球规整、粒径分布均匀，粒径分布在180~200μm之间。
复合微球体外释药曲线实验：将2mg载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球加入PBS缓冲液至总体积为5mL，密封后，保持温度在37±1℃，100rpm下置于Forma 481型摇床（Forma公司，美国）中振摇，每隔一段时间，利用紫外分光光度法测定上清液中的药物浓度，根据投入的药物量及上清液的体积可计算出此时药物释放的百分比；每次取液后往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为5mL，继续振摇；释放总时间为20天，根据时间和累积释放百分比得到药物释放曲线。结果如图2所示，可以看出，异烟肼的突释效应小，缓释时间长；到第20天时，累积释放量为34.56%。总体缓释效果好。
实施例2
（1）将1.0g异烟肼溶于10mL去离子水中，加入1.0g羟基磷灰石粉末，避光条件下以100r/min的转速搅拌20 min得到呈半透明状的乳液，然后冷冻干燥72h得到粉体；
（2）将1.5g PLGA溶于10mL二氯甲烷中，得到15%（wt.）PLGA溶液；将10mL PLGA溶液和2.0g粉体混和均匀得到10mL含异烟肼的HA/PLGA共混液；
（3）将200mL去离子水加热至100℃，将2g聚乙烯醇1788溶于其中，降温至45℃，得到1.0%（wt.）聚乙烯醇水溶液；将0.6g壳聚糖溶于10mL 3%（wt.）的醋酸水溶液中，得到6.0%（wt.）壳聚糖溶液；将10mL壳聚糖溶液与200mL聚乙烯醇水溶液混合，得到210mL壳聚糖/聚乙烯醇溶液；
（4）将10mL步骤（2）得到的含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液加入步骤（3）得到的210mL壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空度为0.07Mpa时以600r/min的转速持续搅拌12h，之后用去离子水洗涤5次，冷冻干燥18h，得到载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。
实施例3
（1）将0.3g异烟肼溶于10mL去离子水中，加入0.6g羟基磷灰石粉末，避光条件下以160r/min的转速搅拌16 min得到呈半透明状的乳液，然后冷冻干燥36h得到粉体；
（2）将0.8g PLGA溶于10mL二氯甲烷中，得到8.0%（wt.）PLGA溶液；将10mL PLGA溶液和0.9g粉体混和均匀得到10mL含异烟肼的HA/PLGA共混液；
（3）将150mL去离子水加热至95℃，将2.25g聚乙烯醇1788溶于其中，降温至40℃，得到1.5%（wt.）聚乙烯醇水溶液；将0.5g壳聚糖溶于10mL 2%（wt.）的醋酸水溶液中，得到5.0%（wt.）壳聚糖溶液；将10mL壳聚糖溶液与150mL聚乙烯醇水溶液混合，得到160mL壳聚糖/聚乙烯醇溶液；
（4）将10mL步骤（2）得到的含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液加入步骤（3）得到的160mL壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空度为0.09Mpa时以320r/min的转速持续搅拌8.5h，之后用去离子水洗涤5次，冷冻干燥36h，得到载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。
分别将实施例1~3制备的载药微球溶于二氯甲烷中，完全溶解后，加入去离子水，漂洗萃取乙胺丁醇及异烟肼，重复操作三次，将药物完全萃取出来，再用紫外分光光度计分别测量浓度，按下式计算载药量及包封率，结果如表1所示。
载药量（DL）（%）=
包封率（EE）（%）=
理论载药量（%）=
表1 实施例1~3制备的载药微球的载药量及包封率
由表1可知，本发明制备的载药微球药物缓释效果好。
Claims (8)
1.载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将异烟肼溶于去离子水中，加入羟基磷灰石粉末，避光条件下搅拌得到乳液，冷冻干燥得到粉体；
（2）将PLGA溶于二氯甲烷中，得到PLGA溶液，将上述PLGA溶液和步骤（1）得到的粉体混合均匀得到含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液；
（3）将去离子水加热至90~100℃，将聚乙烯醇1788溶于其中，降温至30～55℃，得到聚乙烯醇水溶液；将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，得到壳聚糖溶液；将壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液混合，得到壳聚糖/聚乙烯醇溶液；
（4）将步骤（2）得到的含异烟肼的羟基磷灰石/PLGA共混液加入步骤（3）得到的壳聚糖/聚乙烯醇溶液中，真空状态下搅拌，之后用去离子水洗涤，冷冻干燥，得到载药羟基磷灰石/PLGA/壳聚糖分层微球。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述异烟肼与去离子水的质量体积比为（0.02~0.1）:1 g/mL；所述异烟肼与羟基磷灰石的质量比为（0.2~1）:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述粉体与PLGA溶液的质量体积比为（0.4~2）:10g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述壳聚糖与醋酸水溶液的质量体积比为（0.4~0.6）:10g/mL；所述壳聚糖溶液与聚乙烯醇水溶液的体积比为1：（10~20）。
5.根据权利要求1~4之一所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述PLGA与二氯甲烷的质量体积比为（0.5~1.5）:10 g/mL。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述聚乙烯醇与去离子水的质量体积比为（1~2）:100 g/mL；所述醋酸水溶液中醋酸与去离子水的体积比为（1~3）：100。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述搅拌的转速为100~200 r/min，时间为15~20min；所述冷冻干燥的时间为36~72h。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述真空状态的真空度为0.07~0.09Mpa；所述搅拌的转速为150~600r/min，时间为8~12h；所述冷冻干燥的时间为18~36h。
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